Uji Klinik Obat Herbal

Armen Muchtar Departemen Farmakologi Klinik RSCM/ Departemen Farmakologi dan Terapeutik FKUI

Obat Herbal (Herbal Medicine)

Merupakan 1 dari 10 pengobatan komplementeralternatif (akupunktur, aromatherapy, chelation therapy, chiropractic, herbalism, homeopathy, iridology, massage, reflexology, spiritual healing). Tak diajarkan dalam pendidikan kedokteran formal. Luas dipakai di masyarakat karena dipromosikan/ diperdagangkan, direputasikan dan dicontohkan penggunaannya. Masyarakat kita dan dunia menganut pluralisme dalam pengobatan. Di Indonesia berstatus sebagai jamu (food supplement), pemelihara kesehatan dan pencegah penyakit (herbal terstandar), dan pengobatan penyakit (fitofarmaka, obat tradisional Cina))

Berbagai Sebab Popularitas Pengobatan Komplementer-Alternatif

Sebab majemuk, dapat merupakan campuran motivasi positif dan negatif; berbeda untuk setiap orang, penyakit waktu, dan tempat. Motivasi positif: dirasa manjur dan aman, mempunyai dimensi spiritual, bersifat holistik, alamiah, peran aktif penderita, kesamaan filosofi, masuk akal. Motivasi negatif: tak puas dengan pelayanan konvensional; penolakan terhadap kemapanan, ilmu dan technology; putus asa

Ketertarikan Kedokteran Konvensional Terhadap Pengobatan Alternatif-Konvensional Banyak penderita yang bertanya tentang khasiat dan keamanan herbal. Dilaporkan adanya kegagalan terapi atau timbulnya efek samping akibat interaksi obat modern dengan obat herbal. Penyakit berlanjut, penderita terlambat untuk disembuhkan dengan pengobatan konvensional yang sudah diakui manfaatnya. Ada tekanan publik untuk mencakupkan pengobatan komplementer-alternatif ke dalam pengobatan formal, sementara bukti klinis yang meyakinkan belum tersedia.

Peraturan Obat Herbal

Dikategorikan sebagai supplement, karena itu dipasarkan tanpa pembuktian khasiat dan keamanan terlebih dahulu. Diberlakukan CPOB, agar tak terkontaminasi dengan bakteri dan tak dicampur dengan obat konvensional, dan diketahui batas waktu kadaluarsa. Diberlakukan/sedang disusun standardisasi bahan baku

Pandangan Dunia Kedokteran Terhadap Obat Herbal

Indikasi penggunaan didasarkan pandangan pribadi (opinion based- medicine) dan bukan melalui pembuktian (evidence based medicine). Oleh karena itu khasiat dan keamanannya diragukan. Efek nonspesifik (efek placebo) lebih menonjol dari efek spesifik komponen herbal Obat herbal dekat dengan dunia kedokteran, karena banyak obat konvensional yang berasal dari tumbuhan, yang kemudian dikenali kimianya melalui isolasi dan purifikasi

Penelitian Kedokteran Obat Herbal

Produsen enggan membiayai riset yang menyeluruh karena tak memperoleh hak paten. Guna melindungi konsumen dari klaim indikasi yang salah atau efek samping, pemerintah yang harus membiayai riset itu, dan dananya diambil dari pajak. Untuk pembuktian khasiat perlu dilakukan uji klinik dengan menggunakan disain penelitian double-blind, placebo-control, randomized clinical trial. Untuk pembuktian keamanan perlu dilakukan pemantauan efek samping melalui pelaporan spontan dan pharmacovigilance Karena harganya mahal perlu dilakukan analisis risikomanfaat, melalui kajian-kajian farmakoekonomik

Kritik Terhadap Uji Klinik Obat Herbal

Tak berpembanding Tak dibandingkan dengan placebo Tak ada keterangan rinci tentang cara randomisasi Ketersamaran diragukan atau dilanggar Sampel kecil Kriteria inklusi dan eksklusi tak memadai Dropout tak dilaporkan Intention to treat analysis tak dilakukan Lebih berorientasi pada surrogate end-point katimbang hard end-point Tak tersedia data uji klinik penggunaan jangka lama

Pandangan Keliru Tentang Obat Herbal

Testing of time, dijamin berkhasiat dan aman karena sudah digunakan turuntemurun, sehingga tak perlu riset klinik. Lebih cost-effectiveness, benefit-risk ratio lebih baik dibanding dengan pengobatan konvensional Pandangan keliru berasal dari penulisan buku pengobatan komplementer-alternatif oleh pengarang yang tak profesional.

Silang Pendapat Tentang Uji Klinik Obat Herbal

Ada kalangan yang berpendapat bahwa uji klinik berpembanding placebo bukan merupakan cara yang sah dalam menilai pengobatan komplementer-alternatif. Secara spesifik dinyatakan bahwa tehnik ilmiah berupa protokol pengobatan, randomisasi, ketersamaran, dan penggunaan placebo merusak suasana pengobatan yang holistik dan sakral ( yang mengutamakan sentuhan pribadi, pemilihan pengobatan sangat individual, dan menggunakan ritual penyembuhan) Penyokong pengobatan komplementer-alternatif tak mempercayai hasil penilaian yang mengatakan pengobatan alternatif-komplementer tak lebih baik dari placebo.

Silang Pendapat Tentang Uji Klinik Obat Herbal

Ada yang berpendapat sekalipun obat herbal tak lebih baik dari plasebo, pengobatan itu tetap bermanfaat bagi penderita. Namun yang lain berpendapat bahwa efek plasebo pengobatan baru dinyatakan ada bila dibandingkan dengan kelompot tanpa pengobatan, kelompok plasebo memperlihatkan hasil pengobatan yang lebih baik. Bila tidak lebih baik, berarti penyembuhan/perbaikan penyakit terjadi karena penyembuhan spontan, pasang surut gejala penyakit, atau penilaian subyektif yang bias. Oleh karena itu banyak kalangan yang menuntut threearm randomised clinical trial, yang secara serentak membandingkan 3 komponen pengobatan yaitu obat herbal, plasebo, dan tanpa obat.

Beragam Disain Penelitian Klinik

CASE REPORT CASE SERIES

CASE-CONTROL STUDY COHORT STUDY

CROSSSECTIONAL STUDY

CLINICAL TRIAL

Protokol Uji Klinik

Dimulai dengan konsep awal yang sederhana, kemudian dikembangkan dalam peer group menjadi protokol lengkap. Merupakan cetak biru dari jalan penelitian yang harus diikuti peneliti Perlu memperoleh klirens etik sebelum pelaksanaan penelitian

14 Komponen Protokol Uji Klinik

Latar belakang Objektif spesifik Disain penelitian Kriteria seleksi subyek Rencana pengobatan Alokasi random Cara evaluasi hasil pengobatan

Informed consent Jumlah subyek Pemantauan perjalanan uji klinik Case Report Form Pelanggaran protokol Analisis statistik Tanggung jawab administratif dan finansial

Arsitektur Uji Klinik

Sample 3 6 Treated 7 4 Control 2 8 outcomes 9 10 11

outcomes 12

1 Population Sample 13
g! lizin ra ene G

Statistical analysis

Other population

1. Subject 2. Representativeness 3. Allocation 4. Control Group 5. Intervention 6. Compliance 7. Cross over 8. Drop out

9. Other Intervention 10. Relevance of outcome 11. Equal criteria for outcomes 12. Role of chance 13. To whom the results apply

Dasar Pemikiran Perlunya Plasebo Sebagai Obat Pembanding

Logika mengatakan bila setelah pemberian obat terjadi perbaikan klinis, maka perbaikan klinis itu disebabkan oleh pemberian obat itu (post hoc ergo propter hoc, after this, therefore because of this) Akan tetapi perbaikan klinis dapat terjadi karena beberapa faktor selain dari pemberian obat, gejala/keluhan menghilang sendiri (self-limited course of disease, gejala/keluhan hilang timbul, remisi spontan, dan efek placebo Dengan menggunakan plasebo sebagai pembanding, maka dapat diukur besarnya perbaikan klinis karena efek obat

Effects Specific treatment

Improvement

Placebo/nonspecific effects Hawthorne

Natural history

Action Mostly specific

Examlpes Antimicrobials Antimetabolites

Mixed

Pharmacologic

Placebo

Narcotics Antidepressants

Mostly nonspecific

Antipruritics Injection of trigger points

Apakah Efek Plasebo itu?

Adalah efek non-spesifik (perbaikan atau efek samping) yang menyertai tindakan pengobatan. Dalam pharmacotherapy ada yang dikenali sebagai placebo enhancer, yaitu warna obat, ukuran, rasa, nyeri suntikan, exoticism, alat yang mengesankan, dan harga mahal. Efek plasebo tak terbatas pada pemberian obat dan cara pengobatan, tetapi ditentukan pula oleh keharmonisan hubungan penderita dan penyembuh. Sugesti yang menghasilkan ekspektasi dapat meningkatkan keberhasilan pengobatan. Sugesti dapat berasal dari kharisma/reputasi perorangan, kecanggihan alat, institusi yang ternama.

Population Sampled

Inclusion Criteria Eligible

Randomized

Completed Study

Alokasi Random
Merupakan cara terpercaya (tak bias) dalam menentukan secara bebas pengobatan mana (yang diteliti atau pembanding) yang hendak diterima subyek penelitian. Cara ini bertolak belakang dengan penentuan pilihan pengobatan dalam pelayanan, dimana pengobatan yang dipilih adalah yang terbaik menurut si pengobat dan sesuai dengan kemampuan penderita. Alokasi random hanya dilakukan dalam uji klinik atas dasar equipose dan informed consent Cara randomisasi yang sah adalah dengan tabel random

Ketersamaran Dalam Uji Klinik

Bertujuan untuk menghindari bias dalam penilaian respons pengobatan. Ketersamaran diperoleh dengan cara menyamakan bentuk,ukuran, warna, rasa, cara pemberian dan sensasi yang ditimbulkannya, dan interval pemberian, sedemikian rupa sehingga si pemberi, pengamat, dan penderita tak dapat membedakan obat mana yang ia terima selama berlangsungnya penelitian.

Besar Sampel Uji Klinik

Ditentuan berdasarkan perkiraan besar perbedaan efek dua pengobatan. Makin besar perbedaan efek,makin sedikit jumlah sampel yang diperlukan. Makin kecil perbedaan efek, makin besar jumlah sampel yang diperlukan. Perbedaan efek terapi dua macam obat umumnya tidak besar, diperlukan sekitar 300 subyek perkelompok untuk menyatakan ada atau tidaknya kemaknaan perbedaan itu

Tinjauan Kritis Uji Klinik Obat Tradisional Cina

Ada perbaikan metodologi, tetapi masih ada masalah: Randomisasi tak dijelaskan Blinding hanya 15 % Pembanding obat Cina lain (bukan plasebo), yang juga belum dinilai khasiatnya melalui uji klinik. Uji klinik berjangka pendek Intention to treat analysis tak disinggung Lebih dari separoh tak menyajikan data dasar dan efek samping Analisis funnel plot memunculkan publication bias (BMJ 1999;319:160-161)

Tingkat Bukti Pada Pengobatan Berbasiskan Bukti

1a. Bukti yang diperoleh dari meta-analisis uji klinik 1b. Bukti yang diperoleh dari 1 uji klinik teracak dan tersama ganda IIa. Bukti diperoleh dari kajian terkontrol tanpa acak 11b. Bukti berasal dari kajian quasi-experimental III. Bukti berasal dari kajian deskriptif yang dirancang dengan baik IV. Bukti berasal dari pendapat ahli atau pengalaman klinik