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BIOLOGIA DE LOS VIRUS

Juan R. Arbiza

INTRODUCCION Hasta fines del siglo XIX se haba avanzado en la etiologa de muchas enfermedades infecciosas, sin embargo, quedaban una gran cantidad de enfermedades en el hombre, animales y plantas sin identificar el agente causal. A lo largo del siglo XX se descubrieron a los virus como causantes de enfermedades infecciosas para las cuales no se haba encontrado una bacteria, hongo o protozoario como agente responsable. Fue el desarrollo de nuevas tcnicas como los cultivos celulares, el mejoramiento en microscopa y el advenimiento a fines del siglo XX de tcnicas de Biologa Molecular, que han permitido no slo aislar e identificar agentes virales, sino adems un avance extraordinario en el conocimiento a nivel molecular en detalle de la biologa de los mismos.

animales, vegetales o bacterias para cumplir su ciclo de reproduccin, lo que define su parasitismo celular obligatorio.

Adems de su estructura tan simple y particular el modo de reproduccin de los virus tal vez sea la caracterstica que justifica que tengan un lugar propio en la escala biolgica. A diferencia de lo que sucede con las clulas, en el momento de su multiplicacin, los virus no aumentan de tamao para su posterior divisin, por el contrario, la partcula viral es desintegrada y luego sintetizada en cada uno de sus componentes para luego reunirse por ensamblaje. Esta forma tan peculiar de multiplicacin en la cual se producen rplicas del virus progenitor es conocida con el nombre de replicacin viral, y diferencia claramente a este fenmeno A pesar de esto, parece ser que los virlogos tienen un doble del proceso de divisin celular utilizado por procariotas y desafo para el futuro: por un lado controlar los agentes eucariotas. virales que ya se conocen, para los cuales no existen drogas o vacunas efectivas hasta el momento, y adems, aislar, Se pueden citar como resumen dos definiciones de virus: identificar, caracterizar y controlar los agentes virales emergentes o reemergentes (HIV, Ebola, Hantavirus, etc.) La primera, propuesta por Lwoff (1957), establece: "Entidad que aparecen continuamente. estrictamente celular y potencialmente patognica con una fase infecciosa y, que posee: CARACTERISTICAS GENERALES Las primeras caractersticas diferenciales de los virus con otros agentes fueron: el tamao estimado por su capacidad de atravesar filtros que retienen a las bacterias y la incapacidad para reproducirse en medios biolgicos inertes (como medios de cultivos para bacterias), requiriendo para su propagacin de animales o cultivos celulares. Hoy da se sabe que estas caractersticas no alcanzan para diferenciar a los virus de otros agentes biolgicos, ya que existen bacterias cuyo tamao puede ser similar al de los virus ms grandes, y que otros agentes como Chlamydias y Rickettsias, tambin son parsitos intracelulares obligatorios. 1. un solo tipo de cido nucleico, 2. incapaz de crecer y reproducirse por fisin binaria, 3. carente de enzimas para producir energa". La segunda definicin pertenece a Luria y Darnell (1967): "Los virus son entidades cuyo genoma son elementos de cido nucleico que se replican dentro de clulas vivas usando la maquinaria de sntesis celular, determinado la formacin de elementos especializados que permiten la transferencia del genoma viral a otras clulas".

Viroides Son virus extremadamente simples constituidos por ARN circular de muy bajo peso molecular, sin cpside protectora. La organizacin y composicin de las partculas virales Producen enfermedades hasta el momento exclusivamente ofrecen por si caractersticas diferenciales importantes con en plantas. otros agentes. Provirus Los virus poseen un solo tipo de cido nucleico de tamao El genoma viral se puede integrar al genoma celular por un relativamente pequeo con respecto a otros agentes proceso de recombinacin gentica, directamente en los biolgicos, rodeado por una cscara o cpside formada por virus ADN o previa transcripcin inversa en el caso de virus numerosas copias de una protena o de un nmero limitado con ARN. El genoma viral integrado al genoma celular de ellas. Algunos grupos de virus presentan por fuera de la recibe el nombre de provirus. cpside una envoltura lipdica de origen celular en la que se insertan glicoprotenas. No presentan sistemas enzimticos Virus no convencionales, Priones. propios, por lo que por s solos no son capaces de replicarse Ciertos agentes de afecciones degenerativas del sistema y requieren para su propagacin y mantenimiento de clulas nervioso central del hombre han sido clasificados como

virus no convencionales, ya que no ha sido posible determinar la presencia de estructura similar a virus en el material infectante ni el tipo de cido nucleico de estos agentes. Son agentes extremadamente resistentes a sustancias que inactivan los virus comunes, y algunos han propuesto que corresponderan a viroides patgenos del hombre.

Los priones han sido descriptos en los ltimos aos como causantes de muchas enfermedades del sistema nervioso comentadas anteriormente, principalmente el llamado scrapie en el ganado ovino y la encefalopata espongiforme bovina BSE o comnmente conocida como sndrome de la "vaca loca". En el hombre seran los agentes relacionados con la enfermedad de Creutzfeld-Jacob y Kuru. Estos Cuando se observa al microscopio electrnico una cpside agentes son estructuralmente ms simples que los virus aun, pues estaran formados nicamente por protenas. Cuando se descubrieron estos agentes, pareca que se poda producir una gran revolucin en el conocimiento de la Biologa ya que la idea de que una protena pudiera autorreplicarse estara en contradiccin con el dogma central de que la informacin gentica es transmitida en el sentido cido nucleico a protena. El hallazgo de los priones y el avance en el conocimiento de su biologa podrn dilucidar probablemente muchas enfermedades an sin resolver. Muchas son las investigaciones que se realizan en estos momentos y las hiptesis propuestas para explicar la Biologa y permanencia de estas protenas extremadamente resistentes a sustancias que inactivan los virus comunes. MORFOLOGIA Y ESTRUCTURA DE LOS VIRUS TAMAO Y FORMA La caracterizacin de los virus que han sido estudiados ha permitido observar la gran variedad en el tamao y forma que estos poseen. Es as, que se puede observar un tamao entre 28 nm en los virus mas pequeos denominados precisamente picornavirus (pico de pequeo) hasta 300 nm en los virus ms grandes que se conocen como son los poxvirus (Fig 1). La forma es tambin muy variada entre los diferentes virus, pudindose observar formas icosahdricas o helicoidales en virus que no tiene envoltura por fuera de la cpside hasta formas esfricas, filamentosa o pleomrficas en los virus con envoltura o muy complejos como el virus de la rabia (Fig. 2 y 6). ESTRUCTURA Como ya se mencion anteriormente la estructura de un virus est basada en su simplicidad, a pesar de esto existe diversidad, lo que es utilizado para la clasificacin de los virus.

Virus desnudos: La estructura de los virus ms simples est compuesta por un solo tipo de cido nucleico (ADN o ARN) rodeado de una cscara proteica que se denomina cpside (del griego capsa que significa caja) que resulta de la reunin de subunidades proteicas codificadas por el genoma viral que se ensamblan basados en principios geomtricos y pueden determinar diferentes tipos de simetras (icosahdrica o helicoidal, principalmente) (Fig. 2 y 3b). Esta estructura bsica de cido nucleico y cpside recibe el nombre de nucleocpside y constituye en los virus desnudos la partcula viral completa o virus que se diferencia del trmino virin el cual es utilizado para aquellas partculas virales o virus potencialmente infecciosas.

viral, pueden observarse estructuras morfolgicas denominadas capsmeros que resultan de la unin por enlaces de las subunidades proteicas. La forma de distribucin de los capsmeros as como el nmero de ellos depende de cada tipo de virus.

utilizado en la taxonoma viral. En la Figura 6 se representa un cuadro con los principales virus animales, en el que se puede observar que la diversidad de estructura (con envoltura o sin ella, con simetra helicoidal o icosahdrica) y composicin del cido nucleico pueden combinarse de diferentes maneras para determinar varios grupos de virus.

Virus envueltos: La estructura de las partculas virales del grupo de virus denominados envueltos, est formada adems de la nucleocpside por una envoltura que la rodea de origen celular (Fig. 2 y 3a), y que los virus envueltos obtienen en el proceso de liberacin por brotamiento como se esquematiza en la Figura 4. En dicha envoltura se insertan glicoprotenas de origen viral que reciben el nombre de espculas o glicoprotenas de superficie y que tienen un importante papel de reconocimiento de receptores especficos de la superficie celular en el paso inicial de relacin con la clula husped para la mutiplicacin viral. Acidos nucleicos: El cido nucleico que lleva la informacin gentica y que constituye el genoma viral puede tener varias formas. Como ya se mencion, una partcula viral tiene en su estructura un solo tipo de cido nucleico ADN o ARN, pero la forma de estos puede ser de doble o simple cadena, segmentado o no, circular, lineal (Fig.5) determinando, pues, una gran diversidad, lo cual tambin es ampliamente

MULTIPLICACION VIRAL

Una partcula viral puede encontrarse en dos estados: inactiva o activa. Para demostrar el estado inactivo, basta incluir una suspensin de virus en un medio de cultivo y observar que son incapaces de cumplir actividades metablicas necesarias para su multiplicacin. Se deduce de ello, que los virus carecen como ya se mencion anteriormente de maquinaria enzimtica que les permita autorreplicarse, aun cuando se les brinde nutrientes que seran adecuados para la propagacin de las bacterias ms exigentes. Pero si una partcula viral es incorporada a clulas vivas sensibles, se comporta en forma activa, y por lo tanto tomar

INFECCION VIRAL A un tipo de infeccin viral productiva se contrapone una forma abortiva. Esta cumple un ciclo incompleto en el cual no se forman partculas virales infecciosas. Una infeccin productiva culmina con la generacin de una progenie viral infecciosa; este proceso requiere una serie de pasos o etapas, las cuales tienen diferencias en los distintos tipos de virus. Las etapas fundamentales de la infeccin viral son: - Adsorcin - Penetracin - Denudacin - Eclipse - Replicacin - Maduracin - Liberacin 1. Adsorcin Intervienen varios factores. Hay una atraccin por fuerzas inicas. A pH 7 los virus y las clulas tiene cargas negativas de modo que es necesario la presencia de iones positivos, cumpliendo muy eficazmente este requerimiento los iones de Magnesio. Otro factor importante en esta etapa es la interaccin de sitios especficos de la partcula viral con receptores celulares especficos. Esto determina la especificidad de algunos virus para crecer en clulas de origen especfico, por ejemplo, el virus de polio slo puede crecer en clulas de origen humano y de primates. Otros virus presentan estructuras especializadas en su superficie que les permiten cumplir con esta etapa de forma muy especializada. Estas estructuras son glicoprotenas las cuales reconocen receptores celulares especficos y se pueden aislar hoy da esos elementos en forma de complejos virus-clula. Luego de adsorbidos a una clula, los virus pueden ser recuperados conservando sus caracteres de partcula libre, potencialmente infectante. Los poliovirus pueden ser separados de las clulas con altas concentraciones salinas o detergentes, y los mixovirus (virus de gripe) que utilizan una estructura especializada se separan de las clulas hospederas por accin de la neuraminidasa. 2. Penetracin La penetracin de los virus una vez adsorbidos, puede realizarse de varias maneras (Fig. 7): a. Por viropexis Es un proceso de fagocitosis, por el cual se produce una invaginacin de la membrana plasmtica, de modo que el virus queda englobado en una vescula dentro del citoplasma celular. Es el mecanismo ms comn de penetracin de los virus. b. Por penetracin En algunos, la penetracin acontece por un simple cruce de

el comando de la maquinaria enzimtica de la clula husped logrando as su replicacin. La multiplicacin de los virus animales, vegetales y bacterifagos resulta similar en sus principios pero, cada una de ellas tiene particularidades; esto basado principalmente en las diferencias entre las clulas que infectan. El desarrollo del conocimiento sobre la multiplicacin de los virus animales ha sido posible por la utilizacin en el laboratorio de varios sistemas de aislamiento de virus en los cuales se puede estudiar el proceso de multiplicacin viral. En un principio fueron animales y huevos embrionados los sistemas ms comnmente usados, pero actualmente esto ha sido casi totalmente sustituido por cultivos celulares, que ha favorecido el conocimiento de las etapas de la multiplicacin viral. Existe gran variedad de cultivos de clulas, ya sea en forma de cultivos primarios o como lneas celulares que pueden ser subcultivadas indefinidamente. Estas lneas se asemejan mucho a clulas transformadas debido a su gran potencial de crecimiento y a su aneuploida. Se las usa corrientemente para aislar virus, pero no se las recomienda para la produccin de vacunas virales humanas al menos, ya que los virus propagados en esas lneas pueden adquirir determinates genticos oncognicos. Los cultivos primarios resultan de la dispersin de clulas diploides de un tejido por digestin enzimtica de la sustancia intercelular, son poco recomendadas tambin para la produccin de vacunas ya que pueden tener virus latentes propios de la especie de la cual provienen. Los embriones de gallina y sus anexos siguen siendo bastante utilizados ya que ofrecen diferentes tipos celulares, a los que se puede llegar por diferentes vas (intramnitica, intralantoidea, en saco de yema, etc.).

la membrana plasmtica, as la partcula viral queda necesarias para la produccin de virus. directamente incluida en el citoplasma. 4. Replicacin del cido nucleico La replicacin es un fenmeno muy heterogneo por cuanto c. Por fusin Otro tipo de penetracin se da por fusin de la envoltura existe mucha variedad en los cidos nucleicos de origen viral con la membrana plasmtica. Tambin en este caso el viral; se recordar que hay ADN y ARN muy diferentes, de una o dos hebras, segmentados o no, etc. En todos los casos, virus es directamente incorporado al citoplasma. el genoma viral es el elemento capaz de gobernar su autorreplicacin y de trasmitir la informacin estructural y 3. Denudacin y eclipse En esta etapa se produce la desintegracin del virus, dejando funcional a la progenie resultante de una infeccin. No libre al cido nucleico, que comanda su propia replicacin y obstante, la diversidad sealada, intervienen en la la de las protenas necesarias para integrar nuevas partculas. replicacin elementos comunes que vale la pena destacar, La forma en que un virus pierde la cpside y su envoltura, en tales como la formacin de un ARN mensajero capaz de el caso de tenerla, es caracterstico de cada grupo de virus. traducir en el ribosoma celular las protenas codificadas por En los poliovirus parece existir una integracin con los el genoma viral. Adems, sea cual sea el cido nucleico, constituyentes celulares, tales como los receptores. En otros siempre se diferencian dos conjuntos de genes, los precoces virus, como los poxvirus y los reovirus el proceso es ms y los tardos. Los primeros seran los encargados de complejo. Los poxvirus pierden parte de su envoltura en las codificar protenas necesarias para la copia de la molcula vacuolas fagocticas, en tanto que un ARNm es sintetizado de cido nucleico, y los tardos encargados de codificar por una transcriptasa lo que culmina con la produccin de protenas estructurales y protenas para el ensamblaje. una nueva enzima que completa la denudacin. Los reovirus penetran en los lisosomas: all enzimas proteolticas La replicacin puede producirse en el ncleo o en el eliminan la cpside y promueven la transcripcin del citoplasma de la clula, y eso depender del tipo de cido nucleico que constituye el genoma viral. Los virus que genoma. contienen ARN se replican en el citoplasma, mientras que Los fenmenos descritos (adsorcin, penetracin y aquellos que tienen ADN se replican en el ncleo, excepto denudacin) culminan con la desintegracin de las en el caso del grupo del virus de la viruela, que a pesar de partculas, pero no siempre el proceso progresa hasta la tener ADN su replicacin se realiza en el citoplasma. replicacin viral. Si interrumpimos el ciclo en esta etapa llamada eclipse, el cido nucleico liberado de sus envolturas Los virus ADN sintetizan un ARN mensajero por intermedio puede recobrarse por disrupcin de la clula husped, pero de una polimerasa que pasa al citoplasma donde se producir la sntesis proteica; de estas protenas algunas tienen funciones estructurales y formarn los capsmeros que al unirse constituirn la cpside. Otras protenas tendrn funciones enzimticas, de polmeros, y se introducirn en el cido nucleico promoviendo la replicacin del ADN vrico. El tipo de replicacin es semiconservadora, y los intermediarios replicativos, sern lineales o cclicos dependiendo de que la molcula de ADN sea lineal o cclica respectivamente. Como ejemplo de virus ADN podemos citar al grupo de los herpesvirus, quienes en el citoplasma pierden la cpside y penetran al ncleo iniciando la replicacin del cido nucleico. Hay sntesis de ARN mensajeros inducidos por el virus, enzimas relacionadas a la sntesis y quiebra de ADN. Los pasos biosintticos descritos pueden relacionarse con el desarrollo de cuerpos de inclusin nucleares y la formacin de partculas virales. Los virus con ARN revisten un inters especial por la diversidad de formas de replicacin que existen: esto depende de que ARN pueda actuar como mensajero y se le denomina convencionalmente de polaridad positiva o, por el contrario, que posea una secuencia de bases

habra perdido su infectividad (a pesar que algunos autores opinan que an puede recobrarse intacto). Si el proceso normal contina, comienza la replicacin del cido nucleico y sntesis de las protenas estructurales y no estructurales

complementarias del mensajero y se le denomina de polaridad negativa. La liberacin en este grupo de virus depende mucho del tipo de virus y de las caractersticas de la clula husped. Los Cuando consideramos un ARN con polaridad positiva, el poliovirus son liberados rpidamente de las clulas HeLa o ARN acta como mensajero, entrando en el ribosoma celular HEp-2; la liberacin se realiza por rotura de vacuolas e iniciando una traduccin de protenas polimerasas, superficiales. necesarias para iniciar la replicacin del cido nucleico, luego actuar la parte tarda del ARN traduciendo protenas En los virus ADN que maduran en el ncleo, el tiempo de para la formacin de la cpside y ensamblaje de la partcula liberacin es mayor que el ejemplo anterior, ya que la viral. liberacin se lleva a cabo por autlisis celular. Un ejemplo de este tipo de replicacin son los poliovirus que tienen como genoma un ARN de hebra nica, con cido poliadenlico en un extremo que sirve inicialmente como molcula de ARN mensajero para la sntesis de replicasa de ARN, producindose el intermediario replicativo de ARN que sirve para la sntesis de molculas de ARN virales de los descendientes. La replicacin del ARN viral es independiente de las sntesis de ADN de la clula hospedadora. En los virus que poseen envoltura, la maduracin es ms compleja (Fig. 4), ya que adems de la unin del cido nucleico con la cpside, el virus debe rodearse de la envoltura. Luego de haberse formado la cspide, la partcula se aproxima a la membrana plasmtica, producindose la evaginacin de la membrana con el posterior desprendimiento del brote. El brotamiento puede ser explicado por una relacin entre las protenas de la membrana plasmtica y la nucleocpside. Por lo general, la liberacin de la partcula se da al culminar el brotamiento de En el caso de ARN con polaridad negativa, por el contrario, la membrana celular. la molcula no tiene funcin mensajera, de modo que sintetiza una molcula complementaria de la original para ALTERACIONES CELULARES PRODUCIDAS POR poder esta copia entrar en el ribosoma con funcin INFECCION VIRAL mensajera. En este grupo de virus, aparece un nuevo Las clulas pueden responder de varias formas frente a una concepto en la estructura viral, ya que para sintetizarse la infeccin viral: copia se necesita una ARN transcritasa ARN dependiente 1. no se observa ninguna alteracin aparente, que no se encuentra en las clulas y, por consiguiente, vemos 2. efecto citoptico, es decir muerte de la clula por lisis que en estos virus adems de su genoma y protenas celular, hiperplasia, seguida de muerte, como en el caso estructurales son sintetizadas otras protenas que luego son de los poxviurs, incorporadas a la partcula viral. 3. solamente hiperplasia como la tranformacin viral para clulas malignas. 5. Maduracin y liberacin Hay virus cuya nica cubierta es la cpside, son virus 1. Efecto citoptico desnudos, en contraposicin a aquellos que poseen envoltura El efecto citoptico consiste en alteraciones morfolgicas de por fuera de la cpside que son los virus envueltos. Es las clulas teniendo como resultado la muerte celular. El conveniente considerarlos por separado en este punto que efecto citoptico es muy diferente debido al tipo de virus. En significa la culminacin en la formacin de una progenie cultivos infectados con adenovirus, las clulas se redondean viral. y se agrupan como un racimo de uvas, los poliovirus tambin se redondean pero se retraen y se lisan, liberando Para los virus desnudos, el fenmeno de maduracin mucha cantidad de virus. El virus respiratorio sincicial, consiste simplemente en la unin de los capsmeros para produce la fusin de membranas celulares dando como formar la cpside y la posterior unin de esta con el genoma. resultado grandes sincicios. Parece existir una diferencia en la maduracin de este grupo de virus dependiendo de que el cido nucleico sea ADN o 2. Cuerpos de inclusin ARN. Los cuerpos de inclusin son acmulos intracelualres de material nuevo. Algunos se producen por acumulacin de Para los que tiene ADN, la sntesis del ADN se realiza con viriones o de subunidades virales no reunidas. Esos cuerpos anticipacin a la aparicin de elementos estructurales, de inclusin pueden romper la estructura celular o cambiar la mientras que para los virus ARN se ha demostrado con funcin de tal modo que produce la muerte celular. Otros aminocidos radioactivos que las cadenas polipeptdicas son corpsculos pueden desarrollarse en sitios de antiguas reunidas muy pronto en capsmeros y rpidamente estas en sntesis virales pero no contienen viriones detectables, son cpsides, y que existe concordancia con la sntesis de la ejemplos los corpsculos eosinfilos intranucleares en molcula de ARN. clulas infectadas por virus del herpes simple.

3. Transformacin celular Una alteracin resultante de ciertos virus es la produccin de tumores o de leucemia. Dichos virus pueden presentar varios efectos sobre las clulas: estimulacin de sntesis de ADN celular (virus del polioma), alteraciones de superficie que pueden ser evidenciadas por nuevas especificidades antignicas (distintas de aquellas pertenecientes a las subunidades de los viriones); aberraciones cromosmicas, y alteraciones de las propiedades de crecimiento de las clulas. El cambio de una clula normal a una clula maligna ha sido llamado transformacin. Los esquemas y figuras de este trabajo fueron diseados por el autor o extrados y modificados de libros consultados que se detallan a continuacin:
BLIOGRAFIA CONSULTADA

Celia Coto y Ramn A. de Torres. NATURALEZA Y ESTRUCTURA DE LOS VIRUS ANIMALES. Serie Virologa. Edigem S.A. Argentina. S.E. Luria, J.E. Darnell, D. Baltimore and A. Campbell. GENERAL VIROLOGY. John Wiley-Sons. New York. Bernard Davis, Renato Dulbecco, Harold Ginsberg. MICROBIOLOGIA DE DAVIS. Volumen VIROLOGIA. Harper and Row. San Pablo, Brasil. Robert G. Webster, Alan Granoff. ENCYCLOPEDIA OF VIROLOGY. Volmenes 1, 2 y 3. Academic Press. Bernard Fields, David Knipe. VIROLOGY. Volmenes 1 y 2. Raven Press. New York. W. Joklik, H. Willett, B. Amos, C. Wilfert. ZINSSER MICROBIOLOGIA. Ed. Mdica Panamericana. Buenos Aires, Argentina.

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