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UNIVERSIDADE DO VALE DO ITAJAÍ CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE FARMÁCIA E BIOQUÍMICA

ESTUDO DAS ALTERAÇÕES QUANTITATIVAS DAS CÉLULAS SANGUÍNEAS E DESORDENS DOS LEUCÓCITOS

MAUREEN LIANA LADEHOFF NEURIVAN SANGALLI PATRÍCIA DALAZEN

ITAJAÍ (SC), OUTUBRO 2003

ALTERAÇÕES REACIONAIS DOS LEUCÓCITOS
INFECÇÃO BACTERIANA AGUDA E CRÔNICA No adulto, a resposta usual a uma infecção bacteriana é a neutrocitose com desvio à esquerda, granulações tóxicas, corpos de Döhle, vacuolização citoplasmática (que é mais específica de infecção e sugere septicemia) na infecção severa, e algumas vezes são observadas bactérias dentro dos neutrófilos. Nas infecções severas podem-se observar no sangue periférico: mielócitos, promielócitos e até mesmo células blásticas. Há linfocitopenia, eosinopenia e monocitose depois da neutrofilia. Persistindo a infecção, desenvolve-se anemia normocítica normocrômica e, se a infecção cronificar, os eritrócitos podem tornar-se hipocrômicos e microcíticos. É freqüente a trombocitose. TUBERCULOSE A tuberculose pulmonar provoca anemia normocítica normocrômica. Quando a doença é severa, leucocitose e neutrofilia são comuns. Há linfocitose em cerca de ¼, e linfopenia em 1/5 dos pacientes. Embora se tenha considerado a monocitose como característica da tuberculose, ela é observada em apenas ¼ dos pacientes, enquanto que metade deles apresenta monocitopenia. É freqüente a trombocitose. Há queda da Hb, VCM normal ou reduzido e aumento de RDW. INFECÇÕES VIRAIS E LINFOCITOSE REATIVA LINFOCITOSE REATIVA: Caracteriza-se por linfócitos atípicos ou virócitos, que são linfócitos T ativados, produzidos como resposta imunológica aos linfócitos B infectados. MONONUCLEOSE INFECCIOSA: Há linfocitose e, geralmente, leucocitose, devido à presença de linfócitos atípicos. Alguns pacientes são trombocitopênicos, e uma minoria anêmica. Ocasionalmente há neutropenia muito severa, mas também pode ocorrer neutrofilia, e algumas vezes há granulações tóxicas, desvio à esquerda e corpos de Döhle. É usual eosinopenia e durante a convalescença há eosinofilia. Os linfócitos atípicos são altamente pleomórficos, muitos deles são grandes, com diâmetros entre 15-30 µ m, com citoplasma abundante, intensamente basófilo. Alguns apresentam grandes nucléolos centrais, parecendo imunoblastos, outros se parecem com os blastos da leucemia linfoblástica aguda. Os núcleos podem ser redondos, ovais, reniformes, lobulados ou em

forma de trevo. O padrão de cromatina pode ser difuso ou parcialmente condensado. O citoplasma pode ser vacuolizado, espumoso, algumas vezes granulado, e de moderada a fortemente basófilo. INFECÇÃO POR HIV A doença aguda pode assemelhar-se à mononucleose infecciosa tanto clínica como hematologicamente. Após a convalescença da fase aguda, a pessoa infectada torna-se hematologicamente normal, freqüentemente por vários anos. A infecção crônica está associada a uma progressiva leucopenia, particularmente dos linfócitos CD4-positivos, associada a uma queda progressiva da função imunológica. Uma ocorrência relativamente precoce é a trombocitopenia isolada, em conseqüência da destruição imune das plaquetas. A infecção intercorrente também pode estar associada a alterações tóxicas dos neutrófilos. São comuns alguns linfócitos atípicos mesmo que o paciente não apresente qualquer infecção evidente. Nos estágios finais da doença há uma queda progressiva da Hb e neutropenia e trombocitopenia. A anemia é normocítica ou levemente macrocítica e normocrômica. SÍNDROME DE LÖEFFER (pneumonia eosinofílica) Leucocitose com eosinofilia e infiltrados pulmonares intersticiais. REAÇÕES LEUCEMÓIDES LINFÓIDES A contagem de leucócitos e o número de linfócitos variam de um pouco acima do normal a muito elevados. A Hb e a contagem de plaquetas podem ser normais ou reduzidas. A anemia é geralmente normocítica normocrômica. REAÇÕES LEUCEMÓIDES MIELÓIDES (diferença com LMC) Os aspectos úteis para fazer a distinção entre uma leucemia e uma reação leucemóide incluem a presença de granulações tóxicas e vacuolização, e a preponderância de células mais maduras (na reação leucemóide), neutrófilos hipogranulares e um número desproporcional de mieloblastos (em muitas leucemias). Se forem observados bastões de Auer nas células blásticas, pode-se fazer o diagnóstico de leucemia ou de síndrome mielodisplásica.

Alguns aspectos que podem ser úteis para distinguir a leucemia granulocítica crônica (LGC) da neutrofilia reacional Contagem de leucócitos Desvio à esquerda Neutrofilia Reacional Raramente > 60000/µ L De moderado a acentuado, quando leve em relação à neutrofilia favorece a neutrofilia reacional Podem existir granulação tóxica, vacuolização e corpos de Döhle Geralmente reduzida LGC Geralmente 20-500000/µ L ou mais Proporcional à contagem de leucócitos, pode ser acentuado Não existem alterações tóxicas Quase sempre aumentada, podem estar presentes mielócitos eosinófilos Quase sempre elevada, podem estar presentes mielócitos basófilos Em geral moderadamente elevada Pode haver anemia normocítica e normocrômica,

Morfologia dos leucócitos Contagem absoluta de eosinófilos Contagem absoluta de basófilos Contagem absoluta de monócitos Eritropoese

Geralmente reduzida

Pode estar elevada Pode haver anemia, geralmente normocítica e normocrômica, mas quando hipocrômica e microcítica, favorece a neutrofilia reacional, pode haver rouleaux Pode haver trombocitose ou trombocitopenia, se for uma trombocitose reacional, as plaquetas são geralmente pequenas

Contagem de plaquetas

Geralmente normal ou elevada, podem estar presentes plaquetas gigantes, as plaquetas são grandes, mesmo em presença de trombocitose, podem estar presentes megacariócitos Quase sempre reduzido

Escore LAP

Geralmente elevado

LEUCOCITOSES E LEUCOPENIAS
DIFERENÇA CONCEITUAL DE LEUCOCITOSE E LEUCOSE LEUCOCITOSE: Tradução do aumento da contagem de leucócitos (aumento global) no sangue periférico, geralmente como conseqüência de uma infecção bacteriana, viral, por fungos, inflamação (sem microrganismo como causa) ou outra agressão externa. LEUCOSE: Aumento da contagem de leucócitos nas leucemias (aumento da contagem de linfócitos). NEUTROCITOSE OU NEUTROFILIA É a elevação da contagem absoluta de neutrófilos em um indivíduo sadio do mesmo sexo, idade, raça e estado fisiológico. Os recém-nascidos sadios têm neutrofilia, e também tem desvio à esquerda, as mulheres em idade de reprodução têm contagens de neutrófilos um pouco mais altas que as dos homens, a contagem varia com o ciclo menstrual. Durante a gravidez há um aumento na contagem de neutrófilos, a qual se acentua no trabalho de parto e no período pós-parto, além disso, há um desvio à esquerda (mielócitos e raros promielócitos). A neutrofilia deve-se, visualmente, à redistribuição dos leucócitos ou ao aumento da liberação pela medula óssea. O exercício pode alterar a distribuição dos leucócitos na circulação, quando vigoroso pode duplicar a contagem de neutrófilos, quando intenso e prolongado, pode ocorrer desvio à esquerda, indicando que, além da redistribuição, há um aumento da liberação medular. A administração de adrenalina e as convulsões epileptiformes podem mobilizar os neutrófilos, e até mesmo a dor intensa pode ter efeito sobre a contagem de neutrófilos. Os corticosteróides também alteram a cinética dos neutrófilos. A elevação deve-se predominantemente a neutrofilia, porém ocorre também um aumento do número absoluto de monócitos e queda do número absoluto de eosinófilos e linfócitos. Em condições patológicas, a neutrofilia costuma resultar do aumento da liberação medular. Algumas causas de neutrofilia: neutrofilia hereditária, infecções bacterianas agudas e crônicas, algumas infecções virais, infecções fúngicas, algumas parasitoses, dano tecidual, infarto do miocárdio, entre outros.

NEUTROPENIA OU NEUTROCITOPENIA É a redução da contagem absoluta de neutrófilos em um indivíduo de mesmo sexo, idade, estado fisiológico e origem étnica. No que diz respeito à raça negra os africanos e, em menor grau, os negros americanos e afro-caribenhos têm contagem de neutrófilos bem mais baixas que as dos brancos. A neutropenia pode ser um fenômeno isolado ou fazer parte de uma pancitopenia. Os mecanismos de neutropenia incluem: a) produção inadequada pela medula óssea, decorrente de substituição medular, ou granulopoese ineficaz; b) destruição pelos macrófagos da medula óssea e por outras células reticuloendoteliais nas síndromes hemofagocíticas; c) liberação medular defeituosa; d) redistribuição da vasculatura, como ocorre no começo da hemodiálise; e) retenção no baço; f) sobrevida intravascular encurtada, como nas neutropenias imunes; g) rápido egresso para os tecidos, quando a liberação medular não aumenta adequadamente, como nos recémnascidos com sepse. Algumas desordens hereditárias que causam neutropenia: Aleucocitose congênita, Agranulocitose genética infantil (síndrome de Kostmann), entre outros. EOSINOFILIA É a elevação da contagem de eosinófilos nos indivíduos sadios, de mesma idade, que não tem história de alergia. As contagens de eosinófilos são mais altas nos recémnascidos que nos adultos. Nos idosos há lento declínio da contagem de eosinófilos. As contagens de eosinófilos são as mesmas em homens e mulheres. O exercício vigoroso provoca um aumento da contagem de eosinófilos, que é proporcional ao aumento dos demais leucócitos. As causas mais comuns de eosinofilia são as doenças alérgicas (particularmente a asma, a febre do feno e o eczema) e, em algumas partes do mundo, as parasitoses. Outras causas de eosinofilia podem ser alergia medicamentosa, síndrome de Churgstrauss (eosinofilia de 1500/ml), doenças linfóides malignas, particularmente na doença de Hodgkin, no linfoma não-Hodgkin da linhagem T e na leucemia linfoblástica aguda de células T. A eosinofilia também está presente em 80% dos casos de LGC e em uma percentagem menor de outras leucemias mielóides e desordens mieloproliferativas. Ela ocorre, ocasionalmente, na LMA, e raramente nas síndromes mielodisplásicas.

Resta citar um grupo de pacientes com eosinofilia persistente, moderada ou pronunciada, cuja causa não é encontrada. Esta condição é denominada síndrome hipereosinófila ioliopática (SHE). EOSINOPENIA OU EOSINOCITOPENIA É a redução da contagem de eosinófilos abaixo do normal em um indivíduo da mesma idade. A eosinopenia raramente é notada na distenção sangüínea, e não pode ser detectada à contagem diferencial de rotina de 100 leucócitos, uma vez que o eosinófilo é uma célula de baixa percentagem, e os limites de referência incluem o zero. Desde a introdução das contagens diferenciadas automatizadas, a eosinopenia é observada com uma freqüência bem maior. Durante a gravidez ocorre uma baixa fisiológica na contagem de eosinófilos, e uma nova queda ocorre no trabalho de parto. Outras causas habituais de eosinopenia são: estresse agudo, incluindo trauma, cirurgia, queimaduras, infecções agudas, inflamação aguda, infarto do miocárdio, anóxia e exposição ao frio entre outros. As causas raras são timoma, aplasia eosinofílica pura e aparente destruição auto-imune de eosinófilos e basófilos. BASOFILIA É o aumento da contagem normal de basófilos. A detecção de leucocitose basofílica é útil na diferenciação entre desordem mieloproliferativa e condição reacional, já que somente nas desordens mieloproliferativas, e em algumas leucemias, é comum observar-se aumento acentuado da contagem de basófilos. BASOPENIA OU BASOCITOPENIA É a redução da contagem de basófilos abaixo do normal em um indivíduo sadio. Os basófilos são tão escassos no sangue normal que sua redução não é notada ao exame da distenção ou a contagem diferencial de rotina de 100 leucócitos e de 500 leucócitos. A basopenia pode ser detectada quando a contagem diferencial é feita por contadores automatizados. Algumas causas responsáveis por basopenia são estresse agudo, incluindo infecção e hemorragia, síndrome de Cushing e a administração de ACTH, anafilaxia, urticária aguda e outras reações alérgicas agudas, hipertireoidismo e administração de progesterona.

MONOCITOSE É o aumento da contagem de monócitos acima do normal em um indivíduo sadio da mesma idade. O número absoluto de monócitos é mais elevado nos recém-nascidos e na gravidez, outros casos comuns de monocitose ocorrem em infecções crônicas, condições inflamatórias crônicas, carcinoma entre outros. MONOCITOPENIA É a redução da contagem de monócitos. Ocorre na fase aguda, processos infecciosos e na desnutrição. Na Anemia Aplástica, Agranulocitose e Tricoleucemia. No controle da quimioterapia a "contagem de fagócitos" (neutrófilos + monócitos) está sendo utilizada como indicador para redução ou adiantamento das doses. LINFOCITOSE É o aumento do número absoluto de linfócitos acima do normal em um indivíduo sadio da mesma idade. A contagem de linfócitos em lactentes e crianças é mais alta que nos adultos. A contagem de linfócitos não difere entre os sexos, nem entre diferenças étnicas. No adulto, uma contagem superior a 3500/ml pode ser considerada anormal. Algumas causas de linfocitose: infecções virais como sarampo, rubéola, certas infecções bacterianas incluindo coqueluche, sífilis, esplenomegalia, malária hiper-reativa, linfocitose transitória relacionada com estresse, infarto do miocárdio, parada cardíaca, exercício físico rigoroso, tabagismo, leucemias linfóides, entre outros. LINFOCITOPENIA É a redução da contagem de linfócitos abaixo do normal em um indivíduo sadio da mesma idade. A linfocitopenia é extremamente comum como parte da resposta aguda ao estresse. Sua detecção é mais provável quando se faz uma contagem diferencial automatizada e quando as contagens são expressas em números absolutos. Algumas causas de linfocitopenia: estresse agudo, incluindo cirurgias, queimaduras, insuficiência renal aguda e crônica, Aids, carcinoma e outros.

VALORES DE REFERÊNCIA
QUAL O SIGNIFICADO DE VALOR DE REFERÊNCIA E EXAME

LABORATORIAL NORMAL? VALOR DE REFERÊNCIA: Os valores de referência são os resultados dos exames feitos nos indivíduos de referência (aqueles que foram selecionados, através de critérios definidos, e é oriundo de uma população que inclui todos os indivíduos que satisfazem esses critérios), podendo ser analisados e descritos estatisticamente; eles incidirão dentro de certos limites e terão uma certa distribuição, com uma média, uma mediana e uma moda. EXAME LABORATORIAL NORMAL: “Normal” significa que os resultados são os esperados em um determinado indivíduo quando seu estado de saúde é excelente (supondo-se que ele não tenha qualquer defeito genético que afete o sangue). VARIAÇÕES FISIOLÓGICAS DO HEMOGRAMA Os parâmetros hematológicos são afetados não apenas pela idade, sexo, origem étnica e altitude, mas também por outros fatores biológicos e influências externas.  Fatores demográficos: • Sexo: CE, Hb e Hct são mais altos nos homens que nas mulheres. As mulheres em idade de reprodução têm CL e contagem de neutrófilos mais altas que os homens, ao passo que, após a menopausa, a CL é mais baixa que nos homens. A contagem de plaquetas é mais alta nas mulheres que nos homens. • Idade: Os valores normais em recém-nascidos, lactentes e crianças diferem amplamente dos encontrados em adultos. A Hb aumenta nas mulheres, e diminui nos homens, entre a quinta e a sétima décadas. A contagem dos linfócitos diminui na velhice. • Origem étnica: A CL e a contagem de neutrófilos são mais baixas nos negros que nos brancos, mais baixas nos africanos que nos antilhanos e nos negros norte-americanos, e também são mais baixas nos judeus iemenistas que nos demais indivíduos brancos. A CL mais baixa nos negros não se nota ao nascimento, mas a partir de 1 ano de idade. A CL e as contagens diferenciais dos indianos, chineses e das populações do

Sudeste da Ásia são as mesmas dos brancos norte-europeus. A contagem de eosinófilos é a mesma em indivíduos sadios de diferentes grupos étnicos. Em alguns estudos, os negros têm apresentado contagens de plaquetas mais baixas que as dos brancos. • Localização geográfica: CE, Hb e Hct aumentam com a altitude, em estudo à altitude moderada aumentou apenas a CE, com baixa do VCM, ao passo que, a uma grande altitude, também houve aumento da Hb e do Hct.  Fatores biológicos e influências externas: • Variação diurna: A CL e a contagem de neutrófilos são mais altas à tarde que pela manhã. A contagem de eosinófilos é mais baixa das 10 horas ao meio-dia, aumenta até duas vezes entre meia-noite e 4 horas. A contagem de plaquetas é mais alta durante a tarde e no início da noite. A Hb e o Hct são mais altos pela manhã do que ao anoitecer. • Gravidez: As CL e as contagens de neutrófilos e monócitos aumentam durante a gravidez, ocorre desvio à esquerda, as contagens de linfócitos, eosinófilos e basófilos diminuem. A VSG aumenta. O escore da fosfatase alcalina dos neutrófilos aumenta. Tem sido observada baixa da contagem de plaquetas, durante a gravidez, mas quando se excluem as gestantes com hipertensão associada à gravidez, usualmente não há queda. • Trabalho de parto: Ocorre um novo e acentuado aumento da CL e da contagem de neutrófilos, associado a uma queda excessiva da contagem de eosinófilos e a uma ligeira queda adicional da contagem de linfócitos. • Pós-parto: A CL e a contagem de neutrófilos permanecem acentuadamente elevadas durante alguns dias após o parto, caem, então, gradualmente no decorrer de 4-6 semanas. A CE, Hb e Hct atingem seu nadir 3-4 dias após o parto. • Menstruação: As CL e as contagens de neutrófilos e monócitos diminuem muito durante a menstruação, verifica-se uma alteração recíproca na contagem de eosinófilos e a contagem de basófilos diminui no meio do ciclo. • Menopausa: A CL e a contagem de neutrófilos diminuem. A Hb aumenta.

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Exercício: A CL e as contagens absolutas de todos os tipos de Estação do ano: A Hb e o Hct são um pouco mais baixos no verão. Tabagismo: As CL e as contagens de neutrófilos e monócitos são

leucócitos aumentam. A CE, Hb e Hct aumentam.

mais altas nos fumantes. A CE, Hb, Hct, VCM e HCM são mais altos. A VSG é mais alta. • Alcoolismo: A ingestão de grandes quantidades de álcool pode causar anemia, leucopenia e trombocitopenia. FAIXAS DE REFERÊNCIA PARA ADULTO No que se refere a parâmetros eritrocitários, parece apropriado aplicar as mesmas faixas de referência para brancos e negros. As contagens mais baixas de leucócitos e neutrófilos podem depender em parte da dieta e de outras influências externas. A contagem mais alta de eosinófilos não demonstra diferenças significativas entre brancos e negros. FAIXAS DE REFERÊNCIA PARA RECÉM-NASCIDOS Nos bebês nigerianos foi observada uma diminuição de CE, Hb e Hct, tanto nestes, quanto em contagem de leucócitos podem ser aplicados os valores de referência aos recémnascidos de todos os grupos étnicos. A Hb, o Hct e a CE do recém-nascido são consideravelmente influenciadas pelo momento no qual é campleado o cordão umbilical. Durante as primeiras horas de vida, o volume plasmático diminui e, como conseqüência, Hb, Hct e CE aumentam apreciavelmente, especialmente quando o clampeamento foi tardio. Números apreciáveis de eritroblastos podem estar presentes ao nascimento, mas a contagem dos mesmos cai rapidamente nas primeiras 24 horas. São mais numerosos no sangue do cordão dos prematuros e dos recém-nascidos de mães diabéticas, e também quando houve perda sanguínea fetal, hemólise e hipóxia intra-uterina. A contagem de reticulócitos é mais alta ao nascimento que em qualquer outro momento da vida, porém diminui acentuadamente após o nascimento. Uma Hb inferior a 14g/dL, na primeira semana de vida, é indicativa de anemia. A CL, ao nascimento, é influenciada pelo tipo de parto, sendo mais baixa após uma cesárea eletiva que após o parto vaginal, ou quando a cesárea foi feita depois de iniciado o trabalho de parto.

Após o nascimento, as contagens de leucócitos e neutrófilos aumentam, até atingir o nível de pico. A contagem de linfócitos diminui nos primeiros dias de vida. A contagem de neutrófilos é, inicialmente, mais alta que a de linfócitos. O tabagismo materno causa um pequeno aumento na Hb, Hct e VCM neonatais, e uma queda mais substancial na contagem de neutrófilos, a qual persiste por alguns dias após o nascimento. Os bebês que são pequenos para a idade gestacional também têm contagens de neutrófilos mais baixas. Os bebês prematuros têm contagens de leucócitos, neutrófilos e linfócitos mais baixas que as dos bebês a termo, a CE é mais baixa e o VCM é mais alto. A contagem de eosinófilos freqüentemente eleva-se 2-3 semanas após o nascimento. FAIXAS DE REFERÊNCIA EM LACTENTES E CRIANÇAS MAIORES O declínio na CE, Hb e Hct prossegue até atingir o nadir em torno dos 2 meses de idade. Ocorre queda rápida, simultânea, do VCM e da HCM. Nos bebês prematuros, o declínio pós-natal da Hb é mais rápido, e nadir mais baixo. Ao derivar as faixas pediátricas de referência é importante excluir a deficiência de ferro, pois um dos objetivos dessas faixas é facilitar o diagnóstico de deficiência de ferro. Os estoques de ferro do recém-nascido são adequados para manter a eritropoese durante 35 meses, dependendo do bebê ter nascido a termo ou prematuramente, e de o clampeamento do cordão ter sido precoce ou tardio. Portanto a deficiência de ferro é comum. Para que a deficiência de ferro seja excluída, é necessário que haja valores normais de ferritina sérica, saturação da transferrina ou concentração de protoporfirina do eritrócito, ou que se administre suplemento de ferro antes do exame. As contagens mais baixas de leucócitos e de neutrófilos, observadas em adultos negros, aparecem nos lactentes em torno dos 9-12 meses de idade. FAIXAS DE REFERÊNCIA NA GRAVIDEZ A Hb usualmente permanece acima de 10g/L, a menos que exista deficiência de ferro, ou alguma outra complicação.