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ÍNDICE

1. Introdução 2
1.1. Conceito de pH 2
1.2. Medida de pH 2
1.2.1. Indicadores 3
1.2.2. Medida instrumental pH-metro 3
1.2.2.1. Eletrodo de vidro 4
1.2.2.2. Eletrodo de referencia 5
1.2.2.3. Eletrodo combinado 6
1.2.2.4. pHmetro 7
2. Aplicações 8
2.1. Inflûencia do pH na qualidade da água usada na indústria 9
2.2. Influência do pH na ionização de fármacos 11
2.3. Influência do pH na dissolução de fármacos 12
2.4. Influência do pH no solubilidade de diferentes formas polimórficas
de fármacos. 14
2.5. Influência do pH na estabilidade de medicamentos 16
2.6. Influência do pH na análise de fármacos e medicamentos 21
3. Conclusões 22
4. Referência Bibliográfica 23

1
1. INTRODUÇÃO
1.1 Conceito de pH

O pH ou potencial de hidrogênio iônico, é um índice que indica a


acidez, neutralidade ou alcalinidade de um meio. O conceito foi introduzido
por S. P. L. Sørensen em 1909. O "p" deriva do alemão potenz, que significa
poder de concentração, e o "H" é para o íon de hidrogênio (H+). Às vezes é
referido do latim pondus hydrogenii. O "p" equivale ao simétrico do logaritmo
de base 10 da atividade dos íons a que se refere, ou seja,

Equação 1 - em que [H+] representa a atividade de H+ em mol/L.

A equação 1 é simplesmente uma definição concebida com o objetivo


de simplificar a representação numérica de [H +]. Como se pode ver, o pH é
dado por um número positivo. Se não o sinal menos a afetar o logaritmo, o
pH seria um numero negativo devido aos valores normalmente muito
pequenos de [H+]. Repare-se que o termo [H+] na equação acima apenas diz
respeito à parte numérica da concentração do íon de hidrogênio, pois não se
pode determinar o logaritmo em unidades. Assim, tal como a constante de
equilíbrio, o pH de uma solução é uma quantidade adimensional. Como o pH
é simplesmente uma forma de exprimir a concentração do íon hidrogênio, as
soluções ácidas e básicas a 25º C podem ser identificadas através dos seus
valores de pH, como se segue1,2:

• Soluções ácidas: [H+] = 1,0 x 10-7 M, pH = 7,00

• Soluções básicas: [H+] = 1,0 x 10-7 M, pH = 7,00

• Soluções neutras: [H+] = 1,0 x 10-7 M, pH = 7,00

1.2 Medida de pH

2
O pH pode ser determinado por adição de um indicador de pH na
solução em análise ou através do uso de um medidor de pH acoplado a um
eletrodo de pH.

1.2.1 Indicadores

Um indicador é uma substância que varia de cor dentro de um pequeno


intervalo de pH, devido ao fato de poder existir em duas ou mais formas que
têm estruturas distintas e apresentam cores diferentes.
Os indicadores empregam-se para medir de modo apropriado o pH das
soluções, uma vez que, em geral, a zona de viragem (mudança de cor) dos
indicadores é de 2 unidades de pH. Entretanto, a avaliação do pH com
indicadores, geralmente em fitas de papel, são mais utilizados para uma
avaliação semi-qualitativa com valores de 1 a 14 em escala de uma unidade
de pH. Este material apresenta uso comum na análise química qualitativa
para verificação do pH de ponto final de reação como por exemplo, na
análise de metais pesados com comparação visual da solução amostra com
solução padrão de chumbo3,4. A figura 1 apresenta uma fita de medida de pH

Figura 1 – Fita de medição de pH

1.2.2 Medida instrumental pH-metro

O medidor de pH é um milivoltímetro com uma escala que converte o


valor de tensão do eletrodo de pH em unidades de pH. A determinação do pH

3
é feita eletrometricamente com a utilização de um potenciômetro e eletrodos.
O princípio da medição eletrométrica do pH é a determinação da atividade
iônica do hidrogênio utilizando o eletrodo padrão de hidrogênio, que consiste
de uma haste de platina sobre a qual o gás hidrogênio flui a uma pressão de
101 kPa. O eletrodo de hidrogênio, no entanto, não é bem adaptado para uso
universal especialmente em trabalho de campo ou em soluções contendo
espécies químicas contaminantes do eletrodo. Assim, um outro eletrodo, o de
vidro, é comumente utilizado.

1.2.2.1 Eletrodo de vidro

O eletrodo de vidro (Figura 2) é um bulbo construído em vidro especial


contendo uma solução de concentração fixa (0,1 ou 1 M) de ácido clorídrico
(HCl) ou uma solução tamponada de cloreto em contato com o eletrodo de
referência interno, normalmente constituído de prata revestida de cloreto de
prata, que assegura um potencial constante na interface da superfície interna
do sensor com o eletrólito.

4
O elemento sensor do eletrodo, situado na extremidade do bulbo, é
constituído por uma membrana de vidro que, hidratada, forma uma camada de
gel, externa, seletiva de íon hidrogênio. Essa seleção é, de fato, uma troca de
íons sódio por íons hidrogênio os quais formam uma camada sobre a superfície
do sensor. Além disso, ocorrem forças de repulsão de ânions por parte do
silicato, negativamente carregado, que está fixo no sensor. Ocorre, na camada
externa do sensor, a geração de um potencial que é função da atividade do íon
hidrogênio na solução. O potencial, observado, do eletrodo de vidro depende
dessa atividade na solução {Hs+} e da atividade do íon hidrogênio no eletrólito
{He+}, Equação 2:

Eobs = k + 0,059 log [Hs+ / He+], onde k é constante; Equação 2

Eobs = K + 0,059 log [Hs+],

Eobs = K - 0,059 pH.

Essa é uma operação teórica derivada da equação de Nernst (Walther


Hermann Nernst, 1864 - 1941, físico e químico alemão que ganhou o Prêmio
Nobel de 1920 por seu trabalho com termoquímica, particularmente a partir da
terceira lei da termodinâmica, de 1906). Na prática, a variação do potencial do
eletrodo como resposta à variação do pH (atividade do íon hidrogênio) embora
seja linear ocorre com uma inclinação (slope) diferente como resultado de
potenciais correspondentes menores.

1.2.2.2 Eletrodo de referência


O eletrodo de referência consiste de uma meia célula de potencial
constante e determinado. No interior de um bulbo (Figura 2B) o elemento de
referência acha-se imerso num eletrólito a qual entra em contato com a
amostra através de junção (líquida) ou diafragma por onde se forma uma ponte
salina a qual deve desenvolver um potencial de junção mínimo possível. O
eletrodo de referência é bastante útil nas determinações potenciométricas de
pH, potencial de oxi-redução (POR) e espécies iônicas específicas as quais se
baseiam na medida de diferença de potencial entre o eletrodo específico e o

5
eletrodo de referência. Os eletrodos de referência mais comumente usados são
calomelano (Hg / Hg2Cl2) e prata/cloreto de prata1-5.
O eletrodo de referência calomelano consiste numa haste de platina
envolta por uma pasta de mercúrio e cloreto mercuroso em contato, através de
junção (1ª), com o eletrólito cloreto de potássio contido no interior de um bulbo
provido de junção (2ª) que estabelece contato do eletrólito com a amostra. O
eletrodo calomelano pode ser dos tipos um décimo normal (0,1N), normal (1N)
e saturado com relação à concentração do eletrólito cloreto de potássio, aos
quais correspondem os potenciais padrões - 0,334, - 0,281 e - 0,242 V, a 25°C,
sendo o tipo saturado o mais comumente usado. O eletrodo calomelano é
freqüentemente recomendado com amostras contendo qualquer das seguintes
características1-5:
(a) soluções ricas em proteínas;
(b) soluções contendo sulfetos;
(c) soluções contendo ácido fluorídrico.
O eletrodo calomelano produz uma referência muito boa a temperatura
constante, mas apresenta menos estabilidade com mudanças de temperatura
que os eletrodos de prata /cloreto de prata e acima de 60°C ficam avariados.
O eletrodo de referência de prata /cloreto de prata (Ag / AgCl) consiste de
uma haste de prata recoberta com cloreto de prata imerso diretamente
(Ag/AgCl junção única) ou em contato através de junção (Ag / AgCl junção
dupla) no/com eletrólito cloreto de potássio 3M saturado com cloreto de prata
contido por um bulbo provido de junção.
O eletrodo Ag / AgCl junção única tem sido referido como bom para a
maioria das aplicações de laboratório ou de campo. O eletrodo Ag / AgCl
junção dupla é apresentado como possuindo as mesmas vantagens que o
calomelano, mas sem suas limitações com relação a temperatura, por exemplo,
podendo ser usado, com vantagem, como referência em amostras para as
quais o calomelano é freqüentemente recomendado1-5.

1.2.2.3 Eletrodo combinado


A utilização de um par de eletrodos sempre se impõe para a
determinação de íons específicos e de pH em soluções viscosas e suspensões
coloidais. O eletrodo de vidro combinado, ilustrado na Figura 4, é um eletrodo

6
compacto no qual o eletrodo de vidro acha-se envolvido pelo eletrodo de
referência de prata/cloreto de prata. O eletrodo é adequado para a maioria das
aplicações de laboratório sendo mais fácil de manusear que o par de eletrodos
separados. Os eletrodos combinados mais recentes têm também um sensor de
temperatura integrado útil na compensação automática de leituras de
temperatura de diferentes amostras1-5.

1.3 pHmetro
O sistema medidor de pH ou pH-metro consiste de um potenciômetro
(aparelho medidor de diferença de potencial), um eletrodo de vidro, um eletrodo
de referência e um sensor de compensação de temperatura. Alternativamente,
conforme descrito anteriormente, um eletrodo de vidro combinado pode ser
usado. Para a maioria dos instrumentos existem dois controles importantes:
- o controle de desvio lateral (intercept) usado para corrigir desvios laterais da
curva potencial do eletrodo de pH em função do pH, com relação ao ponto
isopotencial, conforme ilustrado na Figura 5. A calibração do instrumento com
uma solução tampão de pH 7 é uma aplicação prática de correção de desvio
lateral;
- o controle de inclinação (slope) usado para corrigir desvios de inclinação,
devidos por exemplo à influência da temperatura, promove uma rotação da
curvatura do eletrodo em torno do ponto isopotencial (pH = 7 e E = 0). Na
prática, para evitar a inclinação da curva, para uma dada temperatura, calibrar
o eletrodo com a solução tampão de pH = 7 (correção do desvio lateral) e, em
seguida, com auxilio de um outro tampão promover o ajuste da inclinação.
Os ajustes dos desvios lateral e de inclinação utilizando soluções
tampões padrões constituem os procedimentos básicos de calibração

7
instrumental para a determinação de pH.

A Figura 6 apresenta a representação de um equipamento moderno de


medida de pH e também de potencial em mV ou volts e um pHmetro portátil
usados para medidas experimentais de campo. O sistema apresenta um
display de fácil visualização e também saída de dados para impressora que
facilita na elaboração de relatórios e laudos analíticos. O sistema pode ser
usado para medidas de pH quanto para titulações potenciométricas.

8
Figura 6 – Representação de um phmetro moderno6 e de um pHmetro portátil.

2. APLICAÇÕES
O pH é muito importante na indústria farmacêutica, os principais aspectos
relacionados a ela mais críticos são:
• Controle de qualidade da agua usada na produção de medicamento e
também na análise.
• Pré-formulação, durante estes estudos, são avaliadas informações
bibliográficas para encontrar os valores de pH e pka de ativos e excipientes
para serem usados, para verificar possíveis incompatibilidades e características
das principais substâncias utilizadas. Durante estes estudos são considerados
valores de pH das diferentes áreas do trato gastro-intestinal. O estudo de
dissolução intrínseca é usado neste estudo avaliando a solubulidade do
fármaco em diferentes tampões salinos de diferentes pH´s.
• Formulação: dependendo das propriedades físicoquímcias
(principalmente), e entre as quais está, naturalmente, o valor de pH, é
escolhida a forma de dosagem mais adequada para a administração
medicamento.
• Estudo de perfil de dissolução nos quais são avaliadas a desintegração
e solubilidade do medicamento de forma sólida como comprimidos, drágeas e
cápsulas em diferentes meios de dissolução de pH variando de 1,2 a 7,5.
• Análise físico-química de matérias-primas e produtos acabados e
também de agua de lavagem. Para alguns estudos identificados em
farmacologia, requer a existência de certos valores de pH, caso contrário, os

9
valores serão incorretos ou variam significativamente. Da mesma forma, em
formulações como cremes, géis, shampoo e outros produtos de uso tópico,
deve-se verifica o valor do pH para evitar possível irritação nas áreas de
aplicação e para determinar a viabilidade do crescimento bacteriano, incluindo
algumas aplicações importantes.

2.1 Inflûencia do pH na qualidade da água usada na indústria


A água tem importância fundamental para indústria farmacêutica, pois
além de participar dos processos de limpeza de materiais e superfícies, pode
ser utilizada como veículo em formulações, o que exige maior atenção e
conhecimento. Devido a essa importância, a água deve ser analisada em sua
composição, pois é um solvente universal e pode carregar consigo algumas
substâncias que comprometem não somente a qualidade dos medicamentos,
mas também a vida útil dos sistemas de tratamento de água. Para se ter uma
idéia, existem hoje disponíveis no mercado, mais de 6 mil compostos químicos
que depois de utilizados pelas empresas e residências serão lançados nos
corpos d’água. Para a indústria farmacêutica os compostos que devem
despertar maior interesse são os compostos inorgânicos, orgânicos,
microorganismos, bactérias e vírus. As indústrias podem optar pela captação
da água de poços artesianos ou mananciais, os quais deve-se fazer um pré-
tratamento para adequar às condições de potabilidade7. A determinação do pH
é uma das mais comuns e importantes no contexto da química da água. No
campo do abastecimento de água o pH intervém na coagulação química,
controle da corrosão, abrandamento e desinfecção. O padrão de potabilidade
em vigor no Brasil, preconiza uma faixa de pH entre 6,5 e 8,5. No âmbito do
tratamento de água residuárias por processos químicos ou biológicos o pH
deve ser mantido em faixas adequadas ao desenvolvimento das reações
químicas ou bioquímicas do processo7. A figura 7 apresenta uma classificação
da água para uso na indústria farmacêutica. O pH da água para uso em
injetável deve estar entre 5 a 7.

10
Figura 7 – Classificação da água para indústria farmacêutica

A água utilizada para lavagem dos reatores de produção contém


detergentes e resíduos dos medicamentos manipulados e, portanto, deve
passar por um processo de tratamento para que esteja de acordo com os
padrões solicitados pela Cetesb para lançamento na rede de coleta de esgoto.
A análise do pH é usada rotineiramente neste processo. O controle de pH é
também realizado no ajuste do pH do detergente no momento da limpeza dos
tanques reatores., sendo que este controle é realizado por medidas diretas de
utilizando eletrodo combinado de vidro para avaliação da concentração
hidrogeniônica da amostra.
Na indústria farmacêutica o sistema de condução de água passa por um
processo de sanitização por meio químico e ou térmico. Após este processo
são realizados testes para verificação da composição da água e também de
contaminação microbiológica. Entre os testes microbiológicos, uma grande
parte faz uso de indicadores de pH em discos ou em soluções que após o
contato com o material analisado apresenta alteração de cor caso haja
contaminação. A Figura 8 apresenta um exemplo de dois destes testes o BBL
cristal em que os substratos enzimáticos e bioquímicos passam por reações
baseadas na habilidade do microorganismo em metabolizar o substrato,
provocando alteração de cor do indicador do pH8.

A) B)
Figura 8 – Testes de identificação usando kits de indicadores de reação BBL cristal (A) e API
20 NE (B).

11
O teste de API 20 NE é composto por 20 microtubos em que ocorrem
reações durante o período de incubação, havendo rinsagens espontâneas
coloridas e reveladas por adição de reativos. Nos testes de assimilação as
bactérias crescem se forem capazes de utilizar o substrato correspondente
ocorrendo a alteração da cor do indicador8.

2.2 Influência do pH na ionização de fármacos.

Como os fármacos, em sua maioria, são ácidos ou bases fracas, no meio


biológico estarão mais ou menos ionizados, dependendo da constante de
acidez (Ka) e do pH do
meio em que se encontram. Considerando-se que a forma não ionizada de um
fármaco é
mais lipossolúvel que a forma ionizada, o Ka da substância e o pH do meio são
dois parâmetros que influem diretamente na passagem dos fármacos através
das membranas biológicas e, portanto, estes dois parâmetros são
determinantes dos processos de absorção, transporte e excreção dos fármacos
É possível prever qualitativamente, apenas com base na reação do fármaco
com a água, em que pH a relação das concentrações de formas não ionizadas
e ionizadas será maior e dessa forma avaliar, por exemplo, em que parte do
trato gastro-intestinal a absorção será mais efetiva. Assim, para um fármaco de
caráter ácido (HA),

quanto menor o pH, maior a concentração de H3O+, portanto o equilíbrio da


reação é deslocado para a esquerda com o aumento da concentração da forma
não ionizada. Ao contrário, em pH maior, maior é a concentração de íons OH –,
maior é o consumo de H3O+ e o equilíbrio da reação se desloca para a direita
com o conseqüente aumento da concentração da forma ionizada do fármaco.
Já para um fármaco de caráter básico, que recebe próton da água,

há aumento da concentração de forma ionizada em pH menor e de forma não


ionizada em pH maior9.

12
O pH também influência na ionização dos aminoácidos e indicadores. A
tirosina, por exemplo, apresenta maior solubilidade em determinado pH, Figura
9.

solúvel insolúvel solúvel

Figura 9 – Estrutura do aminoácido tirosina em função do pH.

2.3 Influência do pH na dissolução de fármacos

No desenvolvimento do fármaco é importante avaliar a solubilidade do


fármaco e a permeabilidade classificando em uma das 4 opções para a
classificação biofarmacêutica, Figura 10:
I. Elevada solubilidade e elevada permeabilidade;
II. Reduzida solubilidade e elevada permeabilidade;
III. Elevada solubilidade e reduzida permeabilidade;
IV. Reduzida solubilidade e reduzida permeabilidade.

Figura 10 - Sistema de classificação biofarmacêutico (Adaptado10,11)


A solubilidade de um fármaco constitui requisito prévio à absorção e
obtenção de resposta clínica, para a maioria dos medicamentos administrados
por via oral, justificando- se assim, a importância e necessidade dos estudos de
dissolução. Os modelos que permitem prever a absorção dos fármacos a partir
dos estudos de dissolução estão limitados pela complexidade de fenômenos
que ocorrem no trato gastrointestinal (TGI), tais como a situação de jejum ou
pós-prandial, a fase do ciclo de motilidade, o esvaziamento gástrico, o

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conteúdo do lúmen intestinal, o mecanismo responsável pela absorção do
fármaco e permeabilidade e alterações físicoquímicas da molécula ao longo do
TGI. O pH ao longo do TGI varia do meio ácido para básico e, desta forma, a
avaliação da solubilidade do fármaco em diferentes faixas de pH é de extrema
importância para um correto desenvolvimento da formulação11.
Rama et al.11 estudaram a dissolução e coeficiente de partição da
indometacina utilizando como fase aquosa, tampão fosfato pH 7,0 e 5,5 e como
fase oleosa, n-octanol e a influência da complexação coma ciclodextrina para
alteração da solubilidade nos dois diferentes pH´s. A indometacina,
antiinflamatório não-esteróide, é praticamente insolúvel em água. A
hidroxipropil-β-ciclodextrina confere aos fármacos nela incluídos melhores
características de solubilidade. A formação de complexos com indometacina
protege da hidrólise, aumentando a solubilidade. A complexação aumentou a
capacidade de solubilização e dissolução da indometacina, a qual tem caráter
lipófilo, sem alteraras características que lhe permitem ter boa capacidade de
difusão através de membranas biológicas. Os resultados em tampão fosfato pH
5,5 foram mais promissores comparados aos em pH 7,0. A figura 11 apresenta
a variação da concentração molar de indometacina das várias amostras, antes
e depois da mistura do sistema binário fase aquosa/fase oleosa.

Figura 11 - Variação da concentração molar de indometacina das várias amostras, antes e


depois da mistura do sistema binário fase aquosa/fase oleosa (adaptado11).

14
2.4 Influência do pH no solubilidade de diferentes formas polimórficas de
fármacos.

O polimorfismo é a capacidade uma molécula adquirir mais de uma forma


ou estrutura cristalina, essas variações causam alterações nas propriedades
físico-químicas e provocam diferenças entre os polimorfos como: forma,
dureza, solubilidade em diferentes meios de pH, densidade, faixa de fusão,
entre outras conseqüências. Sua pesquisa se faz através de técnicas de
detecção como: análise térmica (termogravimetria; calorimetria), difração de
raio-X, microscopia eletrônica, dissolução intrínseca e tal detecção é
extremamente necessária, pois os polimorfos podem possuir diferenças que
alterem a qualidade e eficácia terapêutica do medicamento, tendo um efeito
antagônico e/ou tóxico.
A presença de polimorfos diferentes em uma formulação pode
comprometer a dissolução de um fármaco a partir de sua forma farmacêutica,
uma vez que os polimorfos freqüentemente apresentam diferentes
solubilidades. No entanto, as monografias farmacopéicas não apresentam,
normalmente, ensaios para a identificação das possíveis formas polimórficas
de um mesmo fármaco. O mebendazol possui três formas polimórficas
diferentes, conhecidas como formas A, B e C, que apresentam diferentes
propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas12. Froehlich e Gasparotto12
realizaram o estudo de dissolução de comprimidos de mebendazol. A Figura 12
apresenta o perfil de dissolução de diferentes comprimidos em meio de
dissolução HCl 0,1N contendo lauril sulfato de sódio como surfactante. Os
comprimidos de mebendazol apresentaram diferentes solubilidades no meio de
dissolução avaliado devido às diferentes propriedades físico-químicas, entre
elas, a solubilidade em diferentes meios.

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Figura 12 – Perfil de dissolução dos diferentes polimorfos do mebendazol (Adaptado12).

Manadas et al.13 discutiram a diferente solubilidade e absorção de


fármacos em diferentes pH´s de acordo com a o pH do TGI em estado de jejum
e alimentado. Diversos fármaco, conforme seu pKa, apresentam diferentes
solubilidades de acordo com o pH do meio, conforme Figura 13.

Figura 13 – pH no intestino delgado em humanos em jejum e alimentado (Adpatado13).

2.5 Influência do pH na estabilidade de medicamentos

A estabilidade é definida como o tempo durante o qual a especialidade


farmacêutica ou mesmo a matéria-prima considerada isoladamente, mantém
dentro dos limites especificados e durante todo o período de estocagem e uso,
as mesmas condições e características que possuía quando da época de sua

16
fabricação. Pode também ser definida como o período de tempo compreendido
entre o momento no qual o produto está sendo fabricado àquela que sua
potência está reduzida a não mais do que 10%, desde que os produtos de
alteração estejam todos seguramente identificados e previamente reconhecidos
seus efeitos. A estabilidade dos produtos farmacêuticos depende de fatores
ambientais como temperatura, umidade, luz, pH do fármaco e condições de
armazemangem e de outros fatores relacionados ao próprio produto como
propriedades físicas e químicas, de substâncias ativas e excipientes
farmacêuticos, forma farmacêutica e sua composição, processo de fabricação,
tipo e propriedades dos materiais de embalagens. A concentração de um
medicamento em uma solução vai condicionar, por um lado o tipo de
degradação (hidrólise, oxidação, fotólise) e por outro lado, a velocidade desta
reação. Na maioria dos processos de degradação de medicamentos em
solução, a velocidade de reação é diretamente proporcional a concentração do
próprio ativo.
A solução de um sal pode variar de acordo com o pH apresentado na
Tabela 114. Desta forma, de pendendo do sal do fármaco usado na formulação
líquida haverá alteração de pH e, pra correção, deverão ser usados agentes de
correção com o ácido fosfórico e trietanolamina usados na produção
farmacêutica.

Prestes et al.15, realizaram o estudo de degradação fotocatalítica do


fungicida tebuconazol em solução aquosa. Observou-se que o pH da mistura
reacional variou ao longo do experimento, tornando-se cada vez mais ácido
(sempre menor do que 5 em todas as reações). Como não houve interesse em
controlar (manter constante) esta variável ao longo dos ensaios, optou-se por
determinar a influência do pH inicial da mistura reacional, o que permitiria que

17
se realizasse um único ajuste desta variável, após a adição do catalisador,
antes de ligar a lâmpada. Assim, foram feitas reações fotocatalíticas no mesmo
aparato experimental, mantendo-se o fluxo de irradiação em, pelo período de 1
h (precedidas por 1 h de escuro). Foram realizados experimentos com pH
inicial entre 5,2 e 8,9. Os resultados mostrados observa-se um máximo de
degradação para pH 7,7. A Figura 14 apresenta a variação do pH em função da
constante cinética no estudo de fotodegradação.

Figura 14. Efeito do pH inicial da mistura reacional na constante cinética aparente (k),
(Adaptado)15.

A Tabela 2 apresenta exemplos de fármacos em temperatura e pH de


favorecimento da hidrólise.

Tabela 2- Dados físicos de alguns fármacos

Substâncias* Temperatura Complementos pH

Benzilpenicilina 25oC Penicilina 2,70

60oC 6,75
Acetaminofen 25oC Antiinflamatório 6,00

Indometacina

Cafalotina 35oC Cefalosporina 9,84

18
Sulfacetamida 120oC Antibacteriano 6,91

Nestas condições pode ocorrer facilmente a hidrólise do medicamento e


ocorrer a degradação do medicamento16.
Fronza et al.17 realizaram a inflluência do pH no estudo de nanoemulsões
como sistemas de liberação para fármacos oftálmicos. O pH final das
nanoemulsões deve levar em consideração a estabilidade do fármaco no
veículo e a estabilidade da forma farmacêutica, bem como aspectos fisiológicos
relacionados com a via de administração. Nanoemulsões são fisica e
quimicamente mais estáveis em pH de 6,5 a 8,0. Esse fato está relacionado à
taxa de hidrólise dos triglicerídeos e fosfolipídeos que, ao dissociarem-se,
liberam ácidos graxos livres. Os ácidos graxos livres formados reduzem o pH
das formulações, sendo empregados como indicadores de estabilidade de
nanoemulsões em diferentes condições de temperatura e armazenamento e
frente à operação de esterilização. O pH final das formulações também pode
ter uma influência marcante na localização e estabilidade do fármaco
associado à nanoestrutura. A indometacina representa um exemplo clássico da
influência do pH. Fronza et al.16 desenvolveram nanoemulsões cujo pH final foi
ajustado até 3,8, visando prevenir a ionização do fármaco, e
conseqüentemente, promover sua localização na fase oleosa, uma vez que o
pKa da indometacina é 4,5. Além disso, a indometacina é estável em pH
ácidos. Em formulações com pH ajustado em torno de 7,0, apenas cerca de
12% da indometacina encontra-se solúvel na fase oleosa, sendo que o restante
está solúvel na fase aquosa. No caso da pilocarpina, a sua forma não ionizada
ocorre em pH neutros e fracamente alcalinos, entretanto, neste pH favorável
para a estabilidade da formulação, a pilocarpina é extremamente instável. O

19
grupo também relatam o desenvolvimento de nanoemulsões contendo
pilocarpina em pH 6,5. Muito embora neste pH não se tenha a maior
biodisponibilidade do fármaco, pH superiores não seriam aceitáveis devido a
sua rápida degradação17.
Montagner e Corrêia realizaram a avaliação da estabilidade de cremes
com uréia em diferentes pH´s18. A figura 15 apresenta os resultados em
diferentes pH´s.

20
Figura 15 – Variação do creme com uréia em diferentes faixas de pH, (adaptado)18.

Através da do gráfico 1, mostrado na Figura 15, observou-se que os


cremes com pH inicial próximo a 4 armazenados na janela, prateleira e
geladeira foi se alterando, havendo um aumento do pH independente do local
de armazenagem. Observa-se, apesar da variação que ocorreu entre pH 4 e 5,
que o creme armazenado na geladeira não chegou atingir pH em torno de 6
como os demais, portanto, foi o que obteve menor variação no pH. Isso se
deve ao fato de que em baixas temperaturas a estabilidade é mantida por um
período de tempo maior. No gráfico 2observou-se que os cremes com pH inicial
6 armazenados na janela, prateleira e geladeira, tiveram pequena variação,
pouco significativa, sendo que esta ficou em torno de 6. No gráfico 3 percebe-
se que todos os cremes com pH inicial 8, tiveram seus pHs diminuídos no
decorrer dos testes. Estes foram mantidos para as amostras da janela,
prateleira e geladeira. Analisando os gráficos 1, 2 e 3, observa-se que quando
armazenados em temperatura elevada, o pH foi totalmente alterado em todos
os cremes. Os cremes com uréia com pH inicial 4 e 6, tiveram seu pH
aumentado até 7 na segunda e terceira verificação. O pH no decorrer dos
testes aumentava chegando a 8 nestes cremes e pH 9 no creme com pH inicial
8. Este aumento do pH em ambos os cremes deveu-se ao aumento brusco da
temperatura, que é um grande influenciador no aumento da velocidade das
reações que provocariam a instabilidade do creme com uréia18.

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2.6 Influência do pH na análise de fármacos e medicamentos

O uso da faixa correta de pH em uma análise de fármaco ou


medicamento apresenta influência na ionização do fármaco e na resposta que
irá apresentar de acordo com o método de análise. Rose et al.19 estudaram o
comportamento da separação de fármacos de caráter ácido e básico em
diferentes pH´s de fase móvel. Figura 16.

Figura 16 - Cromatograma da separação da mistura teste de Tanaka (uracila,


benzilamina e fenol) em fase móvel metanol e tampão pH 2,70 (C ) e pH 7,6
(D).
A benzilamina, um composto de propriedades básicas, apresenta um
estado de protonação e interage de diferentes formas no meio em pH ácido pH
2,7 e meio ligeiramente básico pH 7,6, devido também a diferente ionização
dos grupos silanóis da fase estacionária19.
Na análise por métodos espectrofotométricos a diferentes formas de
ionização dos fármacos devido aos grupos cromóforos estarem em estado
ionizado ou molecular, havendo diferentes faixas de absorção4,5.
Na análise por titulométrica, por exemplo, na determinação de cálcio e
magnésio em medicamento ou matéria-prima a análise é realizada em
diferentes faixas de pH para a determinação individual dos metais. A análise é
realizada em pH 12,5 e 10 usando indicador negro de eriocromo e solução
titulante de EDTA4.
De forma geral, pode-se dizer que em quase todas as análises químicas
em alguma parte da análise, seja no preparo da amostra, no meio reacional ou
no ajuste para especificar um certo elemento, haverá a correção do pH. Esta
correção é realizada a partir da verificação do pH utilizando o sistema usual de

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eletrodo combinado de vidro com um medidor de potencial ou de leitura direta
de pH.

3. CONCLUSÃO

A avaliação do pH nas área relacionadas à indústria farmacêutica


apresenta grande importância, tendo em vista que, desde o desenvolvimento
do sal do fármaco a ser usado no produto e características de solubilidade do
fármaco até a fase final de análise e estudo de estabilidade do medicamento o
pH é sempre monitorado. Esta monitoração do pH passa pela análise da água
para produção e análise, para avaliação da formulação, para condição do
método de análise e também na avaliação do produto para diferentes faixas de
pH principalmente para formulações líquidas e semi-sólidas. Desta forma,
pode-se concluir que a análise de pH, apesar de ser uma técnica simples
comparada a outros métodos para determinação de outras propriedades dos
fármacos e medicamentos, apresenta seu espaço e importância fundamental,
seja na sua própria determinação quanto na aplicação em outros processos,
técnicas e análises.

4. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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