Dariusz Mi kisz, WL CMUJ

Kompleks zgodno ci tkankowej - MHC
* Lynn Yaris

‡

Cz steczki MHC ± antygeny transplantacyjne, odpowiedzialne za indukcj reakcji odrzucania przeszczepu allogenicznego.

‡

Badania Zingkernagela i Doherty¶ego (nagroda Nobla, 1996 r.) ± limfocyty T rozpoznaj poprzez uk ad MHC antygeny wirusowe w zaka onej komórce.

* Andrejs Liepins/Science Photo Library

Ekspresja genów MHC
‡ MHC I
± Wszystkie komórki j drzaste ± W niewielkiej ilo ci równie erytrocyty

‡ MHC II
± ± ± ± ± ± LiB Makrofagi Komórki dendrytyczne Komórki nab onka grasicy ródb onek naczy serca i nerek Po pobudzeniu przez INF :
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ LiT Komórki ródb onka innych narz dów Komórki nab onka tarczycy Komórki nab onka jelita Keratynocyty fibroblasty
J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

Budowa domenowa MHC I
‡ a cuch lekki
± Beta-2 mikroglobulina

‡

a cuch ci

ki
(80% AA)

± N-ko cowy fragment zewn trzkomórkowy
‡ P tla 1 ‡ P tla 2 ‡ P tla 3 + a cuchy cukrowe (~90 AA) + a cuchy cukrowe
(~90 AA) (~90 AA)

± Hydrofobowy fragment transb onowy (8% AA) ± Hydrofilowy fragment wewn trzkomórkowy

(12% AA)

‡

a cuchy lekki i ci

ki po czone niekowalencyjnie

J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

Budowa domenowa MHC I
2/ 1/ 3/

4/

NH2

5/ 6/

7/

8/

COOH

Budowa rowka MHC I
‡ ‡ ‡ ‡ ‡ Zewn trzne domeny 1 i 2 zbudowane s z jednej helisy pasm beta ka da. i czterech Po czone domeny 1 i 2 tworz struktur sk adaj c si z o miu kartek beta (wn trze) i dwóch alfa-helis (brzegi) ± rowek. Rowek jest miejscem dokowania aminokwasów prezentowanych limfocytom T. Pomi dzy rowkiem a b on komórkow znajduj si : domena 3 i beta2M. W rowku domen 1 i 2 znajduje si sze Äzag bie ´ (A-F), które wi niekowalencyjnie a cuchy boczne aminokwasów prezentowanego peptydu (aminokwasy kotwicz ce). W celu efektywnej prezentacji antygenu limfocytowi T konieczne jest zwi zanie co najmniej 2 aminokwasów kotwicz cych.

‡

J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

Budowa chemiczna MHC

* http://www.mhcenhancer.de/

Oddzia ywanie prezentowanego peptydu z domenami MHC I

* M. Reyes-Gomez and N. Jojic, "Mixed adaptive double threading: Joint MHC I clustering and learning peptide binding" Bioinformatics. March 2007

Prezentacja antygenu przez komórki immunologicznie niekompetentne
‡ ‡ ‡ W trakcie translacji a cuch ci penetruj b on ER. ki i lekki (B2-M) MHC I niezale nie W ER sekwencje sygna owe a cuchów s odcinane. Kilka procent peptydów pochodz cy ze zdegradowanych w proteasomach bia ek jest przesy anych przez uk ad TAP (transporter associated with antigen processing) do wn trza ER.
± IFN stymuluje ekspresj aktywatora proteasomu, który czy si z cz ci regulatorow 19S i sprawia, e znacznie wi cej degradowanych peptydów jest kierowanych do systemu TAP

‡

W ER wi si one z fragmentem a cucha ci kiego MHC I, przytrzymywanym przez bia ka chaperonowe. Nast pnie do uk adu do cza a cuch lekki.
± Wirusy (np. wirus cytomegalii), komórki nowotworowe, w czaj ekspresj genów powoduj cych ubikwitynacj cz steczek MHC I.

‡

Po zwi zaniu peptydu uk ad MHC I przemieszcza si do aparatu Golgiego, a nast pnie w kierunku b ony, w której ostatecznie zakotwicza si fragmentem hydrofobowym a cucha ci kiego.
J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

Prezentacja antygenu w kontek cie MHC I

Interakcja komórki prezentuj cej antygen w MHC I / MHC II i LiT / LiB

* http://en.wikipedia.org/wiki/Image:TCR-MHC_bindings.png

Genetyka uk adu MHC
‡ ‡ Cz steczki MHC kodowane s przez geny uk adu HLA w szóstym chromosomie (ponad 100 genów). MHC I
± ± ± ± HLA-A HLA-B HLA-C HLA-nieklasyczne

‡

MHC II
± ± ±

HLA-DP HLA-DQ HLA-DR

‡

MHC III
± ± ± ± ± ± ±

C2, C4, czynnik B dope niacza Protoonkogen Notch 4 CYP21B (21-hydroksylaza steroidowa) Receptor RAGE CREB-ER (czynnik transkrypcyjny) Tenascyna (bia ko macierzy pozakomórkowej RPI (j drowa kinaza Ser-Thr)

‡

B2-mikroglobulina kodowana jest poza kompleksem MHC, na chromosomie 15.
J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

Ewolucja uk adu MHC
‡ Defekt odpowiedzi immunologicznej mo e wynika nie tylko z braku limfocyta T zdolnego do reakcji na okre lony antygen, ale te z braku cz steczek MHC zdolnych do prezentacji antygenu. Presja ewolucyjna promuje heterozygotyczno
± Wolniejsza progresja AIDS -> HIV

‡ ‡

w uk adzie MHC

Mikroorganizm przechodz cy z osobnika A, u którego wywo a chorob , na osobnika B wywo uje chorob tym ci sz im osobnicy A i B s bardziej podobni pod wzgl dem uk adu MHC. Wy szy polimorfizm MHC w populacji oznacza wi ksz szans prze ycia miertelnej epidemii przez niektórych osobników
± ± Ma a odporno przeciwirusowa gepardów (2x efekt szyjki od butelki) mier ok. 40 mln Indian z powodu, zawleczonych z Europy w czasie kolonizacji Ameryk, chorób zaka nych.

‡

‡

Ró nica w uk adzie MHC jest promowana w doborze naturalnym
± ±

Ró nice w uk adzie MHC mi dzy p odem a matk sprzyjaj utrzymaniu ci y Gryzonie przy czeniu si w pary preferuj osobniki o odmiennym uk adzie MHC, stopie zgodno ci rozpoznaj po zapachu.

‡

Geny koduj ce domeny 1 i 2 MHC I s najbardziej polimorficznymi genami wyst puj cymi we wszech wiecie, geny 3 i B2-m maj niewielk liczb alleli.
J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

Istotne statystyczne korelacje mi dzy haplotypem HLA a wyst powaniem chorób
Choroba HLA Ryzyko (x100%)

Zesztywniaj ce zapalnienie stawów kr gos upa Zespó Reitera Podostre zapalenie tarczycy Zespó

B27 B27 B35 R2 R3

90 36 17 16 13 9 9 6 6 4 4 4 4 4 3 0,4

Zapalenie opryszczkowe Idiopatyczna hemochromatoza Przewlek e aktywne zapalenie w troby Choroba Addisona Tocze rumieniowy uk adowy Miastenia Stwardnienie rozsiane Reumatoidalne zapalenie stawów Cukrzyca I Choroba

A3 B8 R3 R3

B8 R2 R4 R3 R3 R11

ravesa i Basedowa

Choroba Hashimoto Malaria

B53

J. Go b, M. Jakóbisiak et al., Immunologia, PWN 2008

¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡

 

 

oodpasteure¶a

Osoczowa frakcja MHC
‡ Cz steczki MHC rozpuszczalne w osoczu pozbawione s cz ci a cucha ci kiego, sk adaj si wy cznie z domen 1, 2, 3 i B2-mikroglobuliny. ‡ G ównym ród em osoczowego MHC jest w troba.
± zjawisko tolerancji transplantacyjnej po przeszczepie w troby

‡ Rozpuszczalne MHC mog blokowa rozpoznaj ce je przeciwcia a i limfocyty Tc.

Patogeneza amyloidozy B2-M
‡ ‡ Struktura bia ka B2-mikroglobuliny nie jest patologicznie zmieniona. W surowicy stwierdza si 5-10x podwy szony poziom B2-M, poniewa bia ko to nie jest filtrowane przez aparatur hemodializuj c . W chorobowo zmienionych przez amyloidoz cianach naczy i b onie maziowej stwierdza si te znacznie podniesiony poziom proteoglikanu ± siarczanu heparanu (perlekanu) W zdegenerowanych kr kach mi dzykr gowych, wi zad ach, powi ziach, rozci gnach i chrz stkach stwierdza si wysokie st enie siarczanu chondroityny. Oddzia ywania elektrostatyczne sprawiaj , e B2-M tworzy precypituj cez roztworu kompleksy z: siarczanem heparanu, siarczanem chondroityny, kolagenem IV i laminin (najsilniej). Agregacja kompleksów z amyloidem wyzwala reakcj zapaln , penetracj makrofagów, granulocytów i limfocytów do chorobowo zmienionych tkanek, produkcj cytokin i metaloproteinaz matrix MMP-1 i -9, które trawi substancj pozakomórkow ko ci i chrz stek. Na pocz tku z ogi amyloidu pojawiaj si w kr kach mi dzykr gowych odc. szyjnego kr gos upa, nast pnie m. in. w b onach maziowych stawów, chrz stkach stawowych, ko ciach (->zespó cie ni nadgarstka). Ohashi K. Pathogenesis of beta2-microglobulin amyloidosis. Pathol Int. 2001 Jan;51(1):1-10.

‡

‡

‡

‡

‡

‡

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful