Estudio analtico de la funcin heptica y biliar

(Tema 19)

Funcin heptica y biliar. T-19 Funci hep T1. Visin global de las funciones hepticas Visi hep Metabolismo de carbohidratos Metabolismo de lpidos Metabolismo de aminocidos y protenas 2. La enfermedad heptica hep Citolisis/necrosis Disfuncin hepatocelular Colestasis Cirrosis 3. Parmetros analticos en la enfermedad heptica Par anal hep Enzimas sricos Bilirrubina Medida de la funcin heptica 4. Patologa heptica ms frecuente y marcadores analticos Patolog hep m anal Hepatitis aguda (viral y txica) Hepatitis crnica (viral y txica) Enfermedad alcohlica Cirrosis heptica Hepatitis autoinmune Carcinoma hepatocelular

Visin global de las funciones del hgado

Regulacin del metabolismo. Regulaci
El hgado es el gran regulador del metabolismo. Sus funciones en el metabolismo de glcidos , lpidos y protenas son esenciales para la homeostasis del organismo. Es capaz de generar la mayor parte de las molculas necesarias para otros tejidos, y utilizar las que aquellos no pueden hacerlo.

Funcin biliar. Funci

El hgado segrega una secrecin caracterstica (bilis) que tiene dos funciones: digestiva y excretora. Los cidos biliares y fosfolpidos presentes en la bilis son esenciales para la emulsin, procesamiento y absorcin de las grasas.

Metabolismo de xenobiticos. xenobi

Es el rgano con mayor capacidad para la biotransformacin de xenobiticos. En gran medida lo hace a travs de la bilis, pero puede modificar los compuestos de manera que, pos su solubilidad sean fcilmente excretados en la orina.

Visin global del metabolismo heptico

Metabolismo de carbohidratos.
El hgado es el regulador de la glucemia. Lo hace bsicamente acumulando la glucosa en forma de glucgeno cuando sus niveles son elevados, o bien movilizando el glucgeno y activando la gluconeognesis. Es asimismo el rgano capaz de metabolizar otros monosacridos de la dieta. El hgado no es un consumidor de glucosa (glicoltico), antes bien productor (gluconeognico)

Metabolismo de lpidos. l
El hgado utiliza preferentemente los lpidos como combustible energtico. Es capaz de sintetizarlos de novo en exceso de carbohidratos, o aminocidos. Genera cuerpos cetnicos a partir del acetil-CoA proveniente de los lpidos masivamente movilizados durante el ayuno.

Metabolismo de aminocidos y protenas. amino prote

Interviene en dos tipos de reacciones: Las de interconversin que garantiza que, independientemente de la dieta haya niveles plasmticos de aminocidos constantes. Tambin puede obtenerse glucosa a partir de aminocidos gluconeognicos.

Hiperglucemia (diabetes mellitus)

Normal Hipoglucemia

Niveles sricos de glucosa en ayuno

Curva de glucemia en ayunas

La regulacin de la regulaci glucemia por el hgado h est controlada por est hormonas
accin rpida

accin sostenida

Efectos de hepticos de la insulina la insulina en el hgado h Efectos hep

2 3

Efectos hepticos del glucagn hep glucag

Gluconeognesis heptica: origen del Oxalacetato

LACTATO/ALANINA PIRUVATO

Ciclo KREBS
ASP PEP
OXALACETATO

GLUTAMATO AAs AA gluconeognicos gluconeog

G3P GLUCOSA

Glicerol

El msculo y el eritrocito son la mayor fuente de lactato

Metabolismo glicoltico de la Glucosa

CH2OH O OH OH OH OH

G G6P F6P F1,6P2

Aldolasa

GA3P PEP PYR DHAP

Glucosa

Sacarosa= Glucosa+Fructosa (hidrlisis intestinal por disacaridasas)

HOH2C O OH CH2OH
Aldolasa

F F1P

GA GA3P PEP PYR DHAP

HO

Fructosa

Metabolismo glicoltico de la Fructosa

Metabolismo de la Lactosa Lactosa = Glucosa-Galactosa

1. Hidrlisis intestinal por -galactosidasa 2. Conversin a G1P
OH CH2O H O OH OH OH

Gal Gal 1P G1P G6P F6P F1,6P2

Galactosa

Cetognesis heptica Cetog hep

Durante los periodos de ayuno, hay una movilizacin de cidos grasos tanto de origen heptico como extraheptico. La -oxidacin de los cidos grasos genera FADH2 NADH y acetil-CoA El hepatocito obtiene suficiente energa de la oxidacin del FADH2 y NADH El acetil-CoA no es eficientemente oxidado porque el ciclo de Krebs funciona a menor rendimiento debido a niveles bajos de oxalacetato La condensacin del exceso de acetil-CoA no utilizado da origen a los cuerpos cetnicos que sirven de combustible energtico para otros tejidos

Balance proteico y papel del hgado

Catabolismo heptico de aminocidos: Ciclo de la urea

La enfermedad Heptica
Citolisis/necrosis. Es debida a un dao celular del hepatocito bien de origen txico o inmune. La muerte de las clulas se traduce en un aumento de la permeabilidad de la membrana con salida del contenido citoslico. Se detecta un aumento de las transaminasas. Disfuncin hepatocelular. Es el resultante de un dao celular, pero que no Disfunci comporta la muerte de los hepatocitos. Es el resultado tambin de la disminucin del parnquima funcional heptico.
Hay alteraciones tanto en el metabolismo de los carbohidratos (hipoglucemia, menor captacin y metabolismo de la galactosa), de los lpidos (micro y macroesteatosis), por incapacidad de exportar VLDL. Hiperlipidemia y xantomas. Un metabolismo anormal de los aminocidos aromticos es el origen de la encefalopata heptica.

Colestasis. Alteracin del flujo biliar a distintos niveles. Cirrosis. Es el estadio final de un gradual deterioro (disminucin) del parnquima funcional, como consecuencia de una reaccin inflamatoria crnica. La clnica est asociada a un aumento de la hipertensin portal.

Parmetros analticos en la enfermedad heptica

Enzimas sricos s
Transaminasas (ALT, AST), Fosfatasa alcalina, Glutamil transpeptidasa, 5-nucleotidasa, LDH

Bilirrubina
Conjugada (directa) y no conjugada (indirecta) Urobilingeno y urobilina

Pruebas funcionales
Bromosulftalena Verde de indocianina Test de galactosa

Enzimas sricos en la enfermedad heptica (I)

Transaminasas. De entre los mltiples enzimas propuestas, la AST

(GOT) y la ALT (GPT) son las que mayor valor diagnstico tienen. La
ALT es un enzima exclusivamente citoslico, la AST tiene isoenzimas mitocondriales y citoslicos. Valores normales de ALT (5-55 U/L) y AST (5-40 U/L). La ALT es eminentemente heptica y est ms elevada que la AST en: hepatitis aguda (viral), colestasis intraheptica. La AST es mayor que la ALT en: hepatitis alcohlica, cirrosis, colestasis extraheptica. Fosfatasa alcalina. Valores normales entre 85 y 190 U/L. En nios en edad de crecimiento alcanza valores 2x. Aumenta en la ictericia obstructiva, neoplasias de vas biliares, cirrosis biliar primaria.

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Enzimas sricos en la enfermedad heptica (II)

Glutamil transpeptidasa. Los valores sricos normales oscilan entre 8-37 U/L en varones y 5-24 U/L en mujeres. Su actividad aumenta considerablemente en mltiples afectaciones hepticas (hepatitis vrica y tambin otras infecciones que afecten al hgado, mononucleosis infecciosa, citomegalovirus), obstruccin biliar y, en particular, la enfermedad alcohlica. 5-nucleotidasa. Enzima microsomal y de membrana celular. Valores normales <5 U/L. Su determinacin es complementaria a la de la fosfatasa alcalina, para confirmar la naturaleza heptica de su elevacin, y descartar su origen seo. Existen tres isoenzimas. Los valores aparecen elevados en la colestasis (extra o intraheptica), cncer heptico. LDH. Es ms inespecfica. El isoenzima heptico aumenta. m inespec hep

Metabolismo del grupo hemo

Metabolismo de la bilirrubina

Macrfagos

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Metabolismo de la bilirrubina
La bilirrubina no conjugada es captada por los hepatocitos y unida a la ligandina intracelular (1), conjugada con dos molculas de cido glucornico (2) y transportada a la luz del canalculo biliar (3)

COOH

COOH

Bilirrubina srica
Bilirrubina no conjugada (indirecta). Es la resultante de degradacin del hemo por macrfagos del sistema retculo-endotelial (bazo). Migra asociada a la albmina. Es captada por el hgado en donde se conjuga. Est aumentada en enfermedades hemolticas y en enfermedades del metabolismo de la bilirrubina (Crigler-Najjar). Los valores sricos normales oscilan entre 0-0.8 mg/dl (hasta 15 mol/L). Bilirrubina conjugada (directa). La bilirrubina se conjuga con 2 molculas de cido glucornico. Se elimina activamente por la bilis. En plasma los valores son muy bajos 0-0.03 mg/dl (<1 mol/L), pero aumenta considerablemente en las colestasis intra y extrahepticas. Por lo general, es suficiente con determinar la bilirrubina total srica, que no debe superar 1 mg/dl (17 mol/L), y de la que un 5% est conjugada.

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Urobilingeno y Urobilina
La bilirrubina conjugada se elimina por bilis y pasa al intestino en donde es degrada por las bacterias intestinales a urobilingeno, que en parte se oxida a urobilina. El urobilingeno y la urobilina parcialmente se absorben, pasan a la circulacin general, y se eliminan por va renal. En el adulto sano la eliminacin diaria de urobilingeno por orina es <5mg/da. Se incrementa en enfermedades con un catabolismo alto de la hemoglobina (anemia falciforme, talasemias, anemia hemoltica). El urobilingeno y urobilina no absorbidos se convierten en estercobilina, pigmento que confiere a las heces su color caracterstico

Ictericia pre-heptica pre- hep 1,2 7 3

1. 2. 3. 4. 5. Aumento de la bilirrubina no conjugada en suero Niveles muy bajos de bilirrubina conjugada en suero Eliminacin de bilirrubina conjugada por bilis al intestino Formacin de urobilingeno y absorcin intestinal Elevacin del urobilingeno en orina Ausencia de bilirrubina conjugada en orina No hay elevacin de marcadores hepticos

6.

7.

5,6

13

Ictericia intraheptica intrahep (metablica, obstructiva) (metab

A. Incapacidad gentica de gen metabolizar la bilirrubina

7
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

B. C.

Disfuncin heptica Disfunci hep Obstruccin intraheptica Obstrucci intrahep

Nivel alto de la bilirrubina no conjugada en suero (A) A Aumento de la bilirrubina conjugada en suero (A,C A,C) Menor eliminacin de bilirrubina conjugada por bilis al intestino (A,B,C A,B,C) Menor formacin de urobilingeno y absorcin intestinal (A,B,C A,B,C) Menos urobilingeno en orina (A,B,C A,B,C) Aumento de bilirrubina conjugada en orina (B,C B,C) Aumento marcadores hepticos (B,C B,C)

1
1.

Ictericia postheptica u posthep obstructiva

Niveles normales (bajos) de bilirrubina no conjugada en suero Niveles elevados de bilirrubina conjugada en suero Poca eliminacin de bilirrubina conjugada por bilis al intestino Escasa formacin de urobilingeno y absorcin intestinal Bilirrubina conjugada en orina elevada Disminucin del urobilingeno en orina Aumento de -GT y ALP

7 2

2. 3. 4. 5. 6.

3,4

5,6

7.

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Clasificacin de las colestasis y ejemplos clnicos Clasificaci cl

Pre-heptica

Intraheptica

Extraheptica

Colestasis intraheptica: posible causas de alteracin del metabolismo bilirrubina intrahep

1. Sindrome de Gilbert 3 2. Sndrome de Crigler Najjar 2 3. Sndrome de Dubin-Johnson

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Analtica diferencial de las colestasis Anal Suero

Tipo
Pre heptica Hemoltica Captacin (Gilbert) Conjugacin (CriglerNajjar) Excrecin (DubinJohnson) Dao hepatocelular Obstructiva Colestasis intraheptica Colestasis extraheptica Bilirrubina (ind.) Bilirrubina (dir) N AP ALT/AST Colesterol N N N N N N N N N

Heces
Color

Orina
Bilirrubina conjugada Urobilingeno

N N N

-/ -/

Hepatocelular

N N N

N N/ N

N N -/

N N N/

N N claras claras

Pruebas funcionales hepticas

Test de bromosulftalena. Administracin I.V. de 5 mg/Kg del bromosulftale na colorante y medida del aclaramiento heptico. til para el diagnstico de la enfermedad de Dubin-Johnson (incapacidad de transporte de bilirrubina conjugada por el canalculo biliar). Test de indocianina. El colorante se elimina sin ser conjugado. Medida indocianina. del flujo sanguneo travs del hgado. Test de galactosa. Tras la administracin I.V. (350 mg/Kg) se determina su aclaramiento. Los resultados son normales en la colestasis (intra y extra heptica), pero disminuyen en la insuficiencia hepatocelular.

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Patologa heptica ms frecuente y marcadores analticos

1. Hepatitis viral aguda. Hepatitis A, B y C

2. Hepatitis crnica. Crnica activa, crnica persistente cr 3. Hepatitis txica. Hepatitis alcohlica, iatrognica t 4. Cirrosis heptica. hep 5. Hepatitis autoinmune 6. Carcinoma hepatocelular.

Historia natural de la infeccin por HV Infeccin Hepatitis Sub-clnica 4 Hepatitis crnica (portador) 3 Hepatitis fulminante (necrosis masiva) 1 2 Hepatitis aguda 5 Hepatitis crnica activa (necrosis continuada) carcinoma hepato-cellular Colestasis

Recuperacin (hgado regenerado con apariencia normal)

Cirrosis

Muerte

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Hepatitis viral aguda

Los hallazgos ms frecuentes son los asociados a alteraciones de la membrana de los hepatocitos (elevacin de ALT y AST, hasta 10x; ALT>AST) Puede superponer se un cuadro colestsico (elevacin de bilirrubina conjugada hasta 20mg/ml, coluria, descenso del urobilingeno, heces blanquecinas, esteatorrea) El cuadro es similar en la fase aguda de las hepatitis virales, sean por virus A, B o C. Pueden presentarse hepatitis causadas por otros virus (citomegalovirus, mononucleosis infecciosa). La B es la ms propensa a causar hepatitis fulminantes. La C es de curso menos agresivo El diagnstico definitivo se hace a travs de marcadores virales (PCR) y/o anticuerpos. Por lo general aparece en suero primero el antgeno, seguido de anti HBc, y anti HBs

Respuesta del sistema inmune frente a una infeccin por HV infecci

Una clula presentadora de antgeno, presenta los antgenos virales a una TH1, asociado a MHC-II

La clula TH1 estimula (IFN, IL2) la proliferacin de Tc que reconocen tambin al antgeno viral

La clula Tc destruye a otras clulas diana infectadas por el virus, y que expresan antgenos virales asociados a MHC-I

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A su vez, hay dos mecanismos por los que se instaura una respuesta humoral, con la estimulacin de clulas B para producir anticuerpos:

Clula dendrtica dendr folicular Receptor Fc Fc Antgeno Ant Anticuerpo

1.

Existencia de clulas Th2, c previamente estimuladas por clulas presentadoras c de antgeno, que a su vez ant estimulan a clulas B que c presentan el antgeno viral ant Estimulacin de una clula Estimulaci c B por una clula dendrtica c dendr que reconoce al antgeno ant

Clula B IL4, IL5, IL6 CD4 TH2

2.

Clula dendrtica dendr interdigital

Captacin de antgenos virales Captaci ant

Seroconversin en la hepatitis B
Incubacin 2-4 semanas
Infeccin Hepatitis A

Fase pre-ictrica
AST

Fase ictrica

Convalecencia IgG antiHAV

IgM anti-HAV

Incubacin 2-4 meses

Infeccin Hepatitis B

HBsAg

AST

Anti-HBc

Anti-HBe Anti-HBs

HBeAg Ventana sin respuesta HBsAg negativo anti-HBs negativo

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Hepatitis crnica
El hallazgo de elevaciones moderadas pero persistentes de transaminasas es sugerente de un proceso crnico. La hepatitis cnica persistente, es una situacin en la que se detectan c persistente hasta 3x los niveles normales de AST y ALT, sin cambios significativos con el tiempo, y sin otros signos o sntomas clnicos reseables. La ictericia es muy infrecuente. La hepatitis crnica activa, describe una situacin en la que se cr activa manifiestan de manera episdica periodos de destruccin hepatocelular, intercalados con periodos de remisin. Con frecuencia se asocia a una cronificacin de las hepatitis B y C, aunque puede tener tambin un componente autoinmune. Una elevacin de las IgG (con frecuencia con autoanticuerpos), junto con elevaciones AST>ALT es caracterstica.

Hepatitis txica. Hepatitis alcohlica

La hepatitis txica medicamentosa se presenta bajo formas que van desde la citotxica pura (elevacin de transaminasas), colestsica pura (elevacin de bilirrubina, AP, -GT), a la mixta. La causa de la lesin puede ser el propio frmaco (o uno de sus metabolitos), en cuyo caso predomina la lesin hepatocelular (hepatotoxicidad intrnseca). En ocasiones se trata de una reaccin idiosincrsica con base inmunolgica. La hepatitis alcohlica se presenta en consumidores frecuentes de cantidades elevadas de alcohol. Ciertas caractersticas (elevacin de transaminasas y de bilirrubina directa) recuerdan las hepatitis virales. Sin embargo dichas elevaciones son menores que en el caso de la enfermedad viral. Con mucha frecuencia hay elevaciones significativas de -GT.

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Cirrosis heptica
La cirrosis es el estadio final de un proceso de fibrosis heptica desencadenada como respuesta a reaccin inflamatoria del hgado sostenida. Distintas patologas pueden llevar a una cirrosis heptica: hepatitis crnica activa, enfermedad alcohlica, enfermedad autoinmune. Las clulas de Ito se diferencian a miofribroblastos y producen colgeno con el nimo de reparar la necrosis hepatocelular. El depsito de colgeno altera la arquitectura celular y la hidrodinmica de la sangre a travs del hgado. El resultado es una mayor resistencia al avance de la sangre portal y un aumento de la presin portal, que trae como consecuencia un reflujo sanguneo, aumento de los vasos (varices) y ascitis. Cuando el parnquima heptico es mnimo hay tambin hipoalbuminemia y edema perifrico. En las fases iniciales puede no observarse alteraciones bioqumicas (AST moderada). En las fases avanzadas, con la reduccin del parnquima hay hipoalbuminemia y aumento del tiempo de protrombina

Estimulacin de la fibrognesis heptica

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Efectos de la hipertensin portal hipertensi Varices esofgicas Hematemesis Gastropata Heces en melenas Esplenomegalia Venas abdominales dilatadas (caput medusae) Ascitis Varices rectal (hemorroides)

Efectos de un fallo hepatocelular Coma

Fetor hepaticus
Spider nevi (araas vasculares) Ginecomastia Ictericia Ascitis Prdida de vello sexual Atrofia testicular flapping tremor de las manos a la extensin Petequias (descenso de la protrombina) Anemia macroctica Ferropenia, por hemorragia Edema

Hepatitis autoinmune
Muchos procesos autoinmunes se asocian a un aumento de la fraccin -globulinas. En las hepatitis crnicas autoinmune hay un aumento de IgG y de IgM. En la cirrosis biliar primaria predomina el aumento de las IgM. En la hepatitis crnica autoinmune predominan los anticuerpos antinucleares y en menor cantidad los anti-msculo liso y antimicrosomales En cirrosis biliar primaria hay claramente una aumento de los anticuerpos anti-mitocondriales.

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Anticuerpos en la enfermedad heptica autoinmune

Anticuerpos anti-msculo liso

Anticuerpos anti-nucleares

Anticuerpos anti-mitocondriales

-Fetoprotena
Glicoprotena cuya expresin mxima se observa en fetos de 7 a 9 semanas. Aparece tambin de manera habitual en el suero de la mujer embarazada. Los valores normales en el ser humano (mujeres no embarazadas) es <15 ng/mL. til en el diagnstico precoz del carcinoma primario de hgado y su evolucin. Aparece elevado tambin en otras patologas (cnceres testiculares y de ovario), y cnceres muy indiferenciados del tubo digestivo. En el embarazo es indicativo de malformaciones del tubo neural (anencefalia, mielomeningocele, espina bfida).

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