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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA

ÁLCOOL

ANDREZZA DE OLIVEIRA COUTO DAIANY ELLEN SPADER MAUREEN LIANA LADEHOFF PATRÍCIA DALAZEN

ITAJAÍ (SC), OUTUBRO 2003

INTRODUÇÃO
Apesar de ser o etanol o mais importante solvente industrial, uma vez que tem largo emprego na indústria de adesivos, de produtos farmacêuticos, cosméticos, tintas, resinas sintéticas, além de ser empregado como combustível nos motores de combustão interna, o que realmente preocupa é o seu consumo como componente principal das bebidas alcoólicas. Usualmente, a administração do etanol ocorre através da via oral na forma de bebidas alcoólicas, nas quais a sua concentração oscila de aproximadamente 4% nas cervejas a 11-12% nos vinhos e de 38-45% nas bebidas destiladas. Após a absorção o etanol é uniformemente distribuído através de todos os líquidos e tecidos do organismo e em função das variações do conteúdo lipídico, da água e do peso corpóreo dos indivíduos. Normalmente cerca de 2% do etanol ingerido é excretado sob a forma inalterada pelos pulmões e urina, embora pequenas quantidades possam ser detectadas na saliva, suor, esperma e leite materno. A principal manifestação da intoxicação pelo etanol é a depressão do sistema nervoso central. Também são observados transtornos digestivos e hepáticos.

TOXICOCINÉTICA
O etanol, por ser altamente lipossolúvel e não apresentar nenhuma carga, é rapidamente absorvido, com absorção de uma quantidade considerável no estômago. Uma fração substancial é removida do sangue da veia porta pelo metabolismo hepático de primeira passagem. O metabolismo hepático do etanol exibe uma cinética de saturação com concentrações muito baixas de etanol, de modo que a fração de etanol removida diminui à medida que aumenta a concentração que chega ao fígado. Por conseguinte, quando a absorção de etanol é rápida, e a concentração na veia porta é elevada, a maior parte do etanol escapa para a circulação sistêmica, ao passo que, no caso de sua absorção lenta, uma maior quantidade é removida pelo metabolismo de primeira passagem. Este é um dos motivos pelos quais a ingestão de etanol com o estômago vazio produz efeito farmacológico muito maior. Cerca de 90% do etanol são metabolizados, enquanto 5-10% são excretados de modo inalterado no ar expirado e na urina. Esta fração não é significativa em termos farmacocinéticos, porém fornece a base para a estimativa das concentrações sangüíneas de etanol a partir de dosagens feitas na respiração ou na urina. A relação entre as concentrações de etanol no sangue e no ar alveolar, medida no fim de uma expiração profunda, é relativamente constante, em que 80 mg/100mL de etanol no sangue produzem 35 µ g/100mL no ar expirado, constituindo a base do teste do bafômetro. A concentração na urina é mais variável e fornece uma medida menos precisa da concentração sangüínea. O metabolismo do álcool ocorre quase totalmente no fígado, principalmente por uma via que envolve oxidações sucessivas, inicialmente acetaldeído e, em seguida, a ácido acético. Como o etanol é freqüentemente consumido em grandes quantidades, e como não é rara a ingestão diária de 1-2 moles, isto representa uma carga substancial para os sistemas oxidativos hepáticos. A oxidação de 2 moles de etanol consome cerca de 1,5 kg do cofator NAD+. A disponibilidade do NAD+ limita a velocidade de oxidação do etanol à cerca de 10 mL/hora no adulto normal, independentemente da concentração de etanol fazendo com que o processo exiba uma cinética de saturação. Isto também resulta em competição entre o etanol e outros substratos metabólicos pelos suprimentos disponíveis de NAD+, podendo constituir um fator na lesão hepática induzida pelo etanol. O metabólito intermediário, acetaldeído, é um composto reativo e tóxico, podendo também contribuir para a hepatotoxicidade. Além disso, ocorre um pequeno grau de esterificação do etanol com

vários ácidos graxos nos tecidos, podendo estes ésteres contribuir também para a toxicidade a longo prazo. A álcool desidrogenase é uma enzima citoplasmática solúvel, restrita principalmente aos hepatócitos, que oxida o etanol e, ao mesmo tempo reduz o NAD+ a NADH. O metabolismo do etanol resulta em queda da relação entre NAD+ e NADH, e isto tem outras conseqüências metabólicas (ex. redução da velocidade do ciclo de Krebs). A limitação imposta pela taxa limitada de regeneração do NAD+ sobre o metabolismo do etanol levou a tentativas de descobrir um agente de sobriedade capaz de atuar ao regenerar NAD+ a partir do NADH. Um desses agentes é a frutose, que é reduzida por uma enzima que exige a presença do NADH. Em grandes doses, produz aumento detectável na taxa do metabolismo do etanol, porém não o suficiente para exercer um efeito útil sobre a velocidade de retorno à sobriedade. Normalmente, uma quantidade trivial de etanol é metabolizada pelo sistema microssomal de oxidases de função mista, porém a indução deste sistema ocorre em alcoólatras. O etanol pode afetar o metabolismo de outras drogas metabolizadas pelo sistema de oxidases de função mista (ex. fenobarbital, varfarina e esteróides), com efeito inibitório inicial produzido por competição, seguido de potencialização devido à indução enzimática. Quase todo o acetaldeído produzido é convertido em acetato no fígado pela aldeído desidrogenase e, normalmente, apenas uma pequena quantidade de acetaldeído escapa do fígado, resultando em concentração sangüínea de 20-50 µ mol/L após uma dose de etanol capaz de produzir intoxicação no ser humano. Em geral, o acetaldeído circulante tem pouco ou nenhum efeito, porém a sua concentração pode tornar-se muito mais elevada em certas circunstâncias, produzindo efeitos tóxicos. Isto ocorre quando a aldeído desidrogenase é inibida por drogas como dissulfiram. Na presença de dissulfiram, que não produz nenhum efeito acentuado quando administrado isoladamente, o consumo de etanol é seguido de grave reação, que consiste em rubor, taquicardia, hiperventilação e grau considerável de pânico e angústia, em decorrência do acúmulo excessivo de acetaldeído na corrente sangüínea. Essa reação é extremamente desagradável, porém não prejudicial, de modo que o dissulfiram pode ser utilizado como terapia de aversão para desestimular o consumo de etanol. Algumas outras drogas, notoriamente os agentes hipoglicemiantes orais da classe das sulfoniluréias (ex. clorpropamida) e determinadas drogas antibacterianas (ex. nitrofurantoína) também produzem, em certas ocasiões, reações semelhantes ao etanol.

Biotransformação
Transformação do etanol em acetaldeído através da enzima álcool desidrogenase

Transformação do acetaldeído em ácido acético através da enzima aldeído desidrogenase

O ácido acético resultante é convertido em acetil-CoA pela adição de ATP e CoA, entrando no ciclo dos ácidos tricarboxílicos (ciclo de Krebs), transformando-se em gás carbônico, vapor de água e energia. Se sobrar acetil-CoA, esta será carboxilada pelo sistema multienzimático da ácido graxo sintetase e vai produzir o triacil-glicerol (triglicerídios), ou então será processada pela enzima HMG-CoA sintetase, que é a iniciadora da via de síntese dos corpos cetônicos e do colesterol. A metabolização excessiva de álcool traz como conseqüência um aumento na produção de piruvato que, em presença de um próton H + se converte em lactato e este causa fadiga muscular, câimbras, e ainda, diminui a excreção de uratos e a deposição dos mesmos provoca a cirrose hepática. Também aumenta a produção de acetil-CoA que eleva a síntese de ácidos graxos, levando à esteatose hepática (gordura no fígado) e o acúmulo de gorduras nos músculos.

MECANISMO DE AÇÃO
Transmissão GABAérgica
O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor inibitório no SNC de mamíferos, sendo que sua ação se deve à ativação de, pelo menos, duas classes de receptores denominados de GABAA e GABAB. O receptor ionóforo GABAA é o mais distribuído no SNC e sua ativação causa a abertura dos canais de Cl- (cloreto), que estão associados a esse receptor, hiperpolarizando, conseqüentemente, a membrana e produzindo um potencial pós-sináptico inibitório. Este efeito do álcool e outras ações sedativas e motoras são inibidas pela bicuculina, um antagonista específico dos receptores GABAérgicos. O etanol inibe alostericamente a ligação de certos agentes convulsivantes. Doses elevadas de álcool aumentam a permeabilidade ao cloro na ausência de GABA. Há evidências de que tanto a dependência quanto a síndrome de abstinência ao etanol causam alterações na expressão do gene da subunidade do receptor GABAA. Os efeitos são semelhantes aos de fármacos que alteram o sistema GABAérgico, como os benzodiazepínicos, que mimetizam ou intensificam muitos dos efeitos agudos causados pelo álcool.

Transmissão dopaminérgica
A dopamina é um importante neurotransmissor do SNC, estando presente em grande proporção no corpo estriado, uma parte do sistema motor extrapiramidal, relacionada à coordenação do movimento, e em algumas partes do sistema límbico. Drogas de abuso aumentam a atividade locomotora, por meio de mecanismos que estão relacionados ao reforço (via da dopamina mesolímbica). Basicamente, o principal sistema envolvido na via de recompensa é o sistema dopaminérgico mesocorticolímbico.

Transmissão glutamatérgica
O glutamato é o principal transmissor excitatório do SNC, sendo as suas respostas mediadas por vários subtipos de receptores, classificados como ionotrópicos (RI) ou

metabotrópicos (RM), dependendo da via de transdução envolvida. Os RI (AMPA, kainato ou NMDA) são canais iônicos de membrana, permeáveis aos cátions quando ativados, enquanto os RM (RM1-RM8) estão relacionados à via de segundos mensageiros, que regulam a atividade dos canais iônicos de membrana e outros processos celulares. Uma função importante dos receptores do glutamato é a propriedade de eles desenvolverem excitotoxicidade, que está relacionada à degeneração de neurônios em regiões específicas do SNC, como, por exemplo, o hipocampo, o córtex e o estriado. A ativação dos RI aumenta o Ca2+ (cálcio) intracelular utilizando várias vias, como o influxo por meio do canal do RI, influxo por meio dos canais de cálcio voltagem sensíveis (CCVS), que são ativados por despolarização da membrana, e a liberação de Ca2+ dos estoques do retículo endoplasmático (ERE), controlado pelo receptor rianodine, o qual é ativado pela concentração de Ca2+ intracelular. Os efeitos excitatórios do glutamato são inibidos pelo etanol em concentrações que produzem efeitos depressores sobre o SNC in vivo. A ativação dos receptores NMDA é inibida por concentrações de etanol menores do que aquelas necessárias para afetar os receptores AMPA. Outros efeitos produzidos pelo etanol incluem potencialização dos efeitos excitatórios produzidos pela ativação dos receptores nicotínicos de acetilcolina e receptores 5-HT3, diminuição da sensibilidade pós-sináptica evidenciada pela diminuição da resposta do AMPc à noradrenalina e diminuição da ligação das encefalinas aos receptores opióides enquanto aumentam os níveis de beta-endorfinas. A importância relativa desses vários efeitos nos efeitos globais do etanol sobre a função de SNC ainda não foi esclarecida.

TOXICIDADE AGUDA
O SNC é o órgão mais rapidamente afetado pelo álcool quando comparado a qualquer outro órgão ou sistema. O álcool causa sedação, diminui a ansiedade, torna a fala pastosa, causa ataxia, prejuízo da capacidade de julgamento e provoca a desinibição do comportamento. Muitas pessoas pensam que o álcool é um estimulante, entretanto, como outros anestésicos gerais, o álcool é um depressor do SNC. A aparente estimulação que ocorre com doses baixas, é resultado da depressão, no cérebro, de mecanismos inibitórios de controle, fazendo com que outras áreas do SNC tenham suas atividades desinibidas. As alterações no comportamento, funções cognitivas e motoras dependem de vários fatores como dose ingerida, velocidade de absorção, peso e sensibilidade do indivíduo, assim como desenvolvimento de tolerância. Em média, a ingestão de 44 g de etanol (uma dose de whisky) com o estômago vazio, produz concentrações máximas de 0,06 a 0,09 mg/100mL. Caso a mesma dose seja ingerida, junto ou após a ingestão de alimentos, a concentração máxima sanguínea passa a ser de 0,03 a 0,05 mg/100mL. O tipo de bebida também influi nos níveis plasmáticos atingidos. Há uma relação entre os níveis plasmáticos de etanol e os efeitos clínicos observados. A um nível de 0,05 mg/100mL de álcool no sangue, a capacidade de julgamento e a crítica diminuem. Com concentração de 0,10 mg/100mL, a coordenação motora de movimentos voluntários torna-se visivelmente prejudicada e são freqüentes as quedas, algumas vezes com hematomas ou cortes. Em 0,20 mg/100mL, toda a parte do controle motor do SNC é atingida, além de o controle emocional ficar prejudicado. Algumas pessoas tornam-se loquazes e expansivas, enquanto outras se retraem, ficam malhumoradas, irritáveis ou introspectivas, podendo um mesmo indivíduo apresentar episódios de choro e riso intermitentes. O álcool pode causar perda do auto-controle, liberando impulsos agressivos, o que, em alguns casos, pode trazer risco para a integridade física do paciente e pessoas próximas. Com 0,30 mg/100mL, o indivíduo geralmente fica confuso e com 0,40 mg/100mL pode entrar em coma, ocorrendo a morte por depressão respiratória em níveis próximos a 0,50 mg/100mL. Clinicamente, a intoxicação é caracterizada por comportamento mal-adaptativo após recente ingestão de álcool, cujos sinais mais marcantes são: ataxia, nistagmo, fala pastosa ou indistinta, rubor facial, irritabilidade e atenção prejudicada.

A intoxicação aguda é um fenômeno transitório, cuja intensidade diminui com o tempo e os efeitos desaparecem na ausência de uso posterior de álcool; a recuperação é completa, exceto quando surgem lesões teciduais ou complicações. As reações individuais a um mesmo nível sanguíneo de álcool variam consideravelmente. A tolerância causada pelo uso persistente e excessivo aumenta os níveis nos quais as reações ocorrem. Os sinais clínicos de intoxicação relacionam-se mais com os níveis plasmáticos de álcool quando estes estão aumentando do que quando estão na fase de diminuição. Algumas pessoas apresentam sinais de intoxicação após a ingestão de uma quantidade de álcool menor do que a necessária para causar intoxicação na maioria das pessoas. Neste caso, o diagnóstico mais apropriado seria o de intoxicação patológica. Geralmente o quadro clínico caracteriza-se pelo início abrupto de agressão e, freqüentemente, comportamento violento, não típico do indivíduo quando sóbrio. Dependendo da dose ingerida e do indivíduo, o álcool pode produzir amnésia (blackouts). A memória remota e imediata permanecem preservadas, porém, há um déficit específico da memória de curta duração, ou seja, o indivíduo não se recorda do que ocorreu há 5 ou 10 minutos. As outras habilidades intelectuais podem estar mantidas e o indivíduo pode sr capaz de realizar tarefas complicadas, parecendo normal para um observador casual. Atualmente evidências sugerem que os blackouts alcoólicos representam um prejuízo na consolidação de novas informações. A determinação da presença e da quantidade de etanol em fluidos corpóreos é importante geralmente do ponto de vista médico-legal. A concentração de etanol pode ser obtida diretamente pela dosagem de sangue ou, mais freqüentemente, pode ser estimada pela concentração de álcool na urina, cuja concentração de etanol equivale a 130% da sanguínea. A intoxicação pelo álcool nem sempre esta associada à perda da consciência, não requerendo tratamento específico. Geralmente é suficiente esperar que o organismo do paciente metabolize o álcool ingerido. Entretanto, alguns pacientes podem estar agitados e violentos, colocando em risco a sua própria integridade física e de outras pessoas próximas. Nestes casos, o emprego de neurolépticos sedativos pode ser feito mas com o máximo de cautela, tendo em vista que o indivíduo embriagado já ingeriu grande quantidade de um agente depressor do SNC. É aconselhável evitar o uso de benzodiazepínicos nestes pacientes uma vez que os medicamentos potencializam os efeitos depressores do álcool.

Os pacientes confusos ou comatosos devem receber o mesmo tratamento empregado nas situações de depressão aguda do SNC causados por anestésicos ou hipnóticos. Para tentar evitar a absorção do álcool que pode estar ainda presente no estômago, a lavagem gástrica pode ser realizada, com os cuidados necessários para evitar a aspiração pulmonar do vômito, uma vez que os reflexos estão diminuídos. Alterações metabólicas, como cetoacidose alcoólica, podem ocorrer, assim como desidratação, hipoglicemia e alterações eletrolíticas. O uso de glicose via intravenosa pode ser feito, porém somente após a administração da tiamina 100 mg, via intramuscular e depois por via oral uma a duas vezes ao dia, uma vez que esta é consumida na metabolização da glicose e, se a reserva de tiamina do paciente estiver baixa, o que pode ocorrer em alcoolistas graves, a depleção de tiamina pode levar ao quadro de encefalopatia de Wernicke e/ou síndrome de Korsakoff. A correção de outras deficiências como de zinco, folato, magnésio, cálcio e fosfato, que podem estar presentes em alcoolistas desnutridos, também deve ser realizada. Os sinais vitais devem ser monitorizados nos casos em que há grande ingestão de etanol, pois há o risco de depressão do centro respiratório. Uma vez que o álcool é solúvel em água, ele deve ser removido por hemodiálise nos casos de intoxicação grave. Outras complicações devem receber abordagem específica, como o aumento de pressão intracraniana conseqüente a edema cerebral que deve ser tratada com medidas convencionais, tais como a administração intravenosa de soluções hipertônicas.

TOXICIDADE CRÔNICA
Em pacientes saudáveis que fazem uso de álcool com moderação, a maioria das alterações patológicas que ocorrem no organismo é considerada reversível. Porém, quando ingerido em maiores concentrações ou em pacientes que possuem predisposição a patologias, os danos no organismo podem ser irreversíveis. Pode então servir de alerta para o clínico de que o paciente faz uso abusivo ou é dependente de álcool. As alterações mais freqüentes em indivíduos que fazem uso de álcool em doses elevadas (alcoolistas) são: − Sistema hematológico: Ocorre aumento do VCM, devido à deficiência do ácido fólico, assim podendo levar a uma anemia megaloblástica, plaquetopenia e leucopenia. − Sistema gastrointestinal: É associado a câncer do trato digestivo. Principalmente do esôfago e estômago. Os indivíduos que fazem uso freqüente de álcool tendem a desenvolver gastrite e úlceras de estômago e duodeno, pancreatite aguda e crônica, quadros de má absorção e diabetes. Em nível hepático pode desenvolver esteatose hepática, hepatite alcoólica e cirrose. Mesmo em doses pequenas o álcool interfere na neoglicogênese hepática e na produção de gorduras. − Sistema neurológico: Normalmente, em pacientes que fazem o uso crônico de álcool (5-15%), apresentam neuropatia periférica com a deterioração dos nervos periféricos dos membros superiores e inferiores. Ocorre também alteração de concentração, memória e atenção, podendo ser temporária ou permanente. Isso ocorre pela ação direta do álcool no SNC e pela deficiência de Tiamina (B 1). A deficiência de B1 é chamada de síndrome de Wernickekorsakoff, ocorre quando há a administração de glicose sem o uso prévio de tiamina, muito comum em pronto socorro. Em sua fase aguda seus sintomas são confusão mental, ataxia e alterações oculares, podendo evoluir para alterações crônicas de memória irreversíveis. Outra alteração irreversível é a degeneração cerebelar, o que leva a falta de coordenação motora. − Sistema cardiovascular: Provoca a inflamação do músculo cardíaco, hipertensão e elevação do colesterol sérico. O uso abusivo está associado a infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral. Estudos revelam que o uso não freqüente aumenta os

níveis de HDL, o qual é protetor da formação de placas de ateroma, assim reduzindo a probabilidade de doença cardiovascular. − Sistema endócrino-reprodutivo: Pode levar a diminuição da libido, impotência, esterilidade e hipoglicemia. − Síndrome fetal: Pode ocasionar abortos espontâneos, recém-nascidos de baixo peso, mal-formação facial, ausência de filtro, fissuras palpebrais e lábio leporino, defeito no septo ventricular, mal-formação de pés e mãos e retardo mental.

ANÁLISE DO ÁLCOOL
As amostras adequadas para a determinação de álcool são: soro, plasma, sangue total ou urina. O local de punção venosa deve ser limpo com um desinfetante livre de álcool, tal como o cloreto de benzalcônio aquoso (Zephiran). O álcool distribui-se pelos compartimentos aquosos do sangue, e como o conteúdo de água do soro (≈ 98%) é maior do que o do sangue total (≈ 86%), os resultados que indicam níveis maiores de álcool são obtidos em soro. Experimentalmente, a relação entre etanol no soro e no sangue total é 1,14 (1,09-1,18) e varia um pouco com o hematócrito. Indicador biológico de exposição: Etanol sangüíneo (EtOH-S). Coleta: Sangue total fluoretado (5 mL) ou Plasma fluoretado (3 mL). Pico alcoólico 40-70 minutos após a ingestão. Absorção completa 60-90 minutos após a ingestão (na ausência de alimentos). Conservação: Sangue total: deve ser refrigerado de 4-8 ºC, em frasco bem vedado, por até 5 dias. Plasma: congelar e enviar diretamente ao setor. Método analítico: Cromatografia gasosa. Indicador biológico de exposição: Etanol urinário (EtOH-U). Coleta: Urina fluoretada (10 mL). Após o pico do conteúdo alcoólico no sangue. A bexiga não deve ser esvaziada nos 30 minutos anteriores à coleta. Conservação: Para cada 10 mL de urina adicionar 10 mg de fluoreto de sódio. Congelar, por até 5 dias, e enviar diretamente ao setor. Método analítico: Cromatografia gasosa. Valor de Referência: Intoxicação Moderada: 50 a 100 mg/dL Intoxicação Acentuada: 101 a 400 mg/dL Intoxicação Grave: > 400 mg/dL

Análise do álcool no espaço aéreo
Em um sistema fechado, os álcoois alifáticos de cadeia curta e a acetona são suficientemente voláteis para se apresentar em concentrações facilmente mensuráveis no espaço aéreo acima de uma amostra líquida. Assim, uma parte deste ar pode ser injetada em um cromatógrafo a gás para a análise. Para a análise pela CG de álcoois no sangue ou soro, são feitas diluições com cloreto de sódio saturado contendo n-propanol como padrão interno. O cloreto de sódio aumenta a pressão de vapor dos álcoois e elimina as diferenças de matriz entre os calibradores aquosos e as amostras de sangue ou soro. Para a medida, a relação entre as alturas de pico do álcool em análise e o padrão interno é comparada com a relação para os calibradores.

Determinação enzimática do etanol
O etanol em líquidos biológicos pode ser medido enzimaticamente pela oxidação a aldeído acético com NAD, uma reação catalisada pela álcool desidrogenase (ADH): ADH CH3CH2OH CH3COH

NAD+ NADH + H+ A formação de NADH, medida a 340 nm, é proporcional à quantidade de etanol na amostra. A reação é deslocada quase completamente para a direita pelo uso de excesso de NAD e de ADH, e por agentes, tais como a semicarbazida ou tris(hidroximetil) aminometano, para captar o aldeído acético, à medida que é formado. Na maioria das condições de teste, a ADH é razoavelmente específica para etanol. A interferência, em relação ao etanol, é geralmente em torno de 7% para o isopropanol, 3% para o metanol e 4% para o glicol etilênico. Há kits de reagentes para uso em espectrofotômetros manuais ou analisadores automatizados de diversos fabricantes. O soro (ou plasma) é a amostra mais comum para a análise do etanol pelos métodos com ADH; o método também funciona bem com a urina. Em alguns métodos, o sangue total pode ser usado diretamente, mas, em outros, pode ser necessária uma etapa de precipitação antes da análise, para evitar a interferência da hemoglobina. Estes métodos costumam acompanhar bem os da cromatografia gasosa. Os testes para o etanol usando

ADH, especialmente os totalmente automatizados, são convenientes para os laboratórios clínicos que não disponham de aparelhagem para a cromatografia gasosa. A especificidade do etanol deve ser comunicada aos médicos que estejam tratando os pacientes com intoxicação aguda, senão os valores muito baixos ou negativos de etanol podem ser interpretados como “álcool” em um paciente que tenha ingerido metanol ou isopropanol.

MARCADORES DE SITUAÇÃO DO ALCOOLISMO
γ -Glutamil transferase (GGT)
A GGT é provavelmente a mais utilizada dentre os marcadores, pela sua sensibilidade elevada e pela facilidade de sua determinação. Entretanto, eleva-se em muitas outras condições, sendo, portanto, pouco específica, e as principais causas associadas a resultados falso-positivos para alcoolismo são as drogas indutoras do sistema enzimático do citocromo P450 – como anticonvulsivantes, aminofilina, digitálicos e as hepatopatias das mais diversas etiologias, além de condições como obesidade, diabetes, pancreatites e insuficiência cardíaca, dentre outras. A ingestão de álcool provoca elevação de GGT mesmo em voluntários sãos, contudo é maior nos alcoolistas crônicos e em indivíduos com hepatopatia. Essa elevação de GGT ocorre em 30% a 90% dos alcoolistas crônicos e está relacionada à indução enzimática e à lesão dos hepatócitos. A abstinência acompanha-se de uma redução progressiva da GGT sérica, normalizando-se ao fim de 6-8 semanas. Os níveis de GGT podem permanecer discretamente elevados se houver alguma hepatopatia.

Volume corpuscular médio (VCM)
O VCM encontra-se elevado em alcoolistas e em hepatopatas, sem anemia. Isso ocorre por diversos fatores: devido à hemólise acentuada das hemácias, à deficiência de folato e a uma toxicidade direta do álcool sobre a medula. Mesmo no indivíduo bem nutrido, pode haver síndrome carencial de ácido fólico, porque o álcool prejudica a sua biodisponibilidade. É uma prova sensível, barata, de fácil execução. O VCM normaliza-se após 3-4 meses de abstinência e volta a se elevar se houver recaída. A elevação está claramente associada à ingestão de quantidades moderadas a grandes de álcool. A sensibilidade é de cerca de 30% e a especificidade em torno de 95%. O valor preditivo positivo é de 70%, e esse valor aumenta para 85% se houver diminuição após 10 dias de abstinência alcoólica.

Alanina

aminotransferase

(ALT),

Aspartato

aminotransferase

(AST),

Aspartato aminotransferase mitocondrial (ASTm)
Essas enzimas são um bom índice do dano ao hepatócito, mas não existe correlação do nível de enzimas com o grau de lesão. Os níveis de AST costumam elevar-se mais que os de ALT, provavelmente porque no alcoolismo há deficiência de piridoxina, co-fator necessário à síntese de ALT. Utilizamos a fórmula n AST / n ALT, em que n significa o número de vezes de aumento das enzimas AST e ALT em relação ao valor máximo normal. Quando essa relação é maior ou igual a 1,5, é sugestiva de alcoolismo; se maior que 2, altamente indicativa. A ASTm está aumentada em indivíduos alcoolistas, apresenta pico de elevação precoce após a ingestão de álcool e reduz-se à metade após 7 dias de abstinência. A sensibilidade varia entre 65-85%. Não há consenso a respeito da relação n ASTm / n AST total alguns autores afirmam que haveria maior sensibilidade.

Transferrina deficiente em carboidratos (TDC)
Isoformas da TDC estão presentes em maior quantidade na vigência de alcoolismo. Esse tem sido o marcador bioquímico para monitorização de consumo alcoólico mais promissor e mais estudado na literatura recente. A TDC apresenta sensibilidade entre 50-80% e especificidade entre 80-100%, sendo este o marcador que melhor se correlaciona com consumo alcoólico. São fatores relacionados a valor maior preditivo positivo: sexo masculino, idade mais jovem, tabagismo e consumo alcoólico crônico. Quando há consumo alcoólico, mesmo em níveis baixos, permanece alterado ainda por três semanas, e a elevação da TDC é proporcional ao grau de consumo, seja aguda ou cronicamente. Esses resultados podem ser falseados em condições de deficiência de transferrina total, como na gestação e em algumas hepatopatias.

Associação entre os marcadores
A associação entre os diferentes marcadores, de maneira geral, eleva a sensibilidade dos métodos. Isso ocorre especialmente quando se associa TDC com GGT, que são fatores independentes entre si, a sensibilidade atinge 95% para detecção do alcoolismo no sexo

masculino e até 70% no sexo feminino. Na avaliação de van Pelt, essa associação pode atingir um valor preditivo positivo de 100%. Já o AST e a GGT têm boa correlação entre si, e por isso essa associação não eleva tanto a sensibilidade.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
BURTIS, C. A.; ASHWOOD, E. R. Tietz fundamentos de química clínica. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. OGA, S. Fundamentos de toxicologia. 2. ed. São Paulo: Atheneu, 2003. RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia. 4 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001.