HETEROCICLOS

Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por más de un tipo de átomo. Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos.

Pirrol

Furano

Tiofeno

Imidazol

Oxazol

Tiazol

Pirazol

3-Pirrolina

Pirrolidina

Piridina

Pirimidina

Purina

Muchos compuestos naturales presentan en su estructura anillos tipo heterocíclicos, como los que mostramos a continuación:

Cocaína, estimulante, anestésico local; se encuentra en las hojas de la coca.

Dietilamina del ácido lisérgico (LSD) psicomimético

Nicotina, se encuentra en las hojas secas del tabaco entre el 2% y el 8%.

Penicilina G, antibiótico

Como puede verse los compuestos heterocíclicos aparecen en varias moléculas de interés biológico: son heterociclos los carbohidratos, como también laclorofila y hemina, que dan el color verde a las hojas y rojo a la sangre, dándole vida a las plantas y animales. Los sitios reactivos de muchas enzimas y coenzimas son heterociclos. La herencia tiene su asiento, por último, en la secuencia de unión específica de media docena de anillos heterocíclicos a largas cadenas de ácidos nucleicos. NOMENCLATURA DE LOS HETEROCICLOS: Muchos de los heterociclos tienen nombres comunes. Además, hay varias formas alternativas de nombrar a los heterociclos que requieren memorización, no son de aplicación universal y, a veces se prestan a confusión. Para compuestos monocíclicos sencillos se utiliza prefijos para indicar la presencia y la identidad del heteroátomo: azapara nitrógeno, oxa- para oxígeno, tio- para azufre, fosfa- para fósforo y así sucesivamente.

dado que muchas de las utilizadas ya son conocidas por el estudiante en capítulos anteriores.Oxaciclobutano Azaciclopentano Oxaciclohexano Tiociclohexano 3-metiloxaciclohexano A continuación resumiremos las formas de preparación de los heterociclos. al final de la tabla realizaremos un breve comentario de las reacciones más significativas.SÍNTESIS HETEROCICLOBUTANOS VÍA UNA SN2 INTRAMOLECULAR. DE 5.SÍNTESIS DE OXACICLOPROPANOS (REACCIÓN DE EPOXIDACIÓN) 3.. en forma de tabla con un respectivo ejemplo..SÍNTESIS HETEROCICLOPENTANOS VÍA UNA SN2 INTRAMOLECULAR DE 6.SÍNTESIS DE AZACICLOPROPANOS 2.SÍNTESIS DE HETEROCICLOPENTANOS POR HIDROGENACIÓN CATALITICA .SÍNTESIS DE TIOCICLOPROPANOS 4.. PREPARACIÓN DE HETEROCICLOS REACCIÓN EJEMPLO 1.

.SÍNTESIS DE FISCHER DE INDOLES 10.SÍNTESIS PIRIDINAS DE HANTZSCH DE 9. Un nitreno ..SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER DE QUINOLINAS 11.. Por ejemplo la irradiación o calefacción del azidocarboxilato de etilo se genera un nitreno que es atrapado por un alqueno para dar el azaciclopropano correspondiente con rendimientos moderados. a alquenos.SÍNTESIS DE NAPIERALSKI DE ISOQUINOLINAS BISCHLER- RUTAS PARA LA PREPARACIÓN DE HETEROCICLOPROPANOS: Los azaciclopropanos pueden prepararse por adición directa de nitrenos.4-CICLOPENTADIENOS 8.7.SÍNTESIS DE PAAL-KNORR DE 1HETERO2. análogos nitrogenados de los carbenos..

La transformación es estereoespecífica y transcurre con inversión en los dos carbonos que reaccionan. el método más generalizado es la epoxidación de alquenos. Para la obtención de anillos de cuatro y cinco eslabones. y condensación con el aldehído. el método más simple entre otros es mediante una sustitución nucleofílica intramolecular (síntesis de Williamson) o por hidrogenación de los correspondientes sistemas insaturados. ya comentada con anterioridad en este libro (capítulo 13 y 14). SÍNTESIS DE PAAL[1]-KNORR[2] DE 1-HETERO-2. En esta reacción se combinan en varias etapas dos moléculas de un compuesto F-dicarbonílico. . que son fácilmente obtenibles. El método más general es la síntesis de piridinas de Hantzsch. Los tiociclopropanos se sintetizan a partir de los oxaciclopropanos correspondientes.Para el caso de la preparación de oxaciclopropanos. un aldehído y amoniaco para dar una dihidropiridina sustituida. Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratación de un doble enol intermedio (o su equivalente con nitrógeno o azufre) para dar el heterociclo. o P2 O5 (para furanos) o P2S5 (para tiofenos).4-CICLOPENTADIENOS: Un método general para éste tipo de anillos es la síntesis de Paal-Knorr. Un reactivo que permite la conversión directa de uno a otro es el tiocianato potásico. Mecanismo de la síntesis de Hantzsch de piridinas: (1) Condensación de Knoevenagel del aldehído con el 3-cetoéster Enolización del carbono E. con posterior deshidratación para la formación del sistema EFinsaturado. Ejemplo: SÍNTESIS DE HANTZSCH[3] DE PIRIDINAS: Las piridinas pueden obtenerse por condensación de productos de partida acíclicos tales como compuestos carbonílicos con amoniaco. que se oxida fácilmente con ácido nítrico para dar el sistema aromático. El mecanismo de esta reacción no será comentado en este capítulo. del acetoacetato de etilo (abstracción deH). La molécula deseada se obtiene a partir de un compuesto K-carbonílico enolizable por tratamiento con una amina (para pirroles).

4 sobre el producto de condensación de Knoevenagel. SÍNTESIS DE FISCHER[4] DE INDOLES: De entre los anillos de benceno condensado con otros anillos. probablemente. Consiste en una adición de Michael vía enamina. con posterior tautomerización hacia el sistema 1.(2) Formación de la enamina del 3-cetoéster con amoniaco Ataque nucleofílico del amoniaco. o un ácido de Lewis. El indol está relacionado con el pirrol de la misma forma que el naftaleno está relacionado con el benceno. ello causa la extrusión de amoniaco con cierre simultáneo del anillo para dar el heterociclo deseado. Es una ciclación intramolecular inducida por el par de electrones de la enamina. (5) Oxidación y descarboxilación El compuesto obtenido en la etapa anterior se oxida fácilmente con ácido nítrico para dar el sistema aromático. con formación de un F-hidroxi-éster. (3) Adición de Michael. el más importante ya que forma parte de muchos productos naturales. con posterior desplazamiento de un protón para dar como producto final unacetoenamina. (4) Condensación intramolecular de la cetoenamina y tautomerización. El sistema resultante es un éster 3. para dar el producto de adición 1.5-piridindicarboxílico. La hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido provoca la descarboxilación. el indol es. La forma más general de obtener indoles es la síntesis de indoles de Fischer.4-dihidro que es mucho más estable. quien se deshidrata para dar la formación del sistema EFinsaturado. al carbonilo del grupo ceto. En esta síntesis. la arilhidrazona de un aldehído o cetona se trata con ácido polifosfórico (PPA) o un ácido mineral. Ejemplo: .

Y en medio básico en el menos sustituido. desde la forma imina a la forma enamina. en forma de ácido. tal como se ilustra a continuación. para luego liberar HCl. La síntesis en si es una ciclación intramolecular de tipo Friedel-Crafts. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS REACCIÓN 1.. la cual consiste en la ciclación de derivados acilados deFfeniletilamina por tratamiento con ácidos (a menudo P2 O5). Protonación del nitrógeno.El mecanismo de la síntesis de indoles de Fischer se cree que empieza con la tautomerización catalizada por ácido de la arilhidrazona. Ejemplo: Mecanismo de la síntesis de Bischler-Napieralski: Si produce el ataque del carbonilo al catalizador (POCl3).. SÍNTESIS DE BISCHLER[5]-NAPIERALSKI[6] DE ISOQUINOLINAS: Un método importante para sintetizar derivados de isoquinolina es la síntesis de Bischler-Napieralski.APERTURA DE ANILLOS DE HETEROCICLOBUTANOS . Expulsión del catalizador. con posterior regeneración de la aromáticidad. 2. formándose una especie tipo imina. y posterior deshidrogenación catalizada por paladio y calor. el ataque es en el carbono más sustituido. lo que genera dihidroisoquinolinas que pueden aromatizarse.APERTURA NUCLEOFÍLICA DE HETEROCICLOPROPANOS EJEMPLO En medio ácido. por parte del anillo. lo cual provoca una reacción tipo Friedel-Crafts.

4-CICLOPENTADIENOS PRODUCTO PRINCIPAL LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON: BROMACIÓN CLORACIÓN NITRACIÓN ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS 4.SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA DE LOS 1-HETERO-2..SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA EN EL ANILLO DE PIRIDINA (A) REACCIÓN DE CHICHIBA BIN (B) CON REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS (RLI) ..En medio ácido. 5. 3. el ataque es en el carbono más sustituido.. Y en medio básico en el menos sustituido.SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN EL ANILLO DE PIRIDINA PRODUCTO PRINCIPAL LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON: NITRACIÓN SULFONACIÓN BROMACIÓN ALQUILACIÓN Y ACILACIÓN NO OCURREN CON LA PIRIDINA.

. Recuérdese que en condiciones básicas la reacción tiene lugar sobre el centro menos sustituido. capítulo 13). En cualquier caso la reacción puede considerarse una sustitución nucleofílica. y en condiciones ácidas la reacción tiene lugar en el centro más sustituido (ver apertura de epóxidos. y sus reacciones dan lugar a la apertura del anillo. . La reactividad de los heterocicloalcanos con anillos de cuatro o cinco eslabones está de acuerdo con lo esperado en base a la tensión del anillo: sólo los anillos tensionados son reactivos.REACCIONES DE LA QUI NOLINA E ISOQUINOLINA (A) SUSTITUCIÓN ELEC TROFÍLICA AROMÁTICA REACCIÓN DE NITRACIÓN (B) SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA REACCIÓN DE CHICHIBABIN APERTURA DE ANILLOS TIPO HETEROCÍCLICOS DE TRES O MÁS ESLABONES: Los heterociclopropanos son relativamente reactivos ya que la tensión anular se libera en las aperturas nucleófilas del anillo.(C) SUSTITUCIÓN HALOPIRIDINAS NUCLEOFÍLICA DE 6.

N. pueden efectuarse halogenaciones. En otras palabras. Cada uno tiene seis electrones T en un sistema conjugado cíclico.SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA CICLOPENTADIENOS . nótese que el ataque electrofílico en C2 forma un intermedio catiónico que es más estable (con más formas resonantes) que el ataque en C3. AROMÁTICA DE LOS 1-HETERO-2. S La sustitución electrofilica de estos anillos aromáticos suele ocurrir preferentemente en el carbono-2. debido a que es la más rica en electrones (más nucleófila) del anillo. la posición siguiente al heteroátomo. La química de estos compuestos es similar a la de los anillos aromáticos bencenoides activados. furano y tiofeno forman productos de sustitución electrofílica porque son aromáticos. que forma un catión con sólo dos formas resonantes.4- El pirrol. sulfonaciones y acilaciones de friedel-Cratfs CONSECUENCIAS DEL ATAQUE ELECTRÓFILO EN C2 Y C3 DE HETEROCICLOPENTADIENOS AROMÁTICOS: En donde X = O. Si se eligen las condiciones de reacción apropiadas. Al igual que el benceno. Normalmente se encuentra que orden de reactividad es furano > pirrol > tiofeno >> benceno. nitraciones. Ejemplos: 2-NITROPIRROL (83%) 2-CLOROFURANO (65%) 2-ETANOIL-5-METILTIOFENO (70%) SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN LA PIRIDINA: . los heterociclos aromáticos de cinco miembros experimentan reacciones de sustitución electrofílica en lugar de reacciones de adición.

Sustitución electrofílica en posición-2 (La tercera estructura es muy inestable. El más importante es el hecho de que la densidad electrónica del anillo se encuentra disminuida. tanto la sustitución en la posición 2 como en la posición 4 implican una forma con contribución muy escasa.La piridina experimenta la sustitución electrófilica muy lentamente. y las reacciones de Friedel-Crafts son fallidas. La baja reactividad de la piridina hacia las sustituciones electrofílicas aromáticas se debe a una combinación de factores. La halogenación y la sulfonación pueden efectuarse en condiciones drásticas. contribuye poco a la estabilidad) Sustitución electrofílica en posición -3 Sustitución electrofílica en posición -4 (La segunda estructura es muy inestable. pero la nitración tiene muy bajo rendimiento. idems a la posición 2) La desactivación con respecto al benceno puede atribuirse parcialmente al efecto inductivo atrayente de electrones del átomo de nitrógeno que desestabiliza el catión intermedio. Un segundo factor que reduce la reactividad del anillo de piridina hacia el ataque electrofílico es el hecho de que la formación de complejos ácido-base entre el átomo de nitrógeno del anillo (básico) y el electófilo atacante coloca una carga positiva en el anillo y por tanto lo desactiva aún más. por el efecto inductivo atrayente de electrones del átomo de nitrógeno. por lo que regular se forma el producto en la posición 3. electronegativo. sin que éste tenga su octeto electrónico completo). De las tres estructuras resonantes que pueden dibujarse para cada posición del ataque electrófilo. (las cuales en donde la carga positiva se encuentra sobre el átomo de nitrógeno. Además. la sustitución esperada para la sustitución electrófila sobre el anillo de la piridina. es por consiguiente más reactiva frente a la sustitución electrófila que las posiciones 2 y 4. Ejemplos: 3-Nitropiridina (22%) Acido-3-piridinasulfónico (71%) SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE LA PIRIDINA: . Reacciona forma muy similar a un anillo bencénico desactivado. aunque desactivada. La posición 3.

idems a la posición 2). dado que la carga negativa puede llegar al átomo de nitrógeno. Ejemplo: Como otras aminas. El ataque en la posición 3 da una carbanión menos estable que los anteriores. construye bastante a la estabilidad del híbrido de resonancia). lo cual es especialmente estable. que la sustitución electrofílica. El ataque nucleofílico en la posición 2 y 4 genera un carbanión sumament e estable. Ejemplo: Los átomos de hidrógenos en E de una cadena lateral alquílica en las posiciones 2 o 4 de la piridina tienen una acidez similar a los de una cetona. La sustitución nucleofílica sobre el anillo de piridina procede con mayor facilidad. formando sales de amonio cuaternarias: .Sustitución nucleofílica en posición 2 (La tercera estructura es muy estable. Transformaciones relacionadas con la reacción de Chichibabin tienen lugar cuando se tratan piridinas con reactivos de Grignard u organolíticos. Sustitución nucleofílica en posición 3 Sustitución nucleofílica en posición 4 (La segunda estructura es muy estable. la cual consiste en la sustitución de un hidruro por el anión amiduro. en particular en las posiciones 2 y 4. La reacción de un grupo carbonilo con el anión alquilo formado mediante una base constituye un método para la extensión de la cadena lateral de la piridina. también la piridina tiene propiedades nucleófilas: reacciona con halogenuros de alquilo. Un ejemplo ilustrativo de este hecho el la reacción de Chichibabin[7].

mediante ácido peroxibenzoico o peróxido de hidrógeno.Ejemplo: Como cualquiera otra amina terciaria. En contraposición a la piridina misma. Ejemplos: (90%) . Ejemplos: El N-óxido puede utilizarse a menudo como una forma ³activada´ de la piridina. puede convertirse a la piridina en su Nóxido. Lo cuál se puede explicar por las estructuras resonantes del N-óxido. su óxido sufre la nitración principalmente en la posición 4. Por tratamiento del N-óxido sustituido con PCl3 se elimina el oxígeno.

el N-óxido de quinolina experimenta con facilidad la nitración y la reacción se produce en el C-4. la reacción se produce sobre la forma protonada y la sustitución tiene lugar en las posiciones C-% y C-8 del anillo bancénico. Cuando las reacciones se realizan en disolución ácida.y 4-alquilquinolinas y las 1alquilisoquinolinas tienen hidrógenos en a que son bastante ácidos y participan en reacciones catalizadas por bases.(véase los ejemplos del cuadro resumen).REACCIONES DE LA QUINOLINA E ISOQUINOLINA: La quinolina y la isoquinolina son mucho más reactivas que la piridina en las reacciones de sustitución electrófila.y 4-alquilpiridinas. Ejemplos: Al igual que en el N-óxido de piridina. las 2. Ejemplo: Tanto la quinolina como la isoquinolina experimentan con facilidad reacciones de sustitución nucleófila del tipo de la Chichibabin. Ejemplo: . Al igual que las 2.

es el mismo que propuso la proyección del carbono tetraédrico sobre un plano. (véase capítulo 6). Alemania. [6] B. (1859-1921). Bischler. Chichibabin. Alemania. [3] Arthur Hantzsch. Ludwig Knorr. [4] Emil Fischer. Profesor de la Universidad de Zürich. Napieralski. Profesor de la Universidad de Zürich. . [5] A. Profesor de la Universidad de Moscú. Alemania. [7] Alexei E.[1] [2] Karl Paal. (1871-1945). Profesor de la Universidad de Leipzig. Alemania. Alemania. (1860-1935). (1857-1935). Profesor de la Universidad de Jena. Profesor de la Universidad de Erlangen.

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