QUINOLONAS

INTRODUCCIÓN
La quimioterapia antimicrobiana comenzó en los años treinta con las sulfonamidas, durante las décadas siguientes se han producido grandes cambios, tanto en los tipos de infecciones observadas como en la susceptibilidad y resistencia de los gérmenes, lo que ha producido una incesante búsqueda de alternativas terapéuticas cada vez más efectivas. Sin duda alguna, la terapéutica antimicrobiana se ha visto fortalecida con la aparición de las quinolonas, las cuales añaden a su baja toxicidad, un amplio espectro de actividad. El primero de estos compuestos fue el ácido nalidíxico que es una 1,8 naftaridina, aislada en 1962 por Leshea y colaboradores. Las quinolonas son los antimicrobianos que han tenido un mayor desarrollo en los últimos años. El ácido nalidíxico, descubierto en 1962 e introducido en la clínica en 1967, fue la primera quinolona que se obtuvo. Este presenta buena actividad contra los microorganismos gramnegativos aeróbicos, pero es poco activo contra pseudomonas y bacterias gramnegativos, tiene poca penetración tisular y alcanza niveles séricos bajos, pero altas concentraciones en la orina, por lo que su uso se limita a infecciones del tracto urinario (ITU). Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, y los ácidos oxolónico y piromídico, y el acroxacino, cinoxacino y rosoxacino, obtenidos unos pocos años después, conformaron la primera generación de quinolonas. Algunas de estas tienen una buena actividad in vitro contra microorganismos gramnegativos y alguna contra grampositivos, pero ninguna fue considerada superior desde el punto de vista terapéutico al ácido nalidíxico, por lo que sólo se establecieron, también, como antisépticos urinarios.

DEFINICIÓN
Las quinolonas son un grupo de antibióticos de amplio espectro. La mayoría de las quinolonas usadas en la clínica son del grupo de las fluorquinolonas, caracterizadas por tener un grupo fluoruro en el anillo central, normalmente en posición 6. Actualmente existen cuatro generaciones de quinolonas como antibióticos, entre los que se pueden encontrar como conocidos exponentes, ácido nalidíxico, ciprofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino y levofloxacino.

CLASIFICACIÓN A modo de ejemplo. NO FUORADAS · ACIDO NALIDÍXICO · ACIDO OXOLÍNICO · ACIDO PIPEMÍDICO · CINOXACINA ÷ QUINOLONAS FLUORADAS (Difieren de éste por la presencia de un átomo de flúor en el anillo 6 de la molécula. lo cual transforma las propiedades de estos compuestos. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores. Citrobacter. Proteus. . tomando en cuenta su época de aparición y su espectro antibacteriano. Serratia. Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos (E. con excepción de Pseudomonas spp. Enterobacter. Salmonella. Klebsiella. Shigella). y para ilustrar la gran cantidad de drogas desarrolladas hasta el momento se enumeran algunas de las quinolonas fluoradas y no fluoradas. amplía su espectro bacteriano y limita los efectos adversos) ÷ QUINOLONAS NORFLOXACINA · CIPROFLOXACINA · LEVOFLOXACINA · Las quinolonas se agrupan por generaciones. coli.

además. sin embargo. Ciprofloxacino es el más activo contra P. Efecto Quelante Las quinolonas poseen una función carboxilato que en si misma posee la capacidad de formar sales con iones metálicos. como Clostridium y Bacteroides. tienen buena actividad contra Pseudomonas spp. pero presentan mejor actividad frente a grampositivos (Streptococos pyogenes y neumococo penicilina sensible y penicilina resistente). aureus meticilina Actualidad de las quinolonas resistente les es habitualmente también resistente. CARACTERÍSTICAS QUÍMICAS Características Químicas de las Quinolonas que Influencian su Comportamiento en Sistemas Biológicos: 1. y norfloxacino no es activo contra clamidias. micoplasmas y micobacterias. . aunque moxifloxacino en algunos casos puede ser activo. como S. Las de cuarta generación son más activas contra bacterias anaerobias. magnesio (II). aureus. Las 8-metoxi quinolonas (moxifloxacino y gatifloxacino) tienen buena actividad contra las enterobacterias y la mayoría de las especies de anaerobios y de cocos grampositivos. mientra que ofloxacino es más activo contra Chlamydia trachomatis y Mycobacterium spp. pero tiene pobre actividad contra bacterias anaerobias. Esto no solo es inconveniente desde el punto de vista de formulación de la droga sino también por la interacción con alimentos (especialmente derivados lácteos). Las de tercera y cuarta generación mantienen buena actividad frente a gramnegativos y micobacterias. M. usualmente conlleva a la formación de complejos metálicos insolubles en agua que pueden interferir con los niveles óptimos de concentración en sangre de la quinolona. calcio (II). La presencia de un carbonilo en la posición C3 adyancente al carboxilato hace un efecto quelante en virtud de su carácter extractor de densidad electrónica lo cual se combina para formar fuertes quelatos metálicos. pero S. anaerobios y patógenos atípicos. pneumoniae penicilina resistente y S. epidermidis (incluyendo meticilina resistentes). micobacterias y algunos patógenos atípicos. interacción con otros medicamentos (como los antiácidos a base de aluminio y magnesio) y también su interacción con suplementos alimenticios que contengan sales de hierro como fuente de hierro adicional. incluyendo cepas de S.Las quinolonas de segunda generación son también activas frente a bacterias gramnegativas pero. S. maltophilia es moderada. Los quelatos metálicos con lso iones de metales de valencia superior tal como aluminio (III). aeruginosa. catarrhalis (incluyendo los productores de penicilinasas). aureus meticilina sensible. su actividad frente a Acinetobacter y S. y algunos microorganismos grampositivos. hierro (II y III) y cobre (II).

De esta manera.El problema de la quelatización puede ser evitado administrando conjuntamente un medio ácido para así prevenir la formación del carboxilato al favorecer la formación de la forma ácido carboxílico de la función carboxilato. Carácter ácido base Aunque la primera generación de quinolonas contiene un número alto de ejemplos de moléculas enteramente ácidas y de carácter hidrofóbico. Estas quinolonas son sales las cuales son mucho más solubles en los extremos del espectro de acidez. dado de que la quinolona puede formar sales insolubles con disoluciones Buffer. las quinolonas son conocidas que entran por toma pasiva o atravesando porinas. el grueso de las quinolonas de importancia clínica usadas en la actualidad poseen un carácter anfotérico que muestran una marcada hidrofilicidad. . 2. entonces asegurarse que el paciente no coma nada 1 hr antes o 1 hora después de la administración de la droga. Esta forma de la molécula se alcanza en valores de pH casi neutros la cual se encuentra en equilibrio con la forma no-cargada de la molécula la cual es la forma que más se logra absorber a los pH's neutros en los que se requiere absorber el medicamento. Puede notarse y deducirse que en un medio alcalino. las nuevas quinolonas poseen mínima solubilidad disoluciones con pH cercanos o parecidos a los pH neutrales existentes en los tejidos celulares. particularmente cuando dichos buffer tienen iones multivalentes. Este es un tema de decisiva importancia ya que en los tejidos de mamíferos y en las paredes celulares de las bacterias. a medida que variamos el pH del medio hacia valores más ácidos alcanzamos el punto isoeléctrico de la molécula con dos especies cargadas en equilibrio (mejor conocido como Zwitterión). la biodisponibilidad de la droga cuando ha sido tomada via oral se puede predecir mediante la medición del coeficiente de partición bajo condiciones fisiológicas y aún más. Si tal co-administración es imposible. la quinolona tiene una carga negativa la cual favorece su solubilidad en agua. por tanto.

Eso lo logra gracias a la acción de la enzima topoisomerasa II o girasa del DNA. se encarga de la reparación de pequeñas roturas de filamentos de DNA que ocurren durante el proceso de multiplicación de este. encargada de separar la parte replicada del DNA. se ha determinado que inhiben a la topoisomerasa IV bacteriana. Carácter anfotérico de las quinolonas MECANISMOS DE ACCIÓN Las bacterias confrontan un gran problema topológico. Las DNA topoisomerasas se encuentran en todos los organismos vivos. Esta inhibición enzimática produce el efecto bactericida de las quinolonas. manteniendo los cromosomas en un estado de superespiral y fijándolos a la superficie interna de la célula. la cual es responsable del enrrollamiento de las bandas. es común preparar disoluciones ácidas del antibiótico y suministradas via infusión para que su integración al torrente sanguíneo sea lento para evitar una dolor o constricción de canales sanguíneos debido a la potencial precipitación de la quinolona.entonces la naturaleza del buffer debe ser tomada en consideración. ya que en su mayoría miden 2 mm de longitud por 1mm de ancho. Las quinolonas inhiben la síntesis bacteriana de DNA. Además. Además. Ya que es deseable el suministrar las quinolonas por medio de inyecciones. teniendo que contener en su interior un DNA de doble cadena de 1 300 mm de longitud. pero estas solo afectan a las topoisomerasa II de las bacterias y no de las células . Aunque. el bloqueo de esta última tiene mayor importancia en las bacterias grampositivas y no tanto en las gramnegativas. siendo su blanco la topoisomerasa II.

eucariotas humanas. Son capaces de lograr concentraciones intracelulares muy altas: la ciprofloxacina alcanza de 4 a 7 veces más dentro de los neutrófilos humanos que en los niveles extracelulares. Las concentraciones séricas más altas. hígado. Casi todas las quinolonas se distribuyen ampliamente en tejidos y líquidos corporales. corazón y próstata las . mientras que en el caso de la norfloxacina los niveles en los leucocitos polimorfonucleares se duplican. debido a la concentración y al tiempo de exposición del DNA al agente tóxico. así como dentro de las células. FARMACOLOGÍA Las quinolonas fluorinadas se absorben rápidamente por vía oral. absorben por igual el fármaco los sujetos normales. la cual consiste en la inducción de la síntesis no replicante del DNA e inhibición de la división celular sobre la filamentación. las quinolonas producen en la bacteria una reacción de alarma. varía para los diferentes preparados entre 3 horas para la norfloxacina. que determina la destrucción de la célula. 4 horas para la ciprofloxacina y hasta 6 horas para la pefloxacina. La vida media de eliminación terminal en suero. Este mecanismo justifica aun más su efectiva acción bactericida. aparecen entre 1 ó 2 horas cuando el fármaco se ingiere en ayunas. o 2 horas después de un alimento. los individuos en estado crítico y los ancianos. debido a que están formadas por solo 2 subunidades en lugar de las 4 que poseen la células bacterianas. pero puede haber retraso en la concentración máxima en los ancianos y en los pacientes con gran deterioro de la función renal. En vísceras como pulmón. También.

saliva. Casi todas las fluorquinolonas se excretan por el riñón. e inducir la muerte de la célula. Estos mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación. mucosas nasales y epitelio bronquial. puede además eliminarse por vía transintestinal. pero los niveles altos de resistencia a las quinolones in vivo están asociados con mecanismos simultáneos. también en hueso. La metoclopramida eleva precozmente los niveles máximos séricos de la ciprofloxacina. en el caso específico de gemifloxacino y sparfloxacino. Por ello. EFECTOS EN BACTERIAS Resistencia bacteriana: Para ejercer su efecto citotóxico las quinolonas deben penetrar a través de la membrana bacteriana y alcanzar su diana celular. la topoisomerasa II (DNA girasa) o la topoisomerasa IV. Sin embargo. dando lugar a la QRDR (región determinante de la resistencia a quinolonas. . es el mecanismo más frecuente en grampositivos. Recientemente se ha demostrado que la sobreexpresión de bombas de expulsión activa puede llevar a resistencia a las quinolonas tanto en grampositivos como en gramnegativos. tal es el caso de los antiácidos como el hidróxido de aluminio. La presencia de otras drogas puede alterar el perfil sérico de las quinolonas. sus CIM son elevadas. del inglés quinolone resistance-determining region). los bloqueadores H2 inducen cambios similares observados con la ingestión de alimentos y la teofilina y la enoxacina inhiben mutuamente su eliminación metabólica si se administran a la par. al igual que cierto grado de resistencia cruzada con otros antibióticos como tetraciclinas. tanto de la ciprofloxacina como de la ofloxacina. si bien parece que in vivo el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas es producto de varios mecanismos simultáneos. que reduce la absorción. Las quinolonas tienen resistencia cruzada entre ellas. que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV. Las mutaciones en el gen gyrA. tanto para uso oral como parenteral. cloranfenicol y cefoxitina. mutaciones en el gyrA de los grampositivos parece ser el principal mecanismo de resistencia. que se encuentra disponible en preparados. Otro problema relevante es el posible papel de las fluoroquinolonas como inductores de coselección de resistencia a otros antimicrobianos. es el mecanismo más común en los gramnegativos. de ahí su eficacia en las sepsis a este nivel. algunas como la pefloxacina se elimina por el hígado y la ciprofloxacina. y 2) alteraciones en la permeabilidad de la membrana que disminuyen la penetración intracelular del antibiótico y la actividad de transportadores activos endógenos que provocan la expulsión de los antimicrobianos desde la membrana celular al medio exterior.concentraciones del fármaco exceden la de CIM. Por lo que se estima que los mecanismos de resistencia pueden ocurrir solos o en combinación. Se producen cambios en los aminoácidos de la QRDR que alteran la estructura del sitio al que se unen las quinolonas en el complejo DNA girasa y disminuye la afinidad de las quinolonas por dicho complejo. básicamente por secreción tubular. CIM= concentración mínima inhibitoria. los mecanismos de resistencia a las FQ incluyen: 1) mutaciones en los genes que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV. mientras que mutaciones en el gen parC. que codifica la subunidad A de la DNA girasa.

con diferentes grados para cada integrante de la familia que determinarían las características de eliminación de los mismos: · Excreción renal. . excede el 50 % en todos y en algunos es del 95%. Alto volumen de distribución: 1. Las quinolonas tienen un efecto post antibiót6ico (como los aminoglucósidos) que parece ser relevante. Por un mecanismo desconocido. Las cifras de estos fármacos en LCR y líquido prostático son menores que las observadas en plasma. heces. 3. Eliminación: cuatro mecanismos han sido involucrados . la inhibición de la síntesis proteica inhibe el efecto bactericida. Este efecto requiere una concentración óptima de quinolonas. bilis. Por este motivo se produce una curva concentración / respuesta en forma de campana: el efecto bactericida aumenta hasta cierta concentración y luego comienza a descender. variando entre los diferentes integrantes. La absorción es rápida con la obtención del pico plasmático en 1 a 3 horas. pulmón. Distribución: amplia en tejidos y fluidos corporales. vía filtración glomerular y secreción tubular. 6. 5. por ello la administración es una dosis diaria. las quinolonas son bactericidas a menores concentraciones (pero superiores a la CIM) y bacteriostáticas a concentraciones mucho mayores. ya que se pierde con concentraciones muy bajas o muy altas de la droga. Es decir.5-4 L/kg. pero su relevancia in vivo es desconocida. · Metabolismo hepático. Biodisponibilidad: alta. · Rufloxacina tiene una vida media de 26 horas. la de proteínas. norfloxacina. Para la Ciprofloxacina es de 70-85%. · Pefloxacina y fleroxacina tienen vidas medias de 9-12 horas. tejido prostático.Efecto bactericida: Como mencionamos anteriormente el efecto bactericida de las quinolonas se debe a la inhibición de la síntesis de ADN cromosómico. Las concentraciones altas inhiben la síntesis de ARN y en consecuencia. 2. enoxacina y ofloxacina tienen vidas medias de 4-5 horas por lo que se recomienda para estas drogas un régimen de administración de dos dosis diarias. por lo que se recomienda después de la primera dosis reducir las siguientes en un 50 % continuando con un régimen de una dosis diaria. Vida media: pueden distinguirse tres tipos de quinolonas: · Ciprofloxacina. igual que gatifloxacina y levofloxacina. Las concentraciones observadas en orina. Unión proteica: 15-40 % 4. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA 1. Esto se observa claramente in vitro. riñón. macrófagos y neutrófilos son mayores que las observadas en suero. Absorción: fundamentalmente en el tracto digestivo superior (duodeno y en menor proporción en yeyuno 25% y colon 5%).

se consideran parámetros importantes para predecir la respuesta antimicrobiana y el éxito clínico. drogas bien toleradas. ciprofloxacina. Secreción a través de la mucosa colónica. adolescentes. En los antibióticos cuya actividad depende de la concentración.· · Secreción biliar y excreción fecal. · Tendinitis y ruptura del tendón de Aquiles: este efecto fue reportado con el uso de fluorquinolonas. Todas las quinolonas tienen una buena y rápida absorción después de su administración oral. El ácido nalidíxico y la pefloxacina se eliminan fundamentalmente por vías extrarrenales. es el cociente del área bajo la curva de la concentración sérica-tiempo y la CIM (AUC/CIM). controlando siempre los niveles séricos de enzimas hepáticas. Con . lomefloxacina y cinoxacina. se obtienen concentraciones en sangre y en orina superiores a las CIM de la mayoría de los patógenos usuales. Por sus propiedades artropatogénicas todas están contraindicadas en niños. enoxacina y lomefloxacina. los estudios toxicológicos en animales de laboratorio revelan el siguiente perfil toxicológico para las quinolonas: · Artropatía: las quinolonas se concentran en el cartílago donde tendrían potencial tóxico por su inhibición de la síntesis de proteoglicanos en los condrocitos (se presume que la causa sería un déficit de magnesio por la formación de complejos de magnesio y quinolonas). En casos de insuficiencia renal se necesitan ajuste de dosis de cinoxacina. Este cociente Cmáx/CIM debe ser superior a 10 para obtenerse la máxima eficacia clínica y la menor selección de resistencia. Otro parámetro farmacodinámico usado. Las reacciones adversas más comunes incluyen: náuseas. embarazo y lactancia. norfloxacina. En sujetos con insuficiencia hepática debe utilizarse otra fluorquinolona que no sea pefloxacina. mayores de 60 años y deportistas. Asimismo aumenta la incidencia con el uso concomitante de corticoides. El riesgo de ruptura del tendón es mayor en hombres. EFECTOS ADVERSOS Las quinolonas son en general. La excreción renal predomina en el caso de ofloxacina. molestias gastrointestinales. Las lesiones serían irreversibles y podrían llevar a artropatía deformante. Aunque de infrecuente aparición. el cociente de la concentración máxima en suero (Cmáx) y de la concentración inhibitoria mínima (CIM). aunque para neumococo se han propuesto valores que solo sean superiores a 30. ofloxacina. Las quinolonas tienen una actividad que depende de la concentración. que debe ser mayor de 125. cefaleas y mareos.

cuerpos ciliares). pesadillas. depresión. Ciprofloxacina y norfloxacina son las que los producen con menor frecuencia. AINES o betalactámicos. donde con algunas drogas se han observado opacificaciones como con la Rosoxacina y Pefloxacina. · Efectos sobre el sistema nervioso central: con muy baja frecuencia (0. insomnio. traumatismos cerebrales o abuso de alcohol. reacción paranoide. . de los cuales solo 0.5% son severos.1%). cristaluria. enoxacina y fleroxacina. El daño renal estaría relacionado con la precipitación de cristales de las quinolonas y la reacción inflamatoria secundaria a esta. neurosis. hostilidad. neuritis. aunque se sugiere que sean tenidos en cuenta en tratamientos a largo plazo y se evalúe la transparencia del cristalino y la función visual. deterioro de la función renal y aumento del peso renal. ataxia. reacción maníaca. · Efectos cardiovasculares: se ha observado prolongación del intervalo QT en el ECG de pacientes tratados con sparfloxacina. norfloxacina. Las convulsiones (de rara aparición) fueron reportadas fundamentalmente en pacientes con historia de epilepsia. Las patologías posibles incluyen nefritis intersticial. somnolencia. fundamentalmente ansiedad y mareos. nerviosismo. Los mecanismos por los cuales estos efectos se producen continúan en investigación. o Eventos neurológicos: crisis convulsivas. mareos. Además pueden potenciar la acción proconvulsivante de drogas como metilxantinas. iris. · Nefropatía: no existen evidencias de que las quinolonas sean primariamente nefrotóxicas. depresión maníaca. · Mutagénesis y carcinogénesis: estos efectos se darían por interacción con la topoisomerasa y no por acción directa sobre el ADN. pefloxacina. (sin embargo no pudieron demostrarse tras investigaciones exhaustivas similares efectos con ciprofloxacina) . Se postularon como blancos distintos receptores como los de NMDA y GABAa. El mecanismo no ha sido delineado completamente pero sería neuroendocrino a través de los factores liberadores de gonadotrofinas o por acción antiandrogénica de las quinolonas.92. síndrome pseudotumor cerebral. despersonalización. disminución del peso de la próstata epidídimo y vesículas seminales y atrofia testicular. cefalea. alucinaciones. Se comprobó una disminución de la espermatogénesis. Se sospecha también la posible influencia de la quelación del ión magnesio en estos efectos. Se distinguen: o Eventos psiquiátricos: delirium. parestesias. por ello el paciente debe estar bien hidratado y deben evitarse las orinas alcalinas. vértigo. ansiedad. · Efecto sobre la espermatogénesis: fueron descriptos con ácido pipemídico. el pH de la orina y la solubilidad de las quinolonas tendrían un papel importante en el desarrollo de esta toxicidad. agitación.mucha menor frecuencia se ha reportado afectación de los tendones del bíceps y extensor largo del pulgar. La relevancia de estos hallazgos no está aún clara. Son más frecuentes con Lomefloxacina. en ambos casos las variaciones en la actividad normal del receptor podrían ser las responsables de las convulsiones y otros efectos sobre el SNC. y en tejidos con alto contenido en melanina (retina. por lo que. psicosis depresiva. · Toxicidad ocular: se ha demostrado que las quinolonas se concentran bien en dos tipos de tejidos: el cristalino. psicosis. azoospermia. siendo la ofloxacina la que mayor número de desórdenes del sueño y psicosis orgánicas produce. rosoxacina. reacción esquizofrénica.

efectos que casi nunca han surgido con otras quinolonas. Las mayores incidencias se darían con pefloxacina.· Fototoxicidad: el potencial fototóxico de las quinolonas ha sido demostrado en varios estudios experimentales . ácido úrico. trombocitopenia. · Otros: raramente se ha observado leucopenia y eosinofilia. insuficiencia renal. fosfatasa alcalina. hiperglucemia e hipoglucemia. colesterol. lomefloxacina. fleroxacina. El mecanismo sería no inmunogénico. INDICACIONES ¿? . hipoalbuminemia. El anión superóxido. Esta última parece tener una fototoxicidad diferente a las demás (la mayor severidad de las reacciones observadas. coagulación intravascular diseminada. · Efectos metabólicos y nutricionales: aumento de transaminasas. gamma glutamil transpeptidasa. La temafloxacina fue retirada del mercado al detectarse en una de cada 500 prescripciones hemólisis. el peroxido de hidrógeno y los radicales hidroxilo que se generarían en soluciones de quinolonas bajo la acción de radiación UVA se cree que serían los responsables de esta toxicidad. hipercalcemia. láctico deshidrogenas. También se ha observado hipernatremia. sparfloxacina. la aparición de reacciones ante exposiciones moderadas al sol como por ejemplo tras conducir vehículos e incluso sin exposición al sol). la reaparición de los síntomas con la exposición al sol luego de la suspensión de la droga semanas antes.

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