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Riconoscimento indiretto
Le molecole MHC essendo comunque proteine possono venir processate ed espresse dalle APC del
ricevente come se si trattasse di semplicissimi antigeni microbici legati a MHC2.Per il fenomeno
della cross-presentazione possono venire anche presentate da MHC1 ai CD8.In questo caso sono le
intere cellule del donatore a venire fagocitate da APC professionali e poi viene presentato un
antigene processato.
16.3.2Immunosoppressione
Il principio base su cui si basa questa tecnica è quello di inibire o uccidere il linfociti T
momentaneamente.
-L'uso di farmaci immunosoppressori è il metodo più usato e tra i più comuni sono da ricordare
ciclosporina e FK-506 entrambi importanti inibitori della calcineurina.
La calcineurina è essenziale per la trasmissione del segnale di IL-2 e altre citochine.Bloccando la
calcineurina si va a inibire attivazione e proliferazione dei linfociti T.
-Altri inibitori della proliferazione vanno ad agire su mTor e la prima scoperta è stata la
rapamicina.
-Un altro metodo è quelli di utilizzare tossine che uccidono i linfociti T in proliferazione e il primo
usato è l'aziatropina ma vista la sua tossicità il più comunemente usato è il MMF.
-Sono stati creati anche anticorpi che uccidono o inibiscono i linfociti T ad esempio OKT3 si lega
al CD3 oppure un'altro riconosce e blocca la subunità CD25.
-Ultima via è quella di bloccare le vie costimolatorie dei linfociti T ad esempio con CTLA-4
solubile o con bloccanti di CD28.
In associazione ai farmaci T bloccanti sono regolarmente usati farmaci antinfiammatori tra cui i
potenti sono i corticosteroidi,i quali agiscono bloccando la sintesi e la secrezione di citochine
soprattutto TNF e IL-1.
Ovviamente l'immunosoppressione prolungata richiesta per una sopravvivenza a lungo termine d un
trapianto aumenterà molto la suscettibilità a infezioni virali e quindi a tumori virali.Per questa
ragione a soggetti trapiantati vengono somministrate terapie antivirali come profilassi.In soggetti
trapiantati,i linfomi a cellule B e a cellule della cute sono i più frequenti.
16.4 Trapianti
Il trapianto xenogeno rappresenterebbe un importantissimo serbatoio vista la scarsità di donatori di
trapianti. Tuttavia uno dei principali ostacoli per l'utilizzo di tali trapianti proviene dalla presentza di
anticorpi naturali che mediano il rigetto iperacuto indirizzati verso determinanti carboidratici
espressi sulle cellule di specie non concordanti.Per l'uomo ad esempio un trapianto di organi di
scimpanzè risulterebbe poco immunogenico tuttavia l'ostacolo qui è rappresentato dalle grosse
diversità anatomiche.La miglior compatibilità anatomica si ha con il maiale che risulta cosi
l'animale prediletto per gli xenotrapianti.Nel caso di xenotrapianti si osserva lo stesso rigetto
iperacuto che si osserva negli allotrapianti.
Un particolare tipo di trapianto è quello della trasfusione sanguigna.In questo caso bisogna fare
particolarmente attenzione alla compatibilità ABO.Questi antigeni ABO sono presenti su tutte le
cellule compresi i globuli rossi.Una trasfusione di sangue non compatibile provoca lisi dei globuli
rossi estranei che comporta comparsa di reazioni trasfusionali che possono essere letali per il
paziente.Un'esempio è la presenza di emoglobina libera che causa grossi danni renali.
Di particolare rilevanza infine il trapianto di midollo osseo in quanto l'unico che possa essere
effettuato in vivo.Esso consiste nel trapianto di cellule staminali pluripotenti attraverso inoculo di
cellule raccolte per aspirazione dal midollo osseo.
Questo trapianto è particolarmente utile per correggere deficit del sistema ematopoietico o
immunitario;oppure per correggere deficit o anomalie ereditarie in enzimi o proteine.
Prima di effettuare tale trapianto è necessario sopprimere il più possibile le difese immunitarie
dell'ospite.Di particolare rischio è l'insorgenza del cosiddetto GVHD che consiste nella reazione dei
linfociti T maturi contenuti nell'inoculo contro gli alloantigeni del paziente.Si presenta in quanto il
paziente essendo immunocompromesso non è in grado di rigettare tali cellule che dunque possono
svolgere questa azione di distruzione.Si può assistere a una GVHD acuta caratterizzata dalla morte
di cellule epiteliali epatiche ,di cute e del tratto gastrointestinale che può essere letale;oppure di
GVHD cronica in cui si ha fibrosi e atrofia di questi stessi organi senza apparente morte cellulare
che comunque nella forma più grave può anche essa essere fatale.Per questo motivo si cerca di
eliminare ogni forma di linfociti T maturi dall'inoculo.
Questa reazione distruttiva è tuttavia utilizzata anche nella cura di neoplasie del midollo
osseo(leucemie) e di tumori solidi disseminati sfruttando questi linfociti T estranei per uccidere le
cellule proliferanti anomale.I riceventi di trapianto di midollo osseo sono spesso accompagnati da
immunodeficeza clinica probabilmente dovuta alle tecniche preparatorie al trapianto.
17.Immunità e tumori.
I tumori maligni rappresentano un problema prioritario per la salute della popolazione poiché
rappresentano uno dei principali fattori di morte.Essi sono dovuti alla proliferazione incontrollata di
determinate cellule trasformate.Le risposte immunitarie svolgono la cosiddetta
immunosorveglianza che consiste nel riconoscimento ed eliminazione delle cellule trasformate
mediante riconoscimento di specifici antigeni segnale da esse espressi.Tuttavia queste cellule hanno
specifiche capacità di eludere il sistema immunitario ed è tale caratteristica a rendere possibile
l'insorgenza di tumori.
Dunque abbiamo detto che le cellule tumorali esprimono antigeni riconosciuti come estranei
dall'ospite,proprio questo è alla base della immunogenicità dei tumori.Tuttavia le risposte imunitarie
spesso non riescono a eradicare il tumore.Le ragioni di questo fallimento sono multiple:
-Essendo le cellule tumorali derivati di cellule “normali” dell'ospite esse possono esprimere pochi
antigeni riconosciuti come non-self e quindi passare inosservate.
-La rapidità di crescita delle cellule tumorali è spesso superiore a quella di eliminazione del sistema
immunitario.
-Molti tumori hanno messo a punto sistemi di elusione delle risposte immunitarie.
Sono stati effettuati studi che hanno reso possibile l'attivazione del sistema immunitario contro un
determinato tumore per via esogena.
17.1Antigeni tumorali.
Nei tumori umani sono stati ritrovati antigeni riconosciuti sia dai linfociti T che dai
B.L'identificazione di antigeni tumorali è essenziale per lo sviluppo di vaccini e anticorpi.
Gli antigeni espressi solo dalle cellule tumorali sono detti TSA,quelli espressi costitutivamente da
tutte le cellule sono detti TAA e nei tumori si vede una espressione sregolata di codesti.
Gli antigeni tumorali possono derivare da molti processi differenti e causare tumori differenti.
Prodotti di geni mutati
Alcuni antigeni tumorali sono il risultato di una mutazione di geni normali che vanno quindi a
esprimere proteine oncogeniche.
Possono essere il risultato di mutazioni a carico di proto-oncogeni o geni oncosoppressori come le
proteine Ras,p53,Bcr-Abl.Tali proteine se alterate non riescono più a controllare il ciclo cellulare e
vengono processate ed esposte associate a MHC1 oppure l'intera cellula può essere fagocitata ed gli
antigeni esposti d MHC2.
Gli antigeni tumorali possono essere il risultato anche di mutazioni casuali a carico di geni non
implicati nel controllo del ciclo cellulare.Le dimostrazioni sono state che cellule trattate con
cancerogeni identici sviluppavano tumori diversi esprimenti antigeni diversi. Vuol dire che il
cancerogeno va a modificare casualmente geni.Le proteine risultanti vengono sintetizzate nel citosol
e presentate mediante molecole MHC di classe 1 alle CTL.
Antigeni sviluppati in seguito a trapianto di tumori indotti da cancerogeni sono detti TSTA.In
seguito a somministrazione di tali cellule in topi che avevano gia sviluppato quel tumore e che era
stato espiantao,si assisteva alla mancata comparsa nuovamente di tumore. Ugualmente se si
impiantavano i linfociti TCD8 derivati da un topo portatore di tumore in un altro portatore dello
stesso,si assisteva all'annientamento del tumore. Questa è la prima dimostrazione dell'esistenza
dell'immunità anti tumorale,oltre che un utile strumento per la lotta ai tumori mediante creazione di
cloni CD8 specifici.
Proteine cellulari espresse in modo anomalo.
Alcuni antigeni tumorali sono proteine normali,normalmente espresse a bassi livelli o addirittura
non espresse che in cellule tumorali sono invece espresse in modo anomalo.Ricordiamoci sempre
che non sono queste proteine a indurre il tumore o rappresentarne meccanismo effettivo,sono solo
un risultato di mutazioni che hanno portato poi alla trasformazione tumorale e che vengono
utilizzate dal sistema immunitario come segnali di neoplasia.
Dunque una di queste proteine normalmente espressa a bassi livelli è la tirosinasi.Cloni di linfociti
T ottenuti da pazienti con melanoma riconoscono peptidi derivati dalla tirosinasi.
Il fatto che tali linfociti rispondano a un antigene self senza venire eliminato dalla selezione
negativa o esserne indotto tollerante è dato dal fatto che tale antigene in condizioni fisiologiche è
espresso talmente poco e talmente poche cellule da non essere nemeno riconosciuta dal sistema
immunitario e da non indurre tolleranza.
Altre proteine espresse dalle cellule tumorali sono risultato di geni normamente silenti,che però
nelle cellule tumorali vengono attivati senza comunque modificazioni della sequenza.Quindi sono
proteine appartenenti al patrimonio di cellule normali.
Antigeni prodotti da virus oncogeni.
I prodotti dei virus oncogeni si comportano da antigeni ed evocano risposte immunitarie.In quetso
caso molte delle proteine che fungono da antigene svolgono anche un ruolo cruciale nella
immortalizzazione della cellula.Molti virus sono implicati nello sviluppo di una serie di tumori
nell'uomo. Es Epstein -Bar o Papiloma virus.Le proteine antigeniche codificate dal Dna virale
vengono processate e presentate da Mhc di classe1.L'immunosorveglianza agisce in questo caso
uccidendo le cellule infettate.
Epstein-Barr virus:virus che appartiene alla famiglia degli herpes virus e che infetta i linfociti B
causandone una incontrollata replicazione.é trasmesso tramite saliva ed è ubiquitario nella
popolazione mondiale.Esistono due tipi di inbfezione:litica e latente.La prima è caratterizzata dalla
lisi della cellula infettata mentre la seconda no.Molti antigeni espressi dal Dna virale sono rilevati
dal sistema immunitario.Vi sono 6 antigeni nucleari detti EBNA,due espressi sulla membrana detti
LMP,e altri espressi all'interno della cellula detti VCA.Alcuni di questi sono cruciali per la
immortalizzazione delle celulle colpite.L'infezione da EBV è uno dei fattori eziologici nello
sviluppo di tumori maligni come ad esempio il linfoma di Burkit. In soggetti giovani e sani si
sviluppa la mononucleosi infettiva che poi rimrrà latente per tutta la vita. Sono state stabilizzate in
vitro linee cellulari di CTL in grado di lisare cellule infettate da EBV.La mutazione alla base del
linfoma di Burkitt è la traslocazione del gene MYC al locus per le Ig portandone a una produzione e
trascrizione sregolata.Tuttavia in alcuni casi è sufficiente la semplice trascrizione del genoma virale
senza ulteriori traslocazione per l'insorgenza del tumore. Ovviamente deficit immunitari come
malaria o HIV costituiscono un importante legame tra l'infezione da EBV e l'insorgenza di tumore.
Antigeni oncofetali.
Gli antigeni oncofetali sono proteine altamente espresse dalle cellule fetali in via di sviluppo assenti
poi nei tessuti adulti.Si ritiene che i geni corrispondenti vengano repressi durante lo sviluppo ma
durante la trasformazione maligna vengano riattivati.Tali antigeni sono infatti espressi in cellule
neoplastiche.C'è da puntualizzare che essi sono anche normalmente presenti in alcuni tessuti adulti.
I due antigeni meglio caratterizzati sono CEA eAFP.CEA fa parte della famiglie delle Ig ed è
espressa sulla membtana cellulare in molti carcinomi di colon,pancreas,stomaco e mammella.AFP è
una proteina solubile normalmente non presente nel siero che invece è presente in tumori epatici o
gastrici.
Antigeni costituiti da glicoproteine o glicolipidi alterati.
La maggior parte dei tumori esprime livelli elevati di glicoproteine o glicolipidi anomali.Queste
forme alterate costituiscono importanti fattori neoplastici essendo essenziali per invasione e
metastasi neoplastica.Anticorpi monoclali utilizzati in terapia ha come bersaglio proprio tali
antigeni.Tra i principali glicolipidi alterati vi sono GM2,GD2,GD3.Tra le glicoproteine abbiamo le
mucine alterate in cui le catene laterali sono modificate a casua della modificazione degli enzimi
che le sintetizzano.
Antigeni di differenziazione tissutale.
Molecole normalmente presenti sulle cellule di origine che permangono anche nelle cellule
differenziate.
17.2Risposta immunitaria
17.2.1Risposta innata
Cellule NK:sebbene il loro ruolo in vivo non sia stato ancora ben chiarito in vitro è stato dimostrato
che queste sono in grado di uccidere molti tipi di cellule tumorali,in particolare quelle cellule che
non presentano MHC 1 sulla loro superficie e quindi mancano del segnale inibitorio su NK.Inoltre
molte cellule tumorali esprimono altri segnali attivatori delle NK come MICA,MICB, eULB i
quali vengono riconosciuti dal recettore attivatorio NKG2D espresso sulle NK.L'azione delle NK è
fortemente potenziata in presenza di citochine come IL-2 e IL-12.
Macrofagi:in vitro i macrofagi sono in grado di uccidere numerose cellule tumorali nello stesso
modo in cui uccidono i microrganismi patogeni.La loro attivazione è mediata da IFN-γ.Essi
producono inoltre TNF che abbiamo visto promuovere l'uccisione di cellule tumorali mediante
trombosi dei vasi che le irrorano.
17.2.2Risposta specifica.
Linfociti T:il principale meccanismo dell'immunità anti-tumorale è l'uccisione delle cellule tumorali
da parte dei linfociti T CD8 CTL.Questi uccidono le cellule potenzialmente dannose che esprimono
i peptidi mutati sulle MHC1.Poichè la maggior parte delle cellule maligne sono cellule
normali,queste non esprimono le molecole costimolatorie necessarie all'attivazione dei linfociti T
quindi necessitano di molecole presentanti tali antigeni come le APC che svolgono la cosiddetta
cross-presentazione.Tale processo o la stimolazione dei CD4 sono indispensabili per
l'attivazione,Linee di APC specifiche vengono coltivate in vitro a partire da soggettti affetti da
tumore per essere utilizzate come vaccini.I linfociti CD4 svolgono un ruolo soprattutto nella
produzione di citochine quali TNF e IFN-γ che aumentano l'espressione di MHC1 e altre che
mediano il corretto sviluppo dei CD8.
Anticorpi:Gli anticorpi possono uccidere le cellule maligne mediante attivazione del complemento
oppure tramite citotossicità cellulare attivando NK e macrofagi contenenti recettori per Fc.In vivo i
risultati sono comunque ancora scarsi.