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Fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 1
Predisposición Genética Predisposición Genética Mecanismo destrucción Genes ligados al locus HLA Genes ligados al locus HLA de las células beta

Respuesta Inmune a Respuesta Inmune a células beta normales o alteradas células beta normales o alteradas

Factores Ambientales Factores Ambientales Infección Viral Infección Viral y/o y/o Daño directo a células beta Daño directo a células beta

Ataque Autoinmune Ataque Autoinmune DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA DESTRUCCIÓN DE CELULAS BETA Diabetes del Tipo I Diabetes del Tipo I

Disfunción de las células de los islotes Glucagón (célula α) Páncreas Insulina Producción hepática de glucosa (célula β) Resistencia a la insulina Captación de glucosa Hiperglucemia Hígado Músculo Tejido adiposo .

Evolución de la enfermedad Resistencia a la insulina Función de las células β Concentración de insulina 4–7 años Glucosa posprandial Glucosa en ayunas Alteración de la tolerancia a la glucosa Diabetes manifiesta Diagnóstico de diabetes .

4 < 30 común si frecuentes nula si no TIPO 2 2-4 > 40 rara no frecuentes relativa No (si a largo plazo) si . 2-0.Diabetes Mellitus: diferencias tipo 1 y tipo 2 TIPO 1 Prevalencia Edad de inicio Cetosis Anticuerpos circulantes Complicaciones Producción de insulina Tratamiento: dependencia insulina Resistencia a insulina 0.

Evitar complicaciones crónicas. Permitir una buena calidad de vida Mantener glucemias “normales”.    .). dislipemias. Mejoría sintomática. Tratamiento de las enfermedades metabólicas concomitantes (HTA. obesidad. Prevención de complicaciones agudas. etc.

PLAN ALIMEN EJERCICIO EDUCACIÓN FARMACOS .

Mecanismos de acción de la farmacología actual Hígad o Las biguanidas y las tiazolidinedionas reducen la producción de glucosa Secretagogos de la insulina: las sulfonilureas y las meglitinidas aumentan la producción de insulina Intestin o delgado Músculo esqueletico l Tejido adipos o Los inhibidores de la alfa-glucosidasa enlentecen la absorción de almidón Las tiazolidinedionas y las biguanidas reducen la resistencia a la insulina .

Las terapias tradicionales orales actuales no solucionan la disfunción de las células de los islotes .

¿que son las incretinas? “son enterohormonas segregadas en intestino… cómo influyen en la glucosa? Se inactivan por la DPP-IV Mejoran la secrecion de insulina… .

de forma que los perfiles de glucosa plasmática sean iguales: Insulina plasmática “Efecto incretina” Glucosa plasmática Administración oral IV Oral Administración iv Tiempo Principales hormonas incretinas: •Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) •Péptido insulinotropo dependiente de glucosa (GIP) .El efecto incretina: secreción de insulina aumentada con la administración oral de glucosa Administración iv y oral de glucosa.

Glucosa Intravenosa Glucosa Oral Sujetos Control 80 80 Pacientes con Diabetes Tipo 2 Insulina (mU/l) 60 60 40 * * * * * * * 40 * * * 20 20 0 0 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) .

β cél.Función de las incretinas en la homeostasis de la glucosa Ingestión de alimentos Páncreas  Insulina por las células β en respuesta a la glucosa Liberación de (GLP-1 y GIP) Captación de glucosa por el músculo Glucemia en ayunas y posprandial Producción hepática de glucosa Tubo digestivo hormonas intestinales: incretinas* GLP-1 y GIP activos enzima DPP-4 cél. α  Glucagón por las células α dependiente de glucosa (GLP-1) GLP-1 inactivo GIP activo *Las incretinas también se liberan todo el día en niveles basales .

la supresión del glucagón postprandial. y el enlentecimiento del vaciamiento gástrico Las incretinas fueron identificadas cuando se descubrió que la glucosa administrada por vía oral producía mayor estimulación de la liberación de insulina que cuando se alcanzaba un nivel de glucosa equivalente por infusión intravenosa › Este fenómeno bien descrito se denomina “efecto incretina” › El efecto incretina representa ~60% de la liberación total de insulina   después de una comida . Las incretinas son hormonas segregadas por las células endocrinas del intestino en respuesta a la ingesta de nutrientes Las incretinas influyen en la homeostasis de la glucosa a través de acciones múltiples incluyendo la secreción de insulina dependiente de glucosa.

El GLP-1 y el GIP son las dos incretinas principales GLP-1 • Secretado por las células L en el intestino distal (íleon y colon) • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa • Suprime la producción hepática de GIP • Secretado por las células K en el intestino proximal (duodeno) • Estimula la liberación de insulina dependiente de glucosa glucosa al inhibir la secreción de glucagón de forma dependiente de glucosa • Inhibe el vaciamiento gástrico .

0 7.0 12.5 5. Glucagó n (pmol/L) 60 Tiempo (minutos) .0 Placebo Infusión de GLP­1 * Infusión Glucosa (mmol/L) * * * * * * Con hiperglucemia. 250 200 150 100 50 20 15 10 5 0 Insulina (pmol/L) * * * * * * * * * * * 120 * 180 240 Cuando los niveles de  glucosa eran casi  normales.Los efectos sobre insulina y glucagón dependen del nivel de glucemia en la diabetes tipo 2 15. los niveles  de insulina bajaron y  el glucagón dejó de  estar suprimido. el GLP­1 estimuló la insulina  y suprimió el glucagón.5 10.

Acciones de GLP-1 en tejido periférico .

Rápida inactivación (DPP-IV). Vida media de eliminación corta (~1-2 min) El GLP-1 debe administrarse en forma continua (infusión) Inadecuado para tratar una enfermedad crónica como la diabetes tipo 2 .

vidagliptina . Agentes que imitan las acciones del GLP-1 (incretínmiméticos) › Derivados de GLP-1 resistentes a la DPP-IV  Ejemplos: análogos de GLP-1 (liraglutida). GLP-1 unido a albúmina › Péptidos novedosos que imitan algunas de las acciones glucorreguladoras de GLP-1 Exenatida  Agentes que prolongan la actividad del GLP-1 endógeno › Inhibidores de la DPP-IV: sitagliptina.

Farmacología del sistema de incretinas Incretinmiméticos Efecto GLP-1 Inhibidores de DPP-4 .

 liraglutida .La inhibición in vitro e in vivo de la DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas GLP-1 y GIP biológicamente activas Comida  Liberación intestinal de  GIP y GLP­1  Inhibidores de la DPP­4:  Enzima DPP­4 SITAGLIPTINA VIDAGLIPTINA GIP GLP­1 Degradación  rápida (minutos) GIP GLP­1 Acciones del GIP y el GLP­1 Análogo del GLP­1 : Exenatida.

Problemas potenciales derivados de la inhibición de la DPP-4 ♦ La DPP-4 está ampliamente distribuida en todo el organismo ¿Puede su inhibición aumentar el nivel de otros sustratos además del GLP-1 y GIP? • GLP-1 y GIP son los únicos sustratos validados como tales in vivo. ♦ La DPP-4 pertenece a una gran familia de enzimas ¿Potencial de toxicidad debido a inhibición de otras DPP? . Sitagliptina y Vildagliptina son altamente selectivas sobre DPP-4 .

Sitagliptina: Farmacocinética y otros datos de interés ♦ Sitagliptina se absorbe rápidamente alcanzando el Tmax de 1 a 4 horas ♦ Tiene una vida media de 12.4 horas ♦ Se elimina fundamentalmente sin modificar por orina (79%) ♦ No presenta interacciones farmacológicas ni alimentarias conocidas ♦ Dosis superiores a 100 mg no muestran mayor eficacia .

Sitagliptina: Seguridad ♦ Sitagliptina tiene mejor perfil de seguridad que los antidiabéticos orales con los que se ha comparado. • Sitagliptina no se asocia a ganancia de peso . ♦ De especial interés es su efecto sobre las hipoglucemias y la ganancia de peso. las tasas de hipoglucemia notificadas con sitagliptina fueron similares a las del placebo. los dos efectos adversos que más limitan los tratamientos actuales: • En los ensayos clínicos de sitagliptina en monoterapia y en terapia combinada con metformina o pioglitazona. se notificaron menos reacciones adversas y hubo menos abandonos por acontecimientos adversos que en los controles. ♦ En 9 ensayos clínicos de hasta 2 años de duración con mas de 2700 pacientes tratados con Sitagliptina.

SITAGLIPTINA ♦ Sitagliptina como terapia de combinación en pacientes tratados con metformina o pioglitazona y con un control glucémico inadecuado: • Proporcionó reducciones estadísticamente significativas de HbA1c y otros parámetros glucémicos • Mejoró los indices de la función de la célula beta • Generalmente fue bien tolerada y con baja incidencia de hipoglucemias. • El efecto adverso + frecuente: nasofaringitis • Sitagliptina tuvo un efecto neutral sobre el peso .

en aquellos casos en los que dieta + ejercicio + glitazona no logren un control glucémico adecuado. para mejorar el control glucémico en los casos en los que dieta + ejercicio + metformina no logren un control glucémico adecuado (HBA1C < 7%) ♦ Sitagliptina está indicado en pacientes con DM 2 EN COMBINACIÓN CON GLITAZONAS. (HBA1C < 7%) .Sitagliptina: Indicaciones autorizadas en España ♦ Siatgliptina está indicado en pacientes con tipo DM 2 EN COMBINACION CON METFORMINA.

Efectos adversos y precauciones Cefalea.. Hipoglucemia.A. Infecciones V. Sup. Nasofaringitis Anafilaxia Angioedema Ajustar dosis en Insuf. Renal .

.CONCLUSIONES 1 La evidencia actual señala el uso de Los inhibidores DPP-4 en combinación Con otros hipoglucemiantes orales o insulina para obtener su mayor beneficio.

sigue siendo el ESTILO DE VIDA SALUDABLE (alimentación. actividad física.CONCLUSIONES 2 La más importante y eficaz estrategia de lucha Contra las enfermedades metabólicas y sus Riesgos implícitos. IMC) .

CONCLUSIONES 3 HACEN FALTA ESTUDIOS INDEPENDIENTES QUE MUESTREN A LARGO PLAZO EL VERDADERO IMPACTO DE LOS INHIBIDORES DPP-4 y LOS ANÁLOGOS DE INCRETINAS EN LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES DIABÉTICOS y SUS COMPLICACIONES CRÓNICAS .

Monstruo de Gila .