Skenario Case story A 4 years old boy came to the hospital with complaint of pale and abdominal distention.

He lives in Kayu Agung. He has already been hospitalized three times before (2007, 2008) in Kayu Agung General Hospital and alwas got blood transfusion. His younger brother, 3 years old, looks taller than him. His uncle died when he was 14 years old due to the similar disease like him. Physical examination Compos mentis, anemis (+), wide epicanthus prominent upper-jaw HR: 92 x/mnt, RR 26x/min, TD: 100/80 mmHg, Temp. 36,8C Heart and lung: within normal limit Abdomen: hepatic enlargement x , spleen: schoeffner II Extremities: pallor palm of hand. Others: normal Laboratory Hb: 6 gr/dl, Ret: 2,4 %, leucocyte: 8x109/lt, thrombocyte: 220x109/lt, diff. count: 0/0/36/48/14/2 Blood film: anisocytosis, poikilocytosis, hypochrome, target cell (+) MCV: 60 fl, MCH 27,4 pg, MCHC 28 gr/dl, SI within normal limit, TIBC within normal limit, Serum Ferritin within normal limit. Questions 1. What do you think about this boy suffered from? 2. What is the most likely diagnosis? 3. What is differential diagnosis of this case? 4. How to manage this patient and his family?

I. 1. 2.

Klarifikasi Istilah Pale Abdominal disention : Pucat : Peregangan rongga abdomen

akibat suatu masa, akumulasi 3. Blood transfusion gas dan cairan : Proses pemindahan darah atau komponennya dari donor ke 4. Epicanthus prominent upper-jaw resipien : Lipatan vertical yangmelebar apda 5. Schoeffner sisi nasal; penonjolan tulang maksila : Garis khayal yang digunakan untuk 6. 7. 8. 9. 10. Pallor of palm of hand Anisocytosis Poikilocytosis Hypochrome Target cell mengukur pembesaran limpa : Pucat pada telapak tangan : Adanya eritrosit dalam bentuk yang abnormal : Adanya eritrosit dalam bentuk yang abnormal : Pewarnaan pada eritrosit yang lebih pucat dari normal : Sentral eritrosit nampak lebih terang II. Identifikasi Masalah 1. A, 4 tahun, tinggal di Kayu Agung, datang dengan keluhan pucat dan distensi abdomen. 2. A pernah tiga kali dirawat di RSUD Kayu Agung dan selalu mendapat transfusi darah. 3. Adik A yang berusia 3 tahun lebih tinggi daripada A. 4. Paman A meninggal pada usia 14 tahun karena penyakit yang sama dengan A. 5. Pada pemeriksaan fisik didapatkan: Anemis (+), wide epicanthus prominent upper-jaw 2

Abdomen: hepatic enlargement x , spleen: schoeffner II Extremities: pallor palm of hand. 6. Pada pemeriksaan lab didapatkan: Hb: 6 gr/dl, Ret: 2,4 %, leucocyte: 8x109/lt, thrombocyte: 220x109/lt, diff. count: 0/0/36/48/14/2 Blood film: anisocytosis, poikilocytosis, hypochrome, target cell (+) MCV: 60 fl, MCH 27,4 pg, MCHC 28 gr/dl, III. Analisis Masalah 1. a. Apa penyebab pucat dan distensi abdomen? b. Bagaimana mekanisme pucat dan distensi abdomen? c. Bagaimana hubungan tempat tinggal, usia, dan jenis kelamin dengan penyakit ini? 2. a. Apa indikasi tranfusi darah? b. Apa saja jenis-jenis transfusi darah? c. Apa manfaat dan dampak dari tranfusi darah? 3. a. Mengapa adik A memiliki badan yang lebih tinggi? b. Bagaimana hubungan penyakit ini dengan pertumbuhan tubuh? 4. Bagaimana hubungan penyakit yang diderita A dengan yang diderita paman A? 5. a. Bagaimana interpretasi pemeriksaan fisik? b. Bagaimana mekanismenya? c. Bagaimana hubungannya dengan gejala? 6. a. Bagaimana interpretasi pemeriksaan lab? b. Bagaimana mekanismenya? c. Bagaimana hubungannya dengan gejala? 7. Mengapa pasien thalasemia tidak terkena malaria? 8. Apa saja diagnosis banding kasus ini? 9. Bagaimana penegakan diagnosisnya? 10. Apa diagnosis kerja kasus ini? 11. Bagaimana penatalaksanaan kasus ini? 3

12. Bagaiaman prognosis kasus ini? 13. Apa komplikasi dari penyakit ini? 14. Bagaimana kompetensi doker umum pada kasus ini? IV. Hipotesis A, 4 tahun, mengalami pucat dan distensi abdomen akibat thalasemia. V. Sintesis 1. Penyebab dan mekanisme pucat Warna merah dari darah manusia disebabkan oleh hemoglobin yang terdapat di dalam sel darah merah. Hemoglobin terdiri atas zat besi dan protein yang dibentuk oleh rantai globin alpha dan rantai globin beta. Pada penderita thalassemia beta, produksi rantai globin beta tidak ada tau berkurang. Sehingga hemoglobin yang dibentuk berkurang. Selain itu berkurangnya rantai globin beta mengakitbatkan rantai globin alfa berlebihan dan akan saling mengikat membentuk suatu benda yang menyebabkan sel darah merah mudah rusak. Berkurangnya produksi hemoglobin dan mudah rusaknya sel darah merah mengakibatkan penderita menjadi pucat atau anemia atau kadar Hbnya rendah. 2. Penyebab dan mekanisme distensi abdomen Distensi abdomen terjadi karena adanya penumpukan cairan, udara atau karena ada massa dan organomegaly pada rongga abdomen. Pada penderita thalassemia, distensi abdomen terjadi karena pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegaly). Pada kasus ini, secara umum dapat dilihat mekanisme oucat sebagai berikut: Kelainan genetik (delesi pada gen yang mengkode protein globin di kromosom 11 atau 16) Tidak terbentuknya salah satu atau kedua rantai globin Rantai tidak terbentuk peningkatan relative rantai rantai berikatan dengan rantai membentuk HbF (22) peningkatan 4

HbF mengendap di membran (Heinz bodies) RBC mudah dihancurkan Penurunan jumlah hemoglobin (oksigenasi ke perifer berkurang) pucat Limpa berfungsi membersihkan sel darah yang sudah rusak. Pada penderita thalassemia, sel darah merah yang rusak sangat berlebihan sehingga kerja limpa sangat berat. Akibatnya limpa menjadi membengkak. Selain itu tugas limpa lebih diperberat untuk memproduksi sel darah merah lebih banyak. Pada kasus ini, secara umum dapat dilihat mekanisme distensi abdomen sebagai berikut: Kelainan genetik (delesi pada gen yang mengkode protein globin di kromosom 11 atau 16) Tidak terbentuknya salah satu atau kedua rantai globin Rantai tidak terbentuk peningkatan relative rantai rantai berikatan dengan rantai membentuk HbF (22) peningkatan HbF mengendap di membran (Heinz bodies) RBC mudah dihancurkan (di hati, limpa, dan sistem retikuloendotelial lain) peningkatan kerja hati dan limpa hepatosplenomegali distensi abdomen 3. Hubungan usia, jenis kelamin, dan tempat tinggal dengan penyakit Secara umum, tidak ada hubungan antara usia dengan gejala-gejala yang dialami A, karena si A menderita thalassemia yang merupakan kelainan yang diturunkan, sehingga kelainan ini sudah terjadi sejak awal pembuahan. Jenis kelamin juga tidak memengaruhi kelainan yang di derita, karena laki-laki dan perempuan mempunyai prevalensi yang sama untuk menderita kelainan ini. Tempat tinggal mempunyai pengaruh yang cukup besar pada kejadian thalassemia. Daerah endemi malaria cenderung memiliki angka 5

prevalensi thalssemia yang lebih tinggi, karena penderita thalassemia resisten terhadap infeksi malaria. Di Indonesia sendiri prevalensi thalassemia cukup tinggi di daerah Sumatera Selatan. 4. Indikasi transfusi darah Transfusi darah adalah pemindahan darah atau suatu komponen darah dari seseorang (donor) kepada orang lain (resipien). Indikasi transfusi darah dan komponen-konponennya adalah : 1. Anemia pada perdarahan akut setelah didahului penggantian volume dengan cairan. 2. Anemia kronis jika Hb tidak dapat ditingkatkan dengan cara lain. 3. Gangguan pembekuan darah karena defisiensi komponen. 4. Plasma loss atau hipoalbuminemia jika tidak dapat lagi diberikan plasma subtitute atau larutan albumin. 5. Penurunan kadar Hb disertai gangguan hemodinamik 5. Jenis-jenis transfusi darah a. Darah lengkap (whole blood) Berguna untuk meningkatkan jumlah sel darah merah dan volume plasma dalam waktu yang bersamaan, misal pada perdarahan aktif dengan kehilangan darah lebih dari 25 -35 % volume darah total. b. Sel darah merah pekat (packed red cell) Digunakan untuk meningkatkkan sel darh merah pada pasien yang menunjukkan gejala anemia, misal pada pasien gagal ginjal dan keganasan. c. Sel darah merah pekat dengan sedikit leukosit (packed red blood cell leucocyte reduced) 6

Digunakan untuk meningkatkan jumlah RBC pada pasien yang sering mendapat/tergantung pada transfusi darah dan pada mereka yang mendapat reaksi transfusi panas dan reaksi alergi yang berulang. d. Sel darah merah pekat cuci (packed red blood cell washed) Pada orang dewasa komponen ini dipakai untuk mencegah reaksi alergi yang berat atau alergi yang berulang. e. Sel darah merah pekat beku yang dicuci (packed red blood cell frozen) Hanya digunakan untuk menyaimpan darah langka. f. Trombosit pekat (concentrate platelets) Diindikasikan pada kasus perdarahan karena trombositopenia atau trombositopati congenital/didapat. Juga diindikasikan untuk mereka selama operasi atau prosedur invasive dengan trombosit < 50.000/Ul g. Trombosit dengan sedikit leukosit (platelets leukocytes reduced) Digunakan untuk pencegahan terjadinya alloimunisasi terhadap HLA, terutama pada pasien yang menerima kemotrrapi jangka panjang. h. Plasma segar beku (fresh frozen plasma) Dipakai untuk pasien denagn gangguan proses pembekuan pembekuan bila tidak tersedia faktor pembekuan pekat atau kriopresipitat, misalnya pada defisiensi faktor pembekuan multiple. 6. Manfaat dan dampak dari tranfusi darah Manfaat transfusi darah: a. mengganti cairan plasma yang hilang karena perdarahan akut b. mengatasi anemia c. mempertahankan kadar Hb tidak turun di bawah 10 gr% pada pasien thalassemia. d. meningkatkan kemampuan darah dalam mengangkut oksigen 7

e. memperbaiki volume darah tubuh f. memperbaiki kekebalan g. memperbaiki masalah pembekuan. Dampak transfusi darah: a. Komplikasi dini 1) Reaksi hemolitik Reaksi ini terjadi karena destruksi sel darah merah yang inkompatibel. Reaksi hemoliik juga dapat terjadi karena transfusi eritrosit yang rusak akibat paparan dekstrose 5%, injeksi air ke sirkulasi, transfuse darah yang lisis, transfuse darah dengan pemanasan berlebihan, transfuse darah beku, transfuse denagn darah yang terinfeksi, transfuse darah dengan tekanan tinggi. 2) Reaksi alergi terhadap leukosit, trombosit, atau protein Renjatan anafilaktik terjadi 1 pada 20.000 transfusi. Reaksi alergi ringan yang menyerupai urtikaria timbul pada 3% transfusi. Reaksi anafilaktik yang berat terjadi akibat interaksi antara IgA pada darah donor dengan anti-IgA spesifik pada plasma resipien. 3) Reaksi pirogenik Peningkatan suhu tubuh dapat disebabkan oleh antibody leukosit, antibodi trombosit, atau senyawa pirogen. 4) Kelebihan beban sirkulasi 5) Emboli udara 6) Hiperkalemia 7) Kelainan pembekuan 8) Cedera paru akut yang berhubungan dengan transfusi (transfusion related acute lung injury, TRALI) Kondisi ini adalah suatu diagnosis klinik berupa manifestasi hipoksemia akut dan edema pulmoner, bilateral yang terjadi 6 jam setelah transfuse. Manifestasi klinis yang ditemui adalah dispnea, 8

takipnea, demam, takikardi, dan leucopenia akut sementara. Angka kejadiannya adalah sekitar 1 dari 1.200-25.000 transfusi. b. Komplikasi lanjut 1) Transmisi penyakit Virus (Hepatitis A, B, C, HIV, CMV) Bakteri (Treponema pallidum, Brucella, Salmonella) Parasit (malaria, toxoplasma, mikrofilaria) 2) Kelebihan timbunan besi akibat transfuse 3) Sensitisasi imun 7. Hubungan penyakit dengan hambatan pertumbuhan pasien

(mengapa adik A lebih tinggi dari A) Hambatan pertumbuhan terjadi akibat: a a sehingga Pada pasien thalasemia, terjadi destruksi dini eritrosit sumsum tulang merah berkompensasi dengan cara

meningkatkan eritropoiesis. Sumsum tulang merah terdapat di tulang pipih seperti os maxilla, os frontal, dan os parietal. Hal ini mengakibatkan tulang-tulang tersebut mengalami penonjolan dan pelebaran. Namun, destruksi dini sel darah merah terus berlanjut sehingga sumsum tulang putih yang normalnya berfungsi untuk membangun bentuk tubuh dan pertumbuhan berubah fungsi menjadi sumsum tulang merah yang menghasilkan eritrosit. Sumsum tulang putih terdapat pada tulang-tulang panjang seperti os tibia, os fibula, os femur, os radius, dan os ulna. Perubahan fungsi tulang-tulang ini dari pembangun tubuh menjadi pembentuk eritrosit mengakibatkan terhambatnya pertumbuhan A. a a bisa Massa jaringan eritropetik yang membesar tetapi inefektif menghabiskan nutrient sehingga menyebabkan retardasi

pertumbuhan (Patologi Robbins-Kumar volume 2 hal. 454). 9

a a pubertas.

Penimbunan besi pada pasien thalassemia dapat merusak

organ endokrin sehingga terjadi kegagalan pertumbuhan dan gangguan

8. Hubungan penyakit yang diderita A dengan yang diderita paman A Thalasemia merupakan suatu kelainan genetik yang diturunkan, yaitu merupakan suatu penyakit autosomal resesif dengan delesi di kromosom 11 (Thalassemia ) atau 16 (Thalassemia ) sehingga kemungkinan paman A juga menderita thalasemia. Gejala pada A cocok dengan gejala thalasemia B mayor yang dapat mematikan bila tidak ditangani dengan benar (diberikan transfusi darah secara rutin, atau dilakukan transplantasi sumsum tulang). Dalam kasus thalasemia mayor, kematian terjadi pada dekade kedua atau ketiga, biasanya akibat gagal jantung kongestif atau aritmia jantung. Berikut adalah asumsi pedigree pada kasus pasien A ini: Keterangan pedigree: ThalassemiaAutosomal Resesif Bila, ayah normal-ibu carrier Persentase F1: 50% normal 50% carrier Bila, ayah carrier-ibu carrier Persentase F1: 25% normal 50% carrier 25% thalassemia

Keterangan: Laki-laki normal Wanita normal Laki-laki carier Wanita Carier Laki-laki thalasemia 9. Pasien thalassemia resisten terhadap malaria Malaria merupakan penyakit infeksi yang disebabkan oleh parasit protozoa (genus plasmodium). Malaria tersebar pada daerah tropis dan sub-tropis, termasuk sebagian dari Asia, Afrika, dan Amerika. Penyakit ini sendiri terdiri dari dua fase, yaitu fase eksoeritrositik dan fase eritrositik. Sporozoid masuk ke liver kemudian berubah menjadi merozoid lalu keluar dari hepatosit dan menginfeksi eritrosit dan setelah bereplikasi di dalam eritrosit, merozoid keluar dan menyebabkan lisisnya eritrosit. Dari beberapa data riset diketahui bahwa frekuensi gen beta thalasemia berhubungan dengan tingkat endemik malaria pada suatu daerah, misalnya pada Papua Nuguini. Riset oleh Dr. Karen Day, Ph.D dari Universitas Oxford menunjukkan 68% anak di Papua hidup dengan thalasemia a dan dari hasil risetnya di Papua, diketahuia bahwa anak dengan thalasemia dapat mentolerir hilangnya darah secara masif yang diakibatkan oleh malaria karena mereka mempunyai darah 10-20% lebih banyak daripada anak tanpa thalasemia. Anak dengan thalasemia mempunyai sel darah merah dengan ukuran lebih kecil dan hemoglobin yang lebih sedikit, tetapi dengan jumlah yang lebih banyak. 10. Interpretasi pemeriksaan fisik Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan Kasus Nilai Normal Interpretasi 1

Keadaan umum: Kesadaran Compos mentis wajah Vital sign: HR RR TD Anemis Morfologi + Wide epicanthus prominent upperjaw 92 x/menit 26 x/menit 100/80 mm/Hg 36,8C Within limit

Compos mentis Normal

Normal Pucat Ekspansi massif sumsum tulang wajah Normal Normal Normal Normal Normal Hepatomegali Splenomegali Anemia

65-110 20-25 95-110/60-75

Temp Heart and lung Abdomen: Hepar Spleen Ekstremitas: Telapak tangan

36,5-37,5 normal Normal

Enlargement x Schoeffner II Pucat Kemerahan

11. Mekanisme pemeriksaan fisik (hubungan dengan gejala pasien) Keadaan umum anemis: defek gen produksi globin terganggu hemoglobin eritropoiesis berjalan tidak efektif eritrosit lebih rapuh-usia memendek hemolitik dari eritosit jumlah eritrosit suplai ke perifer menurun anemia Wide epicanthus lipatan vertical pada sisi nasal yang melebar Prominent upper jaw penonjolan rahang atas Mekanismenya:

Anemia hemolitik produksi eritrosit ditingkatkan tulang wajah, tulang panjang kembali memproduksi sel darah merah hiperplasia sumsum tulang bentuk tulang berubah Hepatic enlargement x dan spleen schoeffner II Mekanismenya: Eritrosit abnormal membran eritrosit lebih rapuh hemolisis meningkat hemoglobin bebas yang meningkat diambil oleh hati dan limpa hepatosplenomegali distensi abdomen 12. Interpretasi pemeriksaan lab Pemeriksaan Hemoglobin Kasus 6.0 gr/dl Nilai normal 11,7-15,5 g/dl Interpretasi Thalasemia,chronic anemia, dll WBC Platelet MCV 8000/mm3 220.000/mm3 60 5000-10.000 l 150-450x103/L 80-95 fl Normal Normal Thalasemia, anemia def. besi, dll MCH 27.4 27-33 pg Normal rendah

MCHC

28 %

32-36g/dl

Thalasemia, anemia def. besi, dll

Retikulosit

2.2 %

0.5-1,5 %

Perdarahan/ proses hemolitik 1

Darah perifer

anysositosis

Normal (-)

Ukuran RBC banyak variasi

poikylositosis

Normal (-)

Bentuk RBC banyak variasi RBC tampak lebih pucat

hipokrom target cell (+)

Normokrom RBC daerah sentral lebih Normal (-) terang Neutrofil batang >>

Diff. Count

0/0/36/48/14/2

0/1/4/66/25/4

Infeksi bakteri/ keganasan? Normal

Serum besi TIBC Serum ferritin

Normal Normal Normal : 6 gr/dl :

50-150 250-400 50-300

Normal Normal

Hasil Hb pasien Interpretasi

Penurunan Hb terdapat pada penderita anemia, Ca, penyakit ginjal, pemberian cairan IV berlebihan dan penyakit Hodkins. Dapat juga diakibatkan karena obat-obatan ; Ab, aspirin, antineoplastik, indometasin, sulfonamide, primaquin, rifampin dan trimetadin. Hasil MCV : 60 (fl)

Interpretasi : 1

Penurunan MCV terdapat pada pasien anemia mikrositik def besi, keganasan, RA, Talasemia, anemia sel sabit, HbC, keracunan timah dan radiasi. Hasil MCHC : 28 (gr/dl) Interpretasi talasemia. Hasil Retikulosit Interpretasi : 2,4 % : : Penurunan MCHC terdapat pada penderita anemia hipokromik dan

Peningkatan retikulosit terjadi pada anemia hemolitik, sel sabit, talasemia major, leukemia, eritoblastosis fetalis, Hb C dan D positif, kehamilan dan kondisi pasca perdarahan akut. 13. Diagnosis banding Anemia 1. 2. 3. 4. 5. 6. Derajat Anemia MCV MCH Besi Serum TIBC Saturasi Defisiensi Besi Ringan-Berat <30 >360 <15% (-) <20 (-) Thallasemia Mayor Berat N/ N/ >20% (+) N >50 (+) Anemia Sideroblastik Ringan-Berat N/ N/ N/ N/ >20% (+) dengan ring sideroblast N >50 (-)

Transferin 7. Besi Sumsum Tulang 8. Protoporfirin eritrosit 9. Ferritin serum 10. Apusan darah: sel target 14. Penegakan diagnosis

a. Amanmesis Tanyakan kepada pasien ataupun keluarganya mengenai identitas pasien, pada kasus didapat seorang anak laki-laki berumur 4 tahun yang tinggal di Kayu Agung. Perlu ditanyakan juga pekerjaan orang tua untuk menunjang pengobatan nantinya. Tanyakan keluhan yang dialaminya, pada kasus mengeluh pucat dan distensi abdomen. Lalu tanyakan juga riwayat penyakit, pada kasus A pernah dirawat di rumah sakit umum Kayu Agung sebanyak tiga kali (2007,2008) dan selalu mendapatkan transfusi darah. Tanyakan juga riwayat keluarga, pada kasus adik A berusia 3 tahun terlihat lebih tinggi dari A dan paman A meninggal pada usia 14 tahun karena penyakit yang sama seperti yang dialami A. b. Pemeriksaan fisik Pada pemeriksaan fisik ditemukannya anemis (+), wide epicanthus prominent upper-jaw. Pada pemeriksaan abdomen ditemukan pembesaran hati x , pembesaran limpa: schoeffner II. Pada ekstremitas : pucat pada telapak tangan. Terdapat juga retardasi pertumbuhan. Pada kasus-kasus lain terdapat juga murmur jantung ataupun tanda-tanda gagal jantung dan intolerance terhadap aktivitas akibat komplikasi dari anemia yang berat. Pada pasien yang kelebihan besi akan timbul tanda-tanda endokrinipati. c. Pemeriksaan penunjang Pemeriksaan laboratorium Diagnosis dari talasemia dapat diketahui dengan melakukan beberapa pemeriksaan darah, seperti:

FBC (Full Blood Count)

Pemeriksaan ini akan memberikan informasi mengenai berapa jumlah sel darah merah yang ada, berapa jumlah hemoglobin yang ada di sel darah merah, dan ukuran serta bentuk dari sel darah merah. 1

Sediaan Darah Apus

Pada pemeriksaan ini darah akan diperiksa dengan mikroskop untuk melihat jumlah dan bentuk dari sel darah merah, sel darah putih dan platelet. Selain itu dapat juga dievaluasi bentuk darah, kepucatan darah, dan maturasi darah. Pada talasemi mayor dapat dijumpai gambaran anemia mikrositik hipokrom berat dengan persentase retikulosit tinggi disertai normoblas, sel target dan titik basofilik.

Iron studies

Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengetahui segala aspek penggunaan dan penyimpanan zat besi dalam tubuh. Tujuan dari pemeriksaan ini adalah untuk membedakan apakah penyakit disebabkan oleh anemia defisiensi besi biasa atau talasemia. Elektroforesis hemoglobin

Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengetahui tipe dan jumlah relatif hemoglobin yang ada dalam darah (HbA, HbF, dan HbA2). 1

Analisis DNA

Analisis DNA digunakan untuk mengetahui adanya mutasi pada gen yang memproduksi rantai alpha dan beta. Pemeriksaan ini merupakan tes yang paling efektif untuk mendiagnosa keadaan karier pada talasemia. Pemeriksaan sitogenetik Merupakan pemeriksaan komposisi kromosom sel, fungsi normal, dan setiap deviasi dari yang normal. Analisis sitogenetik bisa dilakukan pada jaringan yang diambil aspirasi dan biopsi sumsum tulang pada darah tepi jika jumlahnya meningkat, dan pada kelenjar getah bening, hati, limpa, serta cairan amnion. Pemeriksaan radiologis Gambaran radiologis tulang akan memperlihatkan medulla yang lebar, korteks tipis dan trabekula kasar. Tulang tengkorak memperlihatkan diploe dan pada anak besar kadang-kadang terlihat brush appearance. Sering pula ditemukan gangguan pneumatisasi rongga sinus paranasalis. Pemeriksaan auditorik dan funduskopi secara teratur apabila telah dilakukan program transfusi darah untuk menghindari terjadinya komplikasi akibat efek samping obat desferioksamin diantaranya tuli nada tinggi dan kerusakan retina. 15. Diagnosis kerja Diagnosis Kerja Thalassemia mayor Definisi thalassemia 1

Talasemia adalah sekelompok heterogen pada kelainan genetik sintesis hemoglobin, ditandai oleh tiadanya atau berkurangnya sintesis rantai globin. Pada -talasemia sintesin rantai -globin berkurang, sedang pada -talasemia sintesis rantai globin- tidak ada (dinyatakan sebagai o-talasemia) ataupun nyata berkurang ( +-talasemi). Talasemia bersifat diturunkan sebagai keadaan autosom kodominan. Bentuk heterozigot (talasemia minor atau ciri berbakat talasemia) dapat asimptomatik atau bergejala ringan. Bentuk homozigot yang disebut talasemia mayor, disertai anemia hemolisis yang parah. Gen yang mengalami mutasi khususnya terdapat di antara penduduk Timur Tengah, Afrika dan Asia. (Buku Ajar Patologi II, Robbins & Kumar Jakarta :EGC, 1995) Epidemiologi Indonesia Di Indonesia berdasarkan parameter hematologi, frekuensi pembawa sifat thalassemia di Sumatera Selatan sekitar 8%. Frekuensi gen thalassemia di Indonesia berkisar 3-10%. Diperkirakan lebih 2000 penderita baru dilahirkan setiap tahunnya di

Klasifikasi thalasemia secara klinis dan genetis Tatanama Klinis Talasemia Talasemia mayor Genotipe Talasemia 0 homozigot (0 /0); talasemia + homozigot (+ /+) Penyakit Genetika Molekular

Parah, memerlukan Delesi gen yang jarang transfusi secara berkala darah pada 0 /0 Defek pada pemrosesan transkripsi atau translasi mRNA -globin 1

Talasemia minor

0 / + /

Asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia; ditemukan kelainan SDM

Talasemia Sillent carrier

-/

Asimtomatik: tidak Terutama delesi gen tampak SDM kelainan

Sifat talasemia

-/ (Asia); hitam)

Asimtomatik; talasemia minor Anemia tetramer SDM berat, -globin

-/- (Afrika kulit seperti

Penyakit HbH

--/-

(HbH) terbentuk di

Hidrops fetalis Patogenesis

--/--

Letal in utero

Hemoglobin dewasa atau HbA mengandung dua rantai dan dua rantai . Ditandai oleh dua gen globin yang bertempat pada masing-masing dari dua kromosom nomor 11. Dan, dua pasang gen -globin yang fungsional berada pada setiap kromosom nomor 16. Struktur dasar gen globin dan , begitu juga langkah-langkah yang terlibat dalam biosintesis rantai globin adalah sama. Setiap gen globin memiliki tiga rangkaian pengkodean (ekson) yang diganggu oleh dua rangkaina peratara (intron). Pengapitan sisi 5 gen globin merupakan serentetan rangkaian promoter yang tidak dapat diterjemahkan, yang diperlukan untuk inisiasi sintesis mRNA -globin. 2

Seperti pada semua gen eukariotik, biosintesis rantai globin mulai dengan transkripsi gen globin di dalam nucleus. Transkripsi mRNA awal mengandung suatu salinan seluruh gen, termasuk semua ekson dan intron. Precursor mRNA yang besar ini mengalami beberapa modifikasi pascatranskripsi (proses) sebelum diubah menjadi mRNA sitoplasma dewasa yang siap untuk translasi yaitu penyambungan dua intron dan mengikat kembali ekson. mRNa dewasa yang terbentuk meninggalkan nucleus dan menjadi terkait ribosom pada tempat translasi berlaku. Jalur ekspresi gen -globin sangat serupa. (Buku Ajar Patologi II, Robbins & Kumar Jakarta :EGC, 1995) Thalassemia diartikan sebagai sekumpulan gangguan genetik yang mengakibatkan berkurang atau tidak ada sama sekali sintesis satu atau lebih rantai globin (Weatherall and Clegg, 1981). Abnormalitas dapat terjadi pada setiap gen yang menyandi sintesis rantai polipeptid globin, tetapi yang mempunyai arti klinis hanya gen- dan gen-. Karena ada 2 pasang gen-, maka dalam pewarisannya akan terjadi kombinasi gen yang sangat bervariasi. Bila terdapat kelainan pada keempat gen- maka akan timbul manifestasi klinis dan masalah. Adanya kelainan gen- lebih kompleks dibandingan dengan kelainan gen- yang hanya terdapat satu pasang. Gangguan pada sintesis rantai- dikenal dengan penyakit thalassemia-, sedangkan gangguan pada sintesis rantai- disebut thalassemia-. Kelainan klinis pada sintesis rantai globin-alfa dan beta dapat terjadi, sebagai berikut: 1. Silent carrier yang hanya mengalami kerusakan 1 gen, sehingga pada kasus ini tidak terjadi kelainan hematologis. Identifikasi hanya dapat dilakukan dengan analisis molekular menggunakan RFLP atau sekuensing. 2. Bila terjadi kerusakan pada 2 gen- atau thalassemia- minor atau carrier thalassemia- menyebabkan kelainan hematologis. 2

3. Bila terjadi kerusakan 3 gen- yaitu pada penyakit HbH secara klinis termasuk thalassemia intermedia. 4. Pada Hb-Barts hydrop fetalis disebabkan oleh kerusakan keempat gen globin-alfa dan bayi terlahir sebagai Hb-Barts hydrop fetalis akan mengalami oedema dan asites karena penumpukan cairan dalam jaringan fetus akibat anemia berat. NORMAL - (0) dan thalassemia- 5. Pada thalassemia- mayor bentuk homozigotTALASEMIA
Sintesin globin minor (+) bentuk heterozigot yang tidak menunjukkan gejala klinis berkurang / tidak ada Hb A berat. yang Kumpulan globin yang (2 2) tidak larut mengendap di

Gangguan yang terjadi pada sintesis rantai globin- ataupun- jika terjadi RBC normal eritrosit pada satu atau dua gen Eritoblast dalam sum-sum tulang yang serius hanya saja tidak menimbulkan masalah sebatas pengemban sifat (trait atau carrier). Thalassemia trait disebut uga Selaput eritrosit jadi thalassemia Eritropoiesis tidak minor tidak menunjukkan gejala klinis yang berarti sama mudah rusak, kelenturan efektif alnya seperti orang normal kalaupun ada hanya berupa anemia ringan. & eritrosit peka thd fagositosis RES Kadar Hb normal aki-laki: 13,5 17,5 g/dl dan pada wanita: 12 14 g/dl. Namun emikian nilai indeks hematologis, yaitu nilai MCV dan MCH Absorpsi Fe dalam LIEN berada usus di bawah ilai rentang normal. Rentang normal MCV: 80 100 g/dl, Pucat MCH: 27 34 g/dl. Anemia Kelimpahan zat Patogenesis Thalasemia Mayor besi sistemik Transfusi Anoksi (hemokromatosis darah jaringan sekunder) Produksi EPO Hemopoeiesis ekstramedula Pengembangan sumsum / hiperaktifitas sumsum tulang Deformitas tulang Hepatomegali Splenomegali Kerusakan eritrosit abnormal (hemolisis)

Distensi Abdomen 2

Facies talasemia dan penipisan korteks di banyak tulang

Berdasarkan patogenesis -talasemi di atas, dasar molekul talasemi sangat berbeda. -talasemi disebabkan oleh penghapusan lokus gen -globin. Karena ada empat gen -globin yang berfungsi, maka terdapat empat kemungkinan keparahan -talasemi berdasarkan hilangnya satu sampai keempat gen -globin pada kromosom-kromosom tersebut. Hilangnya suatu gen -globin tunggal berkaitan dengan status pembawa penyakit tersembunyi, sedangkan hilangnya keempat gen -globin berkaitan dengan kematian janin dalam uterus, karena tidak ada daya dukung oksigen. Dasar hemolisis sama dengan yang terdapat pada talasemi. Dengan hilangnya tiga gen -globin relative berlebihan, yang 2

membentuk tetramer tak larut dalam sel darah merah, sehingga sel peka terhadap fagositosi dan kerusakan. (Buku Ajar Patologi II, Robbins & Kumar Jakarta :EGC, 1995) Skema Penurunan Gen Thalassemia Menurut Hukum Mendel

Thalassemia melibatkan dua gen (kromosom 11) didalam membuat beta globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. Beta thalassemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalami variasi. Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia trait/beta thalassemia minor, Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (thalassemia beta intermedia atau anemia Cooleys yang 2

ringan) atau anemia yang berat ( beta thalassemia utama, atau anemia Cooleys).

Anemia Cooleys, atau beta thalassemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooleys di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis .

Faktor risiko Anak dengan orang tua yang memiliki gen thalassemia Anak dengan salah satu/kedua orang tua thalasemia minor Anak dengan salah satu orang tua thalasemia Resiko laki-laki atau perempuan untuk terkena sama Thalassemia Beta mengenai orang asli dari Mediterania atau ancestry (Yunani, Italia, Ketimuran Pertengahan) dan orang dari Asia dan Afrika Pendaratan. Alfa thalassemia kebanyakan mengenai orang tenggara Asia, Orang India, Cina, atau orang Philipina.

Manifestasi klinis Sebagai sindrom klinik penderita thalassemia mayor (homozigot) yang telah agak besar menunjukkan gejala-gejala fisik yang unik berupa hambatan pertumbuhan, anak menjadi kurus bahkan kurang gizi, perut membuncit akibat hepatosplenomegali dengan wajah yang khas mongoloid, frontal bossing, mulut tongos (rodent like mouth), bibir agak tertarik, maloklusi gigi. Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan. 2

Pembesaran limpa dan hati terjadi karena destruksi eritrosit yang berlebihan, hemopoesis ekstramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi. Limpa yang besar meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan volume plasma dan meningkatkan destruksi eritrosit dan cadangan eritrosit. Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hyperplasia sumsum tulang yang hebat yang menyebabkan terjadinya fasies thalasemia dan penipisan korteks di banyak tulang dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tengkorak dengan suatu gambaran rambut berdiri (hair-onend) pada foto roentgen. Penumpukan besi akibat transfuse darah menyebabkan kerusakan organ endokrin (dengan kegagalan pertumbuhan, pubertas yang terlambat atau tidak terjadi), miokardium. Infeksi dapat terjadi. Anak yang melakukan transfusi darah rentan terhadap infeksi bakteri. 16. Penatalaksanaan a. Transfusi darah teratur yang perlu dilakukan untuk mempertahankan Hb di atas 10 gr/dl tiap saat. Hal ini biasanya membutuhkan 2-3 unit tiap 4-6 minggu. Darah segar, yang telah disaring untuk memisahkan leukosist, menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dan reaksi paling sedikit. Pasien harus diperiksa genotipnya pada permulaan program transfuse untuk mengantisipasi bila timbul antibody eritrosit terhadap eritrosit yang ditransfusikan. b. Asam folat diberikan secara teratur (misal 5 mg/hari) jika asupan diet buruk c. Terapi khelasi besi digunakan untuk mengatasi kelebihan besi. Desferioksamin dapat diberikan melalui kantung infus terpisah sebanyak 1-2 g untuk tiap unit darah yang ditransfusikan dan melalui infus subkutan 20-40 mg/kg dalam 8-12 jam, 5-7 hari seminggu. Hal 2

ini dilaksanakan pada bayi setelah pemberian transfusi 10-15 unit darah. d. Vitamin C (200 mg perhari) meningkatkan eksresi besi yang disebabkan oleh desferioksamin. e. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel darah merah. f. Splenektomi mungkin perlu untuk mengurangi kebutuhan darah. Splenektomi harus ditunda sampai pasien berusia > 6 tahun karena tingginya resiko infeksi pasca splenektomi. g. Transplantasi sum-sum tulang alogenik memberi prospek kesembuhan permanent. Tingkat kesuksesan adalah lebih dari 80% pada pasien muda yang mendapat khelasi secara baik tanpa disertai adanya fibrosis hati atau hepatomegali. h. Terapi endokrin i. Imunisasi hepatitis B j. Koenzim Q10 dan Talasemia Adanya kerusakan sel darah merah dan zat besi yang menumpuk di dalam tubuh akibat talasemia, menyebabkan timbulnya aktifasi oksigen atau yang lebih dikenal dengan radikal bebas. Radikal bebas ini dapat merusak lapisan lemak dan protein pada membram sel, dan organel sel, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kerusakan dan kematian sel. Biasanya kerusakan ini terjadi di organ-organ vital dalam tubuh seperti hati, pankreas, jantung dan kelenjar pituitari. Oleh sebab itu penggunaan antioksidan, untuk mengatasi radikal bebas, sangat diperlukan pada keadaan talasemia. Dari penelitian yang dilakukan oleh Siriraj Hospital, Universitas Mahidol , Bangkok, Thailand, ditemukan bahwa kadar koenzim Q 10 pada penderita talasemia sangat rendah. Pemberian suplemen koenzim Q 10 pada penderita talasemia terbukti secara signifikan mampu menurunkan radikal bebas pada penderita talasemia. Oleh sebab itu 2

pemberian koenzim Q 10 dapat berguna sebagai terapi ajuvan pada penderita talasemia untuk meningkatkan kualitas hidup. k. Terapi genetik (masih dalam penelitian) 17. Prognosis Dubia 18. Komplikasi Akibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Transfusi darah yang berulang-ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah tinggi, sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar, limpa, ku.lit, jantung dan lainnya. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut. Limpa yang besar mudah rupture akibat trauma yang ringan. Kadang-kadang thalasemia disertai oleh tanda hipersplenisme seperti leukopenia dan trombopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung. Kelebihan Fe (khususnya pada pemberian transfusi) Komplikasi pada jantung, contoh constrictive pericarditis to heart failure and arrhythmias. Komplikasi pada hati, contoh hepatomegali sampai cirrhosis. Komplikasi jangka panjang, contoh HCV. Komplikasi hematologic, contoh VTE. Komplikasi pada endokrin, seperti endokrinopati, DM. Gagal tumbuh karena diversi dari sumber kalori untuk eritropoesis. Fertil, seperti terjadi hypogonadotrophic hypogonadism dan gangguan kehamilan. 19. Pencegahan dan edukasi Pencegahan primer 2

Penyuluhan sebelum perkawinan (marriage counselling) untuk mencegah perkawinan diantara pasien Thalasemia agar tidak mendapatkan keturunan yang homozigot. Perkawinan antara 2 hetarozigot (carrier) menghasilkan keturunan: 25 % Thalasemia (homozigot), 50 % carrier (heterozigot) dan 25 normal. Pencegahan sekunder Pencegahan kelahiran bagi homozigot dari pasangan suami istri dengan Thalasemia heterozigot salah satunya adalah dengan inseminasi buatan dengan sperma berasal dari donor yang bebas dan Thalasemia trait. Diagnosis prenatal melalui pemeriksaan DNA cairan amnion merupakan suatu kemajuan dan digunakan untuk mendiagnosis kasus homozigot intra-uterin sehingga dapat dipertimbangkan tindakan abortus provokotus (Soeparman dkk, 1996). Edukasi - Sampaikan kepada pasien dan keluarga mengenai kondisinya sekarang. - Beri saran agar sebelum melakukan pernikahan, cek pasangan untuk kemungkinan thalasemia. - Hindari pemakaian obat pencetus hemolitik seperti fenasetin, klorpromazin (tranquilizer), penisilin, kina, dan sulfonamid. - Makan-makanan bernutrisi khususnya asupan B12 dan folic acid. 20. Kompetensi doker umum Mendiagnosis, memberi terapi inisiasi hingga transfusi (bila berada pada daerah perifer) dan merujuk pada dokter yang lebih ahli, misalnya untuk tindakan bedah.

Daftar Pustaka 2

Bakta, I Made. 2006. Hematologi Klinik Ringkas. EGC: Jakarta. Hoffbrand, A. V. , J.E. Pettit, P. A. H. Moss. Kapita Selekta Hematologi. 2005. Jakarta: EGC Ikatan Dokter Anak Indonesia. Buku Ajar Hematologi-Onkologi Anak. 2005. Jakarta: Badan Penerbit IDAI \ Ilmu Penyakit dalam Jakarta: Penerbit Buku Univertas Indonesia Jones, C.Hughes dkk. Catatan Kuliah Hematologi Edisi 5. EGC: Jakarta. Robbins, Kumar Cotran. Buku Ajar Patologi Vol.2. 2005. Jakarta: EGC Sutedjo, AY. Buku Saku Mengenal Penyakit Melalaui Hasil Pemeriksaan Lab. Wahab, A. Samik (editor). IKA Nelson Vol. 2 Ed. 15. 1999. Jakarta: EGC