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FISIOPATOLOGA DE LA INFECCIN POR ROTAVIRUS INTRODUCCIN El Rotavirus A pertenece a la familia de los reovirus y es la causa mas frecuente de diarrea infantil

severa en nios de 6 a 24 meses, causando en todo el mundo ms de 3 millones de muertes (24% de todas las muertes) en nios menores de 5 aos (12) (14). El rotavirus tiene como husped o reservorio al hombre, primales, caballo, cerdo, perro, gato, conejo, ratn, vaca, pjaros, etc. El Rotavirus B causa grandes epidemias anuales en adultos de la China. En el Per son pocos los trabajos realizados. Gutierrez J. (1989) encontr que el 58% de 112 nios hospitalizados con Diarrea Aguda Infecciosa (D. A. I). corresponda a rotavirus. Mientras que en 1994 en Chiclayo de 168 muestras de nios menores de 3 aos hospitalizados por D. A .I. solo el 19% corresponda a rotavirus. El presente tema de revisin es un resumen a la luz de los conocimientos actuales sobre la accin patgena de este agente, modelo para el estudio molecular de la patogenia viral, causante de diarrea aguda. CLASIFICACIN La familia Reovirae se divide en 6 gneros, 4 de los cuales pueden Infectar a los seres humanos y animales: Orthoreovirus, Coltivirus, Orbivirus y Rotavirus (el nombre de este ltimo deriva del latn rota = rueda) (2). Los otros cuatro gneros infectan plantas e insectos. El Rotavirus posee antgenos comunes localizados en la cpside interna que pueden identificarse por inmunofluorescencia, fijacin del complemento y ELISA, en base a la glicoprotena VP7 G (g1 - g4) y VP4. Es importante tener en cuenta que el reordenamiento gentio de los rotavirus de humanos y animales pueden generar nuevos serotipos. Se clasifican en serogrupos de la A a la G. Los serogrupos A, B y C son comunes en animales y humanos mientras que los D, E y F slo se presentan en animales. El grupo A es el agente ms comn en gastroenteritis en nios de 6 - 24 meses . PATOGENIA: 1.- INGRESO AL ENTEROCITO: El paso inicial es el contacto del virus con el enterocito y su posterior ingreso al citoplasma (16). Se han descrito dos maneras por el cual el rotavirus puede ingresar al enterocito: por endocitosis o por penetracin directa. En el primer caso, en la endocitosis, el VP 4 juega un rol muy importante ya que esta molcula ,una vez activada, es la que va a reconocer a un receptor de membrana (el cual an no ha sido determinado) en los enterocitos humanos. Diversos estudios experimentales en animales han identificado dos tipos de receptores: a)

Glicoesfingolpidogangliotletraosliceramida(19), que fue descubierto en 1990 en enterocitos de ratones, simio y ovino y esta compuesto por, Ceramida, Glucosa, Galactosa (2 molculas), Acetilgalactosamida y A.Silico (NAcetilneuramnico ) y b) Ganglisido GM 3 el cual fue descubierto en 1998 en enterocitos de cerdos (5) y est compuesto por Galactosa, Glucosa, Esfingosina, A.Silico. Esta ltima puede ser de dos tipos: 1.- Ac. NGlicolineuramnico (NEU Gc y 2.-AC. Acetilneuramnico (NEU Ac) . Para que el VP4 sea activado tiene que ser clivado a nivel del aminocido arginina en las posiciones 241,231 y 247, por la tripsina pancretica dando como resultado el VPS y VP8 proporcionndole mayor infectividad y ocurriendo luego la endocitosis(24)(16). En el segundo caso, mediante el mecanismo de penetracin directa, el virus ingresa a travs de la membrana con su cpside interna y el core, el VP 7 se queda localizado en la membrana. 2.FUSIN ENDOSOMA - LISOSOMA: Al ingresar el virus por Endocitosis se forman los endosomas conteniendo a los virus. Estos endosomas se fusionan con los lisosomas vertiendo stos ltimos sus enzimas proteolticas en los primeros causando hidrlisis de la capa proteica (VP 6), dejando libre en el citoplasma al Core viral. 3.- REPLICACIN: Para que se inicie la replicacin vira es necesario que se active la RNA polimerasa viral (Transcriptasa) que es la VP 1 contenida en el core viral. Esta va a producir RNA mensajeros, los cuales van a realizar copias de cada uno de los 11 segmentos del RNA viral, que son los que finalmente van a contener los genes que van a codificar cada una de las molculas estructurales y no estructurales (Fig. 2 y 3). Al microscopio electrnico se puede evidenciar en el citoplasma del enterocito a las 8 horas una estructura granular o fibrilar moderadamente electrodensa denominada VIROPLASMA el cual esta conformado por las protenas sintetizadas y el RNA virales. Dentro de las protenas no estructurales que se van sintetizando, la NSP 1 y la NSP 3 se van a acumular en el citoesqueleto y van a servir para el ensamblaje del PRECORE, a esta estructura se une la VP 2 en el viroplasma con intervencin de la NSP 2 y la NSP 5 formndose el CORE (como se muestra en la fig. 2). Concomitantemente ocurre replicacin del RNA (9) y ensamblaje del VP 6 que va a conformar una cpside al cual se denomina partcula "Inmadura". Estas partculas virales inmaduras van a migrar desde el viroplasma hacia el R.E.R. donde van a completar su maduracin. Simultneamente se sintetizan el VP 7 y la NSP 4 en el R.E.R. y son transportadas luego a aquellas donde se est completando la maduracin del virus. La NSP 4 se constituir, en el R.E.R. , en una protena transmembrana (asociado a una chaperona, CALNEXINA) (17) que servir

como un receptor de virus inmaduros translocndolos al interior del R.E.R. Es en el R.E.R. donde el rotavirus termina de madurar y se ha visto que las chaperonas GRP 78 y GRP 94 cumpliran un papel fundamental en dicho proceso. El VP 7 se constituir posteriormente, conjuntamente con el VP 4, en la cpside externa del rotavirus completando de esta manera su maduracin. 4.- LISIS CELULAR: El ciclo de replicacin termina cuando el virus es liberado al lumen intestinal por lisis celular. Al respecto se ha visto en estudios experimentales que la NSP 4 producira cambios en la permeabilidad de la membrana del R.E.R. y eventualmente muerte celular (3). Se ha podido observar que habra un incremento en la permeabilidad al calcio. MECANISMOS DE PRODUCCION DE DIARREA Los mecanismos por los cuales el rotavirus produce diarrea no han sido completamente elucidados. Se han propuesto los siguientes: Mal absorcin secundaria ala destruccin de enterocilos. Alteraciones en el balance de fluidos transepitelial. Isquemia vellosa local. Estos mecanismos, sin embargo, no explicaran porqu muchas veces la diarrea se presenta mucho antes que aparezcan cambios histolgicos. En vista de esto se han propuesto otros mecanismos patognicos. a. El efecto "Toxina viral-like" se producira durante el contacto del virus con el enterocito, es decir, que el slo hecho de entrar en relacin con la membrana del enterocito o su ingreso a las clulas es suficiente para inducir diarrea, esto se comprob cuando genticamente se inactivaron a rotavirus , y que a pesar de tener una replicacin defectuosa y causar pocos cambios histolgicos, inducan diarrea en un modelo animal (10). b.Se ha demostrado que la NSP 4 (o un pptido correspondiente a los residuos 114 a 13 5) se comporta como una "Enterotoxina viral" (4) . Actuara sobre un receptor a nivel de membrana an no identificado, produciendo incremento de calcio intracitoplasmtico, activacin de AMPc y aumento en la secrecin de cloruro y diarrea secretoria. En 1996 J.M. Ball y col. publicaron en Science (4) su trabajo realizado en ratones de 6 a lo das de edad a quienes administr NSP4 intraperitonealmente o directamente en el lumen intestinal (siendo mayor la respuesta en esta ltima),causando diarreas en 1 a 4 horas postadministracin. Este efecto fue edad y dosis dependiente. En tal

sentido el NSP 4 expresado en clulas infectadas sera liberado dentro del lumen intestinal y se ligara a un receptor sobre clulas adyacentes provocando una diarrea secretoria. c. En ratones neonatales el rotavirus provoca cambios en la microcirculacin a nivel de las vellosidades intestinales (9): A las 18-48 horas postinfeccin hay una marcada isquemia (hipoxia) y atrofia de las vellosidades concomitantemente hay incremento pasajero de la divisin celular necesaria para reconstruir las vellosidades, induciendo hipersecrecin. A las 72 horas hay recuperacin de las vellosidades y microcirculacin hipermica Incipiente. A las 96 horas hay microcirculacin hipermica marcada, alterando el sistema de contracorriente, disminuyendo la osmolalidad de la zona hiperosmtica localizada en la punta de la vellosidad, empeorando la absorcin de agua y prolongando la diarrea. A las 168 horas hay recuperacin de la microcirculacin y cese de la diarrea. d.Otra hiptesis planteada ltimamente seala que el rotavirus producira secrecin de lquidos y electrolitos por activacin del sistema nervioso de la pared intestinal (Sistema Nervioso Entrico) (12). La NSP4 al incrementar el calcio intracelular puede desencadenar la liberacin de aminas o pptidos de las clulas endocrinas del intestino las cuales estimularan a las dendritas o terminaciones nerviosas libres localizadas debajo de la capa epitelial activando los reflejos secretorios nerviosos. Estos hallazgos tambin implican los potenciales sitios de accin de nuevas drogas en el tratamiento de la diarrea, como por ejemplo el bloqueo de los receptores de los neurotransmisores a nivel de los enterocitos o el empleo de los bloqueadores de los canales de calcio tipo 1 que disminuyen la liberacin de aminas y pptidos de estas clulas. CLNICA Se presume que los sntomas respiratorios altos seran por la presencia del virus a nivel de mucosa respiratoria pero esto no est demostrado, no existe ninguna evidencia de que suceda. Lo que puede explicar esto es la respuesta inflamatoria manifestada a este nivel por la liberacin de fragmentos del virus a nivel intestinal y la consiguiente liberacin de citoquinas. De igual forma se explicaran la fiebre, anorexia y vmitos. Un thevenon positivo en heces se explica por la Isquemia y

microsangrado a nivel de las microvellosidades. En un estudio realizado en lima se evidenci una reaccin inflamatoria positiva en heces en 14% de muestras positivas a rotavirus y un 36% mostraron sangre oculta (25). la Fig. 3 nos ilustra la correlacin de los sntomas con la aparicin de los cambios histolgicos. PATOLOGA Los cambios histopatolgicos pueden dividirse en dos periodos basados en los hallazgos al microscopio ptico (M.O.) y al microscopio electrnico (M.E.). En las primeras 72 horas al MO se evidencia vacuolizacin de la superficie del epitelio, atrofia de las vellosidades, disminucin de la altura del borde en cepillo, hiperplasia de las clulas de la cripta, infiltrado linfocitario en los espacios intraepileliales, e infiltracin de la lmina propia con linfocitos , clulas plasmticas y granulocitos. Cabe mencionar que el compromiso de la mucosa intestinal se da en parches, es decir alternando con reas de mucosa indemne. Al ME se observa replicacin viral en enterocitos, microvellosidades distorsionadas e irregulares, incremento de la concentracin de ribosomas, mitocondrias hinchadas, R.E.R. distendido y aparicin de matrices de VIROPLASMA. Luego de 72 horas ya no se observan partculas virales y se aprecia un reemplazo de enterocitos por clulas inmaduras. En 4 - 8 das la histologa se normaliza (27). http://sisbib.unmsm.edu.pe/bvrevistas/paediatrica/v04_n1/fisiopatolog%C3 %ADa.htm GNERO ENTEROVIRUS GENERALIDADES  Virus pequeos (ARN), sin envuelta.  Propiedades fsico-qumicas similares: Resistentes a pH 3, solventes lipdicos y detergentes. Sensibles al Cloro. Termolbiles (T> 50C); T ptima crecimiento: 37C.  Transmisin: fecal-oral  Infectan TR alto e intestinal (clulas epiteliales y tejido linfoide).  Distribucin mundial.  70 serotipos afectan al hombre. ENTEROVIRUS Estructura ENTEROVIRUS Multiplicacin GNERO ENTEROVIRUS Serotipos humanos  Poliovirus: 3 serotipos.

 Coxsackievirus: A: 23 serotipos. B: 6 serotipos.  Echovirus: 30 serotipos.  Enterovirus: 3 serotipos. GNERO ENTEROVIRUS: PATOGENIA  Transmisin fecal-oral.  Incubacin: 2-35 das.  Multiplicacin en clulas epiteliales y tejido linfoide (tracto respiratorio alto e intestinal).  Viremia.  Localizacin en distintos rganos: SNC, corazn, endotelio vascular, hgado, pncreas, pulmn, msculo esqueltico . GNERO ENTEROVIRUS: PATOGENIA  Infecciones asintomticas muy frecuentes.  Amplio rango de enfermedades: Sndromes febriles inespecicficos, parlisis, meningitis asptica, exantemas, pericarditis .  Inmunidad relativa, Acs neutralizantes tipoespecficos.  Reinfecciones posibles pero ms leves. GNERO ENTEROVIRUS: DIAGNSTICO DIRECTO:  Muestras: frotis farngeo, heces, frotis rectal, biopsias .  Cultivo: lneas celulares derivadas de rin de mono.  Identificacin: Neutralizacin. AISLAMIENTO  Tejidos o lquidos: DIAGNSTICO.  Faringe: SUGESTIVO  Heces: ????? INDIRECTO:  Poco til (muchos serotipos). GNERO ENTEROVIRUS: EPIDEMIOLOGA  Distribucin mundial, ms frecuente en nios.  Mxima incidencia: verano-inicio de otoo.  Transmisin fecal-oral (directa-indirecta):

Faringe:1-4 semanas. Heces: 1-18 semanas  Especificidad de husped: los serotipos humanos no afectan a animales y viceversa.  Vacunas: Poliovirus.
www.socgastro.org.pe/biblioteca/presentacion/.../Gastroenteritis3.ppt