INTRODUCCION

LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS VIVOS

INTRODUCCI6N

La logica molecular

de los organismos vivos

Los seres vivos estan integrados por moleculas inanimadas. Cuando se examinan individualmente, estas moleculas aisladas se ajustan a todas las leyes fisicas y quimicas que rigen el comportamiento de la materia inerte. Sin embargo, los orqanismos vivos poseen, ademas, unos atributos extraordinarios que no exhiben cumulos de materia inanimada. Si examinamos algunas de estas propiedades especiales, podremos acercarnos al estudio de la bioquimica con una mejor comprensi6n de los problemas fundamentales que trata de explicar.

Caracteristicas que identifican a la materia viva

El atributo mas sobresaliente de los seres vivos es, quiza, su complejidad y su alto grado de organizaci6n. Poseen estructuras internas intrincadas que contienen muchas c1ases de moleculas complejas. Se presentan, ademas, en una variedad asombrosa de especies diferentes. Por contraste, la materia inanimada de su entorno, representada por el suelo, el agua y las rocas, esta constituida habitualmente por mezc1as fortuitas de compuestos quimicos sencillos, de organizaci6n estructural mas bien escasa.

En segundo lugar, cada una de las tres partes componentes de la materia viva cum ple un prop6sito 0 funci6n especificos. Ello es cierto no solamente en 10 referente a estructuras visibles como alas, ojos, flores u hojas, sino tam bien a estructuras intracelulares tales como el nucleo y la membrana. Ademas los compuestos quimicos individuales de la celula, tales como los lipidos, las proteinas y los acidos nucleicos, poseen tambien funciones especlficas.

En los organismos vivos es completamente Ieqitimo prequntarse cual es la funci6n de una molecule determinada. En cambio, carece de sentido plantear dicha pregunta con relacion a la materia inerte.

En tercer luqar, los organismos vivos presentan la capacidad de extraer y transformar la energia de su entorno a partir de materias primas sencillas, y de emplearla para edificar y mantener sus propias e intrincadas estructuras. Pueden realizar, ademas, otras formas de trabajo util, como, por ejemplo, el esfuerzo mecanico de la locomoci6n. La materia inanimada no posee esta capacidad de emplear la energia externa para

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mantener su propia orqanizacion estructura!' De hecho, habitualmente se degrada a un estado mas des orden ado cuando absorbe energia externa, ya sea en forma de calor 0 de luz.

Pero el atributo mas extraordinario de los organismos viVos consiste en su capacidad de produdr una replica exacta de si mismos, propiedad que puede considerarse la verdadera quintaesencia de la vida. El con junto de la materia inanimada que nos es familiar no muestra la capacidad de reproducirse de «generacion» en «generadon» en form as identicas en masa, forma y estructura interna.

Bioquimica del est ado vital

Podemos preguntarnos ahora: si los organismos vivos est an compuestos por molecules intrinsecamente inanimadas, icomo es que la materia viva se diferencia de modo tan radical de la inerte, que tarnbien esta constituida por la misma clase de moleculas inanimadas? iPor que los organism os vivos son algo mas que la sum a de sus partes inanimadas? Los Hlosofos medievales habrian contestado que los organismos vivos estan dotados de una fuerza vital misteriosa y divina. Pero esta doctrina, que recibe el nombre de «vitalismo», es una supersticion y ha sido descartada por la ciencia moderna. La meta basica actual de la bioquimica es determinar de que modo el conjunto de moleculas inanimadas que constituyen los orqanismos vivos se influyen mutuamente para constituir, mantener y perpetuar el estado de vida.

La bioquimica es una ciencia muy joven. Hasta hace unas pocas decadas solamente un reducido numero de universidades la reconocian como una ciencia por su propio derecho. En la genealogia de la bioquimica actual existen dos lineas matrices. Una de ellas procede de la medicina y de la Iisiologia, como subproducto de las primeras investigaciones acerca de la composicion quimica de la sangre, la orina y los tejidos, y sus variaciones con los estados de salud y de enfermedad. La otra linea deriva de la quimica orqanica, desde los estudios iniciales acerca de la estructura de los compuestos orqanicos que existen en la naturaleza. Durante mucho tiernpo, la bioquimica fue considerada simplemente como una rama de la fisiologia 0 de la quimica. Realmente no surge como ciencia adulta por derecho propio con poderosos rnetodos experimentales y vision de prediccion de los Ienomenos bioloqicos hasta el ultimo cuarto de siglo. Son dos los hechos principales que 10 han ocasionado. Uno de ellos es el reconocimiento de los sistemas multienzirnaticos como unidades cataliticas en las rutas metabolicas principales, y el desarrollo de una hipotesis unitaria para la transferencia de energia en las celulas vivas. El otro, que ha ejercido una profunda y muy penetrante influencia, fue el reconocimiento de que la herencia. uno de los aspectos mas fundamentales de la biologia, descansa sobre una base molecular raciona!. En la actualidad, la bioquimica esta realizando interesantes pruebas en cierto numero de areas fundamentales de la biologia -la diferenciacion de las celulas y de los organismos, el origen de la vida y la evolucion, el comportamiento y la memoria y las enfermedades humanaspruebas que han demostrado que estos problemas basicos pueden ser abordados con provecho mediante los metodos bioquimicos.

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Realmente, el exito de la bioquimica en la explicacion de muchos Ienomenos celulares ha sido tan grande. que muchos cientlficos han lIegado a la conclusion de que la biologia es quimica. Algunos bioloqos no com parten este punto de vista; mantienen que la esencia de los organismos vivos complejos no puede reducirse, ni ahora ni nunca, al nivel de moleculas y de interacciones moleculares. Pero este es un punto de vista minoritario. En la actualidad es quizas mas loqico admitir, como Iilosofta de trabajo, que todos los Ienomenos bioloqicos descansan, en ultimo terrnino, sobre una base molecular y abandonar este punto de vista solamente cuando no se muestre uti! para plantear experimentos criticos 0 para explicar los datos experimentales. Esto no quiere decir que la biologia sea simplemente otro campo de la quimica, comparable a la quimica orqanica, la qui mica fisica 0 la qui mica inorqanica. Si la biologia es qui mica. es una especie de superquimica que comprende, pero al mismo tiernpo trasciende, los campos tradicionales de la qui mica. Y ello se debe a que las moleculas que inteqran los organismos vivos no solamente se rigen por todos los principios Iisicos y quimicos que gobiernan el comportamiento de todas las moleculas, sino que. ademas, ejercen acciones mutuas de acuerdo con otro con junto de principios a los cuales nos referiremos de modo colectivo como la loqice molecular de la vida. Estos principios no incluyen necesariamente ninguna ley 0 fuerza fisica nueva 0 todavia por descubrir. Deben considerarse mas bien un con junto unico de «reg las fundamentales» que gobiernan la naturaleza, la funcion y las interacciones de los tipos especificos de moleculas presentes en los organismos vivos. y les dotan de la capacidad de organizarse y replicarse por si mismos. No se han identificado todavia todos los principios que comprende la lcqica molecular de la vida. y algunos de ell os solo se perciben debilmente. En realidad, resulta quiza mas apropiado hablar de estos principios como axiomas. puesto que varios de ellos son intuitivos y aun no comprobables.

Veamos ahora si podemos identificar alguno de los axiomas import antes de la loqica molecular de la vida. Comenzaremos con una breve vision de la estructura y Iuncion de las moleculas halladas en la materia viva. a las que denominaremos biomolecules.

Biomoleculas

La composicion quimica de los seres vivos es, cualitativamenteo muy diferente de la del entorno Iisico en que viven. La mayor parte de los componentes quimicos de los organismos son compuestos orqanicos de carbono en los que el elemento se halla relativamente reducido 0 hidroqenado.. Muchas biomoleculas orqanicas conti en en tambien nitroqeno. Por el contrario, los elementos nitroqeno y carbono no son abundantes en la materia inerte y se encuentran en la atmosfera y en la corteza terrestre en formas inorqanicas sencillas, tales como dioxide de carbono, nitrogeno molecular. carbonatos y nitratos.

Los compuestos orqanicos presentes en la materia viva muestran enorme variedad, y la mayor parte de ellos son extraordinariamente complejos. Aun las mas sencillas de las celulas, las bacterias, contienen gran numero de distintas mo-

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leculas orqanicas. Se calcula que la bacteria Escherichia coli contiene alrededor de 5000 compuestos orqanicos diferentes, entre ellos unas 3000 clases diferentes de proteinas y 1000 tipos distintos de acidos nucleicos. Ademas, la mayor parte de la materia orqanica en las celulas vivas esta constituida por macromolecules, de pesos moleculares muy grandes. que incluyen no sola mente a las proteinas y a los acidos nucleicos sino tambien a sustancias po lim eras tales como el almidon y la celulosa.

Si consideramos ahora organismos mayores y mas complejos, como son los ani males y las plantas superiores, hallarem os que tambien conti en en proteinas y acidos nucleicos, en mayor variedad. En el organismo humane, por ejemplo, puede haber hasta 100 000 clases de proteinas diferentes. en compa~ racion con las 3000 distintas de E. coli. Aunque algunas de las proteinas de las celulas de E. coli actuan de modo muy semejante al que 10 hacen determinadas proteinas de las celulas humanas, ninguna de las moleculas proteicas de E. coli es identica a cualquiera de las proteinas encontradas en el hombre. De hecho, cada especie de organismo posee su propio conjunto de moleculas proteicas y de acidos nucleicos quimicamente diferentes. Puesto que es probable que existan alrededor de 1.5 millones de especies de organismos vivientes, puede calcularse que el con junto de las especies vivientes debe de contener entre 1010 y 1012 tipos distintos de moleculas proteicas y unas 1010 clases diferentes de acidos nucleicos. Si comparamos estas cifras con la totalidad de compuestos orqanicos cuya estructura sea conocida por los quimicos orqanicos actuales. y que alcanza solamente un millen, 0 106• aparece claro que nada mas conocemos la estructura precis a de una Iraccion trivial mente pequefia del conjunto total de moleculas orqanicas que se cree existen en la materia viva. Por to do ello, pareceria una empresa sin esperanza que los bioquimicos intentaran aislar, identificar y sintetizar todas las diferentes moleculas orqanicas presentes en la materia viva.

Constituye una paradoja, sin embargo. que la inmensa diversidad de moleculas orqanicas de los organismos vivos SCI pueda reducir, en ultimo termino, a una casi absurda simplicidad. Sabemos ahora que las macromoleculas de la celula se hallan formadas por much as moleculas sencillas, pequefias unidades estructurales que se hallan ligadas constituyendo largas cadenas. EI almidon y la celulosa estan constituidos por hebras muy largas de moleculas de glucosa unidas covalentemente. Los diferentes tipos de proteinas estan formados por largas cadenas de aminoacidos, pequefios compuestos orqanicos de estructura conocida, unidos covalentemente. En las proteinas solo se encuentran 20 tipos de aminoacidos diferentes, pero estan ordenados en muchas secuencias distintas, de modo que forman numerosos tipos de proteinas. Asi, las 3000 proteinas 0 mas que existen en la celula de E. coli estan integradas tan solo por 20 pequefias moleculas diferentes, Analoqamente, los 1000 0 mas acidos nucleicos de la celula de E. coli, de los que existen dos clases, acido desoxirribonucleico (D N A) y acido ribonucleico (RNA). estan constituidos a partir de un total de ocho sillares diferentes, los nucleotidos, cuatro de los cuales son los constituyentes del DNA y los restantes del RNA. Ademas, los 20 aminoacidos distintos, constituyentes de las proteinas, y los ocho nucleotidos dife-

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rentes que integran los acidos nuc1eicos son identicos en todas las especies vivientes. Aunque en la actualidad solamente poseemos un conocimiento precise de la estructura covalente de unas 100 proteinas, las tecnicas de la quimica de las proteinas se han desarrollado 10 suficientemente bien para que. por 10 menos en principio, se halle dentro de las posibilidades de la bioquimica ac1arar la estructura de cualquier proteina de todo tipo de organismo.

El reducido numero de moleculas sencillas, sillares estructurales con que estan construidas todas las macromoleculas, poseen otra sorprendente caracteristica: cada una de elIas desempeiia mas de una Funcion en las celulas vivientes, y algunas son tan extremadamente versatiles que realizan buen numero de funciones. Los aminoacidos no solo actuan como sillares de construccion de las moleculas proteicas, sino tarnbien como precursores de las hormonas, los alcaloides, las porfirinas, los pigmentos y otras much as biomoleculas. Diverscs mononucleotidos no solo constituyen las unidades Iundamentales de los acidos nucleicos, sino que actuan tambien como coenzimas y moleculas transportadoras de energia. Por to do ello, parece probable que las biomoleculas fundamentales de las estructuras complejas fuesen seleccionadas en e1 curso de la evolucion bioloqica, precisamente por su capacidad de desempeiiar diversas funciones. Por 10 que sabemos hasta ahora, los organismos vivos no contienen normalmente compuestos sin una fun cion definida, aunque exist en algunas biomoleculas las funciones de las cuales aun no se comprenden.

Ahora se pueden deducir algunos de los axiomas de la logica molecular de la vida. Ya que los millares de macromoleculas presentes en las celulas estan construidas con solo unas pocas moleculas sencillas, que son los sillares de su estructura, puede formularse el primer axioma: En la orqenizaci6n molecular de la celule existe una simplicided [undemental. Puesto que estas biomoleculas sencillas son identicas en todas las especies conocidas, podemos deducir que todos 100s organismos vivos proceden de un antepasado comiin, Debido a que cada organismo posee su propio con junto distintivo de acidos nuc1eicos y de proteinas surge otro axioma: La identided de cada una de las especies de organismos este preservada pO'r su posesion de un conjunto distintivo de ecidos nucleicos y de proteines. En la versatilidad funcional de esas biomoleculas basicas podemos percibir, ademas, la existencie de un principia fundamental de economic molecular. Quiza las celulas vivas solo contienen las moleculas mas sencillas posibles en el minimo numero de tipos diferentes, nada mas las indispensables para dotarlas del atributo de la vida y de la identidad de especie en las condiciones ambientales en que viven.

Transformaciones enerqeticas en las celulas vivas

La complejidad molecular y la ordenacion estructural de los organismos vivos. en contraposicion al azar que reina en la materia inerte, tienen unas implicaciones profundas para el cientifico Fisico. La segunda ley de la termodinamica, rama de la fisica que trata de la energia y sus trans formaciones, establece que los procesos fisicos y quimicos tienden a aumentar e1 desorden, 0 e1 caos, en el mundo; es decir, su entropia.

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l,Por que, entonces, los organismos vivos pueden crear y mantener su complicada ordenacion en un entorno que esta relativamente desordenado, y que 10 esta cada vez mas con e1 transcurso del tiempo?

Los organismos vivos no constituyen excepciones de las leyes de la terrnodinamica. A su elevado grado de ordenacion molecular debe contribuirse de alguna manera, puesto que no puede surgir del desorden espontanearnente. La primera ley de la termodinamica establece que la energia no puede crearse ni destruirse. Por tanto, los organismos vivos no pueden consumir 0 crear energia; solamente pueden transformar una forrna de energia en otra. De su entorno absorb en una forma de energia que les es util en las condiciones especiales de temperatura y presion en que viven, y entonces devuelven al ambiente una cantidad equivalente de energia, en alguna otra forma menos utilizable. La forma util de energia que las celulas toman se denomina energia libre, y puede definirse simplemente como el tipo de energia capaz de realizar trabajo a temperatura y presion constantes. El tipo de energia menos util que las celulas devuelven a su entorno consiste en calor y otras formas que rapidamente se distribuyen al azar en el entorno, de modo que aumenta su des orden 0 entropia. Podemos establecer ahora un axioma ext rem ada mente importante en la Ioqica molecular de la vida: los organismos vivos cteen y mentienen su ordenecicn esenciel a expensas de su entorno, el que transforman heciendolo cada oez mas desordenedo y ca6tico.

El entorno de los organismos vivos resulta para ellos absolutamente esencial, no solo como Fuente de energia libre sino tambien de materias primas. Utilizando ellenguaje termodinamico, los organismos vivos son sistemas abiertos porque intercambian materia y energia con su entorno y, al hacerlo, 10 transforman. La caracteristica de los sistemas abiertos es que no se hallan en equilibrio con su entorno. Aunque puede pa~ recer que los organismos vivos se hallan en equilibrio, ya que no cambian visiblemente al observarlos durante un periodo dado de tiernpo, 10 cierto es que se hallan en 10 que se denomina estado estecionerio, condicion que cum pIe un sistema abierto cuando la velocidad de transferencia de materia y de energia desde el entorno al sistema se halla compensada exactamente por la velocidad de transferencia de materia y energia hacia el exterior del sistema. Constituye, por tanto, una parte de la loqica molecular de la vida que la celule es un sistema abierto que no este en equilibria, es una maquina de extraer energia libre del medio, en el cual origina un aumento de entropia. Ademas, y este es otro reflejo del principio de maxima econcrnia, las celules vioes son muy eficaces en le. manipulaci6n de la enerqie y de la materia. La eficacia con que convierten la energia absorbida en trabajo efectuado es muy superior a la de las maquinas construidas por el hombre.

La maquinaria de transforrnacion de energia de las ce1ul~s vivas esta construida por entero con moleculas orqanicas relativamente fragiles e inestables, inca paces de resistir temperaturas elevadas, corrientes electricas intensas 0 concentraciones ext rem as de acidos 0 de bases. La celula viva es, por tanto, esencialmente isoterrnica: en un instante determinado todas sus partes tienen practicarnente la misma temperatura. Ademas, no existen diferencias importantes de presion de una

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parte a otra de la celula. Por estas razones las celulas son incapaces de utilizar el calor como Iuente de enerqia, ya que aquel s610 puede transformarse en trabajo a presion constante si se transfiere desde una zona de temperatura superior a otra de menor temperartura. Las celulas no se parecen, por tanto, a las maquinas termicas 0 electricas, que son los tipos de maquinaria con que estamos mas familiarizados. Por el contrario, y esto constituye otro axioma importante de la loqica molecular de la vida, La celule viva es una mequina quimica isotetmice. La energia que las celulas absorben de su entorno se recupera en forma de energia quimica, la cual se transforma despues para realizar el trabajo quimico implicito en la biosintesis de los componentes celulares, e1 trabajo osmotico necesario para el transporte de los materiales al interior de la celula, 0 e1 trabajo mecanico de la contraccion 0 la locomocion: todas estas trans formaciones suceden, esencialmente, a ternperatura constante.

Entre las maquinas construidas por e1 hombre existen muy pocas que sean cap aces de utilizar la energia qui mica para realizar trabajo a temperatura constante. En la actualidad, la ingenieria tecnoloqica atin tiene que producir una rna quina utilizable que pueda convertir isoterrnicamente la energia quimica en mecanica, tipo de conversion que, por otra parte, nos es familiar a todos en la contraccion muscular.

Reacciones quimicas en las celulas vivas

Las celulas pueden actuar como maquinas quirmcas porque poseen etuimas. catalizadores cap aces de aumentar mucho la velocidad de reacciones quimicas especificas. Los enzimas son moleculas proteicas muy especializadas, elaboradas por las celulas a partir de aminoacidos sencillos. Cada enzima solamente puede catalizar un tipo especifico de reaccion quimica, Se conocen en la actualidad casi 2000 enzimas diferentes. Los enzimas superan notablemente a los catalizadores confeccionados por el hombre en su especificidad reactiva, su eficacia catalitica y su capacidad de actuacion en condiciones suaves de temperatura y de concentracion de iones hidroqeno. En unos sequndos pueden catalizar secuencias de reacciones muy complejas, las cuales requeririan dias, semanas 0 meses de trabajo en el laboratorio quimico.

Existe, sin embargo, una propiedad especialmente notable de las reacciones quimicas en las celulas vivas, que en ultimo termino es la que hace posible y eficaz su actuacion como maquinas terrnicas: las reacciones catalizadas enzimaticamente tienen lugar con un rendimiento del 100 %, y no hay subproductos. En cambio. las reacciones de la quimica orqanica realizadas en el laboratorio mediante catalizadores pro~ ducidos por el hombre van, casi siernpre, acompafiadas por la Iormacion de uno 0 mas subproductos; por ello los rendimientos suelen ser inferiores al 100 %, y es precisa una puriIicacion intensiva del producto en cada etapa. Debido a que los enzimas pueden acelerar una sola transformacion de una molecula determinada, sin inducir ninguna otra de sus posibles reacciones, los organismos vivos pueden llevar a cabo, de modo simultaneo, much as reacciones individuales diferentes sin perderse en un mar de subproductos inutiles. Este elevado grado de especificidad de los enzimas es consecuencia del

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funcionamiento de otro axioma fundamental de la 16gica molecular de la vida, a saber: La especificidad de las interscciones moleculeres en las celules es el resultado de la complementaridad estructurel de las celules interectioes. Las moleculas enzirnaticas se combinan con sus sustratos durante el cielo catalitico, de tal modo que el centro activo de la molecula del enzima se adaptara al substrato con una complementaridad casi perfecta, como la de una Have y su cerradura. Veremos que sobre el principio de complementaridad estructural descansa la especificidad de muchos de los diferentes tip os de interacciones moleculares en las celulas.

Los centenares de reacciones quimicas, catalizadas enzimaticamente, que tienen lugar en la celula no se realizan de modo independiente unas de otras, sino que, por el contrario, estan relacionadas entre si y constituyen muchas secuencias diferentes de reacciones consecutivas que poseen intermediarios cornunes, de modo que el producto de la prim era reacci6n se convierte en el sustrato 0 reactante de la segunda, y asi sucesivamente. Tales secuencias, que pueden poseer de 2 a 20 6 mas etapas de reaccion, se hallan ligadas a su vez forman do reticulos de esquemas convergentes 0 divergentes. Esta ordenaci6n determina diversas consecuencias bioloqicas importan .. tes. Una de ellas consiste en que tales sistemas de reacciones consecutivas determinan que las reacciones quimicas se canalicen por rutas especificas. La otra es que las reacciones secuenciales hacen posible la transferencia de energia quimica. La transferencia de enerqia entre dos reacciones en condiciones de presion y temperatura constantes no puede tener lugar, a menos que ambas reacciones posean un intermediario com un, Si dos reacciones independientes, tales como

A-->B

C-->D

se producen en un mismo recipiente a presion y temperatura constantes, cada una transcurrira con identica disminucion de enerqia libre, independientemente de la presencia de la otra. Por el contrario, en dos reacciones consecutivas tales como

A-->B

B-->C

cierta cantidad de energia quirmca de A puede transferirse hasta C a traves del intermediario comun B.

Las celulas vivas pueden dividirse en dos grandes elases sequn el tipo de energia que obtienen de su entorno. Las celulas fotosinteticas utili zan la luz solar como principal fuente de energia: la energia radiante es absorbida por el pigmento clorofila y transformada en energia quimica. Las ceIulas hete~ rotroficas aprovechan la energia de moleculas orqanicas muy reducidas, ricas en enerqia, como la glucosa y que obtienen de su entorno. La mayor parte de las celulas del reino animal son heterotroficas: en elIas la glucosa es oxidada a anhidrido carbonico y agua, proceso en que se conserva algo de la energia libre de la molecula de qlucosa, la cual se emplea pesteriormente para realizar diversos tipos de trabajo celular.

Aunque ambas elases de organismos vivientes obtienen energia de su entorno en formas distintas, las dos la recuperan

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y la utilizan ampliamente en forma del compuesto llama do trifosfato de adenosine, (A TP). Este actua como el transportador de energia quimica mas importante en las celulas de todas las especies vivientes. A medida que el ATP transfiere su energia a otras moleculas, pierde su grupo fosfato terminal y se transforma en difos/ato de edenosine, (ADP). que es la forma descargada 0 pobre de energia. es decir, la contrapartida del ATP. Por su parte. el ADP puede, a su vez, aceptar energia qui mica y recuperar un grupo fosfato para transfermarse de nuevo en A TP. ya sea a expensas de la energia solar (en las celulas fotosinteticas ) 0 de energia quimica (en las celulas heterotr6ficas). El A TP actua como un intermediario com un 0 nexo de uni6n entre dos grandes redes de reacciones catalizadas enzirnaticamente en la celula. Una de dichas redes conserva la energia quimica obtenida del entorno al producir la fosforilaci6n del ADP pobre en energia y transformarIo en A TP de elevado contenido enerqetico. La otra red utiliza la energia del A TP para realizar la biosintesis de componentes celulares a partir de precursores sencillos, con la degradaci6n simultanea del ATP. que se transforma en ADP. Podemos establecer ahora otro axioma en la 16gica molecular de las celulas: Las secuencias consecutivamente ligadas de las reacciones catalizadas enzimeticemente proporcionen los medios para transferir la energia quimica desde los procesos que la liberen, hasta los que la requieien.

Autorrequlacion de las reacciones celulares

Del hecho de que todas las reacciones quimicas de la celula se hallan catalizadas por enzimas y conectadas por intermediarios comunes se deduce otro resultado importante. Una celula bacteriana sencilla, tal como la de E. coli, sintetiza simultaneamente sus miles de componentes moleculares complejos a partir de solo tres precursores sencillos: glucosa. amoniaco y agua. Esta celula emplea una clase de 16gica quimica que trasciende los conocimientos actuales de la quimica sintetica en el laboratorio. Si un quimico se enfrentase con el problema de sintetizar dos productos, tales como un aminoacido y un lipido, no sofiaria nunca en sintetizarIos a partir de unos mismos precursores, simultaneamente y en un mismo recipiente de reacci6n. Iniciaria cada una de las sintesis partiendo de precursores diferentes y utilizaria distintas secuencias reaccionales. Llevaria a cabo ambas sintesis por separado, en recipientes distintos. y. probablemente, en momentos diferentes. Pero en las celulas vivas la sintesis de centenares 0 milia res de moleculas muy distintas se realiza de modo simultaneo, literalmente en un mismo recipiente, y partiendo de unos pocos precursores comunes. La conexi6n de reacciones catalizadas por enzimas, en secuencias de reacciones consecutivas, hace posible canalizar ordenadamente los millares de reacciones quimicas que se suceden en las celulas, de modo que todas las biomoleculas especificas necesarias para la estructura y Iuncion celulares se produzcan en cantidades y velocidades adecuadas.

Una celula bacteriana sintetiza simultaneamente 3000 0 mas clases de moleculas proteicas en relaciones molares especificas entre si. Cada una de estas moleculas contiene un minimo de 100 unidades de aminoacidos por cadena; la mayoria contie-

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nen muchas mas. Y, sin embargo, a 37°C la celula bacteriana solo necesita unos pocos segundos para completar la sintesis de cualquier molecula proteica sencilla. En cambio, la sintesis de una proteina por el hombre en el laboratorio, hecho que solo se ha conseguido por vez prirnera en 1969 requiere el trabajo de quimicos altamente especializados, much os reactivos caros, centenares de operaciones separadas, un equipo autornatico complejo y un periodo de meses para su preparacion y ejecucion. Las celulas bacterianas no solo pueden pro~ ducir moleculas de proteinas individuales con rapidez, sino que son capaces de construir 3000 0 mas clases de proteinas simultanearnente, y en la relacion molar precisa para constituir una celula viva y que funcione.

La conexion en secuencias consecutivas de las reacciones enzimaticas perrnite la requlacion del metabolismo y le dota de capacidad para auto-ajustarse. En el caso mas sencillo, la acumulacion de un producto final del metabolismo, tal como un aminoacido, puede inhibir la etapa determinante de la velocidad en la secuencia de reacciones mediante las cuales se forme, tipo de control conocido como inhibicion «[eed-beck», Las celulas vivas poseen, ademas, la capacidad de regular la sintesis de sus propios catalizadores. Asi, la celula puede «interrumpir» la sintesis de los enzirnas necesarios para la produccion de un producto deterrninado a partir de sus precurs ores cuando tal producto puede obtenerlo, ya fabricado, del entorno. Surge entonces otro principio importante: Las celules son capaces de regular sus reecciones metebolices y las biosintesis de sus enzimes para obtener el maxima de efi~ cacia y de economie.

Autorreplica de los organismos vivos

La propiedad mas notable de las celulas vivas es su capacidad de reproducirse con fidelidad casi perfecta, no solamente una ados veces, 10 que ya seria bastante notable, sino por centenares y millares de generaciones. Tres caracteristicas resaltan mmediatamente. En primer lugar, algunos organismos vivos son tan complejos que la cantidad de informacion gene~ tica que se transmite parece desproporcionada al pequefio tamafio de las celulas que la deben transportar, concretamente, la celula espermatica y el huevo. Sabemos hoy dia que virtualmente toda la informacion qenetica se haIIa presente en los cromosomas, codificada en forma de secuencia especifica de los nucleotidos constituyentes de una pequefia cantidad de DNA, la cual, en el esperma humano 0 en el ovule, pesa no mas que unos 6 picogramos (1 pg = 1 X 10-12 g). La investigacion moderna de los aspectos bioquimicos de la genetica ha conducido, de este modo, a otro axioma de la loqica molecular del estado vital: Los simbolos en las que se halla codificada la iniormecion genetica en el DNA, son de dimensiones sub-moleculeres.

La segunda caracteristica notable de la propiedad de autorreplicacion de los organismos vivos, consiste en la extraordinaria estabilidad de la informacion genetica almacenada en el DNA. Muy pocas de las primitivas inscripciones historicas realizadas por el hombre han sobrevivido tanto tiempo, a pesar de que fueron labradas en piedra 0 en cobre y preservadas de la acci6n de los elementos. Los manuscritos del Mar

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lntroduccion La loqicejnoleculer de los organismos vivos

Muerto y la piedra de Rosetta. por ejemplo, tienen solo unos pocos miles de afios. Pero existen buenas razones para creer que las bacterias actuales poseen, aproximadamente, una misrna forma, tarnafio y estructura interna, y contienen identica cIase de moleculas estructurales, asi como unos mismos tipos de enzimas. que las que vivieron hace cientos de millones de afios, a pesar de que las bacterias, como todos los organismos, han experimentado una evoluci6n constante. La informaci6n genetica no se conserva en planchas de cobre 0 grabada en piedra, sino en forma de DNA, una molecula orqanica tan fraqil que cuando se aisla en disoluci6n se escinde en muchos fragmentos con solo agitar la disoluci6n 0 pipeteandola.

La capacidad de las celulas vivas para preservar su infermaci6n genetica es eI resultado de la complementaridad es~ ttucturel. Una hebra de DNA actua como patr6n para la replica enzimatica de otra hebra de DNA estructuralmente complementaria. En realidad, los enzimas de la celula que sintetizan el DNA no pueden confeccionarse sin el concurso de un patr6n. Se tiene ahora la certidumbre de que, incluso en la celula intacta, la molecula de DNA puede escindirse con frecuencia, pero es reparada con rapidez y automaticamente por enzimas especificos. No es frecuente que se prcduzcan errores 0 mutaciones, pero incluso estes no siempre son perjudiciales, y pueden resultar ventajosos al permitir a una especie determinada de organismo modificar gradualmente su identidad con objeto de adaptarse mejor a los cambios de su entorno durante el curso de la evoluci6n.

Existe atin una tercera caracteristica digna de menci6n en la transferencia de la informaci6n genetica en los organism os vivos. Tal informaci6n esta codificada en forma de una secuencia especifica de cuatro mononucIe6tidos basicos, sillares estructurales de la molecula lineal del DNA. Pero las celulas vivas poseen una estructura tridimensional y cons tan de partes o componentes tambien tridimensionales. Se lIega, con ello, a un axioma muy crucial en la l6gica molecular de la vida, el que proporciona el nexo de uni6n entre la sencilIa qui mica lineal del DNA y todos los atributos tridimensionales de la gran variedad de organismos multicelulares: La informacion unidimensional del DNA es trsnsjetide a la informacion ttidimensional inherenie a los componentes mecromoleculeres y supramacromoleculares de los orqenismos, gracias a la treslecion de fa estructure del DNA a la esttucture proteica. La secuencia lineal de bases especifica del DNA se transcribe a la correspondiente secuencia lineal de aminoacidos de una cadena polipeptidica durante el proceso de sintesis de las pro~ teinas. Sin embargo, a diferencia de la molecula de DNA, una cadena polipeptidica no es estable en forma lineal extendida. Espontaneamente se enrosca y se pliega en una estructura tridimensional estable, especifica, cuya precisa geometria esta determinada por la secuencia aminoacida en su cadena polipeptidica. Cada tipo de cadena polipeptidica adoptara su propia conformaci6n especifica tridimensional, la cual le conHere, a su vez, un tipo especifico de actividad biol6gica. Ademas, las muy diversas cIases de rnoleculas proteicas, que son componentes de bioestructuras tales como las membranas, los ribosomas y los orqanulos, se agrupan entre si de manera automatica originando conjuntos tridimensionales, reproducibles con precisi6n porque solo se adaptan entre ellas de una

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INTRODUCCION LA LOGICA MOLECULAR DE LOS ORGANISMOS VIVOS

manera determinada, de acuerdo tarnbien con el principio de la complementariedad estructural.

Acabamos de describir cierto numero de interacciones e interrelaciones caracteristicas de las biornoleculas que constituyen. en conjunto, la l6gica molecular de la vida. Podemos resumir estos principios mediante la siguiente aseveraci6n:

Una celule viva es un sistema ebierto isotettnico de molecules orqtuiices que se ensemble, ajusta y perpetue por si mismo y opera sequn el principio de maxima economie de partes y procesos : promueve muches reecciones organicas ligadas consecutioemente, destinedes a la trensjerencie de enerqie y a fa sintesis de sus ptopios componentes por medic de cetelizedores orqsnicos que ella misma produce. En ninqun momenta de nuestro examen de la l6gica molecular de las celulas vivas hemos encontrado violaci6n alguna de las leyes Iisicas conocidas, ni hemos necesitado definir ninguna ley nueva. La maquinaria de las celulas vivas actua dentro del mismo conjunto de leyes que rigen la actuaci6n de las maquinas construidas por el hombre. pero las reacciones quimicas y los procesos de las celulas se han perfeccionado mucho mas de las posibilidades presentes de la ingenieria quimica.

En esta revisi6n orientadora hemos esbozado el objetivo central y mas fundamental de la bioquimica actual, a saber, el determinar detalladarnente la l6gica molecular de la celula viva. No es este, sin embargo. el unico objetivo de la bioqui mica ni tan siquiera el ultimo. La bioquimica de la celula, tema de este Iibro, no constituye sino el punto de partida para el estudio molecular de otros muchos problemas de la biologia. Lo mas fundamental es quiza deducir c6mo en la oscura historia inicial de la Tierra ciertos compuestos inorqanicos inanimados «se encontraron» primero y «aprendieron» despues a establecer interacciones mutuas, orqanizandose por ultimo y dan do lugar a las primeras estructuras «vivas». Otro de los objetivos es llegar a saber c6mo las primeras celulas experimentaron un desarrollo evolutivo que condujo a la notable diversidad de especies animales y vegetales que contemplamos en nuestro entorno en la actualidad. Un objetivo ulterior 10 constituye la descripci6n molecular de las interacciones de las celulas con los tejidos y de funciones especializadas tales como la contracci6n muscular. Otro nuevo objetivo es el analisis bioquimico de la neurofunci6n, desde el nivel de la comunicaci6n intermolecular simple hasta la integraci6n, la memoria, el comportamiento y. finalmente, el pensamiento; es decir, todas las profundas preguntas Iormuladas por la inquietud del hombre para la comprensi6n de su naturaleza. Conjuntamente con estas cuestiones Iundamentales, la bicquimica esta desarrollando un mas profundo conecimiento de las enfermedades human as y de su alivio, de la vida vegetal y la agricultura, y del balance ecol6gico de la biosfera.

Al comenzar el estudio de la bioquimica, los principios de organizaci6n que constituyen la l6gica molecular de las celulas serviran de marco de referencia. Comienza este libro con una descripcion de las diversas clases de biomoleculas (parte 1). Continua despues con el analisis de las reacciones enzimaticas, isotermicas, autoajustadas y consecutivamente enlazadas, las cuales constituyen el sistema abierto a traves del cual fluyen materia y energia, es decir. el proceso del

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lntroduccion La 16gica molecular de los organismos vivos

metabolismo. Este, como hemos podido ver, consiste en dos redes de reacciones: la red productora de energia en forma de ATP sera objetivo de estudio en la parte 2, y el otro gran reticulo, que examinaremos en la parte 3, emplea el ATP para la sintesis y el cumplimiento de la fun cion celular, Finalmente, en la parte 4 consideraremos la base molecular de la autorreplica de las celulas y el ensamblaje de los componentes celulares. Termina el libro retornando al origen de la vida y a su logica molecular.

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