Refrat

PERAN ANTI TIROSIN KINASE PADA CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA

Oleh: Yuliarni 04104705080

Pembimbing: dr. Hj. Mediarty Syahrir, Sp.PD, K-HOM, FINASIM

DEPARTEMEN PENYAKIT DALAM RUMAH SAKIT DR. MOH. HUSEIN PALEMBANG FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SRIWIJAYA 2011

1

KATA PENGANTAR

Segala puji syukur kepada Allah SWT, karena atas berkat dan rahmat-Nya penulis dapat menyelesaikan refrat dengan judul “Peran Anti Tirosin Kinase pada Chronic Myelogenous Leukemia”. Pada kesempatan ini penulis juga mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada dr. Hj. Mediarty
Syahrir, Sp.PD, K-HOM, FINASIM yang telah memberikan bimbingan kepada penulis dalam penyelesaian refrat ini. Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada kakak residen, teman-teman dokter muda, ayah dan ibu, serta semua pihak yang telah membantu penyelesaian refrat ini. Penulis menyadari bahwa masih banyak kekurangan dalam penulisan refrat ini. Untuk itu, penulis sangat mengharapakan saran dan kritik dari semua pihak. Demikianlah penulisan refrat ini, semoga dapat bermanfaat. Amin.

Palembang, Mei 2011

Penulis

2

HALAMAN PENGESAHAN REFRAT berjudul PERAN ANTI TIROSIN KINASE PADA CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA

oleh:

Yuliarni 04104705080

Telah diterima dan disetujui sebagai salah satu syarat dalam mengikuti Kepaniteraan Klinik Senior di Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya Rumah Sakit Mohammad Hoesin Palembang periode 11 April 2011-6Juni 2011.

Palembang, Mei 2011

dr. Hj. Mediarty Syahrir, Sp.PD, K-HOM, FINASIM

3

..................3 Etiologi ............................. Farmakokinetik .............9 Diagnosis Banding............. v DAFTAR TABEL........................... 17 f..................................................................................................... 16 e...................................................2 Imatinib Mesylat ............................................................................................................................................. 12 3.......................... iii DAFTAR ISI ................................DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL ................................ 20 3........ 8 2...................................10 Penatalaksanaan ..................5 Klasifikasi ..................... 3 2...1 Definisi ....................... 9 2...........................................................11 Prognosis .................................................... Dosis ........................................................ ii HALAMAN PENGESAHAN ................................................................................................................................................... Efek Samping Imatinib .... 3 2................7 Pemeriksaan Fisik .............................................................................4 Nilotinib.................................3 Dasatinib .......... i KATA PENGANTAR ......................................................... 11 BAB III PERAN ANTI TIROSIN KINASE PADA CML 3.... 3 2............................. 9 2......................................................... 27 4 ......... 23 BAB IV RINGKASAN ............................................................................................................ 14 a................................... Resistensi Imatinib ..........................1 Sejarah Perkembangan Anti Tirosin Kinase ............................................................................. 8 2............. 15 d............................................ 14 c......................................................... Struktur kimia ..............................2 Epidemiologi .................................... 25 DAFTAR PUSTAKA .. 6 2....................................................................................................................1 BAB II CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA (CML) 2.................................................. 14 b................... iv DAFTAR GAMBAR .................................................................................4 Patofisiologi ............6 Manifestasi Klinis ............................................................................... 4 2....... vi BAB I PENDAHULUAN ................................ 19 3...............8 Pemeriksaan Penunjang ..... Mekanisme Kerja......................................................................................................................... 8 2..................................................................................................................................................

............. 4 Gambar 1........................................................................................ 14 Gambar 3................1 Struktur kimia imatinib mesylate ........2 Fusi gen BCR-ABL ........... 16 Gambar 3... 6 Gambar 3........................................................3 Struktur kimia dasatinib ....................2 Mekanisme aksi imatinib mesylate ....1 Translokasi kromosom 9 dan 22 ..... 14 5 ..........DAFTAR GAMBAR Gambar 1.........................................

.DAFTAR TABEL Tabel 3.....................................2 Definisi respon ......................................3 Ringkasan data dari program START ............................ 19 Tabel 3........... 20 Tabel 3....................... 22 6 ...............1 Kriteria respon terapi pada imatinib ..

000 penduduk). Pada umumnya menyerang usia 40-60 tahun. walaupun juga dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih progresif. Insiden terendah adalah di Swedia dan Cina (sekitar 0.5 per 100. Dengan kemajuan di bidang biologi molekuler. 20-40% pasien biasanya asimptomatik. Selanjutnya. ternyata didapatkan adanya gabungan antara gen yang ada di lengan panjang kromosom 9 (9q34). Angka kejadian di seluruh dunia bervariasi karena faktor-faktor tertentu. diduga kuat sebagai penyebab utama terjadinya kelainan proliferasi pada CML.000 penduduk untuk wanita.1 Kejadian leukemia mieositik kronis mencapai 20-35% dari semua leukemia pada dewasa.1 per 100. yakni ABL dengan gen BCR yang terletak di lengan panjang kromosom 22 (22q11).000 penduduk untuk laki-laki dan 1. Di Jepang kejadiannya meningkat 7 . di tahun 1973 Rowley menemukan bahwa kromosom Ph terbentuk akibat adanya translokasi resiprokal antara lengan panjang kromosom 9 dan 22. Gabungan kedua gen ini sering ditulis sebagai BCR-ABL.atau hilangnya sebagian lengan panjang dari kromosom 22.2 Diagnosis biasanya ditegakkan dengan ditemukannya hepatosplenomegali pada pemeriksaan fisik ataupun abnormalitas hasil dari pemeriksaan darah rutin berupa leukositosis.7 per 100. pada tahun 1980 diketahui pada kromosom 22 yang mengalami pemendekan tadi. yaitu 22q.BAB I PENDAHULUAN Chronic Myelogenous Leukemia (CML) merupakan leukemia yang pertama kali ditemukan serta diketahui patogenesisnya.22)(q34. atau trombositosis.q11). Angka kejadian menurut usia di Amerika Serikat rata-rata 2 per 100. anemia. dan insiden tertinggi terdapat di Switzerland dan Amerika Serikat (sekitar 1. Tahun 1960 Nowell dan Hungerford menemukan kelainan kromosom yang selalu sama pada pasien CML. yang saat ini dikenal sebagai kromosom Philadelphia (Ph).000 penduduk). lazimnya ditulis t(9. kedua terbanyak setelah leukemia limfositik kronis. Di Amerika Serikat terdapat sekitar 5000 kasus baru CML setiap tahunnya.

2 Masih terbatasnya kepustakaan mengenai peran anti tirosin kinase pada CML menjadi alasan penulisan refrat ini. demikian juga di Rusia setelah reaktor atom Chernobil meledak. interferon-α. Pengobatan CML telah mengalami perubahan yang dramatis sejak ditemukannya imatinib (Gleevec) pada tahun 2002. Imantinib merupakan salah satu pilihan pengobatan pada penderita CML yang baru terdiagnosis. inhibitor tirosin kinase. antara lain dengan kemoterapi hidroksiurea. Pada studi literatur ini akan dibahas bagaimana anti tirosin kinase dapat menjadi salah satu pengobatan yang diharapkan dapat memberi kesembuhan pada pasien CML.setelah peristiwa bom atom di Nagasaki dan Hiroshima. 8 . Imatinib adalah suatu inhibitor tirosin kinase yang memblok aktivitas kinase pada protein BCRABL dan menghambat proliferasi progenitor positif kromosom Philadelphia. Penulisan refrat ni diharapkan dapat menambah khasanah pengetahuan pembaca mengenai pengobatan CML dengan menggunakan anti tirosin kinase.1 Ada beberapa pengobatan yang dapat dilakukan pada pasien CML. dan transplantasi sel induk.

3 2.BAB II CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA (CML) 2. dan digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif. Tidak ada predisposisi khusus terjadinya CML baik untuk sosial ekonomi. dan insiden tertinggi terdapat di Switzerland dan Amerika Serikat (sekitar 1.q1) yang dikenal sebagai kromosom Philadelphia (Ph).2 Epidemiologi Kejadian leukemia mielositik kronis mencapai 20-35% dari semua leukemia pada dewasa.2.000 penduduk untuk laki-laki dan 1.1 Definisi Chronic Myelogenous Leukemia (CML) yang disebut juga sebagai Chronic Granulocytic Leukemia (CGL) adalah suatu kelainan hemopoiesis klonal yang disebabkan oleh suatu defek genetik yang didapat dalam sel induk pluripoten. Penyakit ini ditandai oleh adanya translokasi spesifik.3 Etiologi Penyebab CML belum diketahui.000 penduduk untuk wanita. t(9.000 penduduk). Insiden terendah adalah di Swedia dan Cina (sekitar 0. faktor risiko yang dikenal dapat meningkatkan terjadinya CML adalah paparan dosis tinggi radiasi pengion.1.1 per 100.5 per 100. kedua terbanyak setelah leukemia limfositik kronis.4 2. Translokasi ini mendekatkan gen ABL (Abelson) ada di lengan panjang kromosom 9 (9q34) dengan gen BCR (break cluster region) pada kromosom 22 (22q11) sehingga menghasilkan gen gabungan yang menyandi protein gabungan BCR-ABL. Tiga populasi utama yaitu Jepang terkena radiasi 9 . walaupun juga dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih progresif. Pada umumnya menyerang usia 40-60 tahun. familial.7 per 100. Namun.22) (q34 .000 penduduk). Angka kejadian menurut usia di Amerika Serikat rata-rata 2 per 100. 20-40% pasien biasanya asimptomatik. jenis kelamin. maupun ras.

yang dikeluarkan oleh ledakan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki.2 2. bagian dari dua kromosom yaitu kromosom 9 dan 22 berubah tempat. bagian dari gen BCR dari kromosom 22 bergabung dengan gen ABL pada kromosom 9. penurunan sel adherens dan apoptosis.1 Translokasi kromosom 9 dan 22. pasien dengan spondilitis ankilosis di Inggris yang diterapi dengan radiasi tulang belakang. Hal ini karena pada BCR-ABL produk penyatuan gen adalah tirosin kinase. Penyatuan abnormal ini menyebabkan penyatuan protein tirosin kinase yang meregulasi proliferasi sel.5 10 . dan wanita dengan kanker serviks yang juga menerima terapi radiasi. translokasi kromosom tersebut diketahui sebagai Philadelphia kromosom yang merupakan translokasi kromosom 9 dan 22.4 Patofisiologi Chronic myelogenous leukemia adalah malignansi pertama yang dihubungkan dengan gen yang abnormal. Pada CML juga ditandai oleh hiperplasia mieloid dengan kenaikan jumlah sel mieloid yang berdiferensiasi dalam darah dan sumsum tulang. memiliki frekuensi CML jauh lebih tinggi dibandingkan kelompok yang tidak terpapar.3 Gambar 1.4 Pada translokasi ini. Hasilnya.

berkurangnya sifat adheren sel terhadap stroma sumsum tulang.4 Pada gambar 1. Transkrip BCR-ABL aktif terjadi secara terus-menerus dan tidak membutuhkan aktivasi oleh protein sel yang lainnya. BCR-ABL mengaktivasi kaskade dari protein yang mengontrol siklus sel dan mempercepat pembelahan sel. protein BCR-ABL menghambat perbaikan DNA.5 11 . dan berkurangya respon apoptosis.2 tampak bahwa p210BCR-ABL mempunyai potensi leukemogenesis dengan cara sebagai berikut: gen BCR berfungsi sebagai heterodimer dari gen ABL yang mempunyai aktivitas tirosin kinase. Tindakan dari protein BCR-ABL adalah penyebab patofisiologi dari chronic myelogenous leukemia. Kemudian. sehingga fusi kedua kedua gen ini mempunyai kemampuan untuk oto-fosforilasi yang akan mengaktivasi beberapa protein di dalam sitoplasma sel melalui domain SRChomologi 1 (SH1) sehingga terjadi deregulasi dari proliferasi sel-sel. Selanjutnya fusi gen BCR-ABL akan berinteraksi dengan berbagai protein di dalam sitoplasma sehingga terjadilah transduksi sinyal yang bersifat onkogenik. menyebabkan instabilitas gen dan menyebabkan sel dapat berkembang lebih jauh menjadi gen yang abnormal. Sinyal ini akan menyebabkan aktivasi dan juga represi dari proses transkripsi pada RNA sehingga terjadi kekacauan pada proses proliferasi sel dan juga proses apoptosis.Penyatuan protein BCR-ABL berinteraksi dengan 3 beta (c) subunit reseptor.

5 Klasifikasi CML sering dibagi menjadi tiga fase berdasarkan karakteristik klinis dan hasil laboratorium. targeted therapy dikembangkan yang secara spesifik menghambat aktifitas dari protein BCR-ABL.2 Fusi gen BCR-ABL.Gambar 1. Krisis blast adalah tingkatan akhir dari CML.3 2. Perkembangan dari fase kronik melalui akselerasi dan krisis blast diperoleh kromosom abnormal yang baru yaitu kromosom philadelphia. CML dimulai dengan fase kronik. Inhibitor dari tirosine kinase dapat menyembuhkan CML. dan mirip seperti leukemia akut. dan stelah beberapa tahun berkembang menjadi fase akselerasi dan kemudian menjadi fase krisis blast. Beberapa pasien datang pada tahap akselerasi ataupun pada tahapan krisis blast pada saat mereka didiagnosa. 12 . karena BCR-ABL tersebut adalah penyebab dari CML.5 Dengan pemahaman tentang protein BCR-ABL dan tindakannya sebagai tirosin kinase.

c. >20% basofil di dalam darah atau sum-sum tulang. Kriteria diagnosa dimana fase kronik berubah menjadi tahapan fase akselerasi bervariasi. Tanpa adanya pengobatan yang adekuat. Fase akselerasi sangat signifikan karena perubahan dan perubahan menjadi krisis blast berjarak berdekatan. dengan progresifitas yang cepat dan dalam jangka 13 .000. pasien selalu tidak mengeluhkan gejala atau hanya ada gejala ringan seperti cepat lelah dan perut terasa penuh. tidak respon terhadap terapi. penyakit dapat berkembang menuju ke fase akselerasi. Trombosit 100. Pasien diduga berada pada fase akselerasi berdasarkan adanya tanda-tanda yang telah disebutkan di atas. Fase Kronis 85% pasien dengan CML berada pada tahapan fase kronik pada saat mereka didiagnosa dengan CML.a. Krisis blast Krisis blast adalah fase akhir dari CML. Fase Akselerasi Pada fase akselerasi hitung leukosit menjadi sulit dikendalikan dan abnormalitas sitogenik tambahan mungkin timbul. dan gejalanya mirip seperti leukemia akut. Splenomegali atau jumlah leukosit yang meningkat. Kriteria WHO untuk mendiagnosa CML. Selama fase ini. Evolusi sitogenik dengan adanya abnormal gen yaitu kromosom philadelphia. yaitu: 10-19% myeloblasts di dalam darah atau pada sum-sum tulang. Kriteria yang banyak digunakan adalah kriteria yang digunakan di MD Anderson Cancer Center dan kriteria dari WHO. Lamanya fase kronik bervariasi dan tergantung sebearapa dini penyakit tersebut telah didiagnosa dan terapi yang digunakan pada saat itu juga. b.

Keluhan lainnya yang tidak spesifik misalnya: rasa cepat lelah.7 2.6 Manifestasi Klinis 90% pasien dengan CML terdiagnosa pada fase kronis. keringat malam. dan takikardi. Pasien sering mengeluh pembesaran limpa. penurunan berat badan. a.7 Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik yang paling sering ditemukan pada pasien dengan CML adalah splenomegali. pada beberapa kasus dapat ditemukan normal atau trombositopeni.000/mm3. pasien juga memperlihatkan sindrom hiperviskositas dengan manifestasi stroke. ataupun perubahan penglihatan. Trombosit biasanya meningkat antara 500-600. Sekelompok besar dari sel blast pada biopsi sum-sum tulang. priapismus. Pasien juga memperlihatkan tanda anemia seperti pucat.waktu yang pendek.1 2. nyeri kuadran kiri atas. Walaupun sangat jarang. dengan besarnya splenomehgali berhubungan dengan peningkatan leukositosis. Hematologi rutin Leukositosis biasanya berjumlah >50x109/l dan kadang-kadang >500x109/l. distensi abdomen. yang merupakan gambaran hipermetabolisme akibat proliferasi sel-sel leukemia. stupor. Krisis blast didiagnosa apabila ada tanda-tanda sebagai berikut pada pasien CML : >20% myeloblasts atau lymphoblasts di dalam darah atau sum-sum tulang.6 2.1. Presentasi basofil dan eosinofil meningkat. Kadang-kadang. atau merasa cepat kenyang akibat desakan limpa terhadap lambung. Ekimosis juga sering ditemukan akibat fungsi trombosit yang abnormal. Perkembangan dari chloroma. 14 . dispnea.8 Pemeriksaan Penunjang 10-20% pasien tidak menunjukkan gejala dan terdiagnosa karena ditemukan peningkatan hitung sel darah putih pada pemeriksaan darah rutin.

busulfan) Digunakan pada permulaan untuk menurunkan white cell Dosis 1-6 g/hr per oral Dosis diturunkan hingga 1-2 g/hr saat hitung leukosit mencapai 20. Analisa sitogenetik darah atau sumsum tulang Diagnosa utama dari CML diperoleh dari ditemukannya kromosom philadelphia. Dengan pewarnaan retikulin tampak bahwa stroma sumsum tulang mengalami fibrosis. Kromosom abnormal yang khas ini dapat didetekesi dari pemerikasaan sitogenetik rutin. Apus Darah Tepi Spektum lengkap sel-sel mieloid ditemukan dalam darah tepi. 2. Megakaryosit juga tampak lebih banyak. sindrom mielodisplasia1 2. trombositosis essensial. sehingga rasio mieloid : eritroid meningkat. dan ditemukan anemia normositik normokrom. c. d. Jumlah netrofil dan mielosit melebihi jumlah sel blas dan promielosit.10 Penatalaksanaan  Agen kemoterapi oral (hydroxyurea.b.000/mm3 ESO: supresi hematopoiesis 15 . leukemia netrofilik kronik CML fase krisis blas: leukemia mieloblastik akut. Apus sumsum tulang Selularitas meningkat (hiperseluler) akibat proliferasi dari sel-sel leukemia.9 Diagnosis Banding   CML fase kronik: leukemia mielomonositik kronik. dengan hibridisasi fluoresen in situ atau dengan PCR. penurunan trombosit.

 Interferon α Dosis: 3 juta unit/m2 subkutan 3 hari per minggu. dan dapat menginduksi hematologi. First-line therapy Imatinib mesylate (Glivec. dan molekuler lebih tinggi b. dasatinib secara struktural tidak mirip dengan imatinib dan berikatan dengan bermacam konformasi dari domain Abl kinase. Imatinib memiliki toksisitas yang lebih rendah. Second-line therapy Dasatinib (Sprycel®) Dasatinib adalah inhibitor BCR-ABL/Src kinase ganda yang poten dan merupakan TKI pertama yang diterima di Amerika Serikat dan Eropa sebagai terapi pasien resisten imatinib dan intoleran imatinib dari semua fase CML dan Ph+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). Dosis 400 mg/hr per oral (dosis max 600-800 mg/hr dalam 2 resep terbagi). Sangat berguna bagi orang tua atau bagi pasien yang intoleran atau resisten IFN α. lebih mudah diberikan. Setelah respon maksimal (6-8 bulan) 3-5 juta u/m2 satu atau dua kali per minggu. Dosis dikurangi atau dihentikan secara temporer bila leukosit kurang dari 5.000/mm3 atau trombosit kurang dari 50. maka gunakan Imatinib atau alloSCT  Anti Tirosin Kinase a.000/mm3 Jika setelah 6 bulan tidak ada respon atau respon sedikit. 16 . Walaupun targetnya adalah BCR-ABL. dan setelah 1 minggu 5 juta u/m2 per hari. sitogenetik. Gleevec) Imatinib menghambat aktivitas tirosin kinase mutan dengan memblok pengikatan ATP.

nilotinib ditemukan memiliki aktivitas terhadap 32 dari 33 mutasi BCR-ABL yang resisten terhadap imatinib. pasien yang tidak memiliki sitogenetika remisi lengkap setelah 12 bulan terapi imatinib memiliki 85% progression-free survival selama 2 tahun. Berdasarkan studi IRIS (penelitian secara acak yang membandingkan interferon dan arabinoside sitosin) menghasilkan respon sitogenetika lengkap pada 74% pasien yang menggunakan imatinib dan 9% pada kelompok interferon. Data menunjukkan bahwa cangkok sumsum tulang (CST) dapat memperpanjang masa remisi samapi > 9 tahun. nilotinib memiliki T (max) 3 jam.3 17 . delesi dari kromosom 9q berkaitan dengan kelangsungan hidup yang lebih pendek. Pasien yang mencapai sitogenetika remisi lengkap dan pengurangan 3-log transkrip BCR-ABL memiliki 100% progression-free survival selama 2 tahun.2 2. Dalam suatu penelitian preklinis. Total waktu paruh dari beberapa dosis harian adalah 17 jam.1. Pada analisis farmakokinetik.  Stem Cell Transplantation (SCT) Merupakan terapi definitif untuk CML. terutama pada CST alogenik.11 Prognosis Pronosis pasien dengan CML telah berubah sejak diperkenalkannya imatinib.Nilotinib (Tasigna®) Nilotinib adalah adalah turunan imatinib yang tersedia secara oral dengan perbaikan spesifisitas yang lebih maju terhadap BCR-ABL protoonkogen virus. tapi tidak bereaksi terhadap mutasi T3151.

Akibatnya. Dengan adanya temuan ini pula terjadi peningkatan penelitian tentang genetik yang menyebabkan kanker. Mereka dapat mengidentifikasi mutasi genetik pasien CML pada tahun 1960. Diketahui bahwa bagian DNA yang hilang ternyata karena kromosom 22 bergeser menjadi kromosom 9 (translokasi).1 Sejarah Perkembangan Anti Tirosin Kinase Berdasarkan beberapa literatur. suatu gabungan protein (BCRABL) meningkatkan aktivitas tirosin kinase. dan Owen N. Hal ini membuka jalan bagi peneliti berikutnya untuk mengaitkan translokasi dengan berbagai jenis kanker. Perkembangan signifikan berikutnya (13 tahun kemudian) adalah hasil penelitian tentang CML oleh Janet Rowley. mengubah instruksi genetic dari sel yang normal. Ph kromosom menghasilkan enzim yang berperan penting dalam pertumbuhan dan pembelahan sel. dan David Hungerford. belakangan diketahui sebagai kromosom Philadelphia (Ph) dan terjadi pada sekitar 95% of pasien CML. 2 peneliti California Institute of Technology. Berdasarkan temuan bahwa suatu enzim dapat menyebabkan perkembangan CML. peneliti-peneliti menghadapi suatu tantangan sekaligus 18 .BAB III PERAN ANTI TIROSIN KINASE PADA CML 3. Keduanya menemukan bahwa suatu bagian DNA hilang dari kromosom 22. MD. University of Pennsylvania School of Medicine. cerita mengenai Glivec dimulai oleh 2 orang peneliti: Peter Nowell. Enzim yang abnormal ini mengirim pesan yang mengakibatkan produksi sel darah putih secara berlebihan. Institute for Cancer Research. MD. sel darah putih pasien CML meningkat menjadi 10 sampai 25 kali jumlah normal. Penemuan ini menunjukkan bahwa pertama kalinya peneliti menemukan genetik yang abnormal dikaitkan dengan suatu jenis kanker. Witte. MD. Pada tahun 1980an. mengidentifikasi penyebab utama CML. Ezyme tersebut. University of Chicago. David Baltimore. MD. PhD.

sebelumnya peneliti Novartis). perbaikan dilakukan oleh 4 peneliti Novartis. Italy. Glivec mendapat persetujuan FDA (Badan Penelitian Obat dan Makanan) Amerika Serikat pada bulan May 2001. peneliti di University of Milano Bicocca. dan Thomas Meyer (Enzymology). MD. Kontribusi juga dilakukan oleh Carlo Gambacorti-Passerini. PhD. UK. Mereka menemukan suatu zat yang pada akhirnya diberi nama Glivec. dan Alex Matter. Hasil penelitian ini pertama kali dipublikasikan oleh peneliti Novartis di tahun 1996. dan John Goldman. seorang haematologist dan oncologist yang berminat pada kinases dan CML. Elisabeth Buchdunger (Cell Biology). Penelitian dimulai pada awal 1990 dengan ditemukannya BCRABL inhibitor oleh peneliti di Novartis. Secara signifikan pula. Nicholas Lydon. Selanjutnya. oncologist Brian Druker dari Oregon Health and Science University (OHSU). London.kesempatan dengan target yang jelas yaitu pengembangan obat yang dapat memblock BCR-ABL. dan Charles Sawyers dari Memorial Sloan-Kettering Cancer Center yang menguji percobaan klinis pada CML. Juerg Zimmermann (Medicinal Chemistry). hematologist di Hammersmith Hospital.Perbaikan terhadap obat tersebut masih diperlukan. Hal ini yang membedakannya dengan pengobatan kanker yang tradisional. MD. Akhirnya dapat dibuat suatu zat yang secara efektif bisa mem-blok enzim penyebab perkembangbiakan sel darah putih pada pasien CML. Helmut Mett (Screening and Enzymology). Novartis memulai kolaborasi pada 1994 dengan Brian Druker. sehingga dilakukan pengembangan oleh Nicholas Lydon (biochemist. zat tersebut tidak menunjukkan aktivitas significant terhadap sel yang normal. Kemudian.10 19 . Drs.

Farmakokinetik Imatinib merupakan BCR-ABL TKI pertama yang menunjukkan aktivitas yang signifikan pada semua fase CML. kemudian reseptor tirosin kinase subgrup III. Struktur Kimia Imatinib adalah inhibitor tirosin kinase inhibitor dari kelas 2- phenylaminopyrimidine. Glivec®.termasuk BCR-ABL.Desain kimianya adalah 4-[(4-methyl-1-piperazinyl) amino]- methyl]-N-[4-methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl] phenyl]benzamide methanesulfonate. yang Imatinib merupakan targeting Foodand 2001. STI-571) disetujui FDA untuk terapi pasien CML dalam fase krisis blastik. reseptor PDGF. dan Abelson-related gene (ARG). persetujuan Pada Mei (FDA) Amerika imatinib mesylate(Gleevec®.2 Imatinib Mesylat Pengetahuan yang lebih maju terhadap biologi molekular telah melahirkan kelas baru suatu agen terapi yang menargetkan langsung pada gen supresor tumor dan/atau pertama onkogen. atau fase kronik setelah gagal dengan terapi IFN-α. fase akselerasi. Gambar 3. 20 .3. Drug therapy molekular Administration mendapat Serikat. yaitu reseptor c-Kit. v-Abl.11 a. b.1 Struktur kimia imatinib mesylate. Targetnya adalah melawan semua Abl tirosin kinase.

Sebagian besar imatinib dieleminasi dalam bentuk metabolit. karena itu tirosin kinase menghambat aktivitas enzim protein secara semi-kompetitif.dan stem cells factor receptor. Imatinib juga memiliki bioavailibilitas yang tinggi: 98% dosis oral mencapai aliran darah. Selain itu. 12 c. Metabolit utama. Karena hal inilah. Ada banayk enzim tirosin kinase di dalam tubuh. imatinib digunakan untuk mengurangi aktivitas BCR-ABL.11 Imatinib dengan cepat diserap jika diberikan per oral. Imatinib adalah inhibitor tirosin kinase yang khusus untuk ABL (the Abelson proto-oncogene). Imatinib bekerja dengan cara berikatan pada sisi ATP yang berikatan pada ABL-BCR. dan CYP2C19. hanya 25% dielimanasi dalam bentuk yang tidak berubah. adalah metabolit aktif. imatinib akan berkompetisi dengan ATP sebagai tempat berikatan dengan reseptor tirosin kinase subgrup III. Pada CML. Setiap bagian yang aktif dari tirosin kinase memiliki bagian yang berikatan dengan ATP. 13 Hal ini menjelaskan mengapa banyak mutasi BCR-ABL dapat 21 . Mekanisme Kerja Imatinib adalah turunan dari 2-phenylaminopyrimidine yang berfungsi sebagai inhibitor spesifik dari sejumlah enzim tirosin kinase sehingga menyebabkan penurunan aktivitas dari tirosin kinase. Aktivitas enzimatik yang dikatalisis oleh tirosin kinase adalah suatu transfer terminal dari ATP ke residu tirosin pada substratnya. c-kit dan PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor). proses ini dikenal sebagai fosforilasi tirosin protein. turunan Ndemethylated piperazine. CYP1A2. CYP2D6. ternasuk reseptor insulin. CYP2C9. termasuk CYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendah. yang kemudian disebut BCR-ABL. Waktu paruh imatinib dan metabolit utamanya adalah 18 dan 40 jam. hanya sebagian kecil obat diekskresikan dalam urin. Rute utama eliminasi adalah di empedu dan feses. Metabolisme imatinib terjadi di hati dan dimediasi oleh beberapa isozim dari sistem sitokrom P450. kromosom Philadelphia menyebabkan penggabungan protein abl dengan bcr. menguncinya dalam sebuah konformasi tertutup.

14 Imatinib cukup selektif untuk BCR-ABL.17 Dosis untuk fase kronik adalah 400mg/hari setelah makan dan dapat ditingkatkan sampai 600mg/hari bila tidak mencapai respon hematologik setelah 3 bulan pemberian.16 d. Walaupun demikian. Dosis Dalam beberapa kasus leukemia mielositik kronik.2 Mekanisme aksi imatinib mesylate. Apabila hal ini terjadi maka dapat diberikan dasatinib 140mg atau meningkatkan dosis imatinib menjadi 800mg. dapat terjadi resistensi penyakit terhadap penggunaan imatinib untuk fase kronik. atau pernah membaik tetapi kemudian memburuk dengan Hb menjadi rendah dan atau leukosit meningkat dengan tanpa perubahan jumlah 22 . beberapa sel tumor memiliki ketergantungan pada BCR-ABL.15 Gambar 3. Imatinib juga menghambat protein ABL sel non-kanker.meneybabkan resistensi terhadap imatinib dengan mengubah keseimbangan menjadi konformasi terbuka. tapi secara normalnya sel biasanya memiliki tambahan tirosin kinase yang berlebihan yang memungkinkan mereka untuk terus berfungsi walaupun abl tirosin kinase sudah dihambat.

18 2) Toksisitas nonhematologik a) Edema dan retensi cairan Edema superfisial (tersering edema periorbital) terdapat pada sekitar 50% pasien yangmendapat terapi imatinib. Toksisitasnya dapat dibagi dalam 2 kelompok. Pada beberapa kasus 23 . Prinsip manajemennya adalah harus sesuai antara agresivitas terapi CML denganagresivitas penyakitnya. Untuk fase krisis blas dapat diberikan langsung 800mg/hari. Efek Samping Imatinib Imatinib secara umum dapat ditoleransi dengan baik. Keadaan ini disebut sebagai imatinib-induced myelosupresi. khususnya pada fase krisis blastik. Neutropenia berat dan trombositopenia biasanya terjadipada tahap lanjut penyakitnya. Efeksamping lebih sering terdapat pada fase lanjut dari CML. Dosis harus diturunkan bila terjadi neutropeni (<500/mmk) atau trombositopeni (<50. yaitu hematologik dan nonhematologik.000/mmk) atau peningkatan sGOT/sGPT dan bilirubin. refleksi dari status performa yang buruk dari penderitanya. Manajemen imatinib-induced myelosupresi ini membutuhkan pengamatan yanglebih ketat. Walaupun efek samping cukup sering terjadi. namun tidak berpengaruh terhadap prognosisnya. Sedangkan pada awal fase kronik dapatdipertimbangkan memberhentikan terapi imatinib jika terjadi myelosupresi- inducedmyelosupresi. Kita masih diperbolehkan untuk melanjutkan terapi imatinib padafase lanjut CML walaupun terjadi myelosupresi. Myeloid growth factor dapat digunakan untuk mengobati neutropenia. Hal ini bisa terjadi karenasedikitnya jumlah sumsum tulang Phresidual yang masih ada untuk menghasilkanhematopoesis normal. namun biasanya ringan dan jarang menyebabkan pemutusan terapi.1 e.trombosit.18 1) Toksisitas hematologikal Myelosupresi bisa merupakan refleksi dari efek terapi dan juga bisa karena toksisitaskepada sel-sel hemapoetik normal.

myalgia. Nausea dannyeri abdomen ini disebabkan karena efek iritasi lokal dari imatinib. nyeri abdomen. Reaksi kulit ini sering merupakan alasan untuk menghentikan terapi imatinib. danedema serebral. walaupun ini tidak cukup berat sampai 24 . Ini terjadi karena efek imatinib pada melanosit yang mengekspresikan cKit. Sebagai bagian dari reaksi drug-induced. edema pulmonum. Kejadian efek samping yang ringan dapat diberikan diuretik. dan otot merupakan efek samping imatinib yang seringterjadi. dan diare ringan sering terjadi ketika imatinibdiberikan dalam keadaan perut kosong. persendian. urtikaria sering muncul pada awal terapiimatinib pada pasien dengan angka basofil yang tinggi. d) Atralgia. Sebagian besar rash ini ringan dan bisa sembuh sendiri atau berespon terhadap antihistamin atau steroid.terdapat keadaan retensi cairan yang lebihberat. dan nyeri tulang Nyeri tulang. Dalam beberapa kasus terjadi perubahan pigmentasi kulit danmenggelapnya warna rambut. Hal ini terjadi karena pelepasanhistamin dari basofil. seperti efusi pleura dan perikardial. c) Reaksi kulit Skin rash terlihat pada sepertiga pasien yang mendapat terapi imatinib. Rash ini biasanyatidak muncul lagi ketika imatinib dilanjutkan kembali setelah sempat dihentikan. Namundirekomendasikan untuk memberikan imatinib bersama dengan makan besar. namun padakeadaan yang berat pemberian imatinib harus dihentikan.18 b) Efek samping gastrointestinal Nausea ringan. edema anasarka. asites. Bentuknya bisa dari ringan sampai berat hingga muncul sindroma Stevens-Johnson. Walaupun bukti yang ada menunjukkan bahwa tidakada perbedaan absorbsi ketika imatinib diberikan bersama dengan makanan.

rerata resistensinya adalah 1% atau kurang pada tahun ke 3 sampai 4.17 25 . tetapi akan menurun 1-1. Resistensi terhadap imatinib didefinisikan oleh National Comprehensive Cancer Network (NCCN) dan LeukemiaNet Guidelines sebagai kegagalan untuk mencapai complete hematologic response (CHR) dalam 3 bulan. Keadaan inibiasanya berespon terhadap suplemen kalsium atau kuinin.19 Terdapat 2 macam resistensi yang terjadi terhadap imatinib. f.. beberapa pasien pada CML fase lanjut menunjukkan resistensi terhadap imatinib.17 Tabel 3. Resistensi sekunder/didapat adalah hilangnya respon terapi imatinib pada pasien yang sebelumnya berespon. dan optimal.1 Kriteria respon terapi pada imatinib.respon suboptimal. Resistensi Imatinib Mesylate Ketika imatinib efektif pada sebagian besar pasien CML. yaitu resisten/gagal. atau major cytogenetic response (MCR) dalam 12 bulan. yaitu resistensi primer/intrinsik dan sekunder/didapat. Perkiraan rerata resistensi dalam 4 tahun adalah 20% pada akhir fase kronik dan 70-90% pada fase akselarasi dan krisis blastik.2008). Rerata resistensi imatinib berkisar 4% per tahun pada CML yang baru terdiagnosis. Pada pasien yang mencapai complete cytogenetic response (CCR). cytogenetic response (CR) dalam 6 bulan. Ada 3 kriteria respon terhadap terapi imatinib pada pasien CML.5% pada tahun ke 4 sampai 5.diperlukan penghentian terapi. beberapa pasien pada fasekronik dan fase lanjut menunjukkan resisten atau intoleran terhadap imatinib (Jabbour et al. Namun sebaliknya. Kriteria ini berdasarkan pada lamanya waktu respon yangberhubungan dengan prognosis penyakit.

dasatinib secara struktural tidak mirip dengan imatinib dan berikatan dengan bermacam konformasi dari domain Abl kinase. dan reseptor ephrin A.Tabel 3. dan menunjukkan efikasi yang lebih baik melawan semua mutasi BCR-ABL resisten imatinib dengan perkecualian pada T315I. Walaupun targetnya adalah BCR-ABL. PDGFR.3 Dasatinib Dasatinib (Sprycel®) adalah inhibitor BCR-ABL/Src kinase ganda yang poten dan merupakan TKI pertama yang diterima di Amerika Serikat dan Eropa sebagai terapi pasien resisten imatinib dan intoleran imatinib dari semua fase CML dan Ph+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). c-Kit.19 26 . Dasatinib juga aktif melawan SFKs.2 Definisi respon19 Keterangan: RT-PCR = reverse transcriptase polymerase chain reaction 3.17 Secara in vitro dasatinib menunjukkan aktivitas 325 lipat lebih kuat dalam melawan BCR-ABL nativ dibandingkan dengan imatinib.

Rerata 15 bulan progression-free survival-nya adalah 88%. multisenter.19 Secara umum program START menunjukkan respon hematologik dan CR yang lama pada pasien-pasien yang gagal terhadap terapi imatinib dengan alasan adanya resistensi atau intoleransi. serta START-R. single-arm. yaitu START-A.17. fase akselerasi. START-R merupakan penelitian randomisasi yang mengevaluasi pemberian dasatinib 70 mg 2 kali sehari dan imatinib dosis tinggi pada pasien-pasien yang sebelumnya tercatat sebagai resisten terhadap imatinib. Empat START yang pertama merupakan penelitian besar. dan –L.Gambar 3. Respon yang dicapai tidak berkaitan dengan adanya dan lokasi mutasi BCR-ABL. Hal terpenting yang terlihat adalah aktivitas dasatinib tak terbatas hanya pada subgrupnya. termasuk juga pada pasien dengan mutasi P-loop.19 27 . open label pada pasien CML resisten atau intoleran imatinib fase kronik.3 Struktur Kimia Dasatinib Penelitian fase I dari dasatinib menunjukkan bukti bahwa dasatinib efektif pada pasien yang intoleran atau resistensi terhadap imatinib dengan durasi respon yang baik dan memiliki profil keselamatan yang baik juga. -C. dan ALL Ph+. START-C mengevaluasi 288 pasien resisten imatinib dan 99 pasien intoleran imatinib pada CML fase kronik. krisis blastik. -B. Evaluasi klinis dari penggunaan dasatinib lebih jauh dilakukan dalam program Src/Abl Tirosine kinase inhibition Activity: Research Trials of dasatinib (START) yang terdiri dari 5 bagian.

Program START juga menunjukkan bahwa dasatinib memiliki profil keamanan yang baik. dan 70 mg 2 kali/hari. Kejadian efek samping non-hematologik derajat 3 dan 4 terjadi pada ≤ 5% pasien. dan jika perlu dapat diberikan diuretik dan/atau steroid. NA = not applicable. penggunaan TKI generasi 28 .3 Ringkasan data dari program START19 Keterangan: HD =high -dose. 140 mg/hari. Rejimen 100 mg/hari berhubungan dengan rendahnya kejadian efusi pleura yang signifikan (7% versus 16%) dan sitopenia derajat 3 atau 4 (33% versus 42%) jika dibandingkan dengan rejimen 70 mg 2kali/hari. Hasilnya adalah semua rejimen dasatinib dengan dosis seperti diatas menunjukkan efikasi yang sama. dan dapat ditangani dengan pengurangan dosis. Penelitian ini membandingkan pemberian dasatinib 100 mg/hari.19 Penelitian besar lainnya yang mengevaluasi dasatinib pada pasien CML fase kronik adalah penelitian 034. Hasil penelitian ini menyebabkan perubahan rekomendasi dosis harian untuk pasien CML fase kronik dari 70 mg 2 kali/hari menjadi 100 mg sekali sehari. Efusi pleura hanya sering terjadi pada pasien dengan fase lanjut dibanding fase kronik (17% versus 0%). Neutropenia dan trombositopenia memang sering terjadi namun biasanya reversibel dan dapat ditangani secara efektif dengan interupsi atau reduksi dosisnya. Tosisitas non-hematologik yang terjadi adalah gejala-gejala gastrointestinal yang ringan sampai sedang (misalnya nausea dan vomitus) dan retensi cairan. Yang lebih penting lagi adalah tidak ada intoleransi silang antara dasatinib dan imatinib.Tabel 3. 50mg 2 kali/hari.19 Dari hasil-hasil penelitian di atas mengindikasikan bahwa pada pasienpasien yang resisten atau intoleran terhadap imatinib.

CYP2C9. dan CYP2D6. Pada analisis farmakokinetik. 42% respon sitogenetik lengkap. konstipasi.kedua seperti dasatinib dapat dipertimbangkan sebagai pilihan terapi ketika SCT tidak dapat dilakukan. Selain itu juga bisa ditemukan trombositopenia. hasil metabolitnya tidak berkontribusi terhadap aktivitas farmakologi. dan muntah. 58% pasien CML fase kronik mencapai respon sitogenetik mayor. Pada 12 bulan. nilotinib dihubungkan dengan respon sitogenetik utama sebanyak 32%. diperkirakan 56% pasien tidak memiliki perkembangan penyakit. dan perkiraan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalag 82%.19 3. Pada 18 bulan. Total waktu paruh dari beberapa dosis harian adalah 17 jam.20 Toksisitas derajat 1 dan 2 yang paling sering ditimbulkan oleh nilotinib adalah ruam. Toksisitas derajat 3 dan 4 yaitu peningkatan bilirubin dan lipase yang terjadi pada 9% dan 14% pasien. tapi tidak bereaksi terhadap mutasi T3151.4 Nilotinib Nilotinib (Tasigna®) adalah adalah turunan imatinib yang tersedia secara oral dengan perbaikan spesifisitas yang lebih maju terhadap BCR-ABL protoonkogen virus. Senyawa induknya adalah unsur yang ditemukan beredar di dalam serum. perkiraan tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan adalah 91%. gatal-gatal. Nilotinib adalah inhibitor kompetitif dari sitokrom P450 (CYP) 3A4. neutropenia. dan respon hematologi lengkap sebanyak 32%. diare. nilotinib ditemukan bermanfaat pada pasien dengan CML yang resisten atau intoleran terhadap imatinib. Pada pasien yang penyakitnya telah berlanjut menjadi fase akut. Dalam 2 tahap II. CYP2C8. dan 77% respon hematologi lengkap. hiperglikemia. Dalam suatu penelitian preklinis. nilotinib memiliki T (max) 3 jam. biasanya self-limited dan sembuh secara spontan. mual. Jalur metabolik utama yang teridentifikasi adalah oksidasi dan hidroksilasi.2 Secara keseluruhan. nilotinib ditemukan memiliki aktivitas terhadap 32 dari 33 mutasi BCR-ABL yang resisten terhadap imatinib. respon sitogenetik lengkap 19%. studi klinis lengan pendek. sakit kepala. rasa lelah. dan 29 .

penggunaan kombinasi imatinib dan nilotinib memiliki efek adisi atau sinergistik sebagai inhibitor ABL-BCR.2 30 . Nilotinib dihubungkan dengan pemanjangan interval QT. dan kematian mendadak.hiperpospatemia pada >10% pasien.7 FDA menyetujui regimen nilotinib dengan dosis 400 mg yang dimakan dua kali sehari per oral dalam keadaan perut kosong. Terdapat data preklinik yang menunjukkan bahwa meskipun berikatan pada sisi yang sama pada target kinase yang sama.

3 Ada beberapa pengobatan yang dapat dilakukan pada pasien CML.BAB IV RINGKASAN Chronic Myelogenous Leukemia (CML) yang disebut juga sebagai Chronic Granulocytic Leukemia (CGL) adalah suatu kelainan hemopoiesis klonal yang disebabkan oleh suatu defek genetik yang didapat dalam sel induk pluripoten.q1) yang dikenal sebagai kromosom Philadelphia (Ph).22) (q34 . dan digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif. Imantinib merupakan salah satu pilihan pengobatan pada penderita CML yang baru terdiagnosis. Translokasi ini mendekatkan gen ABL (Abelson) ada di lengan panjang kromosom 9 (9q34) dengan gen BCR (break cluster region) pada kromosom 22 (22q11) sehingga menghasilkan gen gabungan yang menyandi protein gabungan BCR-ABL. Resistensi sekunder/didapat adalah hilangnya respon terapi imatinib pada pasien yang sebelumnya berespon. Beberapa pasien pada CML fase lanjut menunjukkan resistensi terhadap imatinib. Ada banyak enzim tirosin kinase di dalam tubuh. inhibitor tirosin kinase. interferon-α. Penyakit ini ditandai oleh adanya translokasi spesifik. ternasuk reseptor insulin. dan transplantasi sel induk.17 31 . Imatinib adalah suatu inhibitor tirosin kinase yang memblok aktivitas kinase pada protein BCRABL dan menghambat proliferasi progenitor positif kromosom Philadelphia. antara lain dengan kemoterapi hidroksiurea.2 Imatinib adalah turunan dari 2-phenylaminopyrimidine yang berfungsi sebagai inhibitor spesifik dari sejumlah enzim tirosin kinase sehingga menyebabkan penurunan aktivitas dari tirosin kinase. c-kit dan PDGF-R (platelet-derived growth factor receptor).1. Perkiraan rerata resistensi dalam 4 tahun adalah 20% pada akhir fase kronik dan 70-90% pada fase akselarasi dan krisis blastik. t(9. Pengobatan CML telah mengalami perubahan yang dramatis sejak ditemukannya imatinib (Gleevec) pada tahun 2002. Imatinib adalah inhibitor tirosin kinase yang khusus untuk ABL (the Abelson proto-oncogene).

tapi tidak bereaksi terhadap mutasi T3151.19 Nilotinib adalah adalah turunan imatinib yang tersedia secara oral dengan perbaikan spesifisitas yang lebih maju terhadap BCR-ABL protoonkogen virus. Dasatinib juga aktif melawan SFKs. Secara in vitro dasatinib menunjukkan aktivitas 325 lipat lebih kuat dalam melawan BCR-ABL nativ dibandingkan dengan imatinib. PDGFR. nilotinib ditemukan memiliki aktivitas terhadap 32 dari 33 mutasi BCR-ABL yang resisten terhadap imatinib. . Dalam suatu penelitian preklinis.2 32 .Dasatinib adalah inhibitor BCR-ABL/Src kinase ganda yang poten dan merupakan TKI pertama yang diterima di Amerika Serikat dan Eropa sebagai terapi pasien resisten imatinib dan intoleran imatinib dari semua fase CML dan Ph+ acute lymphoblastic leukemia (Ph+ ALL). c-Kit. dan menunjukkan efikasi yang lebih baik melawan semua mutasi BCR-ABL resisten imatinib dengan perkecualian pada T315I. dan reseptor ephrin A.

edisi . N Engl J Med.. Pindolia. 2008. Jakarta: EGC. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 2009. New York: Mc Graw Hill 3.uk. Williams Hematology. Wintrobe’s Atlas of Clinical Hematology.eMedicine.E. the First Molecularly Targeted Gene Suppressor.2005 p: 17761777 4. Thomas J. Rosenberg. Petit.A. 2003: 349 (15): 1451-64. 2005.advanced in biology and new approach to treatment. Hoffbrand. 1st edition. V. DeVita.V.DAFTAR PUSTAKA 1. Kenneth. Lawrence.... H. Chronic Myeloid Leukemia available from http://www.J. Steven A. Jakarta: EGC 9. Lynch. A. Chronic Myeloid Leukemia. Jan V. Moss. Vincent T. New York: Lippincott Williams & Wilkins 8. 8th edition. Chabner. Hirschmann.Chronic Myelogenous Leukemia/ Accessed on May. editor: Nelson. Imatinib Mesylate. Douglas C. & Zarowitz. macmillan. New York: Mc Graw Hill 5. Heslop. 2. 33 .. Fadjari. P. Kapita Selekta Hematologi Edisi 4. 22(10):12491265.H. Chronic Myeloid Leukemia available from http://www. Toronto: Lippincott Williams & Wilkins 10. 14 2011 11. B..org.Pharmacotherapy. Leukemia myeloid kronik. In Nelson ilmu kesehatan anak.com/hematology/stem cells and disorders. 2007.ed 15 vol 3. Kaushansky. Theodore S. DeVita. Waldo E. Dan L. 2002. Harrison’s Manual of Oncology. J. 2010. Bruce A. 14 2011 7.. 8th edition. dkk. Tkachuk. 2008.Hellman. Goldman JM dan Melo JV. Longo. and Rosenberg’s Cancer Principle and Practice of Oncology. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid II. Helen E. 6.K. Chronic Myelogenous Leukemia/ Accessed on May.

STI571: Targeting BCR-ABL as Therapy for CML.J. 2008. 2001. Lancet 75–85... & Druker. Kantarjian H. Scapozza L (February 2003). Hoskins WJ (Eds) Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Pharmacol. Ustun C. 16. Spesific Targeted Therapy of Chronic Myelogenous Leukemia with Imatinib. J Drugs Dermatol 5 (2): 117–22.W. Ramirez. doi:10. Gambacorti-Passerini CB. B. M.1016/S1470-2045(03)00979- 34 . D. et al. Camphausen KA. Galietta A. Deininger MW. 13:424-434 20. Scheinfeld N. 2008. Jootar S. Rev. 15. 4(2): 3. Rostagno R..Holowiecki J... 55:401423 19.Hamerschlak N. M.12. The Oncologist.The Oncologist. Calvo E. 14.L. 6:233-238 17. Wagman LD. 13. Druker BJ (September 2003). Deininger. "A comprehensive review of imatinib mesylate (Gleevec) for dermatological diseases". Pasquini R.N. Pharmacol Rev. Piazza R. "Specific targeted therapy of chronic myelogenous leukemia with imatinib". Therapy Options in Imatinib Failures. J. Gunby RH. & Druker B.J. Journal of The American Society of Hematology 2007.12: 5143-5150 18.F.J. 11 ed. 55 (3): 401–23. Schienfeld N (February 2006). Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2 trial. P. PMID 12573349. Nilotinib: a second generation tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelogenous leukemia: Clin Ther 2008:30(11): 1956-75 in Philadelphia-kromosom-positive leukaemias". "Principles of Oncologic Pharmacotherapy" in Pazdur R. Mauro. Natarajan K. 2003. Dremer.. Takimoto CH. & DiPersio.Rousselot P. "Molecular mechanisms of resistance to imatinib Oncol.. PMID 16485879.

35 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful