You are on page 1of 14

Koštano tkivo

Vladimir Bumbaširević Koštano tkivo je specijalizovano vezivno tkivo, koje se sastoji iz ćelija i vanćelijskog matriksa. Izrazitu čvrstinu i tvrdoću koštanom tkivu daje specifična struktura vanćelijskog matriksa koji sadrži visok procenat minerala. Kosti predstavljaju organe skeletnog sistema i u njihovoj izgradnji, pored koštanog tkiva, u manjoj meri učestvuju i druga vezivna tkiva, epitelno tkivo, glatke mišićne ćelije i nervno tkivo. Skelet čoveka izgrađen je najvećim delom od koštanog tkiva i zajedno sa mišićima čine muskulo-skeletni sistem. Pojava skeleta tokom evuolucije omogućila je značajno uvećanje mase organizama, a u sprezi sa mišićima, i pokretljivost. Glavna uloga kosti je u izgradnji skeleta koji pruža potporu i omogućava održavanje telesnog oblika i kretanje, štiti vitalne organe u kranijumu i grudnoj duplji i koštanu srž smeštenu u kostima. Takođe, kosti su važne u metabolizmu minerala, posebno kalcijuma koji je uskladišten u kostima (99% od ukupne količine kalcijuma u telu). Klasifikacija koštanog tkiva Pre svega, koštano tkivo se deli na zrelo (lamelarna ili sekundarna kost) i nezrelo (fibrozna ili primarna kost). Kod lamelarne kosti, koja predstavlja normalan zreo oblik koštanog tkiva, mineralizovani matriks se sastoji iz koštanih listića (lamela), u kojima su kolagena vlakna pravilno raspoređena u vidu paralelnih snopova. Specifičan raspored lamela pruža najveći otpor dejstvu fizičkih sila. Kod nezrele ili fibrozne kosti, vanćelijksi matriks je nepravilnog izgleda pošto su kolagena vlakna međusobno isprepletana. Ovaj tip koštanog tkiva sadrži 4 puta više nasumično raspoređenih osteocita, brže se stvara i ima viši stepen obnove. Normalno se sreće u toku osteogeneze kao primarna kost, a zamenjuje ga lamelarna kost tokom 4. i 5. godine uzrasta deteta.
Kod odraslih, ovaj tip koštanog tkiva se zadržava u alveolarnim nastavcima viličnih kostiju, na mestima pripoja tetiva i ligamenata, slušnim koščicama i u predelu epifiznih ploča tokom rasta. Takođe, pojavljuje se u toku zarastanja preloma ili u patološkim stanjima koja stimulišu stvaranje koštanog tkiva, kao što su različite metaboličke bolesti, neoplazme ili zapaljenja. Fibrozna kost je znatno slabija od lamelarne i ispoljava izotropne mehaničke karakteristike, tj. mehaničko ponašanje je slično bez obzira na pravac dejstva sile. Nasuprot njoj, lamelarna kost ispoljava najveću snagu paralelnu sa pravcem pružanja kolagenih vlakana.

S druge strane, tkivo zrele, lamelarne kosti pojavljuje se u dva osnovna oblika: kompakta ili kortikalna kost i spongioza ili trabekularna kost, koje se mogu razlikovati golim okom na preseku kosti i na radiografijama. Kompakta se nalazi na površini kostiju i predstavlja gusto, solidno koštano tkivo prožeto mikroskopski vidljivim kanalićima. Meko-tkivni elementi (krvni kapilari, ćelije) zauzimaju svega 10% ukupnog volumena kompakte. Spongioza se sastoji od koštanih gredica i pločica raspoređenih u vidu sunđeraste mase sa brojnim šupljinama u kojima je smeštena koštana srž ili druga meka tkiva, koja čine 75% volumena spongioze. Najveći deo koštanog tkiva (80%) čini kompakta, dok trabekularna kost učestvuje sa svega 20% u ukupnoj masi tvrde supstance čitavog skeleta.
Kompakta i spongioza su različito zastupljene u zavisnosti od vrste kosti. Sve kosti se na osnovu oblika dele na duge, kratke, pljosnate i nepravilne. Kod dugih kostiju, kao što su tibia, femur ili metakarpalne kosti, jedan

1

od dijametara (dužina) znatno nadmašuje ostala dva. Kod svake duge kosti razlikuju se centralna osovina, dijafiza i dva proširena okrajka, epifize, koje su sa dijafizom povezani pomoću metafiza. U središnjem delu dijafize nalazi se centralna šupljina. Spolja je kost prekrivena specifičnim fibroznim omotačem, periostom, izuzev u predelima pripoja tetiva i ligamenata, ili na zglobnim površinama gde je prekrivena artikularnom hrskavicom (bez perihondrijuma). Prema medularnom kanalu i šupljinama u spongioznoj kosti, koštane površine su prekrivene endostom. Najveći deo dijafize čini kompakta, dok se tanka spongioza proteže prema medularnom kanalu. U epifizama i metafizama je obrnut raspored, centralni delovi ispunjeni su spongiozom, dok se na periferiji nalazi tanka kompakata. Kod kratkih kostiju, slično kao i kod epifiza, spolja se nalazi tanka kompakta, dok središnji deo sačinjava spongioza. Kod pljosnatih kostiju kompakta je predstavljena sa dve relativno debele ploče povezane međusobno spongiozom (diploe), dok se kod nepravilnih kostiju zapažaju kombinacije predhodno navedenih tipova.

Histološka građa kortikalne kosti (kompakte) Osnovna odlika zrele (lamelarne) kosti je matriks, koji je u vidu pravilnih koštanih pločica, lamela, promera oko 3-7 µm. U kompakti lamele su raspoređene na četiri različita načina. Na periferiji, ispod periosta, nalazi se sistem paralelno postavljenih lamela koje prate spoljašnju kurvaturu kosti i čine spoljašnji cirkumferentni sistem lamela. Slično ovome, unutrašnji cirkumferentni sistem lamela nalazi se uz unutrašnju granicu kompakte prema medularnom kanalu. Najzastupljeniji sistem lamela u kompakti je Haversov sistem lamela, koji se sastoji od koncentrično raspoređenih lamela oko Haversovog kanala, dijamtera 30-70 µm. U ovim kanalima, koji su paralelni sa dužom osovinom kosti, nalaze se krvni kapilari, nervna vlakna i ćelije. Ceo sistem lamela je ograničen jednom cementnom linijom debljine 1-2 µm i čini osnovnu morfološku jedinicu kompakte, osteon. U osteonu se nalazi 4-20 koncentrično postavljenih lamela povezanih međusobno tankim interlamelarnim cementom (0,1 µm). Pored toga, prateći koncentričan raspored, zapažaju se male šupljine, lakune, u kojima se nalaze zrele koštane ćelije, osteociti. Od lakuna se na sve strane pružaju tanki koštani kanalići (canaliculi ossei), koji povezuju lakune međusobno i sa Haversovim kanalom. U ovim kanalićima nalaze se dugački citoplazmatski produžeci osteocita, i predstavljaju put izmene materija i gasova između osteocita i kapilara koji se nalaze u Haversovim kanalima. U koštanim lamelama, kolagena vlakna su pravilno raspoređena u vidu kosih i pretežno paralelnih snopova u okviru jedne lamele. Ovi snopovi postavljeni su pod ugolom od 90 stepeni u odnosu na susedne lamele, što dovodi do različitog prelamanja svetlosti u susednim lamelama. To se posebno dobro uočava pomoću polarizacionog mikroskopa, kada se zapažaju naizmenično tamne i svetle lamele. Kolagenih vlakana praktično nema u predelu cementnih linija i interlamelarnog cementa, mada pojedinačna vlakna prelaze iz jedne lamele u drugu. Između osteona, nalaze se intesticijalne lamele, koje predstavljaju angularne fragmente prethodnih osteona. Naime, stalnom remodelacijom kosti, nastaju novi osteoni koji zahvataju delove prethodnih osteona. Od ovih poslednjih zaostaju fragmenti koji se vide kao intersticijalne lamele između novonastalih, tzv. sekundarnih osteona. Haversovi kanali su povezani međusobno, sa periostom i medularnom šupljinom pomoću poprečnih ili kosih kanala nazvanih Folkmanovi (Volkmann) kanali. Ovi kanali razlikuju se od Haversovih po tome što ih ne okružuju koncentrične lamele, već oni probijaju lamele Haversovih sistema lamela.

2

Histološka građa spongiozne kosti Spongiozna kost sastoji se od koštanih gredica, trabekula koje su međusobno povezane, a između kojih se nalaze šupljine ispunjene kostnom srži. Kao i kod kompakte, matriks adultne spongioze sastoji se od koštanih pločica, lamela. Lamele su raspoređene u vidu tzv. trabekularnih paketa međusobno odvojenih cementnim linijama. Dijametar jednog trabekularnog paketa ne prelazi 50 µm, a dužina je oko 1 mm. Debljina većine trabekula ne prelazi 200 µm i one ne sadrže krvne kapilare. Na mestima gde debljina trabekula prelazi 0,2 mm, zapažaju se strukture slične osteonima, sa koncentrično raspoređenim lamelama oko krvnog suda. I kod trabekula postoji naizmeničan raspored "svetlih" i "tamnih" lamela. Površina trabekula prekrivena je endosteumom, a površni osteociti povezani su sa osteocitima u dubini putem koštanih kanalića, pomoću kojih se vrši izmena materija između krvnih kapilara oko trabekula i osteocita u dubini. Periost To je vezivno-tkivna struktura koja oblaže kost sa spoljašnje strane i pripaja se za nju putem penetrirajućih snopova kolagenih vlakana, nazvanih Šarpejeva (Sharpey) vlakna. Sastoji se iz dva dela: spoljašnjeg sloja koga čini gusto nepravilno vlaknasto vezivno tkivo i unutrašnjeg (cambium), koji je rastresitije građe, više vaskularizovan i celularan. Sadrži ćelije koje mogu da se diferentuju u osteoblaste. Periost je razvijeniji kod dece, s obzirom na njegovu ulogu u rastu kosti u debljinu. Takođe, ima važnu ulogu u srastanju koštanih preloma.
Periost nedostaje na mestu pripoja tetiva, kao i na površinama prekrivenim zglobnom hrskavicom. Sezamoidne kosti, takođe ne poseduju periost. Spoljašnji deo pljosnatih kostiju lobanje prekriven je periostom, dok je unutrašnji prekriven tvrdom moždanicom.

Unutrašnje koštane površine prema kostnoj srži obložene su tankim specijalizovanim vezivnim tkivom, koje sadrži osteoprogenitorske ćelije i osteoblaste i koji se naziva endosteum. Koštani matriks Matriks zrele kosti, kao što je pomenuto, deponovan je u obiku koštanih lamela koje se sastoje od organskog dela u kome su u vidu kristala organizovane mineralne materije. Neorganski deo sačinjava oko 65% mase sveže kosti, organska nešto više od 20%, dok oko 10% mase čini voda. Organski deo matriksa (osteoid) sastoji se najvećim delom iz proteina kolagena (90%) prisutnog u vidu kolagenih vlakana i manjeg dela različitih glikoproteina, proteoglikana i lipida koji čine amorfnu komponentu matriksa ili osnovnu supstancu. U okviru osnovne supstance najzastupljeniji je mali protein, osteokalcin koji je specifičan za kost i čini 1-2% ukupne mase proteina.
Osteokalcin, polipeptid od 49 amino kiselina (Mr=5.800), sintetišu praktično isključivo osteoblasti, a doprinos od strane odontoblasta (ćelija koje stvaraju dentin u zubima) je zanemarljiv. Mada tačna funkcija nije još uvek poznata, prisustvo tri gama-karboksiglutaminske kiseline, ukazuje na visok stepen vezivanja za kacijum, odnosno hidroksiapatit. Vitamin K1 je esencijalan za njegovu biosintezu, koju stimuliše vitamin D3 [1,25(OH)2D3]. Pored osteokalcina u manjoj meri nalazi se i matriksni Gla-protein, koji takođe sadrži gamakarboksiglutaminsku kiselinu. Njegova uloga nije sasvim jasna. Zapaža se da biosinteza matriksnog Gla-proteina prethodi biosintezi osteokalcina u toku mineralizacionog procesa u kostima, i da je biosinteza prvog dobar parametar za diferenciranje između različitih stadijuma osteoblastnog razvoja. Relativno mala koncentracija osteokalcina se

3

sreće u koštanom matriksu na početku mineralizacije, dok je najveća po završetku ovog procesa, što sugeriše njegovu osnovnu ulogu u maturacionoj fazi mineralizacije. U matrisku se u nešto manjoj meri nalaze i osteonektin (povezuje mineralne kristale za matriks), osteopontin (važan za adheziju ćelija za matriks), koštani sijaloprotein (modulator mineralizacije), glikoprotein-75 asociran kostima (vezuje kalcijum), adhezivni proteini (fibronektin, vitronektin i trombospondin), proteini bogati leucinom (osteoadherin – adhezivni protein i osteoglicin – vezuje TGFβ/BMP), kao i mali proteoglikani (dekorin i biglikan), lipidi, itd. Uloga navedenih supstanci nije sasvim jasna, niti su sve dovoljno okarakterisane, ali smatra se da su neophodne za proces mineralizacije koštanog tkiva. Pored navedenog, u malim količinama prisutni su i različiti faktori rasta i citokini, kao što su: faktor transformacije rasta β (TGF-β), insulinu slični faktori rasta (IGF), interleukini (IL-1, IL-6) i koštani morfogenetski proteini (BMP 1-6). Oni doprinose diferencijaciji, aktivaciji i proliferaciji koštanih ćelija, kao i obnavljanju koštanog tkiva.

Kolagena vlakna se najvećim delom sastoje od molekula kolagena tipa I, a u veoma maloj koncentraciji nalaze se i kolageni tipa III i V. Kolagen tipa V nalazi se u unutrašnjosti fibrila, dok se kolagen tipa III nalazi na periferiji. Kolageni fibrili ispoljavaju tipičnu poprečnu ispruganost na elektronskim fotomikrografijama. Vlakna daju čvrstinu koštanom tkivu na sličan način kao što armiranom betonu daje čelična armatura. Kolagena vlakna predstavljaju osnovu za mineralizaciju, koja izgleda da započinje na mestima intermolekulskih lateralnih razmaka (pora). Neorganski deo matriksa sastoji se od kristala sličnih hidroksiapatitu [Ca10(PO4)6(OH)2], samo što za razliku od čistog hidroksiapatita, u koštanim kristalima se pored kalcijuma i fosfata nalaze karbonati, natrijum citrat, magnezijum, u manjoj meri fluoridi, kao i veliki broj dvovalentih katjona u tragovima (gvožđe, bakar, olovo, mangan, aluminijum, itd.). Kristali imaju izgled iglica, tankih pločica ili listića dužine 10 nm i dijametra 1,5-3 nm. Oko samog kristala nalazi se hidratisana ljuska kroz koju se vrši razmena jona sa kristalom. Kristali hidroksiapatita nalaze se vezani za kolagena vlakna, čije prisustvo je neophodno i za sam proces mineralizacije. Pored kolagenih vlakana, za ovaj proces neophodni su i već pomenuti nekolageni proteini koštanog matriksa. Neorganski deo matriksa obavlja dve osnovne funkcije: daje izrazitu čvrstinu kostima i kompresivnu snagu, ali služii kao rezervoar jona kalcijuma, fosfata, magnezijuma i cinka. Ćelije koštanog tkiva U koštanom tkivu nalaze se dve osnovne ćelijske populacije. Jednu čine ćelije koje učestvuju u stvaranju i održavanju koštanog matriksa (osteoblasti i osteociti), dok druge, osteoklasti, omogućavaju resorpciju koštanog matriksa i na taj način remodelaciju koštanog tkiva. Pored ovih ćelija, u unutrašnjem sloju periosta i endosteumu nalaze se progenitorske ćelije koje mogu da se diferentuju u osteoblaste. Osteoprogenitorske ćelije Smeštene su u unutrašnjem celularnom sloju periosta, oblažu Haversove kanale i endosteum. Vretenastog su oblika i sadrže svetla okruglasta jedra. Njihova oskudna citoplazma sadrži malu količinu granulisanog endoplazminog retikuluma i slabo razvijen Goldžijev aparat, uz prisustvo veće količine slobodnih ribozoma. Potiču od mezenhimske matične ćelije i imaju sposobnost diferencijacije u osteoblaste. Međutim, u određenim uslovima, posebno u prisustvu

4

niskog parcijalnog pritiska kiseonika, mogu da se diferentuju i u hondroblaste, te da stvaraju hrskavični matriks. Osteoblasti Ostoblasti nastaju od osteoprogenitorskih ćelija i imaju ulogu u sintezi praktično svih organskih komponenti koštanog matriksa, uključujući molekule kolagena, nekolagenih proteina i proteoglikana. Uvek se nalaze na koštanim površinama koje prekrivaju u grupama, a imaju kockast ili nisko prizmatičan oblik. To su jasno polarizovane ćelije, čija se jedra nalaze udaljena od koštane površine na koju izlučuju i deponuju organski materijal. U citoplazmi sadrže dobro razvijene sekretorne organele, granulisani endoplazmin retikulum i Goldžijev aparat, kao i male sekretorne vezikule sa flokulentnim sadržajem (konstitutivni tip sekrecije). Ćelije su međusobno povezane neksusima, posebnim tipom ćelijskih veza koje omogućavaju međućelijsku komunikaciju, propuštajući male molekule iz jedne ćelije u drugu. Izlučen organski deo matriksa (osteoid), koji se nalazi uz osteoblaste, nešto je svetlije boje u odnosu na dublje delove matriksa koji je mineralizovan. U toku procesa mineralizacije, soli kalcijuma deponuju se u osteoid, ali osteoblasti koji ostaju na površini uvek su odvojeni od mineralizovanog matriksa tankim slojem nemineralizovanog osteoida. Deponujući osteoid, osteoblasti se polako udaljuju jedan od drugoga (iako ostaju povezani dugačkim citoplazmatskim produžecima i neksusima) i bivaju okruženi matriksom sa svih strana. Tada se transformišu u zrele koštane ćelije, osteocite.
Kada osteoblasti koji se nalaze na površini prekinu sa lučenjem matriksa i pređu u mirujuće stanje, oni se smanjuju i tada se nazivaju koštane oblažuće ćelije ili površinski osteociti. Morfološki ih je teško razlikovati od osteoprogenitorskih ćelija, ali razlikuju se po tome što im nedostaje sposobnost za deobu. S druge strane, mogu ponovo da se aktiviraju i da stvaraju koštani matriks. Ovi mirujući osteoblasti su takođe odvojeni od mineralizovanog matriksa tankim slojem osteoida debljine 1-2 µm. Pored toga, deo osteoblasta po obavljenoj funkciji isčezava putem programiranog procesa ćelijske smrti, apoptozom. Osteoblasti poseduju receptore za hormon paratiroidne žlezde (parathormon, PTH) na ćelijskoj membrani. PTH po vezivanju za receptore inhibira sintezu alkalne fosfataze, a stimuliše osteoblaste da oslobađaju faktore kojima stimulišu aktivnost osteoklasta (vidi kasnije), koji onda vrše resorpciju koštanog matriksa. Istovremeno, osteoblasti luče enzime koji uklanjaju osteoid, te na taj način ogoljuju mineralizovani matriks koji tada privlači osteoklaste. Na osteoblaste deluje i 1,25(OH)2vitaminD3, koji stimuliše sintezu osteokalcina. Takođe, glukokortikoidi, estrogen, leptin, insulin, prostaglandini i faktori rasta ostvarjuju svoj efekat na osteoblastnu aktivnost.

Stvaranje koštanog matriksa je dvofazan proces. Najpre osteoblasti luče osteoid, koji naknadno mineralizuje. Kako je koštano tkivo mineralizovano, ono može da se uvaćava jedino dodavanjem novog koštanog matriksa na površinu već postojećeg. Na taj način kost raste iskuljučivo putem apozicije. Tako, pre početka stvaranja novog koštanog matriksa, na koštanoj površini prvo se zapažaju preosteoblasti i osteoblasti, koji tek posle oko 9 dana od pojavljivanja započinju da luče osteoid. Sinteza osteoida traje sledećih oko 10-15 dana, pre nego što on počine da mineralizuje. Mineralizacija se odvija na spoju osteoida i tek mineralizovanog matriksa, region nazvan mineralizacioni front ili lamina limitans, koji je udaljen od osteoblasta 8-10 µm. Proces mineralizacije napreduje dok čitav osteoid ne postane mineralizovan. Jedino tanak deo osteoida ostaje nemineralizovan oko samih ćelija.

5

Sam proces mineralizacije povezan je i sa kolagenim fibrilima. Na mestima intermolekulskih zjapova uočavaju se prvi kristali hidroksiapatita, koji se posteopeno nakupljaju i maskiraju strukturu kolagenih fibrila ispunjavajući i interfibrilarne prostore. Pretpostavlja se da određeni nekolageni proteini, neophodni za proces mineralizacije, se vezuju za kolagene fibrile, upravo na mestima intermolekulskih zjapova, te omogućavaju precipitaciju kalcijumovih i fosfatnih jona i stvaranje kristala. Iako se mineralizacija odigrava kontinuirano, sam proces može da se podeli u dve faze, primarnu i sekundarnu fazu mineralizacije. Primarna mineralizacija traje nekoliko dana i dovodi do 70% od ukupnog stepena mineralizacije. Sekundarna mineralizacija, koja se odvija tokom sledećih nekoliko meseci obezbeđuje kompletiranje ovog procesa.

Osteociti To su zrele koštane ćelije koje nastaju od osteoblasta kada se ovi, deponujući matriks, potpuno okruže sa njim. Osteociti su najbrojnije ćelije u kostima. Pravilno su raspoređene u mineralizovanom matriksu, smeštene u malim šupljinama, koje se nazivaju lakune. Osteociti pružaju brojne tanke citoplazmatske produžetke kojima se povezuju sa istim takvim produžecima drugih osteocita. Na taj način su svi osteociti u okviru jednog osteona međusobno povezani i komuniciraju putem već opisanog tipa komunikacijskih veza, neksusa. Ovi produžeci ispunjavaju tanke koštane kanaliće (canaliculi ossei) koji međusobno povezuju susedne lakune i Haversov kanal. Tako, osteociti putem ovih kanalića dobijaju neophodne hranljive materije i gasove iz kapilara koji se nalaze u Haversovim kanalima. Ovakva povezanost osteocita u okviru jenog osteona čini ih najozbiljnijim kandidatima za mehanosenzornu ulogu u detekciji potreba za povećanu produkciju ili razgradnju koštanog tkiva prilikom funkcionalne adaptacije skeleta ili potreba za reparacijom usled nastalih mikrooštećenja. Osteociti svakako detektuju promene protoka intersticijumske tečnosti u koštanim kanalićima nastalih zbog dejstva mehaničkih sila, odnosno reaguju na promene koncentracije hormona, kao što su estrogen i glukokortikoidi, koji utiču na njihovo preživljavanje a cirkulišu u istoj tečnosti. Zbog toga, oštećenje međusobne povezanosti osteocita verovatno povećava i koštanu fragilnost. Osteociti su značajno manjeg volumena od osteoblasta, telo im je vretenastog oblika i ispunjava lakunu u kojoj se nalazi. U citoplazmi sadrže znatno slabije razvijene sekretorne organele, granulisan endoplazmin retikulum i Goldžijev aparat. Međutim i pored znatno manje aktivnosti u odnosu na osteoblaste, njihovo prisustvo u koštanom tkivu je neophodno za održavanje viabilnosti, jer uklanjanjem osteocita koštani matriks brzo biva razgrađen. Osteoklasti Osteoklasti su ćelije koje nastaju fuzijom mononukleusnih progenitora monocitnomakrofagne ćelijske porodice. Njihova osnovna funkcija je resorpcija kosti, pa tako zajedno sa osteoblastima imaju centralnu ulogu u stvaranju skeleta i regulisanju ukupne mase kosti. Osteoklasti su krupne, pokretljive, multinukleusne ćelije koje sadrže od 2 do 50 jedara, veličine oko 150 µm. Pored većeg broja jedara, osteoklasti sadrže veliki broj mitohondrija i dobro razvijen Goldžijev aparat, što doprinosi njihovoj acidofiliji na histološkim preparatima. Kada su aktivni, pripojeni su za koštanu površinu pomoću integrinskih molekula, tako da kontaktna površina ima kružan oblik i odvaja centralni deo gde se odvija resorpcija od ostalog dela površine ćelije. Citoplazma u zoni kontakta sadrži brojne mikrofilamente (aktinske filamente) koji stvaraju gustu vlaknastu strukturu u vidu prstena. Deo plazma membrane okružen 6

aktinskim prstenom se uvećava ugrađivanjem membranskih vezikula, te ima naboran izgled. Putem vezikula u membranu se ugrađuju protonske pumpe (vezikularna ATP-aza) i izlučuju brojni hidrolitički enzimi uključujući katepsin K (cistein-proteaza koja prevalentno razgrađuje kolagena vlakna pri kiselom pH). Osteoklasti razgrađuju kost i stvaraju udubljenje, resorpcionu lakunu ili Haušipovu (Howship) lakunu.
Resorpcija koštanog tkiva je višefazni proces koji započinje proliferacijom nezrelih prekursora osteoklasta, njihovom diferencijacijom u osteoklaste i konačno se završava razgradnjom neorganskog i organskog dela koštanog tkiva. Razvoj osteoklasta na samom početku prati razvoj moncitno-makrofagne loze, za čiju proliferaciju i determinaciju je neophodna aktivacija gena PU.1. Nedostatak ovog gena je letalan za miševe, kojima nedostaju prekursori i makrofaga i osteoklasta. Za razvoj osteoklasta neophodno je prisustvo mezenhimskih stromalnih ćelija (stroma kostne srži) ili osteoblasta, odnosno njihovih prekursora. Ove ćelije eksprimiraju dva različita molekula čije prisustvo je neophodno za nastanak osteoklasta, faktor stimulacije makrofagnih kolonija (M-CSF) i ligand (RANKL) za receptor aktivacije nukleusnog faktora kapa B (NF-κB) (RANK). M-CSF je sekrecioni produkat (solubilni citokin) koji je neophodan za sazrevanje makrofaga, i koji vezujući se za receptor c-Fms na prekursorima osteoklasta obezbeđuje sinale za njihovo preživljavanje i proliferaciju. Pored ovog solubilnog faktora, za nastanak osteoklasta neophodan je kontakt između osteoklastnih prekursora i ćelija strome ili osteoblasta, na čijoj površini se nalazi RANK ligand. Vezivananje ovog liganda za RANK (receptor) na površini osteoklastnih prekurzora, dolazi do aktivacije NF-κB, transkripcionog faktora koji dovodi do ekspresije odgovarajućih gena neophodnih za diferencijaciju osteoklasta. Generisani miševi kojima nedostaje RANKL nemaju funkcionalne osteoklaste i razvijaju težak stepen osteopetroze. Pored ćelija strome i osteoblastnih prekursora, aktivisani T limfociti takođe eksprimiraju RANKL, tako da je na taj način otkrivena molekularna veza između aktivnosti imunskog sistema i razgradnje koštanog tkiva. Na taj način, aktivacijom osteoklastogeneze nastaje prateća destrukcija zglobova u reumatoidnom artritisu. Preko povećanja ekspresije RANK liganda deluje i veći broj osteoklastogenih agenasa, kao što su na primer parathormon (PTH) i 1,25-dihidroksivitamin D3. S druge strane, sekcrecija jednog drugog proteina, osteoprotegerina (OPG) ima inhibitorno dejstvo na aktivaciju osteoklasta. Naime, OPG je solubilni receptor mamac, proteinski molekul koji se vezuje za RANKL, te tako sprečava njegovo vezivanje za RANK i aktivaciju osteoklasta. Kod transgenih miševa sa povećanom ekspresijom Opg gena, te povećanom koncentracijom cirkulišućeg OPG javlja se težak stepen ostoeopetroze zbog sprečavanja terminalne diferencijacije osteoklasta. Opg gen normalno eksprimiraju veći broj različitih tkiva i njegovo fiziološko dejstvo je u sprečavanju osteoklastogeneze. Na taj način, ravnoteža ekspresije RANKL i OPG određivaće veću ili slabiju aktivaciju osteoklastogeneze. Neki citokini, takođe imaju pozitivan efekat na osteoklastogenezu, kao što su interleukin-1 (IL-1) i faktor tumorske nekroze (TNF) koji svoj efekat ispoljavaju putem povećanja ekspresije M-CSF u ćelijama strome kostne srži. Ovaj njihov efekat inhibira estrogen.

Razgradnja kosti započinje pripajanjem osteoklasta za ogoljen koštani mineralizovani matriks. Priljubljivanjem za koštanu površinu stvara se izolovan vanćelijki deo između dela ćelije okružene pripojem i same koštane površine. Kontaktna zona citoplazme, kao što je već pomenuto, sadrži snopove aktinskih filamenata u kojoj nema organela, pa se naziva svetla zona.
Mesta pripoja sadrže tačkaste protruzije plazma membrane (bogate aktinskim filamentima) i nazivaju se podozomi. Ovakve strukture nalaze se i kod nekih drugih ćelija u toku pripoja za podlogu, kao što su makrofagi. Pored aktina, podozomi sadrže i druge citoskeletne proteine kao što su vinkulin, talin i α-aktinin, koji povezuju integrine (transmembranske proteine) sa aktinskim filamentima. Sa spoljašnje strane, integrinski molekuli (posebno je značajan αvβ3 integrin) se čvrsto pripajaju za matriks, ostavljajući prostor između membrane i matriksa od samo 10 nm. Nije sasvim jasno da li čvrsto slepljivanje osteoklasta za matriks ima ulogu u potpunom odvajanju resorptivne mikrosredine od okolnog vanćelijskog prostora da bi se omogućila koncentrisanje molekula u ovom delu ili jednostavno pripoj aktivira osteoklaste da započnu proces resorpcije.

7

Pripajanjem osteoklasta za matriks i obrazovanjem pripojne prstenaste formacije, deo membrane okružen prstenom počinje da se uvećava i stvara brojne prstolike izvrate, naboranu membranu, koja predstavlja jednu od specifičnih fenotipskih karakteristika aktivnog osteoklasta. Resorpcija matriksa započinje najpre demineralizacijom, a kasnije i razgradnjom organskog dela matriksa.
Demineralizacija se odvija zahvaljujući acidifikaciji ograničene vanćelijske mikrosredine ograničene podozomalnim pripojem, naboranom membranom i koštanom površinom. Acidifikaciju omogućava prisustvo protonskih pumpi na naboranoj membrani (vakuolarne H+-adenosin trifosfataze (H+-ATPaze)). Vodonikove jone (protone) obezbeđuje citoplazmatski enzim karboanhidraza II, koji od CO2 i vode, stvara bikarbonatne jone i vodonikove jone. H+-ATPaza pumpa protone (H+) u spoljašnju sredinu, dok istovremeno da bi se intracelularni pH osteoklasta održao u fiziološkim granicama, sa suprotne strane na plazma membrani vrši se energetski zavisna razmena jona hlora (koji ulazi u ćeliju) za bikarbonatni jon (koji izlazi iz ćelije). Konačno, elektroneutralnost prezervira prisustvo membranskog jonskog kanala za hlor na naboranoj membrani, koji oslobađa jone hlora u vanćelijski prostor. Značajne energetske zahteve ovih procesa obezbeđuju brojne mitohondrije u osteoklastima. Konačni rezultat ovih jonskih transportnih događaja je sekrecija HCl u resorptivnu mikrosredinu, što snižava pH na približno 4.5.

Kiselost sredine dovodi do rastvaranja koštanih minerala, a tek kasnije demineralizovan organski deo kosti biva razgrađen oslobađanjem lizozomskih proteaza, pre svega katepsina K koji razgrađuje kolagen. Pored katepsina K, oslobađaju se i katepsin B i L, kao i matriksne metaloproteinaze, čija uloga nije u potpunosti rasvetljena. Nastale degradacione produkte osteoklasti unose putem endocitoze, zatim ih transportuju na suprotnu stranu i oslobađaju van ćelije (proces poznat pod imenom transcitoza). Po prestanku resorpcije, osteoklast se odvaja od kosti i kreće ka nekom drugom mestu gde započinje novi ciklus degradacije ili umire putem programirane ćelijske smrti, apoptoze.
Iako način na koji se zaustavlja proces resorpcije nije u potpunosti rasvetljen, pretpostavlja se da prisustvo visoke koncentracije jona kalcijuma u blizini resorptivne površine osteoklasta deluje na specifične receptore koji zaustavljaju proces resorpcije i dovodi do odvajanja osteoklasta od površine. S druge strane, estrogen i bifosfonati koji imaju inhibitorno dejstvo na razgradnju koštanog matriksa, deluju delimično i putem indukcije apoptoze osteoklasta. Osteoklasti poseduju i receptore za kalcitonin, hormon koga luče parafolikularne ćelije tiroidne žlezde i koji dovodi do deaktivacije osteoklasta.

Osteogeneza Skeletni sistem razvija se iz mezoderma i ćelija nervnog grebena (nervne kreste). Od mezodermalnih ćelija nastaje mezenhim, embrionalno vezivno tkivo. Značajan deo mezenhima u predelu glave nastaje i od ćelija nervne kreste. Ove ćelije migriraju u faringealne (škržne) lukove i učestvuju u stvaranju vezivnog tkiva i kostiju kraniofacijalnih struktura. Bez obzira na njihovo poreklo, mezehnimske ćelije imaju sposobnost diferencijacije u čitav niz različitih ćelija, uključujući hondroblaste i osteoblaste.
Osteoblasti dakle nastaju od mezenhimske matične ćelije. U ćelijskoj kulturi, ostoblaste je teško razlikovati od fibroblasta. Jedina morfološka karakteristika specifična za osteoblaste nalazi se van ćelije, a to je mineralizovan vanćelijski matriks. Svi geni koji se nalaze u fibroblastu, takođe su eksprimirani i u osteoblastima, i obrnuto. Samo su dva specifična genska produkta identifikovana u osteoblastima, jedan je Cbfa1 transkripcioni faktor, a drugi je osteokalcin. Tako, osteoblasti mogu da se posmatraju kao sofisticirana verzija fibroblasta.

U toku embrionalnog razića, razvoj kosti započinje kondenzacijom mezenhimskih ćelija koje stvaraju model buduće kosti. Tada dolazi do aktivnosti (ekspresije) specifičnih gena, koji

8

započinju proces ćelijske diferencijacije. Na ovaj proces utiče kako interakcija između pojedinih ćelija (posebno epitelno-mezenhimske interakcije), tako i putem oslobađanja različitih faktora, među kojima su najznačajniji faktori iz porodice faktrora transformacije rasta β (TGF-β). Diferencijacija osteoblasta odvija se na dva različita načina. Izuzev klavikula, mandibula i nekih kostiju lobanje, prvo se stvara hrskavičavi model buduće kosti, koji kasnije biva zamenjen koštanim tkivom. Ovo se odvija u toku endohondralne osifikacije. Nasuprot tome, već pomenute kosti (klavikula, mandibula i određene kosti lobanje) nastaju direktnim načinom osifikacije, gde se mezenhimska matična ćelija diferentuje direktno u osteoblaste. Ovaj tip osifikacije naziva se intramembranska osifikacija. Intramembranska (direktna) osifikacija Odigrava se u predelu dobro vaskularizovanog mezenhima (mladog vezivnog tkiva). U toku osme nedelje embrionalnog razvića pojavljuju se grupe mezenhimskih ćelija koje menjaju fenotipske karakteristike, uvećavaju se i ispoljavaju znatno razvijeniji granulisan endoplazmin retikulum, i konačno diferentuju u osteoblaste. Osteoblasti počinju da luče osteoid u izolovanim ostrvcima okruženih mezenhimskim tkivom. Ova ostrvca se postepeno povećavaju, mineralizuju i povezuju, tako da nastaje fina mreža koštanih gredica (trabekula). Na površini ovih gredica, pored osteoblasta, zapažaju se i osteoklasti koji zajedno sa njima oblikuju nastalu primarnu spongiozu. U kasnijoj fazi razvoja, prostori između primarnih gredica postepeno se smanjuju, tako da na mestima gde će se stvoriti kompakta (kortikalno koštano tkivo) potpuno bivaju ispunjeni koštanim tkivom, procesom koji se zove kompakcija. U ovom slučaju, osteoblasti stvaraju postepeno koncentrične lamele (sekundarno koštano tkivo) sve do centralnog dela proširenja, gde zaostaje krvni sud u novo nastalom Haversovom kanalu. Na taj način, stvaraju se prvi osteoni, koji su u početku okruženi primarnom ili fibroznom kosti. Kasnije, procesom remodelacije, primarna kost biva zamenjena definitivnom sekundarnom kosti. S druge strane na mestima gde će se razviti spongiozna kost, primarne gredice samo zadebljavaju, a mezenhimsko tkivo koje ispunjava prostore između gredica diferentuje se u kostnu srž. I ovde, u kasnijoj fazi, procesom remodelacije primarna kost se u gredicama razgrađuje i zamenjuje zrelom, lamelarnom kosti. Endohondralna(indirektna) osifikacija U toku ovog procesa, na mestima gde će razviti kosti, prvo dolazi do kondenzacije mezenhimskih ćelija, koje se zaokrugljuju i diferentuju u hondroblaste, koje stvaraju hrskavični matriks. Na taj način stvara se model od hijalinske hrskavice, približnog oblika buduće kosti. Na periferiji ovih hrskavičnih modela razvija se u početku perihondrijum (fibrozni omotač hrskavice). U kasnijoj fazi, neke od ćelija perihondrijuma, osteoprogenitorske ćelije počinju da proliferišu i da u centralnom delu buduće dijafize dugih kostiju stvaraju koštani matriks, koji mineralizuje. Stvaranje koštanog omotača oko centralnog dela dijafize buduće kosti, dovodi do smanjene difuzije gasova i hranljivih materija do hondrocita u centralnom delu, tako da ovo, uz verovatno još nedovoljno proučene faktore, deluje na hondrocite da počunu da se transformišu. U samom centru buduće dijafize, hondrociti menjaju svoje fenotipske karakteristike, postepeno

9

se uvećavaju i započinju sintezu specifičnih matriksnih komponenti, koje dovode do kalcifikacije hrskavičnog matriksa.
Pre početka kalcifikacije matriksa, hondrociti povećavaju ekspresiju gena, posebno za aneksin V i kolagen tipa X, što predstavlja neophodan preduslov za proces kalcifikacije. Takođe, kao što je pomenuto, hondrociti stvaraju specifične matriksne vezikule (slično kao kod mineralizacije koštanog matriksa) bogate, između ostalog, alkalnom fosfatazom i aneksinom V, bitne za otpočinjanje stvaranja kristala kalcijum-fosfata. Pored toga, hondrociti menjaju sastav samog matriksa. Povećava se koncentracija proteoglikana agrekana i hijaluronske kiseline, a u matriksu pojavljuje i kolagen tipa X, koji stvara mrežastu strukturu između hrskavičnih kolagenih fibrila (tip II, IX i XI). Kako kondrociti hipertrofišu, volumen intercelularnog matriksa se značajno smanjuje i tada započinje proces mineralizacije.

Mineralizovan matriks potpuno sprečava difuziju gasova i hranljivih materija do hondrocita, koji umiru programiranom ćelijskom smrti, apoptozom. Tako se u centru buduće dijafize stvaraju šupljine okružene tankim mineralizovanim pregradama hrskavičavog matriksa. Istovremeno, u centralnom delu buduće dijafize, vezivno-vaskularni pupoljak (krvni sudovi i perivaskularni mezenhim) prodire kroz koštani omotač u centralni kalcifikovani deo. Ovaj pupoljak predvode osteoklasti koji resorbuju koštani omotač i kalcifikovani hrskavičavi matriks, dok vaskularni pupoljak raste proliferacijom endotelnih ćelija. Prateće mezenhimsko tkivo sadrži oteoblastne prekursore, koji na kalcifikovanim pregradama stvaraju primarno koštano tkivo. Tako, u centralnom delu dijafize buduće kosti nastaje primarni osifikacioni centar. Proces osifikacije napreduje od centra dijafize ka epifizama, što prati širenje periostne manžetne ka epifizama. Istovremeno se povećava i dijametar dijafize, dodavanjem koštanog tkiva na površini periostne manžetne, a povećava se i prečnik medularnog kanala putem razgradnje manžetne sa unutrašnje strane. Većina primarnih osifikacionih centara se pojavljuje između 7 i 12 nedelje intrauterinog razvića. Sekundarni osifikacioni centri javljaju se na krajevima hrskavičnog modela postnatalno, izuzev distalnog okrajka femura i proksimalnog okrajka tibije. Širenjem osifikacije u epifizama i dijafizi, hijalinska hrskavica zaostaje samo na granici između metafize i epifize u vidu epifizne ploče. Prisustvo epifiznih ploča i proliferacija hondrocita omogućava kontinuirani rast dugih kostiju sve do oko 20. godine života. Rast prestaje kada i poslednji ostaci hrskavice bivaju zamenjeni koštanim tkivom, odnosno posle fuzije metafiza i epifiza. U različitim kostima skeletnog sistema postoje varijacije u pogledu kompletiranja procesa osifikacije. Na histološkim preparatima epifiznih ploča mogu se uočiti sve faze kroz koje prolaze hondrociti od njihovog rođenja pa sve do smrti, kada hrskavicu zamenjuje koštano tkivo. Tako se uz koštano tkivo epifize zapaža rezervna zona hijalinske hrskavice, pored koje se nalazi zona intenzivne proliferacije hondrocita, gde su oni raspoređeni u vidu dužnih izogenskih grupa. U sledećoj zoni maturacije, hondrociti prestaju da se dele, počinju da se uvećavaju i da sintetišu komponente neophodne za kalcifikaciju matriksa. U zoni hipertrofije i kalcifikacije, nalaze se znatno uvećani hondrociti uz smanjenu količinu matriksa koji kalcifikuje (mineralizuje). Zatim dolazi zona erozije i osifikacije u kojoj hondrociti umiru, a uz ostatke kalcifikovanog matriksa nalaze se osteoklasti koji razgrađuju delove kalcifikovanog matriksa i osteoblasti koji započinju proces osifikacije.
Kao što je već pomenuto, epifizne ploče omogućavaju rast kosti u dužinu, kontinuiranom proliferacijom hondrocita. Na taj način, rast hrskavice omogućava rast kosti. Na proliferaciju hondrocita utiče čitav niz faktora. Pre svega, hormon rasta u sadejstvu sa faktorima rasta sličnim insulinu (IGF I i IGF II) deluju direktno na slabije

10

diferentovane hondrocite koji poseduju odgovarajuće receptore. Pokazano je da se delovanje ovog hormona odvija najverovatnije putem inhibicije hondrocitne diferencijacije, tako da održava stalno prisutnu kritičnu količinu proliferišućih hondrocita, koji umnožavanjem omogućavaju rast epifizne ploče. Veoma značajan regulator rasta epifizne ploče je protein srodan paratiroidnom hormonu (PTHrP), kao tiroidni hormoni.

Vaskularizacija kosti Kosti čitavog skeleta dobijaju oko 10% ukupne količine krvi. Duge kosti su vaskularizovane na tri različita načina, putem nutritivnih krvnih sudova, metafizno-epifizne vaskularne mreže i periostalne mreže. Slabije vaskularizovane su skafoidna kost, talus i glava butne kosti. Nutritivne arterije predstavljaju grane glavnih arterija sistemske cirkulacije. Ulaze u kost kroz dijafizni korteks putem nutritivnih otvora i dospevaju do medularnog kanala. Tu se granaju u ascedentne i descedentne manje arterije, zatim arteriole koje odlaze u korteks da bi vaskularizovale unutrašnje dve trećine korteksa. Preostalu jednu trećinu spoljašnjeg dela kortikalne kosti u dijafizama ishranjuje periostalna vaskularna mreža. Epifize i metafize ishranjuju epifizne i metafizne arteriole iz periartikularne vaskularne mreže, koje u medularnom kanalu anastomoziraju sa ograncima nutritivnih arterija. Intravaskularni pritisak u predelu endosteuma iznosi oko 60 mm Hg, dok je znatno niži u predelu periosta, oko 15 mm Hg. To omogućava centrifugalni tok krvi iz medularnog kanala ka periostu, dok je venski tok centripetalan, ka venskim sinusoidima u medularnom kanalu. Međutim u slučaju frakture koja oštećuje endostalne (nutritivne krvne sudove) periostalni sistem dominira i krv se kreće centripetalno. Slično je u toku razvoja kosti, jer je periost znatno bolje vaskularizovan od medularnog dela dijafize. Periostalni arterijski sistem potiče od većih krvnih sudova koji takođe ishranjuju mišiće koji okružuju kost. U određenim anatomskim regionima, gde nema mišićnih pripoja (na pr., donja trećina tibije), postoji značajno smanjena periostalna vaskularna mreža. To su uglavnom lokalizacije slabijeg zarastanja preloma. Modelacija i remodelacija kosti Skelet je visoko specijalizovani i dinamičani organ u kome se odvija kontinuirana zamena delova tkiva, remodelacija. U toku razvoja skeleta i rasta, kosti čitavog skeleta oblikuju se do svoje konačne veličine i oblika. Ovo se postiže uklanjanjem koštanog tkiva na jednom mestu, a stvaranje na nekom drugom, procesom koji se naziva modelacija. Na primer, dijafize dugih kostiju povećavaju svoj dijametar dodavanjem koštanog tkiva sa spoljašnje strane, dok se istovremeno uvećava i medularni kanal resorpcijom koštanog tkiva sa unutrašnje strane. S druge strane, da bi kosti normalno funkcionisale u skeletu odraslih osoba odigrava se kontinuirana razgradnja i ponovna izgradnja koštanog tkiva na oko 1-2 miliona mikroskopskih polja. Na ovaj način obezbeđuje se kontinuirana zamena starog koštanog tkiva novim i to na istom mestu. Ovaj proces naziva se remodelacija i on obezbeđuje kompletnu regeneraciju skeleta odraslih na svakih 10 godina. Razlog za remodelaciju u adultnom skeletu nije sasvim jasan, mada je verovatno da remodelacija omogućava zamenu ostarelog koštanog matriksa i sprečava na taj način posledice koje preterano staro tkivo može da ima, kao što je na primer zamor materijala usled kontinuiranog mehaničkog opterećenja. Na taj način sprečava se 11

nakupljanje starog koštanog tkiva. Kod mladih odraslih osoba, postoji ravnoteža između razgradnje i ponovnog stvaranja, tako da se ukupna koštana masa održava u normalnim okvirima, a ovaj proces je pod uticajem dejstva mehaničkih sila i centralnih homeostatskih faktora.
Razgradnju (resorpciju) kosti obavljaju osteoklasti koja traje oko 3 nedelje po jednom mestu, dok ponovnu izgradnju obavljaju osteoblasti tokom sledećih 3-4 meseca. Ova dva procesa prostorno i vremenski su povezana, tako da svi osteoklasti i osteoblasti na određenoj lokaciji čine jedinstvenu strukturu prolaznog karaktera, poznatu kao osnovna višećelijska jedinica (BMU, engl., basic multicellular unit). Iako je tokom procesa modelacije nemoguće uočiti anatomske jedinice analogne BMU, oblikovanje skeleta u toku rasta zahteva preciznu prostornu i vremensku orkestraciju aktivnosti osteoblasta i osteoklasta po nekom drugom principu od onog koji upravlja sa BMU u toku remodelacije skeleta. BMU je dužine oko 1-2 mm i 0,2-0,4 mm širine, obuhvata grupu osteoklasta na prednjem kraju i grupu osteoblasta pozadi, centralno postavljen krvni kapilar, nervna vlakna i pridruženo vezivno tkivo. Kod zdravih odraslih osoba, 3-4 miliona BMU se stvara godišnje, a oko 1 milion je aktivan u svakom trenutku. Osteoklasti po pripajanju za koštanu površinu započinju proces razgranje koštanog tkiva brzinom od oko 25 µm na dan, da bi osteoblasti svojom aktivnošću polako ispunili tu šupljinu novom lamelarnom kosti. Na taj način, stvaraju se novi osteoni, a od prethodnih zaostaju delovi koji čine intersticijumske lamele. Postoje izvesne razlike u morfologiji remodelacije u kortikalnom i spongioznom koštanom tkivu. Naime, u kortikalnoj kosti, BMU putuje kroz koštano tkivo dubeći kost u obliku konusa koji predvode osteoklasti, a sa zadnje strane stvorena šupljina se sporije zatvara delovanjem osteoblasta, te je izduženijeg konusnog oblika. U spongiozi, osteoklasti najpre stvaraju udubljenje na površini koštanih trabekula, koje zatim osteoblasti ponovo ispunjavaju novostvorenom kosti. Vremensko trajanje jedne BMU iznosi oko 6-9 meseci, što je znatno duže od životnog veka pojedinačnih ćelija. Zbog toga, kontinuirano snabdevanje novim osteoklastima i osteoblastima od strane progenitora je neophodno.

ZGLOBOVI Kosti su međusobno povezane vezivno-tkivnim strukturama koje se nazivaju zglobovima. U zavisnosti od građe, zglobovi omogućavaju manju ili veću pokretljivost i klasično se dele na tri osnovna tipa: nepokretne zglobove (sinartroze), slabo pokretne (amfiartroze) i slobodno pokretne zglobove (diartroze). Sinartroze (synarthroses) U zavisnosti od vrste vezivnog tkiva koji povezuje dve kosti, sinartroze se dele na: sindezmoze, sinhondroze i sinostoze. Sindezmoze praktično ne dozvoljavaju pokrete i sreću se, na primer, kod sutura lobanjskih kostiju. Ovde su kosti povezane gustim vezivnim tkivom sastavljenim od snopova kolagenih vlakana i fibroblasta. Prisustvo ovakvog tkiva na spoju dve kosti omogućava rast kosti deponovanjem osteoida u predelu slobodnih krajeva. U trenutku kada koštano tkivo potpuno zameni vezivno tkivo sutura, lobanja prestaje da raste, a umesto sindezmoza nastaju sinostoze. Kod sinhondroza, dve kosti su povezane hijalinskom hrskavicom. Primeri za ovakav tip zglobova su veze rebara za sternum. Takođe, prolaznu sinhondrozu predstavlja i epifizna ploča koja povezuje epifize sa metafizama dugih kostiju. Kao i kod sindezmoza, sinhondroze omogućavaju kontinuirani rast kosti, a po prestanku rasta često prelaze u sinostoze. Sinostoze su najstabilniji zglobovi u kojima su dve kosti čvrsto povezane bez intervencije drugog tipa vezivnog tkiva. Kao što je već pomenuto, sreću se na mestu sutura lobanjskih kostiju kod odraslih, po prestanku rasta. 12

Amfiartroze (amphiarthroses) Na ovaj način su povezani kičmeni pršljenovi, a ovaj tip zgloba sreće se i kod simfize pubične kosti. Intervertebralni diskus i ligamenti povezuju međusobno tela kičmenih pršljenova. Svaki diskus se sastoji iz unutrašnjeg želatinoznog jezgra (nucleus pulposus) i spoljašnjeg omotača u obliku koncentričnih prstenova fibrozne hrskavice okružene omotačem gustog vezivnog tkiva (anulus fibrosus). Diartroze (diarthroses) Ovo su slobodno pokretni zglobovi, koji se nazivaju i sinovijumski zglobovi, s obzirom da u njima postoji i sinovijumska membrana. Krajevi kosti koje čine zglob prekriveni su hijalinskom hrskavicom, koja se naziva zglobna hrskavica. Izuzetak čine sternoklavikularni i temporomandibularni zglobovi koji su pokriveni fibroznom hrskavicom. Kosti povezuje vezivna kapsula ojačana ligamentima i sa svih strana okružuje zglobnu šupljinu. Spoljašnji sloj kapsule čini nepravilno gusto vezivno tkivo koje se nastavlja na periost, dok unutrašnji sloj čini sinovijumska membrana koja prekriva sve delove zgloba izuzev artikularne hrskavice. Pored toga, u okviru ovih zglobova, zglobna šupljina je ispunjena sinovijumskom tečnošću bogatom lubrikacionim molekulima, koji smanjuju trenje prilikom pokreta zglobova. Artikularna (zglobna) hrskavica Kao što je već pomenuto zglobljavajuću površinu kostiju najčešće prekriva hijalinska hrskavica, koja se odlikuje posebnim svojstvima i razlikuje se od hijalinske hrskavice na drugim mestima u organizmu. Pre svega, zglobna hrskavica nema vezivni omotač perihondrijum, tako da se na površini zglobne hrskavice nalazi ogoljen hijalinski matriks. Ovo u znatnoj meri smanjuje trenje koje nastaje prilikom pokreta zglobova. Sposobnost zglobne hrskavice da izdrži ponavljane pokrete i opterećenje pripisuje se jednistvonom sastavu vanćelijskog matriksa koga stvaraju hondrociti.
Debljina hrskavice varira od jednog zgloba do drugog, a i u različitim delovima istog zgloba. U velikim zglobovima, kao što je na primer zglob kolena, debljina zglobne hrskavice iznosi 2-4 mm. Odsustvo krvnih i limfnih sudova, nervnih vlakana i omotača sa bilo koje strane čini zglobnu hrskavicu jedinstvenom među vezivnim tkivima. U vanćelijskom matriksu, koga produkuju artikularni hondrociti, nalazi se velika količina vode, oko 65-80% u nativnoj hrskavici. Kao i u ostalim hijalinskim hrskavicama, u matriksu su raspoređeni tanki kolageni fibrili (kolagen tipa II i kolageni tipa IX i XI) i značajna količina proteoglikana i proteoglikanskih agregata, kao i manja količina različitih glikoproteina. Hondrociti su dosta retki i čine svega oko 5% mase sveže hrskavice.

Sinovijumska membrana Oblaže unutrašnje površine zglobne kapsule i druge unutarzglobne strukture, izuzev zglobne hrskavice i meniskusa. Razlikuje se od drugih mezotelskih membrana po tome što nema pravi epitel. Sastoji se iz dve komponente. Prva od ovih je oblažući sloj – intima, koji ograničava zglobnu šupljinu. Ovaj sloj je prevashodno celularan. Druga komponenta – subintima, daje potporu i štiti, a sastoji se od fibroznog ili adipoznog tkiva u različitim količinama. Povrvšina sinovijumske intime je glatka, vlažna i klizava, sa malim resicama ili naborima. Slabo je adherentna, tako da ima veoma mali koeficijent trenja i omogućava lake pokrete zglobova. Celularni elementi - sinoviociti nalaze se na površini, dok se druge vezivne ćelije, uključujući 13

adipocite, fibroblaste, makrofage i mastocite nalaze u subintimi. Na površini se nalazi jedan ili više redova ćelija gusto zbijenih sa ovalnim jedrima. Pomoću elektronske mikroskopije moguće je razlikovati dva osnovna tipa sinovijumskih ćelija, tip A i B. Ćelije tipa A, su ređe i imaju karakteristike makrofaga, dok su ćelije tipa B brojnije i imaju dobro razvijen granulisani endoplazmin retikulu, Goldžijev aparat i često sadrže pinocitozne vezikule.
U normalnoj intimi odnos ćelija tip A prema tipu B iznosi 1:3. Sinovijumska membrana ima tri osnovne funkcije: sekrecija hijaluronske kiseline i lubrikacionih proteina koji ulaze u sastav sinovijumske tečnosti (ćelije tipa B), fagocitoza otpadnog materijala (ćelije tipa A) i regulacija kretanja tečnosti, elektrolita i proteina iz kapilara u sinovijumsku tečnost, tako pružaju uslove za metaboličke potrebe, odnosno ishranu hondocita, a takođe omogućavaju regulatorne mehanizme za održavanje matriksa preko brojnih medijatora. Uz ovo, sinovijumska membrana oblaže potkožne i subtetivne vrećice – burze. Sinovijumska membrana takođe oblaže omotače oko tetiva kada prolaze ispod ligamentoznih snopova ili kroz koštano-fibrozne tunele. U sinovijumskoj membrani sreću se i fenestrirani kapilari, posebno u blizini sinovijumskih površina. U sinovijumskoj membrani, sekretorne ćelije proizvode kolagenazu, koja deluje pri neutralnom pH i sapada u matriksne metaloproteinaze koje obuhvataju više od 20 različitih enzima. Ovi enzimi igraju važnu ulogu u obnavljanju hrskavičnog matriksa, ali i u toku različitih oboljenja, uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis, kada pojačanom razgradnjom matriksnih komponenti nastaju oštećenja artikularne hrskavice.

Vezivna kapsula Zglobna kapsula je od vitalnog značaja za funkcionisanje zgloba. Potpuno zatvara zglobnu šupljinu, pasivno stabilizuje zglob ograničavajući zglobne pokrete, ali i to čini i aktivno uz pomoć proprioceptivnih nervnih završetaka. Tipična kapsula sinovijumskog zgloba sastoji se od gustog vezivnog tkiva, obloženog sinovijumskom membranom, koje stvara omotač oko zglobljavajućih kostiju za koje je prikačena. Sastoji se iz snopova kolagenih vlakana koji čvrsto prijanjaju na kosti preko specifičnih pripojnih struktura.
Nervi i krvni sudovi prolaze kroz kapsulu. Debljina i orijentacija vlakana kapsule zavisi od dejstva sila u odnosu na različite delove kapsule. Tako je kod zgloba kuka, kapsula deblja sa prednje strane u odnosu na zadnju. U većini zglobova, dva ili više zadebljanja kapsule mogu da se zapaze koji formiraju ligamente. Kapsuli mogu da daju dodatnu potporu akcesorni ligamenti sa unutrašnje strane kapsule, koji takođe ograničavaju pokrete. Na mnogim mestima, za kapsulu se pripajaju tetive, a na nekim je i zamenjuju. Najkompleksniji zglob sa ovakvom potporom je rameni zglob. Tkivo kapsule i sinovijumske membrane su inervisani. Nervi obično potiču od onih koji inervišu mišiće u blizini zgloba. Neki nervi imaju inkapsulirane nervne završetke i predstavljaju proprioceptore, dok se drugi slobodno završavaju, posebno na pripojnim mestima. Zbog toga su povrede ligamenata veoma bolne. Inkapsulirani završeci su najčešće Fater-Pačinijevi (Vater-Pacini) i Rufinijevi (Ruffini).

14