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William Hoggarth,
“Gin Line“,1751
H. L. Spohr
Teratogene Drogen
1. Cocain
Heroin
Cannabis
2. Nikotin
3. Alkohol
Risiken für die Kindesentwicklung durch Alkohol
a. Mikrocephalie
b. Schmale Augenlider
c. Schmales Oberlippenrot /
d. flache Maxilla-Region /
e. wenig moduliertes Philtrum
GEO,1981
intrauterine Alkoholexposition
• FASD hat eine Inzidenz von 1-3(5) / 1000* Geburten in der normalen
Bevölkerung;
• in einigen Hochrisiko- Populationen von 10-15 Ngb./1000**.
• Nur wenige „ typische“ Syndrome werden von den Ärzten bei der Geburt
oder kurz danach diagnostiziert !
• Es gibt kein „pathognomonisches“ diagnostisches Symptom für das FASD
• Es wird heute einen Anstieg von „ polydrug-addicted“ Frauen während der
Schwangerschaft beobachtet.
Sulik KK et al.
Controls
150000 p = .0003
FAS
120000
Volume
90000 p = .0002
p = .018
60000 p = .030
30000
0
Frontal Temporal Parietal Occipital
Lobe
*Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics
2007
European maternal alcohol consumption Study
EUROMAC-Studie
ERGEBNIS:
• Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*
findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *
Ziel:
Überprüfung der intrauterinen Dystrophie als mögliches Leitsymptom für
die intrauterine Alkoholexposition
Untersuchung:
Prospektive Studie (1.1.90-31.12.90):
Ergebnis:
88 dystrophe Neugeborene / 1819 konsekutiven Schwangerschaften
eines Jahres in einer Berliner städtischen Frauenklinik
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992
*Lancet 1993 ** J. Epidemiol 1994 *** Monatsschr Kinderhk 1995; **** J. Pediatrics
2007
„Follow Up“ des Intelligenz- Quotienten (n=60)
IQ 50-36 n=3 - - - 2 1 -
IQ 35-21 n=7 - - - 1 2 4
IQ <20 n=1
Persistierende Psychopathologie
» Sprachstörungen
» Automatismen/Stereotypien
» Ängste
» Hyperkinetische Störungen!
» Störungen der Exekutiv-Funktionen
Störungen der Exekutiv-Funktionen bei FASD
3. Zielgerichtetes Handeln
4. Effektive Handlungsausführung
Lezak, 1995
• Aufgrund der Exekutiven Dysfunktion sind die betroffenen Kinder
das Gleiche falsch und können nicht aus ihren Fehlern lernen.
FAS “Follow-up“ Studie ins Erwachsenenalter
(Fetal Alcohol Spectrum Disorders in Young Adulthood)
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Erwachsene FAS/FAE-Patienten
Berliner FAS Langzeit-Studie
(1977-2003)
90%
% of patients below 3rd percentile
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
3-6 years 12-14 years 20-23 years
10%
0%
first assessment follow-up Last follow-up
.8
.6
.4
.2
z-scores
.0
-.2
-.4
-.6
FAS
-.8
-1.0 Controls
anxious somatic attention*** aggressive***
w ithdraw n thought*** intrusive*** delinquent*
YABCL Profile in FAS / FAE
1.0
.8
.6
.4
.2
z-scores
.0
-.2
-.4
-.6
FAE
-.8
-1.0 FAS
anxious somatic attention aggressive
withdrawn thought intrusive delinquent
Fetale Alkoholeffekte
(Partielles FAS)
3 Jahre
10 Jahre
31 Jahre
Fetales Alkohol Syndrom
Ergebnisse:
Living place
Independent living; (11/37) 29.5 %
Dependent living; (26/37) 70.5 %
Employment
Employed or earning money (5/36) 13.8 %
Unemployed (31/36) 86.2 %
Fetal Alcohol and Drug Unit Seattle ,Washington
“Secondary disabilities”
Ann P. Streissguth et al, 1997 (Final report)
Dependent living
80% needed some sort of assisted living (group home,living
with familiy or friends )
a.) FAS=FAE, m=f (80-83%)
b.) f FAE (70%) < mFAE (100%) !
Problems with employment, unemployment
80% needed ongoing job training, could not keep a job or
were unemployed
Gibt es eine Therapie ?
Warum dann eine Diagnose?
**
• Epigenetik ist eines der zentralen Themen der Genetik in den letzten
10 Jahren. Der Begriff Epigenetik umschreibt Mechanismen und
Konsequenzen vererbbarer Chromosomen-Modifikationen, die nicht auf
Veränderungen der DNA-Sequenz beruhen. Die wesentlichen
epigenetischen Veränderungen sind nachträgliche Modifikationen
bestimmter DNA-Basen (DNA-Methylierung), die Veränderungen des
Chromatins (Histon-Modifikationen) und RNA vermittelte Mechanismen.
• Die wichtigste epigenetische Veränderung ist die Methylierung von
Cytidin-Basen der DNA
• „Epigenetic changes could be used as markers for the preclinical
diagnosis ans treatment of fetal alcohol spectrum disorders“
N.Kaminen-Ahola
Epigenetik.
• Die mythelisierten DNA-Abschnitte ziehen sich
zusammen und die betroffenen Gene können nicht
mehr gelesen werden , sie sind „ abgeschaltet“.
FAS = 178 ;
FAE = 26o ;
90 patients > 21 years ; (median 25,6 years)
60% white, 25% Indian, 14% Black and Hispanics
H.D. 25 Jahre (Adult FAS)
ERGEBNIS:
Bei mütterlichem Genuß von mehr als 120 g reinen Alkohol / Woche*
findet sich ein: “Adverse effect on growth in infants”, d.h. die Kinder
sind signifikant kleiner als die Kontrollgruppe *
Ergebnis:
Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / Woche
Kinder: 10 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei Geburt
9 / 11 Kopfumfang < 10er Perzentile bei der U2
5 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei Geburt
6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2
¤ 1 FAS*, 5 FAE
* Nur ein Kind wurde bei Geburt als FAS erkannt, die Mutter kam
betrunken zur Geburt!
Exekutiv-Funktionen (EF)
- Planung (planning)
(monitoring)
Fazit
- task mangement
- planning
monitoring
- codin
40
30
20 1998
2003
10
0
16-24 25-34 35-44 45-54 55-64
Teenager Schwangerschaftsraten
Geburtsraten unter Teenager Schwangerschaften
*
**
• Deutsche Forschungsgemeinschaft,
Sonderforschungsbereich 174, FU Berlin, 1994:
H.L.Spohr u. H.C.Steinhausen
Berliner FAS Langzeit Studie (1977-2003)
Sample (N=37)
FAS FAE Males Females
(N=22) (N=15) (N=20) (N=17)
* p < .05
Sich um MenschenKinder zu sorgen
und auf sie zu achten
beginnt vor der Geburt!
1. Cocain
Heroin
2. Nikotin
3. Alkohol
Martin, 6 Wochen; von seiner leiblichen Mutter vor 2 Wochen hier im Zentrum vorgestellt.
FASD
80%
% of patients below 3rd percentile
70%
60%
50%
40%
30%
20%
3-6 years 12-14 years 20-23 years
10%
0%
first assessment follow-up Last follow-up
80%
% of patients below 3rd percentile
70%
60%
50%
40%
30%
20%
3-6 years 12-14 years 20-23 years
10%
0%
first assessment follow-up Last follow-up
Sample (N=37)
FAS FAE Males Females
(N=22) (N=15) (N=20) (N=17)
* p < .05
Spine-Dysgenesis
Stolztenburg-Didinger,G.,Spohr H.L. Brain Research 1983
Dendritic spine „dysgenesis“ and mental retardation
Purpura DP, Science 186, 1974
What is a glass
of wine?
Glass letter Volume Alcohol content No of units in Number of
(%) glass glasses needed to
have a binge (6
units in one
sitting)
A 125 9 1.1 5.5
B 125 13 1.6 4
C 250 9 2.3 2.5
D 250 13 3.25 1.8
Alcohol Teratogenic methods
1. Impairment of cell dysregulation of developmental timing
2. Disruption of cellular energetics –
3. Altered regulation of gene expression –
4. Disrupted cell-cell interactions –
5. Interference with growth factor signalling or other cell-
signalling pathways –
6. Impaired neurogenesis
7. Cell damage/cell death – apoptosis,
8. Secondary sources of damage –– altered glucose utilization and
transport, suppression
American Academy of Pediatrics, 2000
Commitee on Substance Abuse
Pediatrics,Vol 106: 358-361,2000
Alkohol und intrauterine Dystrophie
U. Schoeneck et.al , Monatsschr Kinderheilkd,1992
Ergebnis:
Mütter: 11 / 47 Frauen > 50g Alkohol / Woche
Kinder: 6 / 11 Kopfumfang < 3er Perzentile bei U2
Stubby
Mushroom-shaped
Thin
Alcohol Control
Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40
a. Alcohol
c/d. camera
b. Control lucida
Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome
Ferrer I and Galofre E Neuropediatrics 18, 1987
A: Kontrollpatient
( 3 Monate)
B: FAS-Patient
( 4 Monate)
„Spine-dysgenesis“
might be one important atiological
mechanisms of brain- dysfunction and
disturbance of executive functions in Fetal
Alcohol syndrome
Alcohol Teratogenic methods
1. Impairment of cell dysregulation of developmental timing –
altered cell cycle; impaired neurogenesis and gliogenesis; mistimed
events of cell generation, migration, neurite outgrowth,
synaptogenesis, and myelination
2. Disruption of cellular energetics – altered glucose utilization and
transport, suppression of protein and DNA synthesis, oxidative stress
3. Altered regulation of gene expression – reduced retinoic acid
signalling, effects on other transcription factors
4. Disrupted cell-cell interactions – inhibition of L1 cell adhesion
molecule (L1 CAM) function
5. Interference with growth factor signalling or other cell-signalling
pathways – reduced functioning of N-methyl-D-aspartate (NMDA)
receptors; delayed development of the serotonin system; inhibition of
insulin-like growth factors (IGF) I and II
6. Cell damage/cell death – apoptosis, oxidative stress, withdrawal-
induced glutamatergic excitotoxicity
7. Secondary sources of damage – altered placental function or other
intrauterine factors, hypoxia/ischemia, acetaldehyde formation.
disruption of cellular energetics – altered glucose utilization and transport, suppression of protein and
DNA synthesis, oxidative stress
8. impairment of cell acquisition/dysregulation of developmental timing – altered cell cycle; impaired
neurogenesis and gliogenesis; mistimed events of cell generation, migration, neurite outgrowth,
synaptogenesis, and myelination
9. altered regulation of gene expression – reduced retinoic acid signalling, effects on other transcription
20 Years-Follow-up of Morphometric Variable N= 37
Last assessment:
< 3rd < 10th < 25th > 25th
Height
26 < 3rd percentile 14 5 2 5
04 < 10th percentile - 1 1 2
3 < 25th percentile - - - 3
04 > 25th percentile - - 0 4
Weight
28 < 3rd percentile 9 4 5 10
04 < 10th percentile - 1 1 4
04 < 25th percentile - - - 4
01 > 25th percentile - - - 1
Head Circumferance
31 < 3rd percentile 20 9 2 -
06 < 10th percentile - 2 2 2
00 < 25th percentile - - - -
00 > 25th percentile - - - -
- All patients were white german kids, diagnosed in infancy in Berlin
years of life.
EEG-exminations of children with Fetal
Alcohol Syndrome
Spohr HL, Majewski F, Nolte R
Stubby
Mushroom-shaped
Thin
Lebensverhältnisse
(Lifetime Domestic Arrangements)
A. Beide biologische
Eltern
B. Vater / Mutter Ersatz
C. Pflegefamilie
D. Adotive-Eltern
E. Institution
F. „Abhängiges“ Leben
G. „Unabhängiges“ Leben
H. Leben mit Partner
I. Eigene Familie
„Juvenile Alcohol-Syndrome“
• Microcephaly
• Growth retardation
• Mental retardation (mild > moderate)
• Behavioral and personality disturbance
• Facial anomalies
• Short palpebral fissures
• Flat upper lips, flat midface
• Prominently large nose
• Common: Strabismus / Myopie
• Confirmed exposure to alcohol during
pregnancy !
Alcohol Control
Details of apical pyramidal cell dendrites at day 40
a. Alcohol
c/d. camera
b. Control lucida
Dendritic spine anomalies in Fetal Alcohol Syndrome
Ferrer I and Galofre E Neuropediatrics 18, 1987
A: Kontrollpatient
( 3 Monate)
B: FAS-Patient
( 4 Monate)
„Spine-dysgenesis“
might be one important atiological
mechanisms of brain- dysfunction and
disturbance of executive functions in Fetal
Alcohol syndrome
Alkohol-Teratogenität
(u./o. Acetaldehyd)
auf den sich entwickelnden Feten und vor allem auf dessen Gehirn
vielfach belegt.