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Manipulação de Pellets: aspectos críticos e controle de

qualidade
Dicas Farmacotécnicas
Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.

Pellets: vantagens, definição e obtenção
Dentre as diversas formas farmacêuticas sólidas, destinadas à administração
oral, estão incluídos os pellets. As formas farmacêuticas peletizadas datam dos anos
50, quando o primeiro produto foi introduzido no mercado (Trivedi et al., 2007). O
interesse por fármacos veiculados na forma de pellets tem crescido devido às
vantagens tecnológicas e terapêuticas proporcionadas por esta forma. Destacam-se
a possibilidade de obtenção de sistemas de liberação imediata ou modificada
(liberação entérica, liberação prolongada) através do revestimento por película na
sua superfície ou a presença de sistemas matriciais em sua composição; ótimas
propriedades de escoamento (fluxo livre) devido, principalmente, a seu formato
esférico e estreita distribuição do tamanho das partículas. Além disso, pellets de
substâncias incompatíveis (formuladas em pellets separados) podem ser
combinados em uma mesma unidade medicamentosa (ex. em uma mesma cápsula),
bem como também podem ser combinados pellets de uma mesma substância com
diferentes perfis de liberação. Os pellets são normalmente empregados no
enchimento de cápsulas duras e podem também ser aplicados na fabricação de
comprimidos (Aulton, 2005).
Os pellets são obtidos por um processo tecnológico de produção denominado
peletização, o qual consiste na aglomeração, por via úmida, de pós finos de
substância(s) ativa(s) e excipientes em pequenas unidades esféricas. Os pellets

densidade. carga) escoamento. solvente Esferonização. esferonização (processamento dos cilindros obtidos por extrusão até obtenção de uma forma esférica de diâmetro apropriado) e secagem (secagem dos pellets obtidos na fase de esferonização). dureza. orgânicos) Estabilidade dos ingredientes da formulação Extrusão (tipo de extrusor. Polímero de revestimento ou formador de Modelação da liberação do ingrediente ativo (ex. etc). O processo de peletização consiste. velocidade de (ingredientes da formulação sensíveis à extrusão. velocidade. morfologia. extrusão (compactação da massa umidificada em forma de cilindros de diâmetro uniforme com aspecto semelhante a um “espaguete”). celulose microcristalina. tempo. amido): utilizado para Sua influência depende de sua natureza. Secagem (temperatura) Porosidade. friabilidade. desempenho e qualidade dos pellets. Distribuição de tamanho dos pellets. 2004. solventes aquosos. Fatores que influenciam nas características e qualidade dos pellets: Diversos fatores relacionados à matéria-prima (adjuvantes e excipientes utilizados na produção dos pellets) e aos processos envolvidos na peletização influenciam diretamente nas características físicas. tamanho e morfologia da superfície. basicamente.. Líquido de granulação utilizado na produção dos pellets (ex. aglomeração dos pellets formados. sistema matricial de liberação de fármacos liberação controlada. Excipiente suporte (ex. temperatura e rede de extrusão) temperatura e/ou umidade). dureza.diferenciam-se dos granulados clássicos tanto pelo seu processo de obtenção como também por suas características físicas. seguido pela malaxagem (obtenção de uma massa úmida por adição de líquido e amassamento). completar o volume ou massa da formulação do Densidade. Esferonização (configuração. Características e propriedades ideais dos pellets . esfericidade (dimensão). na mistura prévia dos pós (ingrediente(s) ativo(s) + excipiente). Adaptado: Santos et al. Diluente (ex. distribuição de tamanho celulose pulverizada) dos pellets (uniformidade de tamanho das multi- unidades) e densidade. pellet. lactose. A figura abaixo relaciona os diversos estágios envolvidos no processo de esferonização dos pellets a partir do “cilindro” extrusado. Fatores ligados à fabricação dos pellets que influenciam em suas características e desempenho Fatores que influenciam nas características e Características ou propriedades dos pellets desempenho dos pellets influenciada Grau de porosidade. liberação entérica. esfericidade e dureza. A tabela abaixo relaciona os diversos fatores ligados à produção dos pellets impactam nas suas características e desempenho: Tabela I.

somente através da avaliação das características físicas dos pellets . Pellets não revestidos Pellets revestidos Forma esférica uniforme entre as multi-unidades Forma esférica uniforme entre as multi-unidades Tamanho uniforme Tamanho uniforme Boas propriedades de fluxo (escoamento) Boas propriedades de fluxo (escoamento) Acondicionamento inter-lotes reprodutível Acondicionamento inter-lotes reprodutível (em cápsulas duras) (em cápsulas duras) Resistência elevada Resistência elevada Baixa friabilidade Baixa friabilidade Superfície lisa Superfície lisa Fácil revestimento Fácil revestimento Manutenção e reprodução de todas propriedades N/A rotuladas Presença das características de liberação do N/A fármaco requeridas e/ou rotuladas (ex. O ideal é que haja uma distribuição uniforme de tamanho entre as multi-unidades de pellets. 2005) Qualidade dos pellets e sua influência na formulação A eficácia terapêutica do medicamento manipulado pode estar diretamente ligada à qualidade dos pellets empregados em sua preparação. O interesse crescente pelos pellets torna mais importante ainda a avaliação e caracterização das multi-unidades de pellets.identidade. diversos fatores relacionados à composição da formulação e processo de produção de pellets podem afetar a qualidade e a performance de medicamentos preparados a partir destas multi-unidades. teor bem como também dos parâmetros de liberação (ex. Sistemas dosadores utilizados para o preenchimento de cápsulas duras com pellets precisam ser calibrados em função do tamanho dos pellets e da concentração de ingrediente ativo presente nesse. Como relacionamos anteriormente. A distribuição uniforme de tamanho facilita a mistura de pellets de lotes diferentes ou de diferente composição (ex. Portanto. empregadas no preparo de medicamentos. bem como a . Características físicas dos pellets:  Tamanho: o tamanho dos pellets influencia diretamente a área superficial. liberação controlada. influenciando sobremaneira o enchimento de cápsulas.dissolução. pellets inertes). A distribuição não-uniforme do tamanho de pellets promove uma conseqüente variação do conteúdo de substância ativa. etc) Adaptado (Aulton. gastroresistência.é que é possível aprovar seu uso em formulações. impactando diretamente na dissolução e biodisponibilidade do fármaco veiculado (> tamanho > velocidade de dissolução). gastroresistência) .

afetando. como a tamisação. A massa volúmica bruta (antes da compactação) e reduzida (após de compactação). Uma alta variação da densidade entre lotes acarretará numa grande variabilidade de conteúdo. desta forma. consequentemente. grânulos e pellets (ver figura 1). Aparelho para determinação da densidade aparente de pós. A determinação da distribuição de tamanho pode ser realizada por diferentes métodos. Em relação aos pellets. a biodisponibilidade. influenciando na liberação da mesma e. devido à relação direta da área superficial com a quantidade de material de revestimento necessária para a cobertura completa e uniforme das multi- unidades. miscrocopia (óptica ou eletrônica) e a análise por imagens. bem como a densidade aparente (densidade bruta) e a densidade de compactação podem ser determinadas através do uso de provetas ou do aparelho para determinação de densidade de compactação de pós. a porosidade pode afetar a capilaridade da substância ativa dissolvida durante a dissolução (taxa de dissolução). Figura 1.  Densidade: esta característica é afetada por fatores relacionados à formulação e ao processo de peletização. na . variações da biodisponibilidade. grânulos e pellets  Porosidade: está relacionada a medida dos espaços vazios existentes em um determinado material. A variação de tamanho entre as multi- unidades interfere também no revestimento dos pellets por filmes poliméricos. A densidade dos pellets tem influência direta no processo de enchimento de cápsulas e também na biodisponibilidade da substância ativa.

impactando diretamente no processo de enchimento das cápsulas. Altas variações na morfologia superficial e esfericidade entre as multi- unidades de um determinado lote de pellets. assim como as demais características morfológicas dos pellets exerce um importante na determinação da quantidade de revestimento a ser aplicado. Além disso. A porosidade também afeta o revestimento por películas poliméricas. A porosimetria com mercúrio tem sido a técnica mais comumente empregada para determinação da porosidade de grânulos. Portanto. porosidade e pela rugosidade. biodisponibilidade. podem levar a uma variabilidade do desempenho biológico da formulação.  Área superficial: é influenciada pelo tamanho. forma (esfericidade). comprimidos. • Forma ou esfericidade: a forma esférica dos pellets favorece a aplicação da película de revestimento. por fim. a forma esférica otimiza as propriedades de empacotamento e escoamento (fluxo) dos pellets. 2006). A área superficial. esfericidade e tamanho dos pellets no preenchimento de cápsulas duras (Adaptado: Vieira. os pellets com superfície sem a presença de imperfeições. Variações inter- lotes proporcionará diferenças significativas da espessura da película de revestimento das multi-unidades. podem levar a variações de conteúdo significativas e indesejáveis em cápsulas (ver figura 2). influenciando no depósito do material de revestimento. Influência da forma. podendo promover imperfeições e irregularidades que. pós e pellets (Santos et al. Uma superfície regular é . apresentando uma forma esférica próxima da perfeição favorecem a aplicação e a performance do revestimento.. Figura 2. 2007)  Rugosidade de superfície: a rugosidade na superfície dos pellets influencia nas propriedades de preenchimento das cápsulas (empacotamento e escoamento) e no revestimento das multi-unidades.

Características de desempenho dos pellets Uma vez que as formas farmacêuticas peletizadas vêm ganhando popularidade devido a suas vantagens distintas. os mesmo são pressionados até o ponto de detecção da primeira fratura. A morfologia das superfícies dos pellets pode ser observada por microscopia óptica ou eletrônica. A friabilidade é definida como um fenômeno no qual a amostra é danificada ou apresenta sinais de abrasão ou ruptura. imprescindível para a eficiência do revestimento e para a liberação uniforme da substância ativa dos pellets. a avaliação analítica do perfil de liberação do fármaco a partir de pellets revestidos ou contendo sistemas matriciais é importante para garantir o desempenho das formas farmacêuticas preparadas a partir destas multi-unidades. Para determinação da friabilidade em pellets utiliza-se o friabilômetro com a presença de esferas de aço ou vidro. controlada ou de liberação sítio- específica no trato gastrintestinal. Portanto. Portanto. e a facilidade de revestimento para obter formas de liberação sustentada. a quantificação da rugosidade é realizada através da profilometria com o uso de um equipamento chamado profilômetro. eficiência do revestimento entérico) e inconsistências no perfil de liberação do fármaco. como conseqüência de choques mecânicos ou atrito.  Propriedades mecânicas (friabilidade. A dureza está relacionada à resistência mecânica de formas farmacêuticas sólidas e é designada em termos de força necessária para promover sua fratura. dureza e resistência à fratura): essas propriedades influenciam nas propriedades de enchimento e revestimento. Na determinação da resistência dos pellets . Contudo. Por exemplo. Diversos fármacos veiculados na forma de pellets estão disponíveis em sistemas de liberação modificada. é recomendável a determinação da gastroresistência em pellets de liberação entérica ou do perfil de dissolução em pellets de liberação controlada. como a facilidade de preenchimento em cápsulas. pellets com alta rugosidade (com superfície irregular) podem apresentar comprometimento na eficiência do revestimento (ex. . aumento da dissolução do fármaco.

forma e densidade aparente entre diferentes lotes de pellets de um mesmo fármaco. como antiulcerosos. cápsulas duras preenchidas com pellets contendo fármacos de diversas classes terapêuticas. o preenchimento de cápsulas duras com pellets é realizado vertendo individualmente a quantidade de pellets correspondente a dose prescrita em cada unidade de cápsula ou. Estes dosadores levam em conta também a concentração do fármaco no pellet (ver figura abaixo). é preciso utilizar um dosador específico para cada tipo de pellets em função do fármaco peletizado e da concentração do lote empregado. forma e densidade). então. Fármaco (pellets) Concentração nos pellets Fator de correção Diltiazem Itraconazol 22% ≅ 4. utilizando dosadores calibrados em função do volume ocupado por doses posológicas usualmente empregadas.5% ≅11. utilizando-se somente pellets com características uniformes e reprodutíveis lote a lote. Alterações nestas características físicas podem promover variações de peso significativas. anti-hipertensivos e broncodilatadores.Preenchimento de cápsulas com pellets Na rotina de farmácias magistrais são preparadas. A determinação do peso médio das cápsulas preenchidas com produtos . uma vez que possibilitam o preenchimento de várias cápsulas simultaneamente. A tabela III relaciona os principais fármacos disponíveis na forma peletizada para manipulação. bem como suas respectivas concentrações (teor) e fatores de correção. tornando inadequado o dosador calibrado em função das características de um lote de pellet regular. com certa freqüência.67 Teofilina Vitamina C 82% Na farmácia.8 Omeprazol 10% 10 Pantoprazol 15% ≅ 6.5% ≅11. De fato. Contudo. é importante no controle de qualidade dos pellets a avaliação de suas características físicas (uniformidade de tamanho. Além disso.8 Nifedipina Omeprazol 8. é preciso estar atento a possíveis variações no tamanho. Os dosadores valem-se da força gravitacional para o escoamento dos pellets para o preenchimento do corpo das cápsulas.55 Lansoprazol 8. Os dosadores apresentam como vantagem a obtenção de maior agilidade no processo de preenchimento de cápsulas com pellets.

4. Pesar individualmente a quantidade requisitada para o preenchimento de cada cápsula. 7. a concentração de fármaco presente no lote utilizado e a aplicação do fator de correção correspondente. relacionamos os procedimentos para o preenchimento de cápsulas com pellets : Procedimento para preenchimento individual de cápsulas duras com pellets 1. Calcular a quantidade total de pellets a ser pesada. Reconectar a tampa ao corpo da cápsula. ajustando o nível da placa para iniciar o processo de preenchimento. A pressão não deverá ser exercida em excesso. 2. Envasar e rotular. A B Figura. Encapsuladeira com sistema dosador de pellets (Capsutec®) B. Preencher cada cápsula com a quantidade pesada de pellets. Separar a tampa do corpo da cápsula. Realizar o travamento da tampa ao corpo da cápsula. 6. 3. 8. ajustando o nível da placa para a posição de travamento. Preencher a placa encapsuladora com o número e tamanho de cápsulas duras vazias em função da dose e da quantidade solicitada na prescrição. exercendo uma pressão com a palma da mão (encapsulador manual) ou com o sistema de travamento (encapsulador semi-automático ou automático). Dosadores de pellets: A. 5. considerando a dosagem prescrita.peletizados no final do processo é recomendável como forma de avaliar o preenchimento uniforme e preciso das cápsulas. pois existe o risco de se deformar as cápsulas. . Sistema Dosador de pellets (Tepron®) A seguir. Mover os bastões reguladores.

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