Lembar Tugas Mahasiswa – Pemicu I modul Kulit dan Jaringan Penunjang Biokimia Kulit dan Proses Penuaan Melissa

Lenardi, 0906508296 I Pendahuluan Kulit merupakan salah satu organ terpenting dalam tubuh setiap manusia, selain berfungsi sangat krusial dalam perlindungan, kulit juga memiliki berbagai fungsi lain, seperti fungsi ekskresi dan absorpsi, sensasi rangsangan sensoris, termoregulator, serta sintesis vitamin D3.1 Kulit memiliki berbagai lapisan yang kompleks, terbagi atas tiga lapisan besar, yaitu epidermis yang terbagi menjadi lapisan tanduk, lapisan granular, lapisan spinosum, dan lapisan basalis; membrana basalis yang menjadi pemisah antara epidermis dengan dermis; dan dermis yang mengandung banyak jaringan ikat, serat kolagen, serabut elastin, dan fibroblas.1 Zat-zat dan protein penyusun kulit menjadi penting untuk dipahami, karena dengan memahami strukur berikut, kita akan dengan lebih mudah memahami proses pembentukan vitamin D, proses melanogenesis dan proses penuaan pada kulit. II Isi II.I.Protein penyusun kulit Protein penyusun kulit yang utama adalah zat keratin, kolagen, elastin dan melanin. II.I.I.Keratin Keratin merupakan protein struktural terpenting (merupakan intermediate filament) dari jaringan epitel yang memberi fungsi struktural. Intermediate filament ini memiliki diameter sekitar 8-10 nm. Keratin banyak ditemukan di kulit bagian lapisan tanduk, kuku dan rambut. Secara biokimia, keratin merupakan untaian α -heliks yang panjang diselingi oleh segmen non heliks pendek. α heliks adalah asam amino yang memutar ke arah kanan yang disebut heliks karena susunannya yang tidak menetap. Keratin memiliki dua tipe, tipe yang pertama disebut keratin asam (tipe I, ± 310 aa), sedangkan tipe yang kedua adalah keratin basa (tipe II, ± 310 aa) yang memiliki ujung karboksil yang lebih panjang. Baik tipe I maupun tipe II memiliki struktur yang sama, yaitu bagian – NH2 yang membentuk kepala, dan bagian -COOH yang membentuk ekornya.2 Keratin tipe I dan II yang masing-masing memiliki 15 varian ini akan berpilin, berikatan membentuk coiled coil atau kumparan yang disebut struktur heterodimer. Kontak antara kedua jenis α -heliks dibentuk oleh rantai samping asam amino yang hidrofobik pada satu sisi dari tiap heliks. Dua struktur heterodimer tadi akan tersusun secara antiparalel yang disebut protofilamen, Dua protofilamen akan membentuk protofibril dimana empat protofibril akan membentuk sebuah mikrofibril. Gambar 1 dapat memberi gambaran utuk komponen pembentuk serat ini. 2

1

Gambar 1. Struktur α -heliks2

Perlu dipahami bahwa keratin yang berbeda akan diekspresikan pada sel yang berbeda. Contohnya pada lamina basal dari epidermis kulit, K14 adalah keratin tipe I terbanyak dan K15 adalah keratin tipe 2 terbanyak; Stratum spinosum dan granulosum, K10 dan K1 adalah keratin tipe I dan II terbanyak; sedangkan pada single-layered epithelial cells keratin yang diekspresikan paling banyak adalah K18, 19, 20 (tipe nI) dan K7,8 (tipe II); pada kuku dan rambut berbagai pasangan keratin lainnya.2 Keratin kemiliki kekhasan yaitu banyak mengandung sistein, sistin (sistein-sistein). Sistein merupakan asam amino yang mengandung sulfur (sehingga jika rambut (yang zat mengandung keratin) dibakar, akan tercium bau sulfur, bau sengit) sedangkan sistin merupakan ikatan antara 2 sistein. 2 sistein bergabung membentuk sistin. Sistein memiliki ikatan S-H, dan sistin memiliki ikatan S-S. Pada perubahan jenis/tipe rambut yang permanen misalnya, yang diganggu/di intervensi adalah ikatan sistinnya, ikatan S-S nya yang akan di dekomposisi, di reduksi/diurai menjadi ikatan sistein (S-H). Dan dibentuk lagi ikatan S-S yang baru.2 II.I.II.Kolagen Salah satu hal yang membedakan kulit dari organ lainnya adalah penentu kekuatan mekanisnya. Jika organ lain ditentukan oleh sel junction dan protein struktural pada sel, kulit ditentukan oleh zar antar sel, terutama kolagen. Kolagen merupakan protein fibrosa yang merupakan komponen utama jaringan ikat dan merupakan protein yang paling banyak jumlahnya pada mamalia. Kolagen dapat dijumpai di tulang, tendon, kulit, pembuluh darah, dan kornea mata. Sedikitnya terdapat 14 jenis kolagen, namun hanya kolagen tipe I, II, III, V, VI dan Xi yang membentuk fibril. Kolagen tipe I dan III terdapat di kulit, pembuluh darah dan hollow viscera; kolagen tipe I dan II banyak ditemukan di kartilago; sedangkan kolagen tipe IV merupakan kolagen nonfibliar yang terpenting dan menyusun membrane basal. 2 Kolagen tipe I merupakan kolagen yang paling banyak di tubuh, terdiri dari 33% aa glisin, dan 10% aa prolin, sisanya adalah asam amino 3hydroxyproline, 4-hydroxyproline, dan 5-hidroxilisin. Ketiga asam amino ini tidak memiliki ko don penyandi sehingga pembentukannya dilakukan saat masa posttranslasi. Kolagen tidak mengandung asam amino essensial sehingga kolagen tidak cocok untuk menjadi sumber makanan. Kolagen juga mengandung sedikit karbohidrat pada bagian hydroxilisin dengan konstituen glu-gal. Kolagen tidak 2

dapat larut dalam air, akan tetapi pemanasan akan mengubah kolagen menjadi gelatin. 2 Struktur dasar penyusun kolagen adalah tropokolagen yang terdiri dari 3 polipeptida, yaitu dua set a1(I) dan 1 set a2(I) yang memutar membentuk heliks dengan putaran ke arah kanan seperti terlihat pada Gambar 2. Struktur triple helikal kolagen2 Gambar 2. Masing-masing polipeptida ini memiliki struktur yang unik, yakni membentuk heliks poliproline tipe II yang berbeda dengan α -heliks. Selain itu, polipeptida ini menempatkan glisin pada setiap posisi yang ketiga dan setiap putaran terdiri dari 3 asam amino sehingga residu glisin akan berada pada sisi yang sama. Struktur polipeptida distabilkan dengan adanya sisi samping hydroxiproline dan proline, bukan dengan ikatan hidrogen. 2 Tropokolagen akan membentuk tali tambang dengan menyusun diri secara parallel dengan bentuk yang sangat khas, seperti Gambar 3. Dengan struktur seperti ini, kolagen akan terlihat membentuk lapisan saat di bawah mikroskop elektron, struktur ini disebut serabut kolagen atau kolagen fibril. Fibril ini sangat kuat, hanya dengan diameter 1 mm, fibril kolagen dapat menahan beban hingga 10 Kg, karena itu serat ini banyak ditemukan di tendon. Kolagen juga tahan lama, dimana usianya dimulai dari mingguan (pada pembuluh darah dan scar) hingga masa tahunan (pada tulanag). Kolagen bersifat sangat tahan terhadap protease biasa (pepsin dan renin) sehingga butuh protease khusus berupa kolagenase ekstraseluler yang memotong ikatan peptida pada tiga perempat panjang teriple heliks tadi. Fragmen ini akan membuka secara spotan dan akhirnya dipotong oleh protease2

Gambar 3. Penyusunan tropokolagen dalam membrntuk serabut kolagen2

Seperti semua protein ekstraseluler, kolagen dikeluarkan melalui jalur sekretori. Polipeptida disintesis di ribosom pada RE dinamakan pre-prokolagen yang terdiri dari kurang lebih 1050 aa. Pada bagian terminalnya, temukan bagian perpanjangan yang disebut propeptida, sejumlah ± 170 aa di ujung amina dan ±220 aa di ujung karboksil. Jalur dari prekolagen menjadi kolagen yang matur tergambar pada Gambar 4. 2

3

Gambar 4. Proses Post-teanslasi kolagen tipe I2

1. Polipeptida akan disintesis di ribosom oleh RER, kemudian sinyal peptidase akan memotong 25 aa pada bagian ujung amino, membentuk preprokolagen menjadi prokolagen. 2. Terbentuk ikatan disulfat intrachain pada rantai α 1(1) pada ujung amina dan ikatan disulfida interchain pada ujung karboksilat. 3. Terjadi hidroksilasi rantai samping prolyl dan lysyl, sehingga dibutuhkan 4hydroxyproline, 3-hydroxyproline, 5-hydroxylysine. 4. Beberapa residu pro dan lys mengalami hidroksilasi. Setelah di hidroksilasi, 5-hidroksi-lys mengalami glikosilasi dengan prekursor UDPGalaktosa dan UDP-Glukosa. 5. Pembentukan tripel heliks dari terminal C ke terminal N. Perlu diperhatikan proses ini adalah ikatan sulfida akan membantu menginisiasi proses ini. Apabila terjadi keterlambatan pembentukan heliks, maka glikosilasi akan terjadi terus menerus. 6. Prokolagen kan disekresi dari sel, yaitu dalam bentuk tripel heliks. Pada saat ini, molekul coil yang bersifat improper berdegenerasi di dalam sel. 7. Propeptida (170aa pada ujung N dan 220 aa pada ujung C) dilepaskan oleh protease ekstrasel – prokolagen diubah menjadi tropokolagen atau telopeptida (molekul nonhelikal pendek yang terletak di ujung). 8. Tropokolagen yang telah terpotong ujungnya akan bersatu membentuk fibril. Propeptida berfungsi untuk menghambat terbentuknya fibril yang terjadi di dalam sel dan juga berfungsi untuk menginisiasi triple heliks 9. Fibril akan menggandakan cross-linked dengan bantuan enzim lysyl oksidase. Enzim ini membutuhkan oksigen dan coper yang bekerja pada

4

ujung tropokolagen. Mekanisme yang terjadi adalah mengoksidasi residu alisil lainnya dan membentuk ikatan yang sangat kuat. 2 Pada manusia dengan usia yang lebih tua, kolagen akan memiliki ikatan persilangan lebih banyak dibandingkan dengan manusia dengan umur yang lebih muda. Selain itu, asam askorbat juga berperan sangat penting untuk mengkatalis reaksi hidroksilasi prolil dan lysil. Penyakit akibat kekurangan vitamin C adalah scurvy yang ditandai dengan kolagen yang muidah terdenaturasi pada suhu ruangan. 2 I.I.I. Elastin Elastin bersama-sama dengan mikrofibril disekitarnya memegang peranan penting untuk mengembalikan struktur ke bentuk semula setelah mengalami deformasi mekanik. 2 Elastin terdiri dari asam amino glisin (31%), alanin (22%), prolin (11%), dan sedikit 4hidroksiproline, namun tidak mengandung OHLys (pembeda dengan kolagen). Elastin disintesis sebagai monomer solubel – tropoelastin. Sebagai residu Pro mengalami hidroksilasi menjadi OH-Pro. Alisin membentuk cross-linked antara tiap fibril sehingga membutuhkan enzim lysil oksidase. Akan tetapi, yang unik pada cross-linked elastin adalah adanya desmosin (tidak terdapat pada kolagen). 2 Elastin dapar meregang dan memendek Gambar 5. Struktur serat seperti karet. Hal ini dimungkinkan karena elastin saat peregangan dan relax2 adanya interaksi hidrofobik pada rantai samping. Pada peregangan, ikatan ini hilang tetapi masih ada ikatan kovalen yang menahan agar elastin kembali ke bentuk semula seperti terlihat pada Gambar 5. 2 Serat Elastin dikelilingi oleh mikrofibril. Mikrofibril yang penting adalah fibrilin-1. Defek pada fibrilin-1 akan menyebabkan Marfan Syndrome Banyak pesien meninggal karena ruptur aorta. 2 I.I.II.Melanin Melanin adalah produk dari melanosit dan berfungsi untuk membedakan warna kulit. Melanin disintesis dalam dua bentuk, yakni berwarna gelap-coklat kehitaman (ditemukan pada rambut dan retina manusia) yang dinamakan eumelanin dan pheomelanin yang berwarna kuning cerah. Tirosinase akan mengkatalis pembentukan melanin dan tirosin yang dikenal dengan jalur Raper Manson 32. Tirosinase mengubah tirosin menjadi DOPAquinon, dengan produk intermediet berupa DOPA yang tetap terikat pada sisi aktif tirosinase. Proses ini mengubah DOPA menjadi DOPAquinon. Step ini memungkinkan transisi ke ikatan dengan oksigen dengan mereduksi tembaga pada sisi aktifnya. Dengan bantuan oksigen, tirosinase bisa menggunakan tirosin dan DOPA sebagai 5

substratnya. Yang menarik dari tirosinase adalah DOPA dapat memicu maturasi tirosinase dangan menginduksi transport dari RE ke Golgi. 3 Tirosin menjadi DOPA dan DOPA menjadi DOPAquinon dikatalis oleh enzim tirosinase. DOPA dapat dengan spontan teroksidasi menjadi melanin. Oleh karena itu, kecepatan sintesis melanin dari tirosin dikendalikan oleh tahapan tirosin menjadi DOPA3 DOPA dibutuhkan secara terus menerus untuk aktifitas dari tirosinase sehingga terus menerus dapat berubah menjadi DOPAquinon. Salah satu mekanisme adalah endocyclization spontan dari DOPAquinon menjadi cyclodopa. Jalur alternative adalah DOPAquinon direduksi menjadi DOPA dengan mengoksidasi gugus sulfihidril pada tirosinase yang membentuk gugus disulfide yang diperlukan untuk menstabilkan protein. 3

Gambar 6. Sintesis melanin dari fenilalaninm

Melanin adalah campuran pheomelanin dan eumelanin monomer yang rasionya menentukan warna akhir dari kulit. Karakteristik melanin adalah kemampuannya mengabsorbsi sinar UV dan memproteksi DNA dari kerusakan. Akan tetapi, intermediet dari sintesis melanindan melanin sendiri bisa berbahaya. Quinon yang diproduksi tirosinase adalah bersifat sitotoksik dan memediasi kematian sel apabila terdapat dalam konsentrasi tinggi. Melanin dapat bersifat fotoreaktif dan merusak DNA sengan memproduksi oksigen reaktif terhadap kelebihan UVA. Peningkatan jumloah pheomelanin dan intermediet melanin – diekstrak dari kulit kerang – menginduksi kerusakan DNA yang lebih tinggi pada kulit terang tidak disebabkan oleh proteksi natural melainkan pheomelanin yang berlebihan dan bersifat mutagenesis. 3 I.II.Pembentukan vitamin D

Bagan 1. Pembentukan vitamin D4

I.III. Melanogenesis yang dipengaruhi hormon Melanogenesis dipengaruhi oleh hormon polipeptida dan steroid. Hormon yang berperan untuk meningkatkan pigmentasi pada katak dan juga pada kulit mamalia adalah hormon polipeptida yang disekresikan oleh kelenjar hipofisis anterior (MSH / Melanin Stimulating Hormone). Peran MSH terbukti pada amfibia dan mamalia. Pada amfibi, terdapat hormon yang mengontrol pengumpulan melanosom (melatonin yang dihasilkan oleh kelenjar pineal). Melatonin menyebabkan pengumpulan melanosom sepanjang mikrotubula sehingga menyebabkan pigmentasi berkyrang. Efek melatonin pada pigmentasi mamalia tidak ada. 2 Melanosit mamalia sensitif pada hormon steroid, misalnua pigmentasi berubah pada wanita hamil yaitu penin gkatan pigmentasi pada puting susu dan areola dan peningkatan yang lebih sedikit pada kulit muka dan kulit dinding anterior abdomen. Peningkatan pigmentasi berkaitan dengan meningkatnya 6

jumlah melanosit yang dipengaruhi dan berkorelasi dengan meningkatnya estrogen. 2

7

I.IV.Pengaruh penuaan terhadap protein kulit Terjadi berbagai perubahan pada pertambahan usia seseorang yang disebut penuaan (aging). Aging terjadi karena kolagen pada orang yang tua memiliki ikatan cross linking yang lebih kovalen (kuat) sehingga membuat sel lebih rigid (tidak lentur). Jumlah kolagen juga meningkat pada bagian parenkim permukaan tubuh.2,3 Terjadi penurunan jumlah melanosit pada manusia yang mengalami penuaan. Sekitar 10% jumlah melanosit berkurang setiap satu dekade kehidupan. “Pada folikel rambut, penurunan jumlah melanosit ini berakibat pada rambut menjadi putih atau uban.” Pada integumen tubuh, respons melanosit terhadap penurunan jumlahnya yaitu dengan hipertropi kompensatori dan perkembangan populasi mosaik, yaitu terdapat melanosit dalam ukuran besar dan kecil. Baru-baru ini, diketahui bahwa paparan denga sinar matahari tidak menambah penurunan jumlah melanosit. Radiasi UV berbahaya untuk kolagen tetapi tidak bersifat lethal pada melanosit. 3 II Kesimpulan Berdasarkan pemaparan diatas dapat diketahui berrbagai protein penitng penyusun kulit, mekanisme biokimia pembentukan vitamin D, proses melanogenesis, serta pengaruh penuaan terhadap protein kulit sehingga dapat membantu memahami berbagai kejadian yang terjadi pada pasien. Kemungkinan besar, paparan sinar UV membuat melanosit bekerja lebih keras memproduksi lebih banyak melanin sehingga terbentuk bercak-bercak hitam pada wajah. III Daftar Pustaka 1. Adhi J, Mochtar H, Siti A. Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin. Edisi 5. Jakarta: Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007: 3-8 2. Meisenberg G, Simmons WH. The Extracellular Matrix. Principle of Medical Biochemistry; 6th ed. Philadelphia, 2006: p 220-22, 33-50 3. Freedberg IM, Elisen AZ, Wolff K, et all. Fitzpatrick’s Dermatology on General Medicine; 6th ed. Mc-Graw Hill Proffesional, 2003: 687-708

8

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful