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O sangue constitui o principal sistema de transporte no organismo, este circula no interior dos vasos de duas formas: pelas artrias, que levam o sangue arterial, rico em oxignio, do corao para todos os tecidos (circulao arterial) e pelas veias, que conduzem o sangue venoso (rico em dixido de carbono) dos tecidos de volta ao corao (circulao venosa). Entre estas duas redes, arterial e venosa, esto os capilares, que so vasos de calibre extremamente fino onde ocorrem as trocas gasosas. O aparelho circulatrio constitudo por um sistema de tubos fechados que impedem que o sangue escape para os tecidos. Para que o sangue permanea fludo dentro dos vasos, os factores vasculares e sanguneos devem estar em equilbrio, o rompimento desse equilbrio poder levar a, para alm de um extravasamento de sangue para os tecidos, a uma alterao na fluidez do sangue, ficando este mais espesso levando formao de trombos que dificultam ou impedem a circulao local.

HOMEOSTASIA Ao processo de manuteno do equilbrio d-se o nome de homeostasia que o resultado de processos bem regulados que executam duas funes importantes: mantm o sangue fluido e sem cogulos e induzem o tampo hemosttico rpido e localizado aquando de uma leso vascular. Para que se processe a homeostasia perfeitamente, necessrio o funcionamento correto de trs factores: a integridade dos vasos, a presena de plaquetas em nmero e funcionamento normal e o mecanismo de coagulao do sangue. (Carlos e Freitas, 2007) As artrias e as veias contm nas suas paredes, fibras musculares lisas que, quando ocorre leso, contraem e provocam vasoconstrio. Os capilares no possuem essas fibras mas tm esfncteres pr-capilares que podem controlar a perda de sangue em caso de leso. O endotlio tem como funo impedir a coagulao, pois serve como barreira mecnica ao tecido conjuntivo subendotelial, que altamente trombognico e porque produz vrios factores que inibem a agregao plaquetria.

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As plaquetas exercem funes de manuteno do endotlio vascular e reparo do endotlio lesado. Estas, promovem a coagulao do sangue, evitando a hemorragia, desta forma tm um papel central na homeostasia normal.

COAGULAO SANGUNEA O processo de coagulao iniciado por substncias ativadoras provenientes da parede vascular lesada, das plaquetas e das protenas vasculares que aderem parede. So ainda necessrios mecanismos adicionais para transformar o tampo plaquetrio temporrio numa agregao irreversvel. Este processo ocorre numa sequncia em que o fibrinognio (protena solvel) convertido em fibrina, que, por sua vez, forma uma rede de fibras elsticas que consolidam o tampo plaquetrio e o transformam em tampo homeosttico (Carlos e Freitas, 2007). Existem dois mecanismos, que, quando estimulados, promovem a converso do fibrinognio em fibrina: o mecanismo intrnseco que uma sequncia de reaes enzimticas, iniciadas quando o sangue entra em contacto com a superfcie lesada, que resultam na produo do cogulo sanguneo, e o mecanismo extrnseco, sequncia de reaes que ocorrem devido tromboplastina tecidual que libertada aquando da leso de um vaso sanguneo. (Figura 1)

Figura 1 Mecanismo extrnseco

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To importante como a formao do cogulo de fibrina, que bloqueia a perda de sangue e repara a parede vascular, a sua remoo, para que a circulao sangunea prossiga de forma normal. A remoo do cogulo depende de dois processos, a retrao do cogulo e a fibrinlise (degradao da fibrina). A degradao da fibrina feita por uma enzima proteoltica, a plasmina, que circula no plasma na sua forma inativa, o plasminognio. Estes processos dependem da interao entre as plaquetas e as protenas plasmticas.

VARFARINA Em 1946, um pesquisador chamado Karl Paul Link juntamente com a sua equipa, enquanto procuravam um raticida mais potente, sintetizaram a varfarina que, dois anos mais tarde, foi lanada no mercado com esta finalidade. Em 1951, esta substncia foi utilizada numa tentativa de suicdio, numa dose de 567 mg, e, a partir de ento, foram desenvolvidos diversos ensaios para estudar as propriedades anticoagulantes da varfarina em humanos. Como resultado das concluses acerca das suas propriedades anticoagulantes, a varfarina comeou a ser comercializada em 1954 como anticoagulante oral. O varfarina um anticoagulante oral (ACO), tambm designado por antagonista da vitamina K, pois impede a ao desta vitamina, uma substncia indispensvel para a sntese heptica dos vrios factores de coagulao. A varfarina inibe maioritariamente a enzima epoxireductase da vitamina K, o que impede a interconverso desta vitamina. Na presena da varfarina os factores de coagulao dependentes da vitamina K no so carboxilados e como consequncia tornam-se incapazes de se ligar aos locais de leso vascular, ou seja, o controlo da hemorragia fica dificultado. Os primeiros factores a serem afectados so o factor VII (FVII), dado que tem uma semi-vida de 4-6H e os seguintes so o factor IX (FIX), o factor X (FX) e por fim o factor II (FII). O efeito antitrombtico da varfarina apenas obtido quando ocorre a diminuio dos nveis do FII, o qual tem uma semi-vida de 60-72H. Deste modo, o efeito anticoagulante da varfarina no imediato, o que implica que
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durante os primeiros quatro dias da sua utilizao se coadministre a heparina, uma vez que esta apresenta efeito anticoagulante imediato. A varfarina um frmaco que alvo de numerosas interaes alimentares e medicamentosas, que podem ser responsveis pelo

aumento/inibio do seu efeito anticoagulante.

Interaes alimentares Os alimentos ricos em vitamina K interagem com a varfarina, esta vitamina est presente em maior quantidade nos alimentos de origem vegetal, especialmente nos de cor verde-escura e com folhas, o caso, dos espinafres, couve-galega, couve-de-bruxelas, couve-flor espargos, alface, grelos, salsa, brculos, temperos das saladas, maionese, margarinas, azeite, leos e produtos de pastelaria que so preparados com estes leos. Por outro lado, os leos de amendoim, de girassol, de aafro e de ssamo tm uma quantidade limitada desta vitamina, e por isso devem ser os de eleio. De um modo geral, podemos explicar ao doente da seguinte forma: quanto mais verde o vegetal, mais vitamina K tem e ento deve consumi-lo moderadamente, e tambm, que o facto de congelar, cozer ou aquecer estes alimentos no micro-ondas no altera a sua quantidade da vitamina. Ento, todos os doentes devem ser orientados no sentido de evitar a ingesto de quantidades muito grandes destes alimentos. No caso de o doente ser obrigado a consumir dietas ricas em fibras e vegetais, por exemplo um doente com hipercolesterolmia, este deve ser educado, de forma a manter a ingesto de vegetais em quantidades dirias relativamente constantes, de modo a evitar oscilaes importantes dos nveis de anticoagulao.

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Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas com a varfarina podem ocorrer por diversos mecanismos: Diminuio do efeito da varfarina: uma das formas de interao ocorre pela diminuio da sua absoro, e consequentemente, diminuio do seu efeito. Como exemplo de frmacos que diminuem o efeito da varfarina temos a colestiramina e o colestipol (utilizadas no tratamento das dislipidmias), sendo assim a varfarina no deve ser tomada nas 2H anteriores nem nas 6H seguintes toma destes frmacos. Potenciao/inibio do citocromo P450 e nvel heptico: a varfarina composta por dois ismeros, a R-varfarina e a S-varfarina. A S-varfarina metabolizada pelo citocromo P 450 2C9, enquanto que a Rvarfarina metabolizada pelo citocromo P450 1A2 e 3A4. Por este motivo, os frmacos capazes de interferir com o citocromo so responsveis por interaes o caso da amiodarona, eritromicina, metronidazol e piroxicam (diminuem a metabolizao) carbamazepina, barbitricos, fenitona e rifampicina (aumentam a metabolizao), entre outros. Diminuio da sntese de vitamina K pela flora intestinal: Alguns antibiticos alteram a flora intestinal e diminuem a quantidade de vitamina K disponvel, potenciando o efeito da varfarina. Os profissionais de sade devem ter cautela ao introduzirem um antibitico num doente medicado com varfarina, principalmente quando o antibitico tambm inibe a metabolizao, ao nvel do citocromo P 450, o caso do sulfametoxazol, metronidazol, macrlidos e quinolonas. Inibio da agregao plaquetria: Como exemplo de frmacos que inibem a agregao plaquetria e, como consequncia, aumentam o risco de hemorragia, temos o cido acetilsaliclico, o acetilsalicilato de lisina, o clopidogrel, a ticlopidina, o dipiridamol e os antiinflamatorios no esteroides (AINEs), como o ibuprofeno. Alm disto, estes frmacos tambm podem provocar eroses gstricas, aumentando o risco de hemorragia digestiva alta.

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Aumento do catabolismo dos factores de coagulao: a tiroxina potencia o efeito anticoagulante da varfarina, ao aumentar o catabolismo dos fatores de coagulao. Induo de fatores de coagulao: Os estrognios

(contraceptivos orais) tm um efeito pro-coagulante, contrariando assim, o efeito anticoagulante da varfarina. Mecanismos desconhecidos: O consumo excessivo de lcool, principalmente quando associado a patologia heptica inibe a

metabolizao da varfarina (e aumenta o valor de INR) atravs de um mecanismo que ainda no conhecido. Por isso, recomenda-se ao doente, que faz varfarina, a no ingerir lcool, pois mesmo em quantidades moderadas pode aumentar o risco de quedas ou outros acidentes. Est provado que o paracetamol potencia o efeito

anticoagulante da varfarina, por um mecanismo que tambm ainda no conhecido. No entanto, uma vez que no existe uma alternativa melhor ao paracetamol, quando um doente que toma varfarina necessita de um analgsico e/ou antipirtico, o paracetamol deve ser o frmaco de primeira escolha (na menor dose e durao possvel). Interaes com produtos naturais O aumento da utilizao de produtos naturais uma preocupao no que se refere segurana e eficcia do tratamento com varfarina. Estes produtos so de venda livre no havendo por isso qualquer controlo sobre a sua utilizao, para alm de que, muitos doentes assumem, que uma vez que so naturais, so seguros e podem ser tomados em conjunto com a medicao habitual. Por esta razo no sentem necessidade de informar os profissionais de sade que os tomam, e por isso a utilizao destes produtos deve ser sempre investigada pelos mdicos, que lidam com doentes medicados com varfarina. O nico produto natural para o qual existe evidncia comprovada de interao com a varfarina o ch de hiperico (erva de So Joo), esta erva aumenta a metabolizao da varfarina e inibe o seu efeito anticoagulante.

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Relativamente a outros produtos naturais, at data a evidncia disponvel em relao s interaes baseia-se, quase na totalidade, em relatos de casos. Outros Algumas situaes clnicas como diarreia, febre, desidratao ou dfice de vitamina K potenciam o efeito da varfarina.

ADMINISTRAO DE VITAMINA K A vitamina K pode ser administrada por via intravenosa (IV), mas em infuso lenta (20-30 minutos), pois h risco de reao anafiltica. A via subcutnea (SC) no recomendada devido sua baixa absoro e baixa eficcia em reverter a anticoagulao. A via intramuscular (IM) est contraindicada devido ao risco de hemorragia local e de reao anafiltica. A via oral (PO) a preferencial, pois a sua eficcia semelhante via IV mas com menor risco de hemorragia e de reao anafiltica. A via IV s deve ser utilizada quando houver necessidade de reverso rpida da anticoagulao.

VARFARINA E NDICE NORMALIZADO INTERNACIONAL INR A administrao de varfarina deve fazer-se acompanhada de um controlo regular da coagulao, mediante o tempo de protrombina (TP) ou o Internacional Normalized Ratio (INR), adoptado pela Organizao Mundial de Sade em 1982. O TP determina o tempo necessrio para a ativao completa da via extrnseca da cascata da coagulao. Contudo, devido a diferenas nos lotes de reagentes utilizados no procedimento experimental, no se obtiveram valores de TP uniformes, existindo diferenas significativas a nvel intra- e interlaboratorial. De forma a colmatar esta falha, foi introduzido o INR que simplesmente o valor de TP corrigido/normalizado. A normalizao feita atravs da frmula matemtica (1), ou seja, o TP do paciente dividido pelo valor normal do TP (12,0 segundos), sendo este quociente elevado ao ndice de Sensibilidade Internacional (ISI) que vem indicado no rtulo dos reagentes
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utilizados no ensaio. O valor de ISI permite eliminar os erros resultantes da utilizao de reagentes fabricados por diversos fornecedores. Um valor de INR normal varia entre 1,5 e 2,5.

(1)

A resposta administrao de ACO varia de pessoa para pessoa e por isso torna-se necessria a monitorizao laboratorial do efeito anticoagulante da teraputica, realizada em intervalos regulares, de modo a que, caso seja necessrio, se proceda ao ajuste da dose do ACO. A monitorizao da ACO deve ser feita diariamente, at que o INR se encontre no intervalo considerado ideal para a condio clnica e este valor se mantenha estvel por, pelo menos, 24 horas. A periodicidade do controlo depende da fase da teraputica, dos nveis teraputicos pretendidos, de eventuais intercorrncias e da possibilidade de interaes. De um modo geral, institui-se um controlo dirio nos primeiros 3-5 dias, depois 2 vezes por semana, 2 vezes por ms e, finalmente, 1 vez por ms.

INDICAES DA ANTICOAGULAO ORAL O uso de ACO tem aumentado significativamente nas ltimas dcadas devido sua eficcia, segurana e inmeras utilizaes. As indicaes desta teraputica incluem: preveno e tratamento de trombose venosa profunda, enfarte agudo do miocrdio (EAM), prteses valvulares e biolgicas (nos primeiros 3 meses), fibrilao auricular, trombo intracardaco, doentes que j tiveram EAM, preveno de acidente vascular cerebral isqumico (AVC) e na preveno em doentes que j tiveram acidente isqumico transitrio (AIT).

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COMPLICAES E CUIDADOS A TER COM ANTICOAGULAO ORAL A principal complicao da ACO a hemorragia (o risco maior no primeiro ms), por isso h certos cuidados que devemos ter em conta num doente medicado com ACO, so eles: Explicar ao cliente que nunca deve tomar nenhum medicamento que no tenha sido prescrito, mesmo que seja um produto natural; Limitar a atividade fsica, diminuindo a probabilidade de ferimentos; No caso de suspeita de gravidez deve suspender a medicao; Estar atento quanto presena de gengivorragias, hematria, epistaxis e fezes com sangue; Verificar os valores analticos do doente.

Um efeito raro da varfarina a necrose da pele, esta complicao pode levar a extensas reas de necrose decorrente de trombose de vnulas e capilares, que costuma aparecer uma 3-6 dias aps o incio do tratamento e est relacionada com a toma de doses altas.

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BIBLIOGRAFIA Carlos, M. M. L. e Freitas, P. D. F. S. (2007). Estudo da cascata da coagulao sangunea e os seus valores de referncia, Acta Veterinria Braslica, 1, 2, pp. 49-55. Loureno, D. M., Lopes, L. H. C., Vignal, C. V. e Morelli, V. M. (1997). Avaliao clnica e laboratorial de pacientes em uso de anticoagulantes orais, Arq Bras Cariol, 68, 5, pp. 353-356. Timteo, A. T. e Pais, M. J. (1998). Anticoagulao na prtica clnica, Medicina Interna, 5, 3, pp. 194-200. vila, C. W., Aliti, G. B., Feij, M. K. F. e Rabelo, E. R. (2011). Adeso farmacolgica ao anticoagulante oral e os factores que influenciam na estabilidade do ndice de normatizao internacional, Rev. Latino-Am. Enfermagem, 19, 1. Lima, N. (2008) Varfarina: uma reviso baseada na evid^encia das interaes alimentares e medicamentosas, Rev Port Clin Geral, 24, pp. 475-82.

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ANEXOS

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