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DERMATOPATOLOGIA 2011

Dermatopatologia
TED 2011
*
André Cartell

ANDRÉ CARTELL DERMATOPATOLOGIA


schleper@terra.com.br
Andre Cartell Página 2 11/11/2011

Sumário
1. Histologia básica da pele.......................................................................................................3
1.1. Introdução.........................................................................................................................4
1.2. Características próprias do estudo da pele.......................................................................6
1.3. Definição.........................................................................................................................12
1.4. Embriologia.....................................................................................................................13
1.5. Estrutura normal da pele.................................................................................................18
Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma.....................................18
1.5.1. Epiderma..................................................................................................................19
1.5.2. Queratinização.........................................................................................................23
1.5.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica..................................................25
Moléculas de adesão.........................................................................................................25
Caderinas..........................................................................................................................25
Integrinas...........................................................................................................................26
Superfamília das imunoglobulinas.....................................................................................27
Selectinas..........................................................................................................................27
1.5.4. Funções da pele......................................................................................................28
1.4. Estrutura normal da pele.................................................................................................29
Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma.....................................29
1.4.1. Epiderma..................................................................................................................30
1.4.2. Queratinização.........................................................................................................34
1.4.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica..................................................36
Moléculas de adesão.........................................................................................................36
Caderinas..........................................................................................................................36
Integrinas...........................................................................................................................37
Superfamília das imunoglobulinas.....................................................................................38
Selectinas..........................................................................................................................38
1.4.4. Funções da pele......................................................................................................39
1.4.5. Melanócitos..............................................................................................................40
1.4.6. Células de Langerhans............................................................................................45
1.4.7. Células de Merkel....................................................................................................46
1.4.8. Topografia e variação regional.................................................................................48
1.5. Junção dermo-epidérmica (zona da membrana basal, BMZ)..........................................51
Componentes da membrana basal....................................................................................54
Metaloproteinases..............................................................................................................56
1.6. Anexos cutâneos.............................................................................................................57
1.7. Derma e tecido subcutâneo............................................................................................59
1.8. Células inflamatórias.......................................................................................................61
1.8.1. Neutrófilos................................................................................................................61
1.8.2. Eosinófilos................................................................................................................61
1.8.3. Linfócitos..................................................................................................................61
1.8.4. Histiócitos.................................................................................................................62
1.8.5. Mastócitos................................................................................................................63
1.8.6. Basófilos..................................................................................................................63
1.9. Moléculas estruturais da pele..........................................................................................65
1.10. Colorações mais Freqüentemente Usadas...................................................................68
1.11. Métodos de estudo........................................................................................................69
1.12. Anticorpos monoclonais mais usados...........................................................................70
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1. Histologia básica da pele

"É de suma importância o conhecimento,


pelo menos básico, de Patologia por parte do
Dermatologista, para que este exerça com consciência a
especialidade. Existe uma correlação bastante íntima, na
maioria das vezes, entre o aspecto clínico da lesão e os
achados patológicos da mesma".

Rubem Azulay

"Sem um conhecimento profundo de


histologia, a competência na histopatologia não pode ser
alcançada".

Alfred Bernard Ackerman


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1.1. Introdução

Provavelmente não exista nenhuma outra área como a Dermatopatologia no amplo


campo de estudo que é a Patologia Cirúrgica, em que haja tantos processos num mesmo
tecido e que tenha uma linguagem tão diversa, incluindo o surpreendente número de
epônimos. São cerca de dois mil diferentes processos1, independentes da distribuição
topográfica e da fase evolutiva. Por exemplo, todas as diferentes formas de psoríase, incluindo
a forma dita vulgar, gutata, pustulosa e eritrodérmica, correspondem a um único processo.
Esse aspecto de apresentação torna a doença cutânea quase que individual para cada
paciente, havendo uma necessidade freqüente de confirmação através do exame anátomo-
patológico. O próprio conceito de biópsia, tanto a palavra quanto o método, foi desenvolvido
por um dermatologista francês, Ernest Besnier, em 1879. Os dermatologistas têm um órgão à
vista e ao alcance da mão, desprendendo de exames mais intricados, custosos ou
dependentes de tecnologia. Além disso, a terapêutica aplicada também foi amplamente
desvendada e estudada pelos dermatologistas do século XIX. Existem três condições
dermatológicas maiores que indicam a necessidade de biópsia:
1. quando se tem dúvida clínica, como nos casos de lúpus eritematoso,
eritrodermia, sarcoidose, parapsoríase;
2. confirmação de neoplasia (carcinoma basocelular e melanoma cutãneo, por
exemplo, incluindo índices prognósticos) ou de doença infecciosa
(hanseníase);
3. confirmação de doença dermatológica clinicamente distinta porém que exija
tratamento tóxico (uso de metrotrexato ou inibidor de TNF na psoríase).
A biópsia, qualquer que seja o órgão a ser avaliado, corresponde a uma pergunta na
qual o exame anátomo-patológico é a resposta. Parece um conceito simples, mas é importante
lembrar que a maneira como é formulada a questão influencia diretamente na resposta e dela
ser mais ou menos específica. Quanto mais elementos forem agregados à pergunta,
especialmente os comemorativos clínicos, maior a chance de uma resposta exata, claro que
dentro dos limites impostos pela biologia. A contextualização é fundamental no estudo das
doenças inflamatórias e na micose fungóide; sem o auxílio do clínico dermatológico, pode ser
impossível chegar a um diagnóstico mais conclusivo. Por exemplo, a mastocitose do adulto
costuma ter poucas células, o que pode ser erroneamente analisado como pele dentro dos
limites da normalidade, especialmente se não for realizada uma coloração especial como o
Giemsa (figura 01). O uso de anestésico injetável costuma degranular os mastócitos,
dificultando mais ainda o reconhecimento dessas células. A identificação de coleções de
neutrófilos subepidérmicos ocupando uma ou duas papilas dérmicas, os assim denominados

1
A palavra processo é aqui utilizada como sinônimo de doença, com as vantagens de
apresentar um significado mais amplo e menos específico, incluindo as fases quiescentes e
pré-diagnósticas.
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microabscessos de Piérard, são típicos da dermatite herpetiforme (figura 02), sendo


importante pista diagnóstica e muito incomum a sua ausência, mesmo nas lesões tratadas. Na
avaliação de uma lesão suspeita de dermatite herpetiforme, a ausência desse achado deve ser
relatada, diminuindo a chance do diagnóstico naquele dado momento. Poucos são os textos,
tanto na clínica dermatológica quanto na dermatopatologia, que apresentam esses aspectos
básicos, importantíssimos para evitar a realização de uma nova biópsia que, além dos custos
financeiros, pode desencadear um estresse desnecessário ao paciente. O bom
encaminhamento da biópsia faz parte da relação médico-paciente. Delegar o preenchimento
dos dados clínicos a um auxiliar de baixo preparo, sonegação das informações pertinentes ou
encaminhamento inadequado pode até prejudicar o trabalho do patologista. Mas havendo
algum tipo de constrangimento, qualquer que seja, haverá apenas um grande prejudicado: o
paciente. No esforço de minimizar os problemas e maximizar o estudo histopatológico, há uma
série de cuidados relativos à biópsia cutânea.
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1.2. Características próprias do estudo da pele

A pele normal, tanto clínica quanto histologicamente, é um exercício de abstração,


segundo Pinkus, não havendo uma estrutura única, pois existem muitas diferenças
dependendo da topografia, idade, sexo e constituição genética, incluindo o fototipo do paciente.
O estudo da pele também não exige cortes especialmente preparados para esse fim; pode-se
estudar muito bem a estrutura normal da pele no material histopatológico de rotina. Os cortes
do material cutâneo, quando observados numa lâmina histopatológica (figura 01) devem estar
num eixo perpendicular ao plano da pele, corados pela hematoxilina-eosina, após fixação
padronizada pela formalina a 10%. O estudante deve estar preparado para estudar
minuciosamente todos os componentes normais da pele. A leitura do corte histológico na
lâmina deve ser feita de maneira estandartizada para melhor criação de uma rotina de exame,
iniciando-se da camada córnea em direção ao hipoderma. Idealmente a lâmina deve ser
preparada de maneira que o lado fosco numerado fique à esquerda e os selos do material -os
cortes histológicos ou slides - apresentem-se de cabeça para baixo ao exame a olho nu. A
capacidade de fazer um diagnóstico mais acurado na dermatopatologia requer conhecimento
profundo dos aspectos clínicos, histológicos, embriológicos e fisiológicos, além da anatomia
normal da pele. Sem reconhecer os aspectos normais, não há como reconhecer alterações
básicas, nem como entender e classificar as doenças inflamatórias cutâneas (Ackerman,
1999). Assim como a clínica utiliza-se de uma semiologia própria para a leitura de lesões
cutâneas macroscópicas, também a dermatopatologia vai usar uma linguagem própria e
construir, a partir de determinados achados morfológicos mais ou menos específicos, os
diagnósticos histopatológicos.

Figura 01- lâmina histopatológica Figura 02- paradigma do ovo de Ham

Outro aspecto fundamental para o entendimento da dermatologia, da patologia e da


dermatopatologia é um dos princípios básicos que o Professor Ackerman busca e ensina: a
precisão na linguagem. A precisão na linguagem é fundamental para o ensino e aprendizado
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da dermatopatologia, assim como seus pilares, a dermatologia e a patologia. Evitar ao máximo


termos polêmicos e imprecisos, especialmente os que tentam expressar idéias subjetivas. Um
erro comum é usar termos dinâmicos, que expressam ação, visto que os cortes histológicos
sejam completamente estáticos, à semelhança de uma fotografia, representando um instante
parado no tempo. O processo fisiopatológico das lesões cutâneas é dinâmico, mas a sua
descrição não é. Outro erro comum é considerar aspectos estruturais não visualizados na
microscopia óptica (MO) como a membrana basal, visualizada apenas na microscopia
eletrônica (ME)2, ou descrever um linfócito como T ou B. Os linfócitos T e B são praticamente
indistinguíveis na microscopia óptica pelas colorações de rotina. O processo histopatológico
pode até sugerir qual o tipo de linfócito presente, mas não há como classificar sem outro
método auxiliar, como a imunomarcação ou imunofenotipagem.
A linguagem usada nos exames anátomo-patológicos deve ser clara e precisa,
correspondendo a mesma usada na clínica; é o patologista que deve adequar sua linguagem a
do clínico, qualquer que seja a especialidade, pois é o não-patologista que faz o contato direto
com o paciente. Se, por falta de entendimento, houver algum desconforto, o prejuízo será
sempre do paciente. É dever do patologista desenvolver uma certa sensibilidade social na falta
do contato direto com o paciente. O uso de termos imprecisos ou não correntes deve ser
acompanhado de nota explicativa sempre que possível. É extremamente importante o contato
do dermatologista com o patologista para criarem uma linguagem comum e inclusive
possibilitar reuniões para os casos mais difíceis. Na dermatopatologia também é imprescindível
o conhecimento da clínica dermatológica para examinar e reexaminar o paciente quando
necessário. A evolução é outro processo fundamental na dermatopatologia. O patologista
trabalha em quatro dimensões, duas observadas no microscópio, uma terceira (figura 02) que
corresponde à estrutura tridimensional como ela é e essa montagem é feita no cérebro do
histopatologista; quem sabe em alguns anos apareça um híbrido de microscópio e computador,
suficientemente potente para auxiliar nessa função. No clássico livro de histologia de Arthur
Ham, publicado entre 1950 e 1987 (um ano antes da morte de Ham), existe a figura simples de
um ovo que, ao ser cortado como no processamento histológico, gera pelo menos quatro
figuras, redonda ou oval, contendo ou não a gema centralmente (o paradigma do ovo do
Ham). Se uma figura simples como um ovo pode gerar quatro imagens, imagine uma imagem
complexa como um guarda-chuva aberto. O patologista experiente deve ter a capacidade de
reconstruir tomograficamente as estruturas estudadas. E resta uma quarta dimensão: o tempo.
Alguns diagnósticos são dependentes da evolução temporal da lesão, necessitando a
passagem do tempo (figura 03 e 04). Nesse intervalo, a lesão pode desaparecer, evoluir para
um quadro diagnosticável ou manter-se inalterada. Isso ocorre muitas vezes na fase inicial da
micose fungóide. Eventualmente, os linfócitos atípicos observados na micose fungóide podem
até desaparecer completamente, como ocorre no poiquiloderma atrófico vascular. Nesses
casos é preferível um laudo descritivo, sugerindo os possíveis diagnósticos em nota anexa ou,
na pior das hipóteses, diminuindo o escopo dos diagnósticos diferenciais e/ou indicando o que
2
O correto na microscopia óptica é chamar de zona da membrana basal (ZBM) ou junção
dermo-epidérmica.
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não é naquele dado momento, afastando algumas das hipóteses clínicas. Devem-se evitar
sentimentos subjetivos ou intuitivos que levam a um diagnóstico fechado mas incorreto. Muitos
médicos preferem um laudo final curto e objetivo, rejeitando laudos descritivos ou não
definitivos, achando ser inexperiência ou titubeação do patologista. A biópsia corresponde a
um determinado momento temporal, como uma foto, mostrando apenas o que ocorre naquele
dado momento e naquele determinado material amostrado. Inferir o que não está presente
pode parecer ótimo para os ávidos por um diagnóstico final, mas o preço, em todos os
sentidos, é pago pelo paciente. A patologia não comporta paranormais, até porque esses terão
maior sucesso financeiro fora dos laboratórios de Dermatopatologia. É fundamental que o
dermatopatologista compreenda as limitações do método histopatológico dentro do contexto
de cada caso.

Figura 03- evolução temporal Figura 04- evolução dos nevos melanocíticos

Algumas palavras e conceitos usados na dermatologia foram cunhados sem uma base
morfológica, histogenética e fisiológica conhecida, porém, estão sendo usados há tanto tempo
que não há uma reflexão prévia. A palavra "eczema" é um exemplo disso; quando Ferdinand
von Hebra usou a palavra, na metade do século XIX, ele definiu eczema como "aquilo que se
parece com eczema". Atribui–se a Aetius d'Amida, no ano 543 da era cristã, a primeira
menção ao nome "eczema". Hebra traduziu a definição de eczema de Aetius como "flictemas
quentes e dolorosos que não se transformam em ulceração". No século seguinte, Paulo de
Egina, uma cidade da Turquia, emprega o termo "eczema", da palavra grega εκζειν
significando "ferver". Desde então essa palavra vem sendo usada indiscriminadamente para
situações fisiopatologicamente diversas, como a dermatite seborreica, tinha cruris (eczema
marginado de Hebra), dermatite atópica, dermatopatia por estase, xerodermia e dermatite por
contato. O conceito e a palavra "granuloma" é outro bom exemplo. Granuloma, na
histopatologia, corresponde a um processo inflamatório crônico especial, dependente de
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hipersensibilidade tipo IV de Gel e Coombs (celular, retardada, dependente de linfócitos T


auxiliares ou T4) e morfologicamente caracterizado pela presença de linfócitos, células
epitelióides e gigantócitos, com ou sem necrose central. Porém a expressão é usada no
granuloma facial (uma dermatose neutrofílica intersticial), no granuloma letal da linha média
(um linfoma T angiocêntrico) e no granuloma piogênico, uma neoformação vascular cujo
nome correto é hemangioma lobular adquirido.
Exemplos abundam: carcinoma basocelular, displasia, síndrome do nevo displásico,
poroceratose, hidrosadenite, tricoepitelioma desmoplásico, epitelioma, nevo sebáceo de
Jadassohn, adenoma sebáceo de Pringle, etc. Existe um outro risco associado a linguagem, o
uso de neologismos ou de classificações próprias, dificultando a padronização dos dados para
estudos posteriores. A Sociedade Brasileira de Patologia propôs a padronização dos laudos
anátomo-patológicos a partir de especialistas em cada área, incluindo para as neoplasias
cutâneas malignas mais importantes – melanoma cutâneo, carcinoma epidermóide e
carcinoma basocelular. Porém, ainda é comum receber um diagnóstico de "melanoma
pagetóide" sem constar a presença de ulceração, a espessura tumoral máxima, denominada
índice de Breslow, ou o índice mitótico, fundamentais para avaliar o risco de metástases e a
terapêutica indicada. A todo esse conjunto de termos confusos e subjetivos, Ackerman cunhou
o termo "pathobabel", semelhante a torre citada na Bíblia. Cada autor de livro de
Dermatopatologia propõe, nos capítulos referentes às dermatites, uma classificação própria,
dificultando a padronização do estudo. Walter H. C. Burgdorf, no seu livro introdutório a
dermatopatologia (Dermatopathology, Springer-Verlag, 1983), refere a dificuldade de escrever
sobre dermatites sem plagiar a classificação e os conceitos de Ackerman. Se a intenção é
unificar a linguagem e facilitar o conhecimento, não pode haver plágio. Com base nisso, boa
parte deste texto usa os termos e idéias propostas por Ackerman, Weedon e outros autores.
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Apesar de haver cerca de 2000 processos dermatológicos distintos, como citado


anteriormente, os 100 mais comuns perfazem cerca de 85% do total e os dez primeiros, 50%.
Desse modo, a clínica dermatológica tende a uma certa rotina pontilhada por algumas
supresas. Porém, essa não é a visão do dermatopatologista, pois ele recebe material dos
casos duvidosos, neoplasias, infecções ou, mais recentemente, na confirmação de doenças
cujo tratamente contenha algum risco ao paciente. Eczemas, acne e infecções fúngicas
raramente são encaminhadas à biópsia, exceto em situações especiais, como no paciente
imunodeprimido, ou como diagnóstico diferencial. Assim podem ser criados quatro graus de
dificuldade diagnóstica, cabendo ao patolgista alguns casos do grau 3 e a maioria dos casos do
grau 4.

1. diagnóstico do paciente
doença comum e monomórfica
acne

2. diagnóstico do médico generalista


doença comum de apresentação nem sempre usual
escabiose

3. diagnóstico do dermatologista
doença pouco comum mas geralmente monomórfica
pitiríase rósea de Gibert
líquen plano
4. diagnóstico do dermatopatologista
doença pouco comum, polimórfica, tratamento tóxico
LE
sarcoidose
psoríase pouco responsiva a terapêutica usual

Bozzo P, Miller RC: Dermatology and Dermatopathology – a dinamic interface


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1.3. Definição
A pele é o maior, mais pesado e mais importante órgão do corpo, sendo
metabolicamente ativo, correspondendo a mais de 5% do peso corporal, ou seja, entre 4 a 5 kg
(contra 1,5 kg do fígado) e medindo quase 2 metros quadrados num indivíduo de 70 kg (Maize,
1998). A pele ou tegumento é uma estrutura de duas camadas, epiderma e tecido conjuntivo
ou derma. O hipoderma, constituído principalmente pelo tecido adiposo subcutâneo, também
é incluído, apesar de não fazer parte da pele, devido as suas características anátomo-
fisiológicas e as alterações serem intrinsicamente relacionadas às estruturas suprajacentes.
Essas duas camadas cobrem a face externa do organismo e estão em continuidade com as
membranas mucosas que revestem os orifícios e cavidades do corpo. Somente não
apresentam tecido adiposo hipodérmico a borda livre das pálpebras e o pênis, apesar de
apresentarem tecido elástico, que pode ser considerado como hipoderma. A pele apresenta
uma marcada variação de espessura, de menos de 1,0 mm nas pálpebras à 4,0 mm no dorso;
somente a espessura do epiderma varia de 0,04 nas pálpebras até 1,6 milímetros no dorso. O
derma geralmente varia de espessura de 15 a 40 vezes a espessura do epiderma. À medida
que a idade avança, a pele diminui de espessura, iniciando-se por volta da 5 a a 6a década de
vida. Também difere anatômica e fisiologicamente nas diferentes regiões do corpo, sendo
importante conhecer essas variações, para não incorrer no erro diagnóstico. Por exemplo,
confundir pele plantar com líquen simples crônico ou platô tibial com atrofia epidérmica.
Anatomicamente pode ser subdividida de várias formas, como pele glabra e pele pilosa, pele
volar, pele acral, pele ano-genital, pele fotoexposta e não-fotoexposta.
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1.4. Embriologia
A pele origina-se do folheto embrionário ectodérmico que forma o epiderma, glândulas
anexas, pêlos e unhas; os melanócitos e nervos são neuroectodérmicos (podem ser
considerados ectodérmicos, à princípio); o folheto mesodérmico forma o derma e hipoderma,
incluindo o colágeno, fibras elásticas, vasos sangüíneos, músculos e tecido adiposo.
A pele humana exibe particularidades únicas; durante a evolução, a partir do momento em
que os ancestrais proto-humanos tornaram-se bípedes há cerca de 5 milhões de anos, na
África, criou-se uma situação inédita. Para manter o equilíbrio, muito mais trabalhoso em duas
que sobre quatro patas, houve a necessidade de maior esforço muscular, gerando calor. Para
dissipar esse calor, os pêlos corporais não só eram desnecessários, como atrapalhavam o
resfriamento do corpo; paulatinamente foram perdendo os pêlos, até chegar a forma de
distribuição atual. Ao mesmo tempo, aumentou a quantidade e distribuição das glândulas
écrinas, necessárias para o controle da temperatura, pois a água ao evaporar dissipa o calor,
baixando a temperatura. Essa particularidade das glândulas écrinas ocorre quase que apenas
no homem, entre os mamíferos terrestres (aparentemente também em cavalos); entre os
mamíferos aquáticos, como baleias e golfinhos, as glândulas écrinas são usadas para a
excreção do sal absorvido em excesso. Animais com pêlos dissipam o calor através da boca,
como os cães e gatos, ou através das orelhas, como os elefantes. Nos seres humanos,
algumas localizações mantiveram os pêlos, como o couro cabeludo onde há maior exposição à
radiação ultravioleta ou como as axilas e a região ano-genital para diminuir o atrito das áreas
intertriginosas. Secundariamente os pêlos podem estar ligados a fatores de atração sexual,
incluindo a produção de ferormônios nessas áreas (Montagna, 1981). Ironicamente, ao mesmo
tempo que a higiene pessoal, especialmente o banho e as duchas íntimas, com sua atenção
desmesurada as "partes sujas", impede a detecção dos ferormônios humanos, faz-se o uso de
perfumes e desodorantes que contém ferormônios de outros animais.
A embriogênese3 e morfogêneses cutâneas ocorrem em etapas:
• epiderma:
• 3a semana: o epiderma forma-se, derivado da superfície do ectoderma,
formando uma única camada de células epiteliais indiferenciadas cubóides, lembrando
a camada basal;
• 4a semana: diferencia-se em duas camadas, germinativa (basal) e superficial
ou periderma;
• 10a semana: aparece uma terceira camada pela replicação do epitélio
germinativo; nessa mesma época, os melanócitos aparecem junto a camada basal;
• 14a a 16a semanas: aumento do número de camadas intermediárias com
presença de células claras, ricas em glicogênio, na camada malpighiana; aparecem as
pontes intercelulares e começam a aparecer os grânulos de quérato-hialina;

3
Embrião: até o final do segundo mês; feto: do terceiro mês em diante.
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• 17a semana: as células basais tornam-se colunares e as células superficiais


perdem seus núcleos (picnose), começando o processo de cornificação (formação da
camada córnea); a partir desse ponto a pele fica similar a do recém-nascido;
• junção dermo-epidérmica: inicialmente a interface dermo-epidérmica é lisa, tornando-se
caracteristicamente ondulada a partir da 10a semana;
• folículo piloso:
• 10a semana: ocorre diferenciação a partir da 10a semana do embrião, com
formação de um broto germinativo sólido, derivado da camada germinativa, e
agregação das células mesenquimais logo abaixo, onde formarão a futura papila
folicular; as células proliferam-se, formando um prolongamento sólido, de crescimento
rápido, até se introduzir no hipoderma. A medida que esse prolongamento vai
maturando, começam a aparecer as diferentes camadas do pêlo;
• 16a semana, inicia-se a diferenciação das glândulas sebáceas e do músculo
eretor do pêlo;
• 17a semana: emergem os pêlos velos nas sobrancelhas, lábio superior e
mento; posteriormente vão cobrir toda a superfície corporal, menos as áreas palmo-
plantas;
• 24a semana: surgem as glândulas écrinas.
• unha: a formação inicia-se na 10a semana;
• derma:
• 6a semana: primeiras fibras de reticulina;
• 12a semana: bandas de colágeno;
• 24a semana: fibras elásticas;
• nervos: aparecem ao redor da quinta semana.
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Tabela 01 – Embriogênese cutânea

Figura 05 – Pele fetal (17 semanas)


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1.5. Estrutura normal da pele


A pele pode ser dividida, para fins de estudo, em quatro grandes subunidades:
1. epiderma;
2. junção dermo-epidérmica (JDE);
3. derma; e
4. hipoderma.

Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma

célula localização achados característicos função


queratinócito epiderma filamentos intermediários produção de queratina e
(citoqueratinas, tonofilamentos) e citocinas
desmossomas
melanócito abaixo da camada melanossomas produção e transferência da
basal melanina
célula de no epiderma grânulos de Birbeck célula apresentadora do
Langerhans médio antígeno (SRE)
célula de Merkel camada basal grânulos neurossecretores mecanorreceptor (?)
fibroblasto todo o derma célula fusiforme produção de colágeno e fibras
elásticas
dendrócito derma superficial fator XIIIa cicatrização (?) e apresentação
dérmico do antígeno (?)
célula endotelial plexos vasculares fator VIII e corpos de Weibel- adesão leucocitária e
Palade microcoagulação; óxido nítrico
mastócito espaço grânulos secretores (histamina, permeabilidade vascular e
perivascular heparina, SRA) ligação leucócito-endotélio
macrófago espaço lisossomas fagocitose, apresentação do
perivascular e todo antígeno, neofibrose, citocinas
o derma
fibra nervosa ao redor dos vasos neurofilamentos percepção sensorial, ação
e anexos sobre glândulas écrinas,
apócrinas e músculo eretor
adipócito hipoderma lipídios citoplasmáticos proteção mecânica e reserva
de energia
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1.5.1. Epiderma

O epiderma é um epitélio escamoso estratificado queratinizado que, em adição aos


queratinócitos, contém melanócitos, células de Langerhans, células dendríticas indiferenciadas
e células de Merkel. Os queratinócitos do epiderma são as células mais numerosas e
correspondem a 80% ou mais da população; estão arranjados em quatro camadas: basal,
espinhosa, granular e córnea4. As camadas do epiderma não são independentes, sendo
intimamente relacionadas e contínuas, num movimento ascendente contínuo durante o
processo de maturação. O processo de diferenciação dos queratinócitos, a partir da camada
basal, leva 14 dias em média até a camada córnea e mais 14 dias quando atravessa a camada
córnea até descamar, totalizando um período de 28 dias, com algumas variações em relação à
topografia e condições ambientais.

4
Funcionalmente também podem ser subdivididas em células de reserva ("stem"), proliferantes
ou replicativas, diferenciadas (malpighianas) e funcionais (células granulares e córneas).
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1. Camada basal (germinativa, proliferativa): é a camada celular mitoticamente ativa que,


em parte, dá origem aos outros queratinócitos na pele normal. Em algumas situações
anormais, como ocorre na psoríase e outros processos com aumento do índice de
renovação celular, a camada suprabasal também participa da proliferação celular. Num
determinado momento, apenas 3 a 5% das células basais estão sintetizando DNA,
correspondendo ao índice proliferativo (pool mitótico). Das células originadas por mitose,
50% permanece na camada basal, mantendo a população da camada uniforme, e 50%
migra através do epiderma. A capacidade de replicação não é igual ao longo da superfície
cutânea; é mais alta entre os queratinócitos basais dos cones interpapilares e menos sobre
as papilas dérmicas (Hood, 2000). Também é mais alta nas áreas de dobras e pregas
naturais. Os queratinócitos basais estão arranjados numa camada simples, única, situada
logo acima da junção dermo-epidérmica, perpendiculares à mesma. A camada basal é
composta por células achatadas, cuboidais ou colunares contendo grandes núcleos
redondos ou ovais corados intensamente pela hematoxilina (basofílicos, roxo escuro),
geralmente sem nucléolos proeminentes e apresentando citoplasma levemente basofílico.
As células basais são pigmentadas de castanho em função da transferência da melanina
dos melanócitos circunvizinhos, especialmente através de um processo denominado
apocopação, e contem citoqueratinas de baixo peso molecular (CK5 e CK14). As
citoqueratinas (ou CKs) são os filamentos intermediários, importantes na manutenção da
estrutura celular (citoesqueleto); também são denominadas tonofilamentos.

2. Camada espinhosa (escamosa, de Malpighi, corpo mucoso de Malpighi, malpighiana):


o nome é devido as projeções da membrana plasmática, formando extensões espinhosas
ou espiculadas durante o processamento do tecido; essas projeções espinhosas
freqüentemente são denominadas pontes intercelulares. Apesar de corresponderem a
localização dos desmossomas na microscopia eletrônica, os mesmos não são observáveis
na microscopia óptica, devendo evitar esse termo. A camada espinhosa é composta por
diversas camadas de células, morfologicamente distintas, sendo por isso também
denominada camada de diferenciação. Os queratinócitos suprabasais são poliédricos,
ligeiramente basofílicos, com núcleos arredondados e nucléolos por vezes proeminentes.
Quanto mais superficiais são as células, tornam-se maiores, mais achatadas, eosinofílicas e
orientadas paralelamente à superfície. A eosinofilia citoplasmática denota a queratinização
crescente. Um espaço intercelular de dimensões constantes está presente entre cada
célula. Na realidade, como é observado nas dermatoses acantolíticas, o queratinócito não
tem prolongamentos espinhosos; isso é um artefato causado pela desidratação durante o
processamento histológico, marcando grosseiramente as áreas onde ficam os
desmossomas, também denominados nódulos de Bizzozero. Na interface entre a camada
espinhosa e a camada granular, existem grânulos lamelares de lipídios com funções que
incluem a síntese e o depósito de colesterol, que não são visualizados pela microscopia
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DERMATOPATOLOGIA 2011

óptica. Ocasionalmente há células claras, principalmente no epiderma do mamilo, que


lembram um pouco as células de Paget, porém sem atipias nucleares, sendo consideradas
variantes normais, denominadas células de Tokel. Os queratinócitos contem alguma
quantidade de glicogênio, mais freqüentemente nas condições de hiperplasia, corado pelo
PAS e diastase sensível. A presença do glicogênio é mais exuberante nas mucosas,
especialmente na mucosa vulvo-vaginal. A camada de células espinhosas é responsável
pelo aumento de espessura na hiperplasia epitelial, principalmente na acantose de qualquer
natureza; proporcionalmente é a que também mais se reduz nas atrofias epidérmicas. Os
queratinócitos malpighianos expressam citoqueratinas diferentes das células basais (CK1 e
CK10).
À medida que os queratinócitos malpighianos migram para cima ocorre:
1- diminuição da relação núcleo-citoplasmática, ou seja, o núcleo fica
menor e o citoplasma se expande;
2- muda de uma configuração cuboidal para um polígono de 14 lados
(tetrakeidecaedro) e, mais superficialmente, para hexágonos achatados;
3- muda de eixo, de perpendicular para paralelo à ZMB.

3. Camada granular: a camada granular é composta por uma a três ou até cinco células
nas superfícies volares, achatadas e fusiformes ou losangulares, contendo grânulos
intensamente basofílicos, conhecidos como grânulos de quérato-hialina, com grande
afinidade pela hematoxilina; são ricos em histidina e são os precursores da proteína
filagrina que promove a agregação dos grânulos de quérato-hialina na camada córnea. Os
grânulos de quérato-hialina são desprovidos de cor, porém seu arranjo muito próximo e sua
capacidade de refratar a luz dão a coloração esbranquiçada da pele, adicionada a
opacidade do derma brancacento (efeito Tyndall5). Esse efeito tem importância em
algumas condições especiais, como no aumento da camada granular (hipergranulose), por
exemplo nas estrias de Wickham do líquen plano e na cor brancacenta da leucoplasia.
Esses queratinócitos também expressam citoqueratinas específicas, a CK2 e CK11. Corpos
lamelares ou corpos de Odland ou cementossomas são acúmulos de diversos tipos de
lipídios, sendo a ceramida a mais importante, que aparecem nos queratinócitos granulares
na ME e, posteriormente, ficam entre as células córneas, importantes na impermeabilização
da pele.

4. Camada córnea: a camada córnea é composta por múltiplas camadas de grandes


células poliédricas achatadas no eixo paralelo à superfície cutânea, formando um padrão
em rede de basquete (basket wave); variam de 15 a 40 células de espessura, dependendo
da localização. As células perdem seus núcleos (picnose) e organelas citoplasmáticas,
sendo quase que inteiramente compostas por filamentos de queratina de alto peso

5
John Tyndall (1820-1893), físico inglês que estudou a passagem da luz através de
partículas.; o efeito Tyndall explica porque o céu é azul. Mais informações excitantes da física
da luz podem ser obtidas na página http://math.ucr.edu/home/baez/physics/blue_sky.html.
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molecular. Essas células terminam por descamar na superfície; o processo de trânsito


desde a camada basal até a descamação leva 28 dias em média, podendo variar entre 20 a
45 dias. Para se ter uma idéia do tamanho das células córneas em comparação com os
queratinócitos basais, a relação é de 1:25, ou seja, quatro células córneas tem o diâmetro
de 100 queratinócitos basais. Nos cortes de pele espessa das palmas e plantas existe uma
zona homogeneamente eosinofílica logo acima da camada granular, denominada camada
ou estrato lúcido; nessas áreas, a camada córnea é mais espessa e mais compactada,
devido a maior pressão e fricção. Não é uma camada distinta, apesar da insistência de
alguns histologistas. Os grânulos de quérato-hialina correspondem ao material precursor da
filagrina (600 kDa), rica em histidina, a principal proteína da camada córnea. A conversão
da pró-filagrina (proteína associada ao filamento intermediário ou IFAP, de 50 kDa) em
filagrina ocorre na transição da camada granular para a córnea. Outras proteínas relevantes
da camada córnea são a loricrina, involucrina, keratolina e pancornulina, servindo de
substrato para uma enzima, a transglutaminase cálcio-sensível, necessária para que
ocorra a separação das células córneas e descamação. Alterações nessa enzima ocorrem
nos pacientes com ictiose lamelar. O estrato córneo mais externo apresenta ceramidas e
colesterol, derivado dos corpos de Odland. O acúmulo de sulfato de colesterol leva a falha
na descamação dos corneócitos, como ocorre na ictiose ligada ao X, onde ocorre
deficiência enzimática da esteróide sulfatase. A presença das pontes dissulfídicas também é
importante para a manutenção da queratina; diversas substâncias queratolíticas vão
interferir na estrutura da queratina como alcalinos fortes (hidróxido de potássio a 10%),
sulfato de Bário (creme depilador), cremes alisantes e outros.

A queratinização pode ser vista sob dois pontos de vista:


1- anatômico: transformação das células basais em corneócitos
(maturação);
2- químico: síntese da queratina; a queratina é, na realidade, uma
secreção holócrina do epiderma, sendo que existem dois tipos principais,
20 subtipos de queratina epidérmica e cerca de 10 anexiais (Cordero,
1994).

Pontes intercelulares, tricrômico de Masson Queratinócito (ME)


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1.5.2. Queratinização

A queratinização é uma série de eventos intracitoplasmáticos que ocorrem no


queratinócito epidérmico na fase final da sua diferenciação. Envolve a formação de
polipeptídios de queratina e sua polimerização nos filamentos intermediários ou citoqueratinas
(tonofilamentos). Estima-se que cada filamento intermediário contenha entre 20 mil a 30 mil
polipeptídios de queratina. Há cerca de 30 tipos diferentes de citoqueratinas, 20 epiteliais
(interanexiais) e 10 relacionadas ao pêlo. As citoqueratinas epiteliais são divididas pelo peso
molecular em dois tipos, tipo I ou ácidas e de baixo peso molecular, subdivididas em números
de CK10 a CK20. O tipo II são neutras e subdivididas de CK1 a CK9. Como regra geral, as
queratinas epiteliais são coexpressadas em pares específicos, juntando os dois tipos; por
exemplo, na camada basal as queratinas são a CK5 e CK14 e na suprabasal, CK1 e CK10.
Os filamentos intermediários de queratina agregam-se formando bandas que tocam a
membrana nuclear do queratinócito e estendem-se por todo o citoplasma para se interconectar
com os queratinócitos adjacentes indiretamente, através dos desmossomas.
Os grânulos de quérato-hialina que formam o principal achado morfológico da camada
granular do epiderma resultam da acumulação de proteínas sintetizadas com a diferenciação,
sendo uma delas a profilagrina. A profilagrina sofre desfoforilação até formar a filagrina, uma
proteína rica em histidina que funciona como uma matriz ou "argamassa", facilitando a
agregação dos filamentos para formarem feixes maiores. O filamento de queratina está
estabilizado por pontes dissulfídicas que fazem essa estrutura intracitoplasmática altamente
insolúvel. Um segundo polipeptídio, a loricrina, também localizada nos grânulos de quérato-
hialina, contribui para a formação de uma barreira insolúvel denominada envelope celular ou
envelope córneo. A camada granular também contém pequenos grânulos lamelados rico em
lipídios, medindo 100 a 500 nm, denominados corpos de Odland ou cementossomas;
posteriormente esses lipídios são secretados no espaço intercelular e contribuem para a
barreira de impermeabilização.
O envelope celular ou envelope córneo forma-se logo abaixo da membrana celular,
medindo 7 a 15 nm de espessura e composta por proteínas e ligações cruzadas. Muitas
proteínas estão envolvidas na formação do envelope celular, incluindo a loricrina, involucrina,
queratolinina e pequenas proteínas ricas em prolina. A polimerização e ligação cruzada das
proteínas requer a ação de transglutaminases epidérmicas dependentes do cálcio, sendo
que já foram identificadas três dessas transglutaminases na pele.
Os queratinócitos do estrato córneo (corneócitos) são células mortas, num processo
contínuo e ascendente via apoptose. Esses corneócitos sofrem descamação num processo
onde as células destacam-se de suas vizinhas e soltam-se. Isto ocorre, em parte, porque os
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desmossomas são degradados, possivelmente por ação de uma protease, durante o trânsito
através da camada córnea. Entretanto, o processo de descamação ou dissociação dos
corneócitos é bem mais complexo do que a simples degradação dos desmossomas. Sabe-se
que ésteres de colesterol são componentes importantes na adesão intercelular; a deficiência
na aryl-sulfatase leva a acumulação de sulfato de colesterol, que ocorre na ictiose ligada ao
X, causando uma diminuição na descamação. Os lipídios também cumprem um papel
importante na barreira impermeável da pele, especialmente os derivados dos corpos de
Odland.
A localização cromossômica de vários genes que codificam os diversos polipeptídios
envolvidos na queratinização está sendo elucidada. As citoqueratinas do tipo I são codificadas
no cromossomo 17, tipo II no cromossomo 12, as transglutaminases no cromossomo 14 e a
profilagrina, trico-hialina, loricrina, involucrina e as pequenas proteínas ricas em prolina no
cromossomo 1q21. Devido ao complexo de proteínas envolvidas na cornificação nesse último
gene, foi proposto o nome "complexo de diferenciação epidérmica" para essa região.
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1.5.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica

O epiderma é uma estrutura altamente dinâmica composta por células ligadas por
moléculas de adesão intercelular que atuam de modo fundamental na adesão célula à célula e
adesão célula-matriz, assim como a transmissão de sinais celulares em ambas direções
através da membrana celular. As moléculas de adesão são proteínas transmembranas cujos
domínios extracelulares são homofílicos e as porções intracelulares estão ligadas ao
citoesqueleto. Existem quatro grandes famílias de moléculas de adesão: caderinas,
selectinas, integrinas e a superfamília imunoglobulinas; o CD44 também participa como
molécula de adesão no endotélio e células linfo-hematopoiéticas. Esses quatro grupos estão
localizados nas estruturas de junção intercelular, desmossomas e hemidesmossomas, e nas
junções aderentes, que inclui o papel de adesão focal observada nas culturas de
queratinócitos. Desmossomas e hemidesmossomas são áreas tipo placas bem definidas nos
pontos de contato correspondentes às pontes intercelulares e ao nódulo de Bizzozero na
microscopia óptica. As junções aderentes são menos definidas e estão situadas próximos aos
desmossomas. Os desmossomas e as junções aderentes diferem em três aspectos: na
subclasse de molécula de adesão presente, na composição da placa citoplasmática e na
natureza do citoesqueleto a que estão associados.

Moléculas de adesão
Os quatro grupos de moléculas de adesão, caderinas, selectinas, integrinas e a
superfamília imunoglobulina podem ser grupadas em dois tipos, as relacionadas à adesão
intercelular, como as caderinas e a superfamília imunoglobulina, e as relacionadas a adesão
entre a célula e a matriz, como as selectinas; as integrinas apresentam ambas propriedades.
As caderinas são as mais importantes moléculas de adesão relacionadas aos queratinócitos,
embora algumas integrinas exerçam papel na adesão das células basais, principalmente
relacionadas aos hemidesmossomas.

Caderinas
As caderinas são moléculas de adesão celular dependentes de cálcio e que podem
aderir-se extracelularmente a outras caderinas, ou seja, são homofílicas. Há duas grandes
subfamílias de caderinas: as caderinas clássicas ou E-caderinas, encontradas nas junções
aderentes onde seus domínios citoplasmáticos ligam-se às moléculas de ancoragem nas
placas citoplasmáticas, incluindo β -catenina e vinculina; as moléculas de ancoragem, por
sua vez, ligam-se aos filamentos de actina do citoesqueleto. O segundo grupo de caderinas,
estão localizadas nos desmossomas, denominadas caderinas desmossômicas,
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glicoproteínas desmossômicas ou DGP, ligadas eventualmente aos filamentos intermediários


de citoqueratinas via placoglobina e as desmoplaquinas das placas citoplasmáticas. Há dois
tipos principais de caderinas desmossômicas, as desmocolinas e as desmogleínas; ambas
estão reguladas por genes localizados no cromossomo 18, sendo que já foram identificados
três genes das desmocolinas e três das desmogleínas.
As desmogleínas apresentam um grande domínio citoplasmático e exibem um padrão
de expressão tecido-específico e diferenciação-específica. Dos três tipos, a desmogleína 1
está expressa primariamente nas camadas mais superiores do epiderma, sendo o antígeno-
alvo no pênfigo foliáceo. A desmogleína 2 é encontrada nos epitélios simples (não
estratificados) e na camada basal; a desmogleína 3 é encontrada na camada espinhosa e é o
principal antígeno-alvo no pênfigo vulgar. Sabe-se muito menos sobre as desmocolinas;
aparentemente são importantes na organização inicial da formação dos desmossomas. Tanto o
pênfigo IgA quanto o pênfigo foliáceo, especialmente a variante fogo selvagem, podem estar
associados a anticorpos contra a desmocolina.

Integrinas

A família das integrinas está relacionada à adesão intercelular e entre a célula e a


matriz, particularmente nos hemidesmossomas dos queratinócitos basais; também está
presente nas adesões focais dos queratinócitos em cultura. As integrinas são heterodímeros
glicoproteícos com uma cadeia α e uma β , sendo que já foram descritas catorze cadeias α e
oito betas, mas poucas de importância para os queratinócitos, destacando se a α 2β 1, a
α 3β 1 e a α 6β 4. A α 2β 1 e a α 3β 1 estão localizadas nas faces lateral e basal do
queratinócito basal e a α 6β 4 está localizada nos hemidesmossomas. A epiligrina é um
ligante adesivo para as integrinas α 3β 1 e a α 6β 4; outros ligantes da matriz extracelular
incluem a laminina e a fibronectina. As lamininas são de grande importância na manutenção
da adesão epidérmica ao derma, sendo também importante para a extensão de uma neoplasia
intraepidérmica para o derma, tornando-se "invasora". As integrinas são fundamentais na
adesão intercelular, adesão entre célula e matriz extracelular, adesão no desenvolvimento
embriológico, cicatrização, mecanismos de defesa (leucócitos e macrófagos), trombose,
crescimento e invasão tumorais.
Andre Cartell Página 27 11/11/2011
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Superfamília das imunoglobulinas

O grupo superfamília das imunoglobulinas apresenta um ou mais domínios


imunoglobulina-símiles. Estão incluídos as moléculas relacionadas a adesão dos linfócitos e a
molécula de adesão intercelular ou ICAM; esse grupo não tem importância significante na
adesão dos queratinócitos. O antígeno carcinoembrionário (CEA) é a principal molécula de
adesão celular da superfamília das imunoglobulinas; inicialmente detectado nos carcinomas
colônicos humanos, foi considerado como um marcador oncofetal, até ser descoberto seu
papel na adesão celular em 1989.

Selectinas

As selectinas estão envolvidas principalmente com a adesão das células endoteliais,


sem um papel importante relacionado aos queratinócitos.
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1.5.4. Funções da pele


Funções e propriedades da pele:
1. proteção contra:
• trauma físico e químico;
• penetração de agentes químicos, incluindo drogas e tóxicos;
• perda de água e eletrólitos; também protege contra a entrada desses agentes;
• radiação ultravioleta;
• infecções; a perda de 50% do revestimento cutâneo leva ao risco de vida;
2. provê informação sensorial (calor, frio, áspero, macio);
3. mantém mecanismos especiais para o controle e manutenção da temperatura
(vasodilatação e vasoconstrição; evaporação do suor);
4. síntese de vitamina D;
5. contenção dos órgãos internos (especialmente devido a elasticidade) junto com os
músculos esqueléticos;
6. contribui para nossa identidade física e sexual através da cor, textura e quantidade de
pêlos; fatores sociais ligados à identidade tribal, incluindo a quebra da normalidade da pele
como cicatrizes, piercings e tatuagens;
7. participa da comunicação não oral (incluindo o item 6) através do rubor, palidez e
sudorese; pode indicar doença interna;
8. secreção do suor e da secreção sebácea; glândulas apócrinas secretam ferormônios;
9. adaptação a alguns estímulos e capacidade de auto-cicatrização e auto-regeneração.

Funções da camada córnea:


1. maior barreira corporal, possuindo propriedades vitais como:
1.1. impermeabilidade relativa para água e eletrólitos, prevenindo a desidratação pela
perda de fluidos internos e limitando a penetração externa de gases e fluidos;
1.2. resistência contra danos por agentes corrosivos (ácidos, alcalinos);
1.3. resistência física com capacidade de adequação estrutural, como a elasticidade
e compressibilidade, minimizando lesões por trauma externo como o dano
mecânico;
1.4. alta impedância elétrica, restringindo a passagem de corrente elétrica;
1.5 superfície relativamente seca, retardando a proliferação de microorganismos;
2. membrana limitante para a passagem de água e outras moléculas do meio interno úmido
para o meio externo seco e vice-versa;
3. serve de reservatório para medicações tópicas.
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1.4. Estrutura normal da pele


A pele pode ser dividida, para fins de estudo, em quatro grandes subunidades:
5. epiderma;
6. junção dermo-epidérmica (JDE);
7. derma; e
8. hipoderma.

Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma

célula localização achados característicos função


queratinócito epiderma filamentos intermediários produção de queratina e
(citoqueratinas, tonofilamentos) e citocinas
desmossomas
melanócito abaixo da camada melanossomas produção e transferência da
basal melanina
célula de no epiderma grânulos de Birbeck célula apresentadora do
Langerhans médio antígeno (SRE)
célula de Merkel camada basal grânulos neurossecretores mecanorreceptor (?)
fibroblasto todo o derma célula fusiforme produção de colágeno e fibras
elásticas
dendrócito derma superficial fator XIIIa cicatrização (?) e apresentação
dérmico do antígeno (?)
célula endotelial plexos vasculares fator VIII e corpos de Weibel- adesão leucocitária e
Palade microcoagulação; óxido nítrico
mastócito espaço grânulos secretores (histamina, permeabilidade vascular e
perivascular heparina, SRA) ligação leucócito-endotélio
macrófago espaço lisossomas fagocitose, apresentação do
perivascular e todo antígeno, neofibrose, citocinas
o derma
fibra nervosa ao redor dos vasos neurofilamentos percepção sensorial, ação
e anexos sobre glândulas écrinas,
apócrinas e músculo eretor
adipócito hipoderma lipídios citoplasmáticos proteção mecânica e reserva
de energia
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1.4.1. Epiderma

O epiderma é um epitélio escamoso estratificado queratinizado que, em adição aos


queratinócitos, contém melanócitos, células de Langerhans, células dendríticas indiferenciadas
e células de Merkel. Os queratinócitos do epiderma são as células mais numerosas e
correspondem a 80% ou mais da população; eles estão arranjados em quatro camadas: basal,
espinhosa, granular e córnea6. As camadas do epiderma não são independentes, sendo
intimamente relacionadas e contínuas, num movimento ascendente contínuo durante o
processo de maturação. O processo de diferenciação dos queratinócitos, a partir da camada
basal, leva 14 dias em média até a camada córnea e mais 14 dias quando atravessa a camada
córnea até descamar, totalizando um período de 28 dias com algumas variações.

6
Funcionalmente também podem ser subdivididas em células de reserva ("stem"), proliferantes
ou replicativas, diferenciadas (malpighianas) e funcionais (células granulares e córneas).
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5. Camada basal (germinativa, proliferativa): é a camada celular mitoticamente ativa que


dá origem aos outros queratinócitos na pele normal; na psoríase e outras patologias com
aumento do índice de renovação celular, a camada suprabasal também participa da
proliferação celular; num determinado momento, apenas 3 a 5% das células basais estão
sintetizando DNA; das células originadas por mitose, 50% permanece na camada basal e
50% migra através do epiderma. A capacidade de replicação é mais alta entre os
queratinócitos basais dos cones interpapilares e menos sobre as papilas dérmicas (Hood,
2000). Os queratinócitos basais estão arranjados numa camada simples, única, situada logo
acima da junção dermo-epidérmica, perpendiculares à mesma; a camada basal é composta
por células achatadas, cuboidais ou colunares contendo grandes núcleos redondos ou ovais
corados intensamente pela hematoxilina (basofílicos, roxo escuro), geralmente sem
nucléolos proeminentes com citoplasma levemente basofílico. As células basais são
pigmentadas em função da transferência da melanina dos melanócitos circunvizinhos e
contem citoqueratinas de baixo peso molecular (CK5 e CK14). As citoqueratinas (ou CKs)
são os filamentos intermediários, importantes na manutenção da estrutura celular
(citoesqueleto); também são denominadas tonofilamentos.

6. Camada espinhosa (escamosa, de Malpighi, corpo mucoso de Malpighi, malpighiana):


o nome é devido as projeções da membrana plasmática, formando projeções espinhosas ou
espiculadas durante o processamento do tecido; essas projeções espinhosas
freqüentemente são chamadas de pontes intercelulares. Apesar de corresponderem a
localização dos desmossomas na microscopia eletrônica, os mesmos não são observáveis
na microscopia óptica, devendo evitar esse termo. A camada espinhosa é composta por
diversas camadas de células. Os queratinócitos suprabasais são poliédricos, ligeiramente
basofílicos, com núcleos arredondados e nucléolos por vezes proeminentes. Quanto mais
superficiais são as células, tornam-se maiores, mais achatadas, eosinofílicas e orientadas
paralelamente à superfície. A eosinofilia citoplasmática denota a queratinização crescente.
Um espaço intercelular de dimensões constantes está presente entre cada célula. Na
realidade, como é visto nas dermatoses acantolíticas, o queratinócito não tem
prolongamentos espinhosos; isso é um artefato causado pela desidratação durante o
processamento histológico, marcando grosseiramente as áreas onde ficam os
desmossomas, também denominados nódulos de Bizzozero. Na interface entre a camada
espinhosa e a camada granular, existem grânulos lamelares de lipídios com funções que
incluem a síntese e o depósito de colesterol, que não são visualizados pela microscopia
óptica. Ocasionalmente há células claras, principalmente no epiderma do mamilo, que
lembram um pouco as células de Paget, porém sem atipias nucleares, sendo consideradas
variantes normais, denominadas células de Tokel. Os queratinócitos contem alguma
quantidade de glicogênio, mais freqüentemente nas condições de hiperplasia, corado pelo
PAS diastase sensível. A presença do glicogênio é mais exuberante na mucosa vulvo-
Andre Cartell Página 32 11/11/2011

vaginal. A camada de células espinhosas é responsável pelo aumento de espessura na


hiperplasia epitelial, principalmente na acantose de qualquer natureza; proporcionalmente é
a que também mais se reduz nas atrofias epidérmicas. Os queratinócitos malpighianos
expressam citoqueratinas diferentes das células basais (CK1 e CK10).
À medida que os queratinócitos malpighianos migram para cima ocorre:
4- diminuição da relação núcleo-citoplasmática, ou seja, o núcleo fica
menor e o citoplasma se expande;
5- muda de uma configuração cuboidal para um polígono de 14 lados
(tetrakeidecaedro) e, mais superficialmente, para hexágonos achatados;
6- muda de eixo, de perpendicular para paralelo à ZMB.

7. Camada granular: a camada granular é composta por uma a três ou até cinco células
nas superfícies volares, achatadas e fusiformes ou losangulares, contendo grânulos
intensamente basofílicos, conhecidos como grânulos de quérato-hialina, com grande
afinidade pela hematoxilina; são ricos em histidina e são os precursores da proteína filagrina
que promove a agregação dos grânulos de quérato-hialina na camada córnea. Os grânulos
de quérato-hialina são desprovidos de cor, porém seu arranjo muito próximo e sua
capacidade de refratar a luz dão a coloração esbranquiçada da pele, adicionada a
opacidade do derma brancacento (efeito Tyndall7). Esse efeito tem importância em
algumas condições especiais, como no aumento da camada granular (hipergranulose), por
exemplo nas estrias de Wickham do líquen plano e na cor brancacenta da leucoplasia.
Esses queratinócitos também expressam citoqueratinas específicas, a CK2 e CK11. Corpos
lamelares ou corpos de Odland ou cementossomas são acúmulos de diversos tipos de
lipídios, sendo a ceramida a mais importante, que aparecem nos queratinócitos granulares
na ME e, posteriormente, ficam entre as células córneas, importantes na impermeabilização
da pele.

8. Camada córnea: a camada córnea é composta por múltiplas camadas de grandes


células poliédricas achatadas no eixo paralelo à superfície cutânea, formando um padrão
em rede de basquete (basket wave); variam de 15 a 40 células de espessura, dependendo
da localização. As células perdem seus núcleos (picnose) e organelas citoplasmáticas,
sendo quase que inteiramente compostas por filamentos de queratina de alto peso
molecular. Essas células terminam por descamar na superfície; o processo de trânsito
desde a camada basal até a descamação leva 28 dias em média, podendo variar entre 20 a
45 dias. Para se ter uma idéia do tamanho das células córneas em comparação com os
queratinócitos basais, a relação é de 1:25, ou seja, quatro células córneas tem o diâmetro
de 100 queratinócitos basais. Nos cortes de pele espessa das palmas e plantas existe uma
zona homogeneamente eosinofílica logo acima da camada granular, denominada camada

7
John Tyndall (1820-1893), físico inglês que estudou a passagem da luz através de partículas.;
o efeito Tyndall explica porque o céu é azul. Mais informações excitantes da física da luz
podem ser obtidas na página http://math.ucr.edu/home/baez/physics/blue_sky.html.
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DERMATOPATOLOGIA 2011

ou estrato lúcido; nessas áreas, a camada córnea é mais espessa e mais compactada,
devido a maior pressão e fricção. Os grânulos de quérato-hialina correspondem ao material
precursor da filagrina (600 kDa), rica em histidina, a principal proteína da camada córnea. A
conversão da pró-filagrina (proteína associada ao filamento intermediário = IFAP, de 50
kDa) em filagrina ocorre na transição da camada granular para a córnea. Outras proteínas
relevantes da camada córnea são a loricrina, involucrina, keratolina e pancornulina, servindo
de substrato para uma enzima, a transglutaminase cálcio-sensível, necessária para que
ocorra a separação das células córneas e descamação. Alterações nessa enzima ocorrem
nos pacientes com ictiose lamelar. O estrato córneo mais externo apresenta ceramidas e
colesterol, derivado dos corpos de Odland. O acúmulo de sulfato de colesterol leva a falha
na descamação dos corneócitos, como ocorre na ictiose ligada ao X, onde ocorre
deficiência enzimática da esteróide sulfatase. A presença das pontes dissulfídicas também é
importante para a manutenção da queratina; diversas substâncias queratolíticas vão
interferir na estrutura da queratina como alcalinos fortes (hidróxido de potássio a 10%),
sulfato de Bário (creme depilador), cremes alisantes e outros.

A queratinização pode ser vista sob dois pontos de vista:


3- anatômico: transformação das células basais em corneócitos
(maturação);
4- químico: síntese da queratina; a queratina é, na realidade, uma
secreção holócrina do epiderma, sendo que existem dois tipos principais,
20 subtipos de queratina epidérmica e cerca de 10 anexiais (Cordero,
1994).

Pontes intercelulares, tricrômico de Masson Queratinócito (ME)


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1.4.2. Queratinização

A queratinização é uma série de eventos intracitoplasmáticos que ocorrem no


queratinócito epidérmico na fase final da sua diferenciação. Envolve a formação de
polipeptídios de queratina e sua polimerização nos filamentos intermediários ou citoqueratinas
(tonofilamentos). Estima-se que cada filamento intermediário contenha entre 20 mil a 30 mil
polipeptídios de queratina. Há cerca de 30 tipos diferentes de queratinas, 20 epiteliais
(interanexiais) e 10 relacionadas ao pêlo. As queratinas epiteliais são divididas pelo peso
molecular em dois tipos, tipo I ou ácidas e de baixo peso molecular, subdivididas em números
de K10 a K20. O tipo II são neutras e subdivididas de K1 a K9. Como regra geral, as
queratinas epiteliais são coexpressadas em pares específicos, juntando os dois tipos; por
exemplo, na camada basal as queratinas são a K5 e K14 e na suprabasal, K1 e K10.
Os filamentos intermediários de queratina agregam-se formando bandas que tocam a
membrana nuclear do queratinócito e estendem-se por todo o citoplasma para se interconectar
com os queratinócitos adjacentes indiretamente, através dos desmossomas.
Os grânulos de quérato-hialina que formam o principal achado morfológico da camada
granular do epiderma resultam da acumulação de proteínas sintetizadas com a diferenciação,
sendo uma delas a profilagrina. A profilagrina sofre desfoforilação até formar a filagrina, uma
proteína rica em histidina que funciona como uma matriz ou "argamassa", facilitando a
agregação dos filamentos para formarem feixes maiores. O filamento de queratina está
estabilizado por pontes dissulfídicas que fazem essa estrutura intracitoplásmatica altamente
insolúvel. Um segundo polipeptídio, a loricrina, também localizada nos grânulos de quérato-
hialina, contribui para a formação de uma barreira insolúvel denominada envelope celular ou
envelope córneo. A camada granular também contém pequenos grânulos lamelados rico em
lipídios, medindo 100 a 500 nm, denominados corpos de Odland ou cementossomas;
posteriormente esses lipídios são secretados no espaço intercelular e contribuem para a
barreira de impermeabilização.
O envelope celular ou envelope córneo forma-se logo abaixo da membrana celular,
medindo 7 a 15 nm de espessura e composta por proteínas e ligações cruzadas. Muitas
proteínas estão envolvidas na formação do envelope celular, incluindo a loricrina, involucrina,
queratolinina e pequenas proteínas ricas em prolina. A polimerização e ligação cruzada das
proteínas requer a ação de transglutaminases epidérmicas dependentes do cálcio, sendo
que já foram identificadas três dessas transglutaminases na pele.
Os queratinócitos do estrato córneo (corneócitos) são células mortas, num processo
contínuo e ascendente via apoptose. Esses corneócitos sofrem descamação num processo
onde as células destacam-se de suas vizinhas e soltam-se. Isto ocorre, em parte, porque os
desmossomas são degradados, possivelmente por ação de uma protease, durante o trânsito
através da camada córnea. Entretanto, o processo de descamação ou dissociação dos
corneócitos é bem mais complexo do que a simples degradação dos desmossomas. Sabe-se
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DERMATOPATOLOGIA 2011

que ésteres de colesterol são componentes importantes na adesão intercelular; a deficiência


na aryl-sulfatase leva a acumulação de sulfato de colesterol, que ocorre na ictiose ligada ao
X e causando uma diminuição na descamação. Os lipídios também cumprem um papel
importante na barreira impermeável da pele, especialmente os derivados dos corpos de
Odland.
A localização cromossômica de vários genes que codificam os diversos polipeptídios
envolvidos na queratinização está sendo elucidada. As queratinas do tipo I são codificadas no
cromossomo 17, tipo II no cromossomo 12, as transglutaminases no cromossomo 14 e a
profilagrina, trico-hialina, loricrina, involucrina e as pequenas proteínas ricas em prolina no
cromossomo 1q21. Devido ao complexo de proteínas envolvidas na cornificação nesse último
gene, foi proposto o nome "complexo de diferenciação epidérmica" para essa região.
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1.4.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica

O epiderma é uma estrutura altamente dinâmica composta por células ligadas por
moléculas de adesão intercelular que atuam de modo fundamental na adesão célula à célula e
adesão célula-matriz, assim como a transmissão de sinais celulares em ambas direções,
através da membrana celular. As moléculas de adesão são proteínas transmembranas cujos
domínios extracelulares são homofílicos e as porções intracelulares estão ligadas ao
citoesqueleto. Existem quatro grandes famílias de moléculas de adesão: caderinas,
selectinas, integrinas e a superfamília imunoglobulinas; o CD44também participa como
molécula de adesão no endotélio e células linfo-hematopoiéticas. Esses quatro grupos estão
localizados nas estruturas de junção intercelular, desmossomas e hemidesmossomas, e nas
junções aderentes, que inclui o papel de adesão focal observada nas culturas de
queratinócitos. Desmossomas e hemidesmossomas são áreas tipo placas bem definidas nos
pontos de contato correspondentes as pontes intercelulares e o nódulo de Bizzozero na
microscopia óptica. As junções aderentes são menos definidas e estão situadas próximos aos
desmossomas. Os desmossomas e as junções aderentes diferem em três aspectos: na
subclasse de molécula de adesão presente, na composição da placa citoplasmática e na
natureza do citoesqueleto a que estão associados.

Moléculas de adesão
Os quatro grupos de moléculas de adesão, caderinas, selectinas, integrinas e a
superfamília imunoglobulina podem ser grupadas em dois tipos, as relacionadas à adesão
intercelular, como as caderinas e a superfamília imunoglobulina, e as relacionadas a adesão
entre a célula e a matriz, como as selectinas; as integrinas apresentam ambas propriedades.
As caderinas são as mais importantes moléculas de adesão relacionadas aos queratinócitos,
embora algumas integrinas exerçam papel na adesão das células basais, principalmente
relacionadas aos hemidesmossomas.

Caderinas
As caderinas são moléculas de adesão celular dependentes de cálcio e que podem
aderir-se extracelularmente a outras caderinas, ou seja, são homofílicas. Há duas grandes
subfamílias de caderinas: as caderinas clássicas ou E-caderinas, encontradas nas junções
aderentes onde seus domínios citoplasmáticos ligam-se às moléculas de ancoragem nas
placas citoplasmáticas, incluindo β -catenina e vinculina; as moléculas de ancoragem, por
sua vez, ligam-se aos filamentos de actina do citoesqueleto. O segundo grupo de caderinas,
estão localizadas nos desmossomas, denominadas caderinas desmossômicas,
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DERMATOPATOLOGIA 2011

glicoproteínas desmossômicas ou DGP, ligadas eventualmente aos filamentos intermediários


de citoqueratinas via placoglobina e as desmoplaquinas das placas citoplasmáticas. Há dois
tipos principais de caderinas desmossômicas, as desmocolinas e as desmogleínas; ambas
estão localizadas no cromossomo 18, sendo que já foram identificadas três genes das
desmocolinas e três das desmogleínas.
As desmogleínas apresentam um grande domínio citoplasmático e exibem um padrão
de expressão tecido-específico e diferenciação-específica. Dos três tipos, a desmogleína 1
está expressa primariamente nas camadas mais superiores do epiderma, sendo o antígeno-
alvo no pênfigo foliáceo. A desmogleína 2 é encontrada nos epitélios simples (não
estratificados) e na camada basal; a desmogleína 3 é encontrada na camada espinhosa e é o
principal antígeno-alvo no pênfigo vulgar. Sabe-se muito menos sobre as desmocolinas;
aparentemente são importantes na organização inicial da formação dos desmossomas. Tanto o
pênfigo IgA quanto o pênfigo foliáceo, especialmente a variante fogo selvagem, podem estar
associados a anticorpos contra a desmocolina.

Integrinas

A família das integrinas está relacionada à adesão intercelular e entre a célula e a


matriz, particularmente nos hemidesmossomas dos queratinócitos basais; também está
presente nas adesões focais dos queratinócitos em cultura. As integrinas são heterodímeros
glicoproteícos com uma cadeia α e uma β , sendo que já foram descritas catorze cadeias α e
oito betas, mas poucas de importância para os queratinócitos, destacando se a α 2β 1, a
α 3β 1 e a α 6β 4. A α 2β 1 e a α 3β 1 estão localizadas nas faces lateral e basal do
queratinócito basal e a α 6β 4 está localizada nos hemidesmossomas. A epiligrina é um
ligante adesivo para as integrinas α 3β 1 e a α 6β 4; outros ligantes da matriz extracelular
incluem a laminina e a fibronectina. As lamininas são de grande importância na manutenção
da adesão epidérmica ao derma, sendo também importante para a extensão de uma neoplasia
intraepidérmica para o derma, tornando-se "invasora". As integrinas são fundamentais na
adesão intercelular, adesão entre célula e matriz extracelular, adesão no desenvolvimento
embriológico, cicatrização, mecanismos de defesa (leucócitos e macrófagos), trombose,
crescimento e invasão tumorais.
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Superfamília das imunoglobulinas

O grupo superfamília das imunoglobulinas apresenta um ou mais domínios


imunoglobulina-símiles. Estão incluídos as moléculas relacionadas a adesão dos linfócitos e a
molécula de adesão intercelular ou ICAM; esse grupo não tem importância significante na
adesão dos queratinócitos. O antígeno carcinoembrionário (CEA) é a principal molécula de
adesão celular da superfamília das imunoglobulinas; inicialmente detectado nos carcinomas
colônicos humanos, foi considerado como um marcador oncofetal, até ser descoberto seu
papel na adesão celular em 1989.

Selectinas

As selectinas estão envolvidas principalmente com a adesão das células endoteliais,


sem um papel importante relacionado aos queratinócitos.
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1.4.4. Funções da pele


Funções e propriedades da pele:
10. proteção contra:
• trauma físico e químico;
• penetração de agentes químicos, incluindo drogas e tóxicos;
• perda de água e eletrólitos; também protege contra a entrada desses agentes;
• radiação ultravioleta;
• infecções; a perda de 50% do revestimento cutâneo leva ao risco de vida;
2. provê informação sensorial (calor, frio, áspero, macio);
3. mantém mecanismos especiais para o controle e manutenção da temperatura
(vasodilatação e vasoconstrição; evaporação do suor);
4. síntese de vitamina D;
5. contenção dos órgãos internos (especialmente devido a elasticidade) junto com os
músculos esqueléticos;
6. contribui para nossa identidade física e sexual através da cor, textura e quantidade de
pêlos; fatores sociais ligados à identidade tribal, incluindo a quebra da normalidade da pele
como cicatrizes, piercings e tatuagens;
7. participa da comunicação não oral (incluindo o item 6) através do rubor, palidez e sudorese;
pode indicar doença interna;
8. secreção do suor e da secreção sebácea; glândulas apócrinas secretam ferormônios;
9. adaptação a alguns estímulos e capacidade de auto-cicatrização e auto-regeneração.

Funções da camada córnea:


2. maior barreira corporal, possuindo propriedades vitais como:
3.1. impermeabilidade relativa para água e eletrólitos, prevenindo a desidratação
pela perda de fluidos internos e limitando a penetração externa de gases e fluidos;
1.2. resistência contra danos por agentes corrosivos (ácidos, alcalinos);
1.3. resistência física com capacidade de adequação estrutural, como a elasticidade
e compressibilidade, minimizando lesões por trauma externo como o dano
mecânico;
1.4. alta impedância elétrica, restringindo a passagem de corrente elétrica;
1.5 superfície relativamente seca, retardando a proliferação de microorganismos;
2. membrana limitante para a passagem de água e outras moléculas do meio interno úmido
para o meio externo seco e vice-versa;
3. serve de reservatório para medicações tópicas.
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1.4.5. Melanócitos

Os melanócitos são células dendríticas derivadas da neurocrista (neuroectodérmicas)


e produtoras de melanina. Estão situadas na camada basal logo abaixo das células basais e
acima da junção dermo-epidérmica e seus processos dendríticos estendem-se para todas as
direções. Porém, esses processos dendríticos não são observados usualmente na microscopia
óptica nas colorações de rotina. No HE, os melanócitos aparecem como células claras
(antigamente eram denominadas células claras de Masson), excepcionalmente pigmentadas,
com núcleos alongados ou em crescente, circundados por um halo claro. O halo claro é devido
a ausência de desmossomas, ocorrendo como artefato de processamento histológico, devido a
desidratação; o mesmo artefato ocorre com as células de Langerhans (Moi, 1999). Os
melanócitos apresentam estruturas de adesão intercelular, mas muito menos eficientes em
comparação aos dos queratinócitos.
Os precursores dos melanócitos são de origem neuroectodérmica; os melanoblastos
migram durante a fase inicial da vida embrionária a partir da neurocrista para o epiderma e
folículos pilosos; um pequeno número vai alcançar outras localizações, como glândulas
sebáceas, derma, ductos lactíferos da mama, membranas mucosas do trato aerodigestivo,
órgãos genitais e ânus, leptomeninges, aparelho ocular (retina e úvea), ouvido interno na stria
vascularis da cóclea e, excepcionalmente, em qualquer outro órgão interno. Quando ocorre
defeito na migração até ao junção dermo-epidérmica, os melanócitos ficam situados no derma
e vão produzir a mancha mongólica, o nevo azul e suas variantes. Excepcionalmente migram
para o tecido adiposo e induzem a agregação de tecido linfóide circunjacente, com a formação
de linfonodos. Esse fenômeno, denominado inclusão melanocítica, apesar de raro é mais
freqüentemente observado após mastectomia com linfonodectomia axilar8, podendo causar
confusão com metástase de melanoma (Roth, 1985).
A melanina corresponde a um grupo de pigmentos negros9, marrom, vermelho e
amarelo encontrado em praticamente todos os organismos vivos, incluindo bactérias, fungos e
plantas (Prota, 1980). Nos seres humanos, sua principal função é a proteção contra a
radiação ultravioleta; também parece participar de outros processos como anti-oxidante,
protegendo contra o efeito dos radicais livre e prevenindo a carcinogênese e é fundamental
para a audição, por criar o potencial elétrico na cóclea10. Algumas cepas de ratos de
laboratório que apresentam defeitos neuroectodérmicos, além de serem despigmentados,
também são surdos. A síndrome de Waardenburg, onde há associação de surdez (25% dos
pacientes) com lesões despigmentadas da pele e cabelos, parece ser uma prova clínica da
importância do

8
Mais comum pois é o grupo de linfonodos mais ressecado em números absolutos.
9
Melas: do grego, significando negro.
10
Sound needs sound melanocytes to be heard; Tachibana M. in Pigment Cell Res, 1999,
Dec; 12(6): 344-54.
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melanócito na audição; o defeito genético envolve, entre outros defeitos, uma alteração no
gene da microftalmia (Mift), que é fundamental no desenvolvimento dos melanócitos.
Com o desenvolvimento e amadurecimento dos melanossomas e seu conteúdo de
melanina, eles são transferidos para as células basais vizinhas e as células dos folículos
pilosos através de um processo denominado apocopação (Maize, 1984), onde ocorre a
fagocitose das extremidades dendríticas dos melanócitos pelos queratinócitos. A melanina é
transferida principalmente para os queratinócitos da camada basal, mais importante por ser
mitoticamente ativa, com a função de proteger o material genético da radiação ultravioleta; a
melanina dispõe-se na parte superior do núcleo, denominado sunny side, numa disposição
similar a um guarda-chuva ou guarda-sol.
O número de melanócitos da pele normal varia de um para cada 4 queratinócitos
basais na região malar até 10 nas extremidades, variando entre 500 a 2000 melanócitos por
mm2, dependendo da região anatômica. Assim os melanócitos aparecem como células
isoladas, separadas umas das outras por 4 a 10 queratinócitos em média. Os melanócitos
variam muito pouco de número de indivíduo para indivíduo, independentemente da raça, mas
variam grandemente dependendo da topografia; além disso o número de melanócitos tende a
decrescer com a idade. As áreas fotoexpostas apresentam mais melanócitos e melanina que
as áreas cobertas. Assim, a coloração melânica11 da pele depende da quantidade de
melanossomas presente nos queratinócitos e não do número de melanócitos, ocorrendo uma
variação quantitativa do funcionamento dos melanócitos com maior produção quanto mais
escura for a cor da pele. Ao contrário das teorias raciais do final do século XIX, todos os seres
humanos parecem descender de um pequeno grupo de ancestrais negros africanos; a
diversidade étnica é um fenômeno recente, que ocorreu há cerca de 70 mil anos, segundo os
antropólogos e estatísticos moleculares. Esse ancestral africano comum tornou-se negro para
se proteger da ação solar danosa sobre as células basais12. À medida que ocorreu a migração
humana para países mais setentrionais e menos ensolarados, ocorreu a despigmentação da
pele, necessária para que houvesse uma síntese adequada de vitamina D13. Os melanócitos
conjuntamente com os queratinócitos são denominados de unidades epidérmico-melânicas.
Cada melanócito está relacionado com 12 a 36 queratinócitos. Além da pele, os melanócitos
são encontrados habitualmente no olho (retina e úvea), ouvido (stria vascularis), SNC
(leptomeninges), mucosas e pêlos.
A melanina é formada por um processo metabólico complexo, sendo a tirosinase a
principal enzima envolvida. Apesar de ser estudada há mais de 100 anos, sua constituição
química e peso molecular são desconhecidos, principalmente devido a dificuldade de isolá-la
das substâncias orgânicas. Provavelmente corresponda a um grupo de substâncias com
identidade química bastante individual, ou seja, a melanina do melanoma é constitucionalmente
diferente da melanina da pele normal (Prota 1992). A síntese ocorre dentro dos melanossomas,
11
A coloração da pele depende da quantidade de melanina depositada, que é o componente
principal, da hemoglobina, dos carotenos da dieta e da luz onde a pele é observada.
12
Apenas dois animais, além do homem, parecem ter a capacidade de bronzearem-se, o porco
e o tubarão martelo.
13
Cerca de 90% da pró-vitamina D da pele está armazenada nas glândulas sebáceas.
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sendo dividida em 4 estágios (1, 2, 3, e 4). Os melanócitos são pouco ativos antes do
nascimento, necessitando de luz e radiação UV para iniciar a síntese de melanina. A melanina
depende da exposição a luz para escurecer; por isso, récem-nascidos melanodérmicos são
mais claros ao nascer. O mesmo fenômeno ocorre drasticamente com a melanúria, onde a
urina só escurece se exposta à luz.
A melanina é argentafin e argirofílica; também pode ser detectada pela reação com a
dopa, sendo DOPA-positiva; é necessário que o material esteja fresco, não fixado, e seja
cortado pelo método de congelação. Os melanócitos são melhores visualizados, atualmente,
pela imuno-histoquímica, usando-se a proteína S-100; em condições habituais, os melanócitos
maduros não coram pelo HMB 4514, uma glicoproteína relacionada ao pró-melanossoma 2 que
cora principalmente as células do melanoma. Somente as células do melanoma também
podem ser coradas pelas citoqueratinas de baixo peso molecular (em 4% dos casos), melan-A,
vimentina e pelo CEA. Melanomas de células fusiformes tendem a ser vimentina positivis e
HMB-45 negatios; melanomas amelanóticos não diferem dos outros melanomas cutâneos,
sendo apenas uma variação clínica, não histopatológica.

Melanina, coloração de Masson-Fontana, 200 X. Unidade epidérmico melânica.

À medida que ocorre o envelhecimento, principia-se a diminuição da função


(inicialmente) e ,posteriormente, do número dos melanócitos, iniciando por volta dos 40 anos,
levando ao embranquecimento, começando pelos pêlos especialmente do couro cabeludo. O
uso de água oxigenada leva ao embranquecimento do pêlo devido à oxidação da melanina
para um pigmento sem cor.

14
Além das células do melanoma, as outras exceções que coram pelo HMB 45 são "sugar
tumor", linfangiomatose pulmonar e angioleiomioma; eventualmente pode ser positivo no nevo
de Spitz e nos nevos melanocíticos traumatizados (trauma físico, radiação solar).
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1.4.6. Células de Langerhans

As células de Langerhans correspondem a 2 a 3% da população epidérmica; são


células dendríticas, provavelmente derivadas de precursores na medula óssea. Estão situadas
na metade superior do epiderma. Não são claramente visualizadas nas colorações de rotina
(HE), parecendo estar dentro de uma lacuna ou halo claro, à semelhança do que ocorre com
os melanócitos, porém situados na porção média do epiderma, com núcleos extremamente
escuros e de aspecto reniforme. Para melhor visualização, é usada coloração com sais de
ouro. À ME apresentam pequenas vesículas, corpos multivesiculares, lisossomas e os
característicos grânulos ou corpúsculos de Birbeck com forma de raquete de tênis. Foram
descritas primeiramente por Paul Langerhans em 1868, quando ainda era estudante de
medicina na Alemanha. São as únicas células epidérmicas totalmente desprovidas de
estruturas de adesão intercelular.
As células de Langerhans são células imunológicas que induzem respostas T-celulares
proliferativas e citotóxicas pelo reconhecimento e apresentação dos antígenos aos linfócitos T
imunocompetentes; possuem receptores para a porção Fc da IgG, IgE e para C3; também
expressam IgA. No exame imuno-histoquímico, são positivas para CD1, CD45, CD4, proteína
S-100, vimentina e lisozima; existem células similares as células de Langerhans, CD1+, mas
sem os grânulos de Birbeck, denominadas células dendríticas ou células indeterminadas.

Célula de Langerhans (ME). Grânulos de Birbeck (ME).


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1.4.7. Células de Merkel

As células de Merkel são vistas em grande concentração nas áreas glabras, como
dígitos, lábios e cavidade oral, na bainha externa dos pêlos e no disco táctil piloso. Foram
descritas por Friederich Merkel em 1875, sendo denominadas inicialmente como tastzellen.
Situam-se entre as células basais, parecendo estar relacionadas aos filamentos nervosos da
papila dérmica e não são distintas pelas colorações habituais; a parte basal da célula pode ser
vista em colorações de prata (discos de Merkel). Existem controvérsias a respeito da origem
das células de Merkel, se são epiteliais ou neuroendócrinas (antigo sistema APUD) com função
de neurorreceptor lento e liberação de neuropeptídios. Possuem escasso citoplasma, núcleos
invaginados e um arranjo paralelo dos filamentos de citoqueratina, dispostos em posição
paranuclear. A imuno-histoquímica marca citoqueratina 20 que é mais específica,
principalmente na região paranuclear, CK-8, CK-18, CK-19, enolase neurônio-específica,
cromogranina, sinaptofisina, bombesina, hormônio adrenocorticotrófico, Leu-encefalina,
substância P e polipeptídio intestinal vasoativo. A coloração de Grimelius cora uma capa
perinuclear nas células tumorais do tumor de Merkel, também denominado tumor trabecular de
Toker ou merkeloma.

Célula de Merkel – interações: 1) queratinócito, 2) célula de Carcinoma de células de Merkel.


Merkel, 3) nervo.
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Pele normal (Hood).


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1.4.8. Topografia e variação regional

A pele palmo-plantar é caracterizada histologicamente pela presença de camadas


córnea e granular espessas, presença do estrato lúcido (entre a granular e a córnea), padrão
ondulado proeminente entre as papilas dérmicas e os cones interpapilares, numerosas
unidades écrinas e estruturas nervosas (corpos de Vater-Pacini, de Meissner) e ausência das
unidades pilo-sebáceo-apócrinas. O couro cabeludo exibe grandes folículos pilosos terminais
cujas porções inferiores estão inseridas profundamente no hipoderma; o pêlo terminal difere
dos velos que estão inseridos no derma e exibem maior número de glândulas sebáceas. A área
centrofacial, especialmente o dorso nasal, exibe velos com grande quantidade de glândulas
sebáceas, também denominados de folículos sebáceos, desprovidos de pêlo15, maiores no
volume, principalmente nos adolescentes. A pele do dorso apresenta derma espesso com
grossas bandas de colágeno e escassez de unidades pilo-sebáceas. A pele das pálpebras é
fina, quase não apresentando hipoderma, com fascículos de músculo esquelético logo abaixo
do derma reticular; presença de músculo esquelético logo abaixo do derma é característico das
áreas não centrais da face, especialmente as periorificiais e sobre as superfícies ósseas, como
a região malar e frontal. Com o envelhecimento também aumenta a presença do fotodano
crônico ou heliodermatose16. Os achados histológicos da hélice são muito similares aos da
asa nasal. As hélices das orelhas exibem grande quantidade de pêlo velos, com glândulas
sebáceas menores em comparação com as do dorso nasal, e cartilagem hialina logo abaixo;
pode haver músculo esquelético. As regiões da aréola mamilar, bolsa escrotal, base do
pênis e grandes lábios exibem músculo esquelético intradérmico, o dartos, com capacidade
de contração dando uma aparência corrugada; o mamilo exibe epiderma com padrão
reticulado, camada basal acentuadamente pigmentada e glândulas sebáceas com grandes
lóbulos, próximos a superfície, denominados tubérculos de Montgomery. Na área do mamilo
podem haver células claras, denominadas células de Toker, descritas por Toker em 197017, de
função desconhecida; lembram vagamente as células pagetóides, porém sem atipias e em
pequeno número e isoladas. O escroto, base do pênis e grandes lábios eventualmente exibem
glândulas sebáceas (glândulas de Tyson na coroa da glande), são geralmente menos
pigmentados que o mamilo e tendem a exibir o epiderma mais irregular, para cima e para
baixo, para poderem ser distendidos quando estimulados. Os pequenos lábios e a transição
com os grandes lábios são semimucosas ou transição mucocutânea, geralmente sem anexos
cutâneos e grande quantidade de vasos superficiais e filetes nervosos, especialmente próximo
ao clitóris eventualmente pode haver pequenas glândulas sebáceas ligadas diretamente ao
epiderma. A mucosa vulvo-vaginal apresenta-se de aspecto vacuo-

15
Nos folículos sebáceos pode ocorrer a obstrução luminal, levando a formação da acne.
16
A heliodermatose corresponde a atrofia epidérmica, elastose solar e ectasia venular
superficial.
17
Toker, C: Clear cells of the nipple epidermis. Cancer 25:601, 1970.
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DERMATOPATOLOGIA 2011

lizado, devido a grande quantidade de glicogênio no citoplasma, PAS positivo diastáse


sensível. Devido a posição ortostática, as partes inferiores do corpo, especialmente abaixo dos
joelhos, exibem vasos de paredes espessadas e células endoteliais proeminentes, mais
exuberantes quanto mais idoso for o paciente. A região pré-tibial exibe epiderma normalmente
retificado e fibras de colágeno mais próximas e horizontalizadas, formando um padrão denso.

Pele acral; HE Couro cabeludo; HE

Pele acral, corpúsculo de Vater; HE. Pele acral, corpúsculo de Meissner; HE.

Região frontal; HE. Mucosa vaginal; HE


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Pênis, HE. Pele fotoenvelhecida (malar), HE.


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DERMATOPATOLOGIA 2011

1.5. Junção dermo-epidérmica (zona da membrana basal, BMZ)

A zona da membrana basal ou junção dermo-epidérmica (JDE) separa a camada de


queratinócitos basais do derma; é um conjunto estrutural biológico altamente complexo,
fisiologicamente dinâmico e tridimensional, em constante movimento. Ela é grosseiramente
observada na MO como uma faixa pouco conspícua, contínua e fina, medindo menos de 0,5
µ m de espessura, PAS-positiva; o PAS ressalta os grupos hidroxilas dos proteoglicanos,
dando uma coloração rosa escura ou magenta. Está errado dizer "membrana basal" na
microscopia óptica, pois ela só é observada através da microscopia eletrônica. Mostra-se com
um aspecto levemente ondulado, em geral, sendo que a porção do epiderma entre as papilas
dérmicas é denominada de cones interpapilares, cristas epidérmicas ou rete ridges. Pela ME,
a camada basal está ligada a lâmina basal pelos hemidesmossomas e aos queratinócitos
suprajacentes pelos desmossomas.
Ultraestruturalmente, a camada basal é constituída por quatro regiões diferentes, do
epiderma para o derma:
1. membrana plasmática das células basais, contendo os hemidesmossomas e
filamentos de ancoragem;
2. a lâmina lúcida, uma área elétron-luscente com 8 nm de espessura18
composta de laminina, fibronectina e os antígenos do penfigóide bolhoso (BPAg
180 e BPAg 230); a BPAg 180 corresponde ao colágeno tipo XVII; está em contato
direto com a membrana plasmática das células basais; os filamentos de ancoragem
da placa densa subbasal dos hemidesmossomas atravessam toda a lâmina lúcida e
se inserem na lâmina densa;
3. a lâmina densa; uma área elétron-densa com 30 a 60 nm de espessura,
composta principalmente por colágeno tipo IV e perlecan (heparan sulfate
proteoglycan); é responsável pela cor magenta ao PAS;
4. sublâmina densa ou pars fibroreticularis, contendo as estruturas que unem a
camada basal ao tecido conjuntivo do derma, extensões da lâmina densa,
denominadas fibrilas de ancoragem, que incluem colágeno tipo VII e o antígeno
da epidermólise bolhosa acquisita, sendo sintetizado em parte no derma. O EBAAg
é o domínio globular C-terminal do colágeno tipo VII

18
Espessura: µ m = micrômetro; nm = manômetro.
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As membranas basais são matrizes extracelulares muito finas que revestem a base onde
se assenta o epitélio, as células endoteliais e circunda nervos, músculo e adipócitos, estando
presente, mesmo que em quantidades mínimas, em todos tecidos e órgãos do corpo. As
funções da membrana basal de um modo genérico podem ser :
1- barreira entre diferentes tipos de tecido, como epitélio e derma ou estroma abaixo;
barreira no sentido de contenção, pois mantém características como a
permeabilidade ;
2- filtra e regula a passagem das macromoléculas e células, mais expressivamente
nos vasos sangüíneos e rim (filtração glomerular);
3- funciona como um estabilizador dos tecidos, mantendo a integridade e promovendo
a diferenciação fenotípica; e
4- é um depósito para fatores de crescimento.

Os estudos sobre a membrana basal são realizados com células derivadas de um tumor
murino, denominado EHS (Englebreth-Holm-Swarm), que produz abundantes cópias da
membrana basal e tem sido usado para caracterizar seus componentes estruturais. Os
principais componentes da membrana basal são as glicoproteínas laminina e entactina, o
colágeno IV, o colágeno VII e o perlecan, um proteoglicano sulfato de heparan.

• Laminina: a laminina é uma grande proteína trimérica de alto peso molecular


(800 a 950 kDa), composta por três cadeias, alfa, beta e gama, ligadas entre si por
pontes dissulfídicas, apresentando sete isoformas que são tecido específicas; dessas,
a laminina 5, anteriormente denominada epiligrina, kalinina ou niceina, é mais
importante na pele normal; em menor escala, também participam a laminina 6 e 7. A
laminina é biologicamente muito ativa, com papel fundamental na evolução das
neoplasias malignas, participando da adesão das células tumorais, crescimento
tumoral, dispersão (invasão do derma na pele) e migração, sendo fundamental no
processo de metástase. Ao acrescentar laminina no melanoma murino, foi observado
o aumento do número de metástases pulmonares em modelos experimentais. As
anormalidades da laminina 5 estão presentes na epidermólise bolhosa juncional letal
tipo Herlitz e, em alguns tipos de pênfigo cicatricial; parece ocorrer de forma mais
branda, associada a uma mutação heterozigota na epidermólise bolhosa juncional não
letal.

• Entactina: também denominada nidogênio, é uma glicoproteína sulfatada com


158 kDa de peso molecular, encontrada especificamente nas membranas basais,
estando fortemente ligada à laminina. A entactina possui atividade de promover a
adesão celular, liga-se aos íons cálcio e participa da quimiotaxia leucocitária e
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DERMATOPATOLOGIA 2011

fagocitose e apresenta homologia com o precursor do EGF (fator de crescimento


epidérmico19).

• Colágeno IV: o colágeno IV é considerado o principal componente estrutural


da membrana basal, distribuído ubiquamente; está primariamente composto por três
cadeias, duas α 1 e uma α 2, ligadas entre si por pontes dissulfídicas. Essas estruturas
triméricas arrumam-se formando um a rede não fibrilar. Os dois genes responsáveis
pela síntese do colágeno IV estão situados na mesma região do cromossomo 10. As
alterações genéticas envolvendo o colágeno IV não parecem causar dano importante
na pele, mas estão presentes na síndrome de Alport (que pode ser diagnostica por
biópsia cutânea e imunomarcação para as cadeias alfas do colágeno IV); o colágeno IV
também é o antígeno alvo na síndrome de Goodpasture.

• Colágeno tipo VII: é o componente maior das fibrilas de ancoragem; a


alteração genética com sua deficiência está presente na forma recessiva da
epidermólise bolhosa distrófica e é o antígeno alvo na epidermólise bolhosa adquirida.

• Perlecan: é um proteoglicano, uma macromolécula caracterizada por um


núcleo central de proteína e ligações periféricas com glicosaminoglicanas, o sulfato de
heparan. O perlecan é específico da membrana basal e tem um peso molecular de 800
kDa. O perlecan parece ser responsável pela função de filtração da membrana basal,
especialmente nos vasos renais, participando da filtração glomerular; além disso o
perlecan está associado a adesão celular e liga-se aos fatores de crescimento,
armazenando-os.

Alguns autores mais modernos não consideram mais a membrana plasmática das células
basais como parte da membrana basal, deixando apenas o hemidesmossoma (Diaz, 1980 20).
Existem vários mitos (ou misnomers) em relação à membrana basal; não é uma estrutura
limitante, mas uma interface; biologicamente, não ocorre uma verdadeira ruptura (mecânica) da
membrana basal, sendo um conceito morfológico (MO), mas perda da capacidade de se formar
novamente por aumento da sua destruição e concomitante diminuição da sua síntese. A
membrana basal também não pode ser vista como uma barreira fisiológica absoluta, visto que
inúmeras substâncias atravessam-na facilmente, funcionando como filtro para macromoléculas.

19
O EGF foi descoberto em 1959 por Rita Levi-Montalcini, uma das poucas mulheres
nobelizadas, em 1986; judia italiana, perseguida pelos fascistas, fez a maior parte desse
trabalho no Brasil, trazida por Carlos Chagas; apesar de idosa, pois tem 101 anos, é senadora
atuante em Turim, sua cidade natal e tem mais dois colegas de turma médica, homens,
ganhadores do prêmio Nobel com trabalhos afins, Salvador Luria em 1969 pela descoberta da
estrutura genômica dos vírus e Renato Dulbecco em 1975 pelo trabalho entre interação dos
vírus com o genoma humano. Parece que o prêmio demorou um pouco mais para ela.
20
Diaz, LA: Molecular dissection of the dermal-epidermal junction, in Am Dermatopathol 2:79,
1980.
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Além disso, o epiderma não possui vasos, dependendo dessa passagem através da JDE para
sua nutrição.

Componentes da membrana basal

Componentes Função
laminina adesão, diferenciação, migração, crescimento normal, crescimento tumoral,
potencial metastático, atividade de colagenase IV, atividade e ativador do
plasminogênio
colágeno IV adesão, estrutura
colágeno VII adesão, estrutura
perlecan adesão, estrutura, filtração, ligante a fator de crescimento
entactina adesão
TGF-β crescimento, síntese de matriz extracelular
bFGF crescimento, migração
EGF crescimento
IGF-1 crescimento
PDGF crescimento, migração
u-PA lise do coágulo, degradação da laminina, migração
gelatinases degradação do colágeno IV
AeB

Laminina, colágeno IV, perlecan (proteoglicano) e entactina são os componentes estruturais


presentes em todas as membranas basais, enquanto que os restantes estão associados, mas
não presentes em todas. TGF-β , fator de crescimento transformante beta; bFGF, fator de
crescimento fibroblástico básico; EGF, fator de crescimento epidérmico; IGF-1, fator de
crescimento insulina-like 1; PDGF, fator de crescimento derivado das plaquetas; uPA, ativador
do plasminogênio tipo uroquinase.
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DERMATOPATOLOGIA 2011
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Metaloproteinases

As metaloproteinases da matriz extracelular (MMP) são proteases degradantes das


matriz, que contem um domínio de ligação para o zinco, necessitando de ativação para iniciar a
proteólise. São fundamentais no processo de modelagem e renovação do derma e vasos,
cicatrização e reparo, progressão tumoral e metastatização.

Protease sinonímia substrato


MMP-1 colagenase tipo 1 colágenos tipos I, II e III
colagenase intersticial
MMP-2 colagenase tipo IV de 72 kDa colágenos tipo IV, V, VII, fibronectina, gelatina
gelatinase de 72 kDa
MMP-3 transina proteoglicanos, laminina, fibronectina,
estromelisina colágenos tipo III, IV, V, IX, gelatina
MMP-7 matrisilina proteoglicanos, fibronectinas, gelatina, elastina
pump-1
MMP-8 colagenase das células colágenos tipos I, II e III
polimorfonucleares
MMP-9 colagenase tipo IV de 92 kDa colágenos tipo IV e V, gelatinas
gelatinase de 92 kDa
MMP-10 transina-2 colágenos tipo IV e V, fibronectinas, gelatinas
estromelisina-2
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1.6. Anexos cutâneos

O aparelho pilo-sebáceo ou unidade pilo-sebácea é composto pelo folículo piloso,


glândulas sebáceas, músculo eretor do pêlo e, quando presentes, glândulas apócrinas. Esse
conjunto é denominado aparelho pilo-sebáceo-apócrino.
1.6.1. folículo piloso: o folículo é dividido em três segmentos:
• infundíbulo: da superfície à abertura do ducto sebáceo;
• istmo: do ducto sebáceo até a inserção do músculo eretor do pêlo; no istmo ocorre
queratinização abrupta sem formação da camada granular, denominada queratinização
ístmico-catágena ou tricolemal21;
• acrotríquio é a porção intraepitelial do folículo piloso; os queratinócitos do acrotríquio são
indistinguíveis dos queratinócitos superficiais à MO;
• segmento inferior; abaixo fica a papila dérmica do pêlo.
Ao corte transversal do pêlo, observam-se as seguintes camadas de dentro para fora:
bainha interna que inclui a cutícula, a camada de Huxley (mais interna e com grânulos de
quérato-hialina) e a camada de Henle (mais externa e composta por uma única camada de
células achatadas) e a bainha externa ou tricolema, composta por células claras ricas em
glicogênio, PAS-positivas. No infundíbulo piloso é comum encontrar Stph. epidermidis, hifas de
Pityrosporum e Demodex folliculorum, fazendo parte da população saprófita habitual.

10.6.2. glândulas sebáceas: são glândulas holócrinas que ocorrem em toda a pele, exceto
palmas e solas, aparecendo também nos lábios (Fordyce), glande e prepúcio (Tyson),
aréola mamária (tubérculos de Montgomery), lábios menores e, às vezes, na parótida.
São estruturas lobuladas que contem células germinativas cuboidais com grandes
nucléolos e citoplasma basofílico, com diferenciação em direção ao centro, onde as
células exibem o citoplasma multivacuolado e núcleos escalopados22 característicos. O
ducto excretor é curto e revestido por epitélio escamoso cornificado. As glândulas de
Meibomian ou tarsais na pálpebra são glândulas sebáceas localizadas entre a junção
mucocutânea e a face tarsal da pálpebra.

21
O termo tricolemal é pouco exato pois se refere ao epitélio externo de todos os segmentos do
pêlo.
22
Escalopado: núcleo ovalado com pequenas indentações côncavas, como se tivesse tirado
uma porção com uma colher de sorvete; do francês escalope, significando pequena fatia de filé;
ocorre devido a pressão do material acumulado no citoplasma contra o núcleo.
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Glândulas sebáceas; HE

10.6.3. glândulas écrinas ou glândulas sudoríparas são classicamente divididas em


glândulas écrinas, localizadas principalmente nas palmas, solas, testa e axilas e as
glândulas apócrinas, porém as glândulas apócrinas não participam na produção do
suor, sendo referidas no parágrafo abaixo. As glândulas écrinas estão localizadas no
derma profundo ou na interface dermo-hipodérmica, cercadas por um tecido conjuntivo
frouxo, o derma adventicial ou perianexial, ou por tecido adiposo. São formadas por
células claras, ricas em glicogênio (PAS positivas) na camada mais interna. Não
ocorrem nos grandes lábios, vulva e canal auditivo externo. O ducto excretor apresenta
uma porção intraepidérmica espiralada, denominada acrossiríngio, composto por
duas camadas de células cubóides e revestido por uma cutícula interna
hipereosinofílica. Imuno-histoquimicamente, marcam positividade para CEA,
citoqueratinas de baixo peso molecular, AE1, EMA e S-100. As glândulas sudoríparas
produzem uma série de enzimas, principalmente amilofosforilase e enzima
ramificadora, além de desidrogenases succínica e málica, leucino aminopeptidase,
fosforilase ácida, fosforilase básica, β -glicoronidase e acetilcolinesterase. As glândulas
écrinas somente são encontradas nos humanos, nos primatas mais evoluídos e nos
cavalos.

Glândula écrina (g) e túbulo écrino (t). Acrossiríngeo em pele acral; HE, 400 X.
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1.6.4. glândulas apócrinas são encontradas nas axilas, região umbilical, perineal, área
anogenital (prepúcio, escroto, mons pubis, lábios menores), canal auditivo externo
(glândulas ceruminosas) e pálpebras (glândulas de Moll). Excepcionalmente as glândulas
apócrinas podem ser encontradas no couro cabeludo e face, exceto no nevo sebáceo de
Jadassohn, onde ocorrem comumente após a adolescência. As unidades apócrinas não
participam de forma importante nos processos inflamatórios, mesmo nas doenças
erroneamente associadas a elas, como a hidrosadenite supurativa (que é uma foliculite
supurativa profunda) e a miliária apócrina ou doença de Fox-Fordyce (que é uma
obstrução do folículo piloso por hiperceratose infundibular). As glândulas apócrinas das
axilas, também são denominadas erroneamente de glândulas apo-écrinas, pois não
produzem suor, correspondem a 10% das glândulas axilares (90% são glândulas écrinas),
parecendo ser apenas uma variação regional. Não há base morfológica e fisiológica para a
separação das glândulas axilares.

1.7. Derma e tecido subcutâneo


O derma ou córion é composto por tecido conjuntivo, principalmente colágeno e, em
menor grau, por fibras elásticas. O derma é dividido em três zonas: o derma papilar e
perianexial, ambos denominados derma adventicial por alguns autores, como Reed e
Ackerman, composto principalmente por colágeno tipo I e por algum colágeno tipo III
(também denominado reticulina); as fibras de reticulina estão arranjadas densamente logo
abaixo do epiderma e verticalmente na interface. As fibras elásticas correspondem a 3% do
peso seco do derma e formam um arranjo fino, em leque, sem alcançar o epiderma. O espaço
entre os cones interpapilares (cristas epidérmicas ou rete ridges) é denominado papila
dérmica. Junto aos vasos superficiais, podem haver mastócitos em pequeno número, no
máximo até cinco (05) mastócitos perivasculares por campo de 400 aumentos. O derma
reticular é composto por espessas faixas de colágeno tipo I. Além dos fibroblastos, também
existem dendrócitos dérmicos com função fagocítica e que coram para fator XIIa. O tecido
conjuntivo está embebido em substância amorfa fundamental, que cora para ferro coloidal ou
alcian blue. O hipoderma ou tecido adiposo subcutâneo está dividido em lóbulos de
adipócitos maduros, separados por septos de tecido conjuntivo; daí vem a classificação das
hipodermites em lobular, septal ou mista.
Existem dois plexos vasculares (artérias e veias) importantes e paralelos em relação a
superfície, o plexo vascular superficial, situado na transição do derma papilar para o reticular
e o plexo vascular profundo, situado entre o derma reticular profundo e o hipoderma, com
alguns vasos comunicantes oblíquos ou perpendiculares à superfície que lembram um
candelabro ou castiçal tridimensionalmente; são acompanhados por vasos linfáticos e nervos.
Essa divisão anatômica permite a classificação dos processos inflamatórios em perivasculares
superficiais ou superficiais e profundos. Os vasos cutâneos existem num número maior que o
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necessário para a nutrição, pois também tem função de termorregulação. Na pele acral
existem estruturas vasculares anastomosadas, denominadas glômus, corpos glômicos ou
canais de Sucqert-Hoyer, importantes para a manutenção do fluxo sangüíneo e temperatura,
especialmente quando as extremidades são expostas ao frio. Nervos e estruturas nervosas
especiais, como os corpúsculos de Meissner e de Vater-Pacini são comuns nas solas, palmas
e pele acral. Curiosamente a glândula sebácea não é inervada. A rede linfática cutânea é
bastante variável e complexa, porém pouco estudada (Maize, 1983). É importante saber a
orientação das linhas de drenagem linfática cutânea, especialmente na exérese de neoplasias
malignas como o melanoma. Os linfáticos também drenam macromoléculas até as células de
Langerhans. Tecido muscular esquelético ocorre dentro do derma na genitália externa (dartos)
e na aréola mamária.

Nervo – corte transversal Nervo – corte longitudinal


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1.8. Células inflamatórias


O conhecimento das células inflamatórias é fundamental para compreender os processos
inflamatórios da pele e hipoderma.

1.8.1. Neutrófilos
São os leucócitos mais comuns, constituindo 60 a 70% dos granulócitos; medem 10 a
12 µ m de diâmetro e apresentam núcleos tipicamente lobulados com 3 a 5 segmentações.
Apresenta citoplasma levemente anfofílico no HE, sendo pouco visível habitualmente; na
senescência pode ficar mais rosado, lembrando um eosinófilo mas sem os grânulos
refringentes quando se movimenta o micrômetro.

1.8.2. Eosinófilos
São granulócitos geralmente bilobulados com grânulos eosinofílicos, vermelho-brilhantes e
refringentes quando se movimenta o micrômetro. Correspondem a 0 a 3% dos granulócitos,
não sendo observados habitualmente fora dos vasos; raros eosinófilos dentro dos vasos não
tem significado estritamente patológico. Em pacientes com hipereosinofilia periférica, podem
aparecer eosinófilos trilobulados.

1.8.3. Linfócitos
Correspondem a 20 a 30% das células inflamatórias circulantes; desses, cerca de 80%
correspondem a linfócitos T, principalmente a população CD4+ (T helper, T auxiliar ou, T4); os
linfócitos T4 são subdivididos em Th1e Th2, com papel fundamental na imunidade celular tipo IV
de Gel e Coombs. A resposta inflamatória adequada é gerada pelo Th1 e a alterada pelo Th2,
como ocorre na hanseníase tuberculóide e na virchowiana, respectivamente. Cerca de15 a
20% dos linfócitos são linfócitos B, indistinguíveis no HE dos linfócitos T; quando ativados
originam plasmócitos produtores de imunoglobulinas, caracterizados por citoplasma róseo
uniformemente (pelo acúmulo de imunoglobulinas), núcleo excêntrico com cromatina
distribuída na periferia e no centro, dando o aspecto clássico em roda de carreta. O acúmulo
citoplasmático exagerado de imunoglobulinas nos plasmócitos, como ocorre na lues e nos
processos crônico-supurativos (osteomielite crônica fistulada para pele, esporotricose) é
denominado corpúsculo de Russel. Infiltrado inflamatório crônico com plasmócitos é mais
comum no segmento cefálico (cabeça e pescoço), mucosas e transição mucocutânea oral e
anogenital.
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1.8.4. Histiócitos
Os histiócitos ou macrófagos podem ser derivados da medula óssea (monócitos) ou ser
residentes, derivados de células de reserva de provável origem mesenquimal; podem sofrer
diferenciação quando ativados, sendo denominados células epitelióides e gigantócitos de
Langhans, ou especialização quando residentes em determinados órgãos, incluindo células
de Langerhans na pele, células de Kuppfer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão,
células reticulares nos linfonodos e no baço, nurse cells na medula óssea e células microgliais
no SNC. São células mononucleares com 15 a 25 µ m de diâmetro; o núcleo é maior e mais
claro que o dos polimorfonucleares e linfócitos, corando-se de cinza-azulado pelo HE,
redondos, ovalados, reniformes, indentados ou multilobulados, com um ou dois nucléolos
visíveis. Podem ser confundidos com células endoteliais nos processos inflamatórios com
neoformação vascular ou com mastócitos degranulados. Os gigantócitos ou células gigantes
multinucleadas podem ser divididos em:
• gigantócitos de Langhans: núcleos em disposição periférica formando um anel
incompleto;
• gigantócitos de Touton: apresenta acúmulo de lipídio perifericamente e anel completo
de núcleos;

• gigantócito de corpo estranho: forma irregular e núcleos distribuídos aleatoriamente;


não está relacionado ao fenômeno de ativação dependente de imunidade celular (tipo IV).
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1.8.5. Mastócitos
Células com 8 a 15 µ m de diâmetro, apresentando núcleo central arredondado
(lembra um nevócito ou ovo frito) e citoplasma finamente granular cinza-azulado no HE;
eventualmente está degranulado e fica indistinguivel do histiócito. Os mastócitos apresentam
vários tipos de granulações intracitoplasmáticas, como a histamina (o grânulo mais comum), a
heparina, o SREA (substância de reação lenta da anafilaxia) e fatores quimiotáticos para
eosinófilos. Os grânulos de heparina apresentam a propriedade de metacromasia quando
corados por corantes básicos como o azul de toluidina, azul de metileno ou alcian blue, útil no
reconhecimento e quantificação dessas células. Normalmente são vistos o máximo de até
cinco mastócitos perivasculares por campo de 400 aumentos, com algumas exceções,
especialmente nos pacientes com urticária ou nos processos granulomatosos, onde pode haver
um discreto aumento.

1.8.6. Basófilos
Células semelhantes aos mastócitos; não são diferenciadas pelo HE; como não
cumprem um papel importante nos processos inflamatórios cutâneos, não são estudados
rotineiramente.
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Neutrófilos, abscesso Linfócitos

Células mononucleares Plasmócitos

Eosinófilos Mastócitos, Giemsa

Gigantócito tipo corpo estranho Gigantócito de Langhans


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1.9. Moléculas estruturais da pele

Adaptado de Hood, 2000, p90


MOLÉCULA LOCALIZAÇÃO DOENÇA ASSOCIADA COM
MUTAÇÃO
EPIDERMA

- caderina P e E desmossomas (E) e células basais (P); -


células de Langerhans (E)
- cornifina células da camada espinhosa, envelope -
cornificado
- desmogleina-1 desmossomas dos queratinócitos do pênfigo foliáceo
(Dsg 1) epiderma superior

- desmogleina-3 desmossomas dos queratinócitos do pênfigo vulgar


(Dsg 3) epiderma inferior

- desmocolina desmossomas -

- involucrina envelope cornificado do epiderma -


suprabasal
- K2e células epidérmicas suprabasais ictiose bolhosa de Siemens
superficiais
- K6a, K16 e K17 membranas mucosas e epiderma palmo- paquioniquia congênita,
plantar; epiderma nas hiperplasias queratodermia palmo-plantar
- K4 e K13 membrana mucosa suprabasal white sponge nevus
- K8 e K19 periderma, bulbo (broto) do folículo -
piloso
- K9 epiderma suprabasal palmo-plantar queratodermia palmo-plantar
epidermolítica
- K5 e K14 camada basal do epiderma epidermólise bolhosa simples

- K1 e K10 camada espinhosa do epiderma hiperceratose epidermolítica

- transglutaminase- epiderma suprabasal ictiose lamelar


queratinócito-
específica
- lipídios epiderma superficial, especialmente a -
(fosfolipídios, camada granular superior e a camada
colesterol, ácidos córnea
graxos,
esfingolipídios)
- loricrina envelope cornificado do epiderma -
suprabasal
- pancornulinas envelope cornificado do epiderma -
suprabasal
- placoglobina desmossomas, ligante interno e externo -
pela ligação com desmogleínas e
desmocolinas
- plectina desmossomas e hemidesmossomas do -
epiderma (filamento intermediário)
- profilagrina quérato-hialina, camada granular do ictiose vulgar (?)
epiderma
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ZONA DA
MEMBRANA BASAL

- BPAg-1 (BP-230), placa interna dos hemidesmossomas penfigóide bolhoso


um homólogo da basais
desmoplaquina
- BPAg-2 (BP-180, porção transmembrana do penfigóide bolhoso, herpes
colágeno tipo hemidesmossoma basal gestacional, epidermólise bolhosa
XVII) benigna generalizada atrófica,
penfigóide cicatricial
- proteoglicano- lâmina densa -
sulfato de
condroitina
- colágeno tipo IV lâmina densa -

- colágeno tipo VII fibrilas de ancoragem epidermólise bolhosa distrófica

- entactina lâmina densa -


(nidogênio)
- proteoglicano lâmina densa -
sulfato de
heparan
(perlecan)
- integrina α 6 β 4 placa externa e transmembrana do epidermólise bolhosa juncional
hemidesmossoma basal
- laminina 1 lâmina lúcida -

- laminina 5 (kalina, filamentos de ancoragem da lâmina epidermólise bolhosa juncional


epiligrina, niceina, lúcida (tipo Herlitz) e
BM-600) penfigóide cicatricial
- laminina 6 (k- filamentos de ancoragem -
laminina)
- unceína (19-DES- lâmina lúcida -
proteoglicano)

DERMA

- colágeno tipo I derma (80% do derma reticular e papilar) síndrome de Ehler-Danlos tipo 7A
e 7B
- colágeno tipo III derma (15% do derma reticular e papilar) síndrome de Ehler-Danlos tipo 4
(reticulina)
- colágeno tipo V derma perianexial e perivascular síndrome de Ehler-Danlos tipo 2

- colágeno tipo VI derma reticular e papilar -

- elastina derma reticular e papilar pseudoxantoma elástico

- fibrilina microfibrilas elásticas da ZMB baixa e síndrome de Marfan


derma
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DERMATOPATOLOGIA 2011

ANEXOS
CUTÂNEOS

- CFTA (regulador superfície apical das células que fibrose cística


de condutância revestem o ducto écrino
transmembrana
da fibrose cística)
- colágeno tipo IV, papila folicular -
II e I
- gene EDA epiderma, ORS folicular, matriz folicular, displasia ectodérmica anidrótica
(displasia glândulas sebáceas, glândulas écrinas
ectodérmica)
- high glycine/high haste do pêlo -
tyrosine proteins
IFAB
- queratinas Ha 1- haste do pêlo moniletrix (mutação do grupo Hb
4, Hb 1-4 da queratina)
- patched estroma dérmico perifolicular carcinoma basocelular

- trico-hialina camada interna folicular e medula -

- ultrahigh-sulfur haste do pêlo -


proteins IFAB
- versican papila folicular -
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1.10. Colorações mais Freqüentemente Usadas23


Coloração Tonalidade Observação
hematoxilina- vermelho e azul estruturas acidofílicas (colágeno, músculo,
eosina citoplasma das células, mucina básica) em rosa a
vermelho; estruturas basofílicas em azul (núcleos
das células, cálcio, elastose solar, mucina ácida)
PAS – ácido rosa intenso corando pode-se associar digestão pela diastase antes de
periódico de Schiff principalmente estruturas que corar, que destrói o glicogênio; as estruturas são
contenham proteínas (fibrina), denominadas PAS diastase sensível ou diastase
glicogênio e resistente; a coloração de Gridley (PAS de fundo
mucopolissacarídios (parede de amarelo) é uma variação usada pelos americanos
fungos)
Ziehl-Neelsen (ZN) BAAR em vermelho – cora também cora fungos (irregularmente) e
micobactérias e actinomicetos protozoários
Grocott, Gomori, fungos em preto também cora melanina, fibras elásticas, hemáceas
Grimelius, prata e núcleos de polimorfonucleares
metenamina
Giemsa (MGG) linfócitos, protozoários, metacromasia = capacidade de algumas
mastócitos (metacromasia) substâncias de reagir com o corante e produzir
uma cor diferente do esperado; ocorre com a
mucina (avermelhada) e com os grânulos de
heparina nos mastócitos (púrpura)
Perls (azul da depósitos de ferro não cora hemáceas viáveis
Prússia) (hemossiderina) em azul
Alcian blue JDE, mucina, metacromasia, no método de Tzanck, o alcian blue pode ser
Tzanck substituído pelo azul de toluidina (corante vital) ou
pelo Giemsa rápido
Orceína fibras elásticas em marrom
escuro
Reticulina (Wilder fibras de reticulina (colágeno corante difícil de se obter, pois um dos
Foot) III) em preto componentes é de uso proibido no Brasil pelo
CNEN24
Vermelho-Congo cora a substância amilóide de vermelho-Congo não é usado para mais nada
rosa-salmão na MO e verde atualmente; alternativa: tioflavina T em microscópio
maçã à luz polarizada de imunofluorescência
Van Gieson fibras elásticas em preto, avaliação do colágeno
colágeno em vermelho, demais
em amarelo
Tricrômico verde de colágeno em verde, demais em avaliação do colágeno
Masson vermelho
Picro Sirius colágeno recém formado em pode ser contracorado com HE; avaliação do
rosa colágeno
Warthim-Starry espiroquetas e bactérias em variação da prata; é usado nas pesquisas de
preto treponemas e na angiomatose bacilar
(Levaditi)

23
Colorações pouco usadas: mucicarmin (cora mucopolissacarídios), Fite (BAAR), von Kossa
(cálcio), Masson-Fontana (melanina, células de linhagem neural), Gram (bactérias,
actinomicetos).
24
CNEM: comitê nacional de energia nuclear.
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1.11. Métodos de estudo

Existe um ditado em dermatopatologia que diz "uma coloração especial permite você
ver o que não sabe numa cor diferente"; o mesmo ocore nos métodos de estudo especiais. É
importante saber para que serve e como se dá a positividade em qualquer método especial,
para não pedir uma rotina dispendiosa e muitas vezes sem sentido.

• macroscopia:
• clínica e exame do material amostrado;
• correlação com dermatoscopia;
• microscopia óptica (HE);
• citologia; a técnica mais usada em dermatologia é o método de Tzanck para
pesquisa de células acantolíticas;
• microscopia em contraste de fase: usado na micologia;
• microscopia com luz polarizada: pesquisa de substância amilóide pela
coloração do vermelho-Congo; pêlos e corpo estranho; material cristalóide (urato,
cálcio);
• microscopia de imunofluorescência (Imunofluorescência direta):
• imunoglobulinas (IgG, IgM e IgA);
• complemento (C3);
• fibrinogênio;
• biologia molecular (PCR, restrição de cadeia)
• imuno-histoquímica – imunoperoxidase:
• corar proteínas estruturais (citoqueratinas, S-100, vimentina);
• corar receptores e proteínas relacionadas (CDs, V-CAM e I-
CAM);
• corar proteínas que indicam atividade mitótica (PCNA e Ki-67);
• corar oncogenes (c-myc, p-53);
• corar agentes infeciosos ou proteínas relacionadas a eles
25
(BCG , leishmania, fungos);
• microscopia eletrônica: uso de cortes semi-finos com no máximo 10 a 20 mil
aumentos; associação com imunomarcação (imunomicroscopia eletrônica);
• outros incluindo microscopia confocal, citometria de fluxo, citometria estática e
análise de imagem.

25
Curiosamente, a imunomarcação por BCG não se restringe apenas as micobactérias,
corando também fungos, sendo sensível mas pouco específica.
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1.12. Anticorpos monoclonais mais usados

anticorpo contra material identificado


vimentina células mesenquimais; também marca melanócitos,
linfomas e sarcomas
desmina células musculares
actina células musculares lisas
fator VII células endoteliais, incluindo angiossarcoma e SK
neurofilamentos células nervosas
enolase neurônio células nervosas
específica
CEA (antígeno carcino- adenocarcinoma (doença de Paget); também pode marcar
embrionário) angiossarcoma
S100 melanócitos (normais ou alterados), células neurais,
células de Langerhans, histiócitos
HMB-45 melanócitos, especialmente de melanomas
citoqueratinas carcinoma escamoso, tumores anexiais, tumor de células
(AE1 e AE3) de Merkel (CK21)
EMA (epithelial tumores anexiais, especialmente écrinos e sebáceos
membrane antigen )
cromogranina e marcadores neuroendócrinos, tumor de Merkel
sinaptofisina
lisozima macrófagos, granulócitos e células mielóides
marcadores de células células T e B, diferenciação e proliferação, células de
linfo-hematopoiéticas Langerhans, histiócitos
(CD = cluster • CD3 – pan-T
designations) • CD20 – pan-B
• cadeias kappa e lambda – avalia a
monoclonalidade nos plasmócitos
• CD31 – marca células endoteliais
• CD45 – ou LCA, marcador de leucócitos
normais ou alterados
• CD34 – além das células endoteliais,
marca dermatofibrossarcoma protuberante
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