You are on page 1of 109

İÇİNDEKİLER

KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR 3
1. Antibakteriyel ilaçlar 4
a) Sülfonamidler 7
1. Sistemik sülfonamidler 9
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11
3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11
4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler 11
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler 12
6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler 12
b) Antimikobakteriyel ilaçlar 12
1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar 12
2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar 15
c) Kinolonlar 16
d) Oksazolidinonlar 21
e) Nitro heterosiklikler 22
1. Nitrofuran türevleri 22
2. Nitroimidazol türevleri 26
3. Nitrotiyazol türevleri 27
f) Antibiyotikler 27
1. β-Laktam antibiyotikleri 28
2. Aminoglikozid antibiyotikleri 47
3. Tetrasiklinler 49
4. Makrolid antibiyotikler 50
5. Polipeptid antibiyotikler 52
6. Linkomisin grubu antibiyotikler 52
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler 52
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler 54
2. Antifungal ilaçlar 54
1) Asidler ve türevleri 55
2) Akridinler 56
3) Aldehidler 56
4) Polien antibiyotikler 56
5) Diamidin türevleri 56
6) Halojenli bileşikler 56
7) Azol türevleri 57
8) Nitrofuranlar ve izosterleri 61
9) Organometalik bileşikler 61
10) Fenoller 61
11) Piridotriazin türevleri 61
12) Pirimidin türevleri 61
13) Kuaterner amonyum bileşikleri 61
14) Sülfonamidler 61
15) Tiyokarbamatlar 61
16) Tiyonokarbamatlar 61
17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri 62
18) Değişik yapıdaki bileşikler 62

1
3. Antiviral ilaçlar 62
1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler 63
2) Penetrasyonu bloke edenler 64
3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler 64
4) Biyosentezi bloke edenler 64
4. Antiprotozoal ilaçlar 69
1) Antimalaryal ilaçlar 69
2) Antiamibik ilaçlar 74
3) Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar 77
4) Antitrikomonal ilaçlar 77
5) Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar 77
6) Diğer antiprotozoal ilaçlar 78
5. Antihelmintik ilaçlar 79
1) Klorlu hidrokarbonlar 81
2) Fenoller ve türevleri 81
3) Siyanin boyalar 82
4) Piperazin ve türevleri 82
5) Antimalaryal bileşikler 82
6) Çeşitli heterosiklik bileşikler 82
7) Antimon bileşikleri 85
8) Doğal kaynaklı bileşikler 85
6. Antikanser ilaçlar 85
1) Mitoz inhibitörleri 88
2) Alkilleyici bileşikler 89
3) Antimetabolitler 92
4) Sitostatik antibiyotikler 95
5) Hormon ve hormon antagonistleri 97
6) Diğer sitostatikler 100
7) Radyoaktif izotoplar 100
8) İnterferon 100
7. Antiseptik ve dezenfektanlar 101
1) Harici (topik) antiseptikler 101
2) Dahili (sistemik) antiseptikler 106
EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR 107
1. Klorlu hidrokarbonlar 107
2. Piretrinler ve piretroitler 108
3. Kükürtlü bileşikler 109
4. Diğer bileşikler 109

2
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR

Vücudu etkisi altına alan mikroorganizmaları veya parazitleri konakçıya zarar vermeden
öldüren ilaçlarla yapılan tedavi şekline KEMOTERAPİ (konakçıda hiç ya da çok az toksik etkisi
olan, hastalık etkeni mikroorganizmalara veya parazitlere azami toksik etkisi olan ilaçlarla
yapılan tedavi şeklidir), bu amaçla kullanılan kimyasallara da KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR
adı verilir. Vücutta kötü huylu tümöre dönüşme eğilimi göstermesi, çabuk çoğalması ve normal
vücut hücresinden farklı biyokimyasal özelliklere sahip olması bakımından neoplastik hücreler
de bakteri veya diğer patojen mikroorganizmalara benzetilebilir. Bundan dolayı kanser ve diğer
neoplazmaların (tümör) tedavisinde de kemoterapötik maddelerden ve kemoterapiden
bahsedilebilmektedir. Kısaca bakteri, protozoa, mantar, kurt(helmint) veya virüslerin meydana
getirdiği enfeksiyon veya neoplastik hastalıkların tedavisine KEMOTERAPİ, kullanılan
kimyasal bileşiklere de KEMOTERAPÖTİKLER denir.

Kemoterapötikler değişik çıkış noktalarına göre altı şekilde sınıflandırılabilirler:

• Elde ediliş kaynaklarına göre


-Sentetik kemoterapötikler
-Antibiyotikler
• Etki mekanizmalarına göre
-Hücre duvarı sentez inhibitörleri
-Ekstrasitoplazmik olayı etkileyerek hücre duvarı sentezini inhibe edenler
(β-laktam antibiyotikleri)
-Sitoplazmik mürein-biyosentez inhibitörleri (fosfomisin)
-Mürein-biyosentezinin plazmaya bağlı reaksiyonlarını inhibe edenler
(vankomisin, taykoplanin, basitrasin)
-Sitoplazma membran permeabilitesini bozanlar (polipeptid antibiyotikler, polien
antimikotikler)
-Ribozomal protein biyosentez inhibitörleri (aminoglikozidler, tetrasiklin,
kloramfenikol, makrolidler, linkozamidler, fusidik asid, oksazolidinonlar)
-Nükleik asid sentez inhibitörleri (rifampisin, sülfonamid, diaminobenzilpirimidin,
flusitozin)
-Topoizomeraz inhibitörleri (giraz inhibitörleri)
• Kullanılışlarına göre
-Antiseptik (harici, üriner, sindirim) bileşikler
-Sistemik (oral, parenteral) bileşikler
• Kullanma amacına göre
-Kemoproflaktikler (koruyucular)
-Kemoterapötikler (tedavi ediciler)
• Hastalık etkenine göre
-Antibakteriyel ilaçlar
-Antiprotozoal ilaçlar
-Antimikotik ilaçlar
-Antihelmintik ilaçlar
-Antiviral ilaçlar
-Antineoplastik ilaçlar
• Kimyasal yapılarına göre
-Aktif halojenli bileşikler
-Kuaterner amonyum, sülfonyum, fosfonyum bileşikleri
-Sülfonamidler, kinolonlar
-Nitrofuran, nitroimidazoller
-Antibiyotikler

3
Konunun daha iyi anlatımı ve izlenmesi bakımından bileşikleri önce kullanılışlarına göre;
antiseptik ve dezenfektanlar olarak topik bileşikler ile, hastalık etkeni esas alınarak yapılan
sistemik bileşikler olarak sınıflandırma esas alınmıştır. Buna göre kemoterapötik ilaçların
aşağıdaki sırayla anlatılması uygun bulunmuştur.
1. Antibakteriyel ilaçlar
2. Antifungal ilaçlar
3. Antiviral ilaçlar
4. Antiprotozoal ilaçlar
5. Antihelmintik ilaçlar
6. Antikanser ilaçlar
7. Antiseptik ve dezenfektanlar

1. ANTİBAKTERİYEL İLAÇLAR

Enfeksiyon hastalıklarına neden olan mikroorganizmaların çoğunu bakteriler


oluşturmaktadır. Bakteriler tek hücreli canlılardır. Hem hayvansal hem de bitkisel ökaryot
hücrelerinden ayrılırlar. Eskiden bölünerek üremelerinin saptanması sonucu “bölünen mantarlar”
olarak tanımlanmıştır. Bakterilerle oluşan enfeksiyon hastalıkları tedavi edilmediğinde ölümcül
olmaktadır. Şimdiye kadar saptanmış patojen bakteriler, yaptıkları hastalıklar ve bunları tedavi
amacıyla kullanılan antibakteriyel kemoterapötik ilaçlar aşağıda özet olarak verilmiştir.

Tablo. Patojen bakteriler ve duyarlı oldukları ilaçlar


a) Eubacteriales Gram (+) bakteriler
Familya Tür Hastalık Önerilen ilaç Alternatif ilaç
Micrococaceae Staphylococcus Lokal iltihap Penisilin G ve Klindamisin
aureus Sepsis türevleri Vankomisin
Otitis Eritromisin
Mycrococcus Pnömoni vs
pyogenes var.
aureus
Streptococaceaea Streptococcus Anjin Penisilin G ve Eritromisin
progenes Romatizmal has türevleri
Karditit Ampisilin Eritromisin
S. faecalis Lokal iltihap Tetrasiklin
Üriner enf. Nitrofurantoin
Sepsis
Endokarditis
Diplococcus Sepsis, otitis Benzil penisilin Eritromisin
pneumoniae Pnömoni Linkomisin
Menenjit Klindamisin
Corynobacteriaceae Corynebacter Difteri Eritromisin Penisilinler
diphteria
Bacillaceae Bacillus Kara kabarcık Penisilin Eritromisin
antracis Tetrasiklin
Tetanoz Sefalosporin
Clostridium Tetrasiklin
tetani Botolizm Kloramfenikol
Gangren Klindamisin
C. botulinum Tetrasiklin
Perfringes
Oedematicus
Septicum

4
b) Eubacteriales Gram (-) bakteriler
Neisseriaceae Neisseria Gonore Penisilin Ampisilin
gonorrhoeae Amoksisilin
Eritromisin
Menenjit, sepsis Penisilin Tetrasiklin
N. menengites Sefalosporin
Kloramfenikol
Sülfonamid
Enterobacteri Escherichia coli Sepsis Gentamisin Ampisilin
aceae Enterit Tobramisin Tikarsilin
Üriner enf. Sefalosporin
Kanamisin
Amikasin
Tetrasiklin
Kloramfenikol
Sülfonamid
Trimetoprim
Proteus Sepsis Ampisilin Gentamisin
-mirabilis Enterit Gentamisin Karbenisilin
-vulgaris Üriner enf. Tobramisin Tikarsilin
Üst solunum yol. Kanamisin
Azlosilin
Amikasin
Kloramfenikol
Sefalosporin
Trimetoprim
Klepsiella Sekonder Gentamisin
pnömoni Tobramisin
Lokal iltihap
Menenjit
Üriner enf.
Üst solunum yol.
Salmonella Tifüs Kloramfenikol Ampisilin,Amoksisilin
-typhi Sülfonam.-trimetop.
Paratyphi Paratifüs Ampisilin,Amoksisilin Kloramfenikol,
-enteritidis Sülfonam.-trimetop.
Shigella Dizanteri Ampisilin Kloramfenikol
-dysenteriae Sülfonam.-trimetop.
Pseudomona P.aeruginosa Lokal iltihap Gentamisin Amikasin
ceae Kulak iltihabı Tobramisin Karbenisilin
Enterit Karbenisilin Tikarsilin
Menenjit Tikarsilin
Üriner enf. Karbenisilin, Polimiksin B,
Tikarsilin Gentamisin,
Tobramisin
Vibriones Vibrio cholerae Kolera Tetrasiklin Eritromisin
Sülfonam.-trimetop.
Brucellaceae Brucella Malta humması Tetrasiklin Kloramfenikol,
-abortus Streptomisin Sülfonam.-trimetop.
-melitensis
Pasteurella Veba Streptomisin Tetrasiklin, Kloramfe.
-pestis Sülfonam.-trimetop.

5
Bordetella Boğmaca Eritromisin Ampisilin
-pertussis
Haemophilus Süper enf., Ampisilin, Tetrasiklin, Sülfona.,
-influenza Bronşit, Otitis, Amoksisilin, Streptomisin,
Menenjit Kloramfenikol Sülfonam.-trimetop.
-ducreyi Mollus Tetrasiklin, Sülfonam. Streptomisin
c) Actinomycetales bakteriler
Actinomycetaceaea A.israeli Üst solunum Benzilpenisilin Tetrasiklin
yolu ve
tükrük bezi
Mycobacteriaceae M.tuberculosis Tüberküloz Sülfon, Rifampisin
M.leprae Lepra
d) Spirochetales bakteriler
Treponemataceae Treponema Sifilis Benzilpenisilin Tetrasiklin,
-pallidum Eritromisin
Borrelia Nüküs Tetrasiklin Benzilpenisilin
-recurrentis
-duttoni
Leptospiraarten Leptospor Benzilpenisilin Tetrasiklin

Prokaryot hücre olarak tanımlanan bakteri hücresi bir hücre duvarı ile çevrelenmiştir. Bunu
hücrenin koruyucu mantosu olarak adlandırmak mümkündür. Bu hücre duvarı, bir karbohidrat-
peptit polimerinden oluşan müreinden yapılmıştır. Bu mantonun genişliği Gram(+) bakterilerde
15-35 mµ, Gram(-) bakterilerde 6-9 mµ dir.
Bakterilerde üç değişik gelişim formu vardır:
-Aerob bakteriler; hava oksijeni kullanılarak oluşan oksidasyonla gerekli enerjilerini sağlarlar.
-Anaerob bakteriler; anaerob glikolizle gerekli enerjilerini sağlarlar. Clostridium’larda olduğu
gibi oksijen bu bakterilerin yaşamalarını önler.
-Fakültatif bakteriler; hem aerob hem de anaerob olanlar, enerjilerini sağlamak üzere her iki yolu
da kullanırlar.
Antibakteriyel Etki Derecesi: Kemoterapötik ilaçlar, vücut sıvılarında oluşturdukları
konsantrasyonlarda mikroorganizmalar üzerindeki etki derecelerine göre 2 gruba ayrılırlar:
1. Bakteriyostatik olanlar: Bunlar bakteriyi doğrudan öldürmeyip bakteri hücresinin
gelişme ve üremesini durdururlar. Gelişme ve üremesi duran bakteriler, vücudun savunma
mekanizmaları ile yok edilirler. Tetrasiklinler, sülfonamidler, kloramfenikol, eritromisin,
klindamisin, metronidazol, mikonazol bakteriyostatik etkilidir.
Bakteriyostatik etki gücünün kantitatif göstergesi, sıvı kültür ortamında yapılan duyarlık
testleri sonucu ölçülen minimum inhibitör konsantrasyon (MİK) değeridir. Bu değer ne kadar
küçükse bakteriyostatik etki gücü o kadar fazladır.
2. Bakterisid olanlar: Bunlar bakteri hücresini dolaysız olarak öldürürler. Penisilinler,
sefalosporinler, aminoglikozidler, vankomisin, amfoterisin B, rifampin, florokinolonlar
bakterisid etkilidirler.
Bakterisid etki gücünün kantitatif göstergesi ise minimum bakterisid konsantrasyon (MBK)
dur. Genelde bakterisid etkili bir bileşik in vitro ortamda 4-8 saat içinde bütün bakteri pasajının
%99’unu öldürmüş olmalıdır.
Bir antibakteriyel ilacın etki gücü, onun klinikte tedavi edici konsantrasyonunun
belirlenmesidir. Bu konsantrasyon MİK ve MBK değerleriyle belirlenir. Bütün antibakteriyel
ilaçlarda MBK değeri daima MİK değerinden büyüktür. MİK/MBK oranı bire ne kadar yakınsa
bileşik o oranda güçlü bakterisid etkilidir. Bazı bileşikler bakterilerin gelişmesini yavaşlatır. Bu
tür bileşiklere “subinhibitör etkili bileşikler” denir ve minimal aktif konsantrasyon (MAK) ile
değerlendirilir. Bu dozda ne bakteriyostatik etki ne de bakterisid etki söz konusudur. Sadece
bakterinin gelişme ve üremesi çok yavaşlamıştır.

6
Tablo. Antibakteriyel ilaçların etki tipleri
Bakterisid bileşikler Bakteriyostatik bileşikler
Giraz inhibitörleri Sülfonamidler
Antibiyotikler (β-laktam, aminoglikozid, polipeptid, glikopeptid) Trimetoprim
İzoniazid Tetrasiklin
Rifampisin Kloramfenikol
Pirazinamid Makrolit antibiyotikler
PAS ve etambutol

Rezistans: Bir kemoterapötik ilaçla devamlı bir şekilde karşılaşan mikroorganizma, bu ilaca
karşı savunma sistemleri geliştirerek ilacın etkisiz hale gelmesine yol açar. Bu olaya “bakteriyel
rezistans” denir.
Bir kemoterapötik ilacın etki sınırları ve güvenliği, kemoterapötik indeksle verilir.
Minimum etkili doz ED50
Kemoterapötik indeks = = < 1
Maksimum tolere edilebilen doz LD50
Bir ilacın kemoterapötik indeksi 1’den ne kadar küçükse o kadar güvenle kullanılabilir demektir.
Bazen bu değer, antikanser ilaçlarda olduğu gibi, 1’e yakın olabilir.

Antibakteriyel ilaçlar yapılarına göre şu şekilde sınıflandırılmıştır:


a) Sülfonamidler
b) Antimikobakteriyel ilaçlar
c) Kinolonlar
d) Oksazolidinonlar
e) Nitro heterosiklikler
f) Antibiyotikler

a) SÜLFONAMİDLER

Sülfonamidler ilk ortaya çıktıklarında tedavi alanında yeni devir açan sistemik etkili
kemoterapötik önemi olan maddelerdir. Ancak bakteri direncinin giderek artması ve genel olarak
daha etkin ve daha az toksik olan antibiyotiklerin tedavi alanına girmesiyle önemlerini
kaybetmişlerdir. Buna rağmen günümüzde bazı enfeksiyonların tedavisinde başarı ile
kullanılmaktadırlar.
Kimyasal yapı olarak tüm sülfonamidlerde ana yapı Sülfanilamid+ yapısıdır. Azoboyar
maddelerden biri olan Prontosil 1935 yılında sentezlenmiştir. Yine aynı yıl yapılan çalışmalarda
streptokok enfeksiyonunu önlediği görülmüştür. Etki mekanizması 10 yıl sonra açıklanabilmiştir.
İn vitro ortamda etkisiz olan Prontosil’in organizmada parçalanarak metabolize olduğu ve iki
metabolitten birinin (Sülfanilamid) aktif olması nedeni ile etkili olduğu düşünülmüştür.
SO2NH2

NH2 Sülfanilamid

H 2N N N SO2NH2
NH2
NH2
p-[(2,4-diaminofenil)azo]benzensülfonamid
NH2
Prontosil
1,2,4-triaminobenzen

NH2

7
Sülfonamidlerin etki mekanizması:

H2N N N
O COOH
N
N C N N C CH2CH2COOH
H2 H H H
OH
Pteridin PABA Glutamik asid
Folik asid

Sülfonamidlerin mikroorganizmaya olan etkileri antimetabolit etkidir. Bakteri hücre


duvarını yapabilmek için folik aside ihtiyaç duyar. Folik asid sentetaz enzimi yukarıdaki
parçaları birbirine bağlayarak folik asid sentezini gerçekleştirir. Folik asidin yapısında PABA
bulunur. Eğer bakteri, organizmaya verilen sülfonamid ile karşılaşırsa bunu, kimyasal bakımdan
birbirine benzeyen PABA yerine koymaya çalışır. Ancak molekül uzunlukları, genişliği, şekli ve
elektronik nedenlerle bu olay gerçekleşemez. Sentez bu safhada son bulur. Hücre duvarı için
folik asid üretemeyen bakterinin de üremesi durmuş olur.

Yapı-Etki İlişkileri:

H2N SO2NHR
4 1

1. Bileşiğin aktivite gösterebilmesi için amino grubunun 4 nolu konumda bulunması


gerekir. Yani amino ve sülfonil grupları birbirlerine göre para konumunda olmalıdırlar.
2. 4 nolu konumdaki –NH2 grubunun, bileşiğin aktivite gösterebilmesi için serbest veya
vücutta kolaylıkla serbest -NH2 grubuna dönüşebilmesi gerekir.
3. Para konumundaki –NH2 grubu yerine –NO, -NHOH ve N=N grupları gelebilir. Bunlar
organizmada redüksiyona uğrayıp serbest amino haline dönüşebilen gruplardır.
4. Benzen halkası yerine yapıya diğer bir halkanın girmesi veya benzen halkası üzerine
başka grupların sübstitüsyonu aktiviteyi azaltır veya yok eder.
5. N1-Monosübstitüsyonla aktif bileşikler, N1-disübstitüsyonla ise genellikle inaktif
bileşikler oluşur.

H2N SO2NH2

Sülfanilamid+ 4-aminobenzensülfonamid

Sınıflandırılmaları;
1. Sistemik sülfonamidler
a) Kısa etki süreli
b) Orta etki süreli
c) Uzun etki süreli
2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler
6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler

8
1. Sistemik sülfonamidler
a) Kısa etki süreli; Hızlı absorblanır ve atılırlar. Yarı ömürleri 4-7 saattir. Bunlar
sistemik enfeksiyonlarda tercih edilirler.

Sülfizoksazol+
4-Amino-N-(3,4-dimetil-5-izoksazolil)
O
benzensülfonamid H2N SO2 N N
3,4-Dimetil-5-sülfanilamidoizoksazol H
N1-(3,4-Dimetil-5-izoksazolil)sülfanilamid
GANTRİSİN, AZO-GANTRİSİN,GANSOL, H3C CH3
SULFİZOL
Sülfametazin+ (Sülfadimidin+) CH3
N1-(4,6-Dimetil-2-pirimidinil)sülfanilamid N
H2N SO2 N
H
N
CH3
Sülfasetamid+
N-[(4-Aminofenil)sülfonil]asetamid H2N SO2NHCOCH3
N1-Asetilsülfanilamid
BLEPHAMİD LİQUİFİLM, OPTAMİD
Sülfamerazin+ N
N1-(4-Metil-2-pirimidinil)sülfanilamid H2N SO2 N
H
N
CH3
Sülfatiyazol+ S
N1-(2-Tiyazolil)sülfanilamid
H2N SO2 N
H N

b) Orta etki süreli; Bunlar kısa etki sürelilere kıyasla daha yavaş absorblanır atılırlar.
Yarı ömürleri 10-12 saattir. Günde iki defa verilirler. Uzun süreli tedavi gerektiren
enfeksiyonlarda (özellikle üriner enfeksiyonlar) kullanılırlar.

Sülfametoksazol+
N
4-Amino-N-(5-metil-3-izoksazolil) H2N SO2 N O
benzensülfonamid H
5-Metil-3- sülfanilamidoizoksazol
N1-(5-Metil-3-izoksazolil)sülfanilamid CH3
GANTANOL
Sülfadiazin+
4-Amino-N-2-pirimidinil-benzensülfonamid
N1-(2-Pirimidinil)sülfanilamid N
SİLVADİAZİN, SİLVADENE, SİLVADİAZİN, H2N SO2 N
SİLVERDİN, SULFADİAZİN, ULTRADİAZİN, H
N
PEDİDİYAZİN, SULFATRYL, SULFATRİM

9
Sülfafenazol+
N1-(1-Fenilpirazol-5-il)sülfanilamid H2N SO2 N N
H N

Genel Sentez Yöntemi

NH2 NHCOCH3 NHCOCH3 NHCOCH3 NH2

(CH3CO)2O ClSO3H R-NH2 H3O+

SO2Cl SO2NH-R SO2NH-R

Sülfizoksazol+
H2N OH
O OH Cl-COCH3
H2N-OH
H2N CH2CH3 H2N CHCH3
-HCl H3C O -H2O
Propiyonik asid amidi(keto) (enol)
CH3

NHCOCH3
H2N OH O
H2N
N
OH
-H2O
+
-HCl
H3C N
H3C CH3
CH3 SO2Cl
5-amino-3,4-dimetilizoksazol

O H3O+
CH3CONH SO2 N N Sülfizoksazol
H
H3C CH3
+
Sülfametoksazol

NaOCH3 H3C
H3C CH3 COOEt H3C COOEt NH2OH
+ COOEt
O O COOEt
O O N

H3C H3C
Hoffmann
NH3
O CONH2 O NH2
N N
NHCOCH3 NHCOCH3
H2N Toluen-Piridin Hidroliz
Sülfametoksazol
+ N CH3
O CH3
SO2Cl SO2 N O
H N

10
c) Uzun etki süreli; Bu türevlerin absorbsiyonları hızlı olup atılımları yavaştır. Yarı
ömürleri 35-40 saattir.

Sülfadimetoksin+ OMe
N1-(2,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid N
DURAMİD H2N SO2 N N
H
OMe
+
Sülfadoksin N
N1-(5,6-Dimetoksi-4-pirimidinil)sülfanilamid H2N SO2 N N
FANASİL H
MeO OMe
+ +
Sülfametoksidiazin (Sülfameter ) N
N1-(5-Metoksi-2-pirimidinil)sülfanilamid H2N SO2 N OMe
H
N
+
Sülfametoksipiridazin
N1-(6-Metoksi-3-piridazinil)sülfanilamid H2N SO2 N OMe
DEPO-SULFON, METAMİT H
N N

2. Gastrointestinal enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler


Sülfasalazin+ HOOC
5-[4-(2-Piridilsülfamoil)fenilazo] N
salisilik asid HO N N SO2 N
SALAZOPYRİN-EN H
Sülfasalazin+

SO2Cl O2S N
H
N
NaNH2
+
NH3
N H2N N
NHCOCH3 NHCOCH3

O2S N HNO2
Hidroliz H Sülfasalazin
N
COOH

OH
NH2

3. Oftalmik enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler


En çok kullanılanlar; sülfadikramit, sülfasetamid sodyum ve sülfizoksazol’dür.

4. Üriner enfeksiyonlarda kullanılan sülfonamidler


En çok kullanılanlar; sülfakarbamid, sülfasetamid, sülfasitin, sülfadiazin,
sülfadimetoksin, sülfaetidol, sülfameter, sülfametazin, sülfametizol, sülfametoksazol,
sülfametoksipiridazin, sülfafenazol, sülfisomidin ve sülfizoksazol’dür.

11
5. Yanık tedavisinde kullanılan sülfonamidler
Mafenit+ (Sülfatolamit+)
4-(Aminometil)benzensülfonamid H2NH2C SO2NH2

6. Vajinal enfeksiyonların tedavisinde kullanılan sülfonamidler


En çok kullanılanlar; sülfabenzamid, sülfasetamid ve sülfanilamid olup sıklıkla karışım
halinde kullanılırlar.

Folat redüktaz inhibitörü


Kendisi sülfonamid olmadığı halde antibakteriyel etkisini folik asidin yapısını
değiştirerek gösteren Trimetoprim+ ‘de bu gruptan bir ilaçtır.
Trimetoprim+ OMe
5-[(3,4,5-trimetoksifenil)metil]-2,4-pirimidin MeO NH2
N
diamin
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)
pirimidin N
MeO
NH2

Ko-Trimoksazol (1:5 oranında trimetoprim ve sülfametoksazol karışımı)


BACTRİM, BAKTON, BAKTRİSİD DS, BİBAKRİM, COTRİVER, KEMOPRİM,
METOPRİM, MİKROSİD, SEPTRİN, TRİFEN, TRİMOKS
Ko-Trimazin (1:5 oranında trimetoprim ve sülfadiazin karışımı)
SULFATRİM

Trimetoprim+
CH3O NHCH2CH2CN CH3O
NaOC2H5
CH3O CHO + CH3O C
H2
CN
C N
CH3O CH3O H H

3,4,5-Trimetoksibenzaldehid

HN NH2 .HCl
NH2
Trimetoprim

b) ANTİMİKOBAKTERİYEL İLAÇLAR

Antimikobakteriyel ilaçlar, mikobakterilerin neden olduğu hastalıkların tedavisinde


kullanılan ilaçlardır. Mycobacteria gram-pozitif bir basildir. Aside dayanıklıdır, hücre duvarı
yüksek lipid içeriklidir. Bu nedenle mikobakteriler birçok kemoterapötik ilaca karşı direnci
yüksek bakterilerdir. Birçok türü vardır, ama klinikte önemli olanlar;
1. Tüberküloz ve
2. Lepra hastalıklarından sorumlu olanlardır.

1. Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar

Kronik bir hastalık olan tüberküloz, genellikle akciğerleri tutan bir hastalıktır. Lenfatik,
ürogenital veya sinir sistemi ile gastrointestinal kanalı da kapsayabilir. Hastalığın etkeni, 1882

12
yılında Robert Koch tarafından izole edilen Mycobacterium tuberculosis’tir. M.tuberculosis
yavaş gelişen, çoğalmaksızın uzun süre canlı kalabilen, hücre içinde yerleşme eğilimi gösteren
ve tedavi sorunu olan bir bakteridir. Tüberküloz başlangıcını gösteren semptomların
bulunmaması nedeniyle, hastalık sadece röntgen bulguları ile teşhis edilebilir. Tüberkülin testi de
tanı da kullanılır. Tüberküloz tedavisinde 1930’lara kadar, şimdi etkisiz olduğu bilinen çeşitli
yöntemler uygulanmıştır. 1938’de sülfanilamidin, 1939’da dapsonun, 1944’de p-aminosalisilik
asidin (PAS), 1946’da tiyasetazonun, 1952’de izoniazid ve pirazinamidin, 1961’de etambutolun
antitüberküler aktivitesi bulunmuştur. 1944 yılında izole edilen streptomisinin 1945 yılında
hayvanlarda, 1946 yılında insanlarda tüberkülozda etkili olduğu gösterilmiştir. Diğer
antibiyotiklerin antimikobakteriyel etkilerinin incelenmesi sonucu, daha sonraki yıllarda
viomisin, sikloserin, kanamisin, kapreomisin ve rifampin tanıtılmıştır.

Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar kimyasal olarak aşağıdaki şekilde


sınıflandırılabilir:
-Aminosalisilatlar ve türevleri: p-Aminosalisilik asid, benzoilpas kalsiyum, pashidrazid
ve pasiniazid
-Antibiyotikler ve türevleri: Rifampin, streptomisin sülfat ve sikloserin
-Heterosiklik amidler: Etiyonamid, protiyonamid, pirazinamid ve morfazinamid
-Hidrazidler ve türevleri: Metazid, ftivazid ve izoniazid
-Diğer bileşikler: Etambutol hidroklorür ve tiyasetazon
-Karışımlar: İzoniazid+rifampin, izoniazid+pirazinamid+rifampin

M. tuberculosis tedavi sorunu olan bir bakteridir. Hastalığın kronik bir hastalık olması
nedeniyle tedavi uzun sürer. Uzun süreli tedavilerde genelde ilaç oral uygulanır. Tedavide en
önemli sorun, ilaca karşı hızla direnç gelişmesidir. Bu nedenle tüberküloz tedavisinde tek ilaç
değil, bakterinin duyarlılığına göre ayarlanmış ikili, gerekirse üçlü veya dörtlü kombinasyonlar
kullanılır.
Son 50 yıl boyunca tedavideki gelişmelerin sonucu olarak, önceleri yaygın ve öldürücü
bir hastalık olan tüberküloz nadir görülen, tedavi edilebilen bir hastalık olmuştur. Bununla
beraber, son zamanlarda AIDS hastalığının sonucu olarak tüberküloz tekrar ortaya çıkmaktadır.
Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar M. tuberculosis’e karşı seçici aktivite
gösterirler. Terapötik uygunluğu ve yan etkilerine göre primer ve sekonder ilaçlar olmak üzere
iki gruba ayrılırlar. Primer ilaçlar tüberküloz vakalarının çoğunun tedavisinde kullanılır.
Sekonder ilaçlar ise, primer ilaçların tolere edilemediği veya bakterilerin dirençli olduğu
durumlarda kullanılır.

Primer ilaçlar
İzoniazid+
4-piridinkarboksilik asid hidrazid N CONHNH2
İ.N.H., İSOVİT
Pirazinamid+ CONH2
Pirazinkarboksamid
PİRALDİNA, PİRAZİNİD, TÜBERAMİD N N

Morfazinamid+ O
N-(morfolinometil)pirazinkarboksamid N
MORFOZİD, PİAZOLİNA N
H
N N
O

13
Etambutol+ HOCH2 C2H5
2,2’-(etilendiimino)-di-1-butanol C N C C N C
N,N’-Etilenbis(2-aminobütan-1-ol) H5C2 H H H2 H2 H H CH OH
2
ETHAMBUTOL, MİAMBUTOL,
TAMBUTOL, TÜBEROL
Rifampin+
RİFCAP, RİFEX, RİFADİN, PİFAMPİN
Streptomisin sülfat+
STREP-DEVA, STREPTOMYCİNE
SULFATE

Sekonder ilaçlar
Etiyonamid+ S
2-Etil-4-piridinkarbotiyoamid N
ETYOMİD NH2
C2H5

Protiyonamid+ S
2-Propil-4-piridinkarbotiyoamid N
PROMİD, TİONAMİD NH2
C3H7

Sikloserin+ H2 N O
4-Amino-3-izoksazolidinon
SEROMYCİN, SİKLOCAP
NH
O
p-Aminosalisilik asid+(PAS)
PAS H2N COOH

OH
+
Kapreomisin
Tiyasetazon+ S
N-[4-[[(Aminotiyoksometil)hidrazono]metilen] CH CONH C N N
3
fenil]asetamid H H
CİTAZON NH2
p-Aminosalisilik asid+
CH3 CH3 CH3 CH3
Cl NH2
HNO3 Cl2 NH3 HNO2

Diazolama
NO2 NO2 NO2

CH3 CH3 COOH COOH


+
N N OH OH OH
H2O H2
KMnO4

NO2 NO2 NO2 NH2

14
Tiyasetazon+
S S
CHO HC N N
H HC N N
S NH2 H NH2
(CH3CO)2O
+ H2N N
H
NH2
NH2 NH2 NHCOCH3

2. Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar

İlk defa 1874 yılında Hansen adlı araştırıcı tarafından tanımlanan lepra, Hansen hastalığı
olarak da isimlendirilmektedir. Bugün lepra, bulaşma yeteneği düşük olan, başlangıçta yavaş
gelişen ve sonunda deformasyonlara ve mutilasyonlara (organların düşmesi) neden olan kronik
bir enfeksiyon hastalığı olarak bilinmektedir. Lepranın insanlardaki etkeni, Hansen basili olarak
da bilinen Mycobacterium leprae’dır.
Lepra tedavisinde kullanılan ilaçlar iki gruba ayrılır: Sülfonlar (dapson, asedapson ve
sülfokson sodyum) ve diğer bileşikler (klofazimin, rifampin, tiyambutosin, talidomit,
etiyonamid, protiyonamid, izoniazid ve tiyasetazon)

Sülfonlar
O

R S R1

O
Bileşik R=R1
Dapson+
4,4’-Diaminodifenil sülfon NH2

Asedapson+
4,4’-Diasetildiaminodifenil sülfon NHCOCH3

Dapson+
NHCOCH3
O
SO2Cl2 HCl
2 CH3CONH S NHCOCH3
AlCl3 O
O
H2N S NH2
O

15
Diğer bileşikler

Klofazimin+ Cl
N,5-Bis(4-klorofenil)-3,5-dihidro-3-[(1-
metiletil)imino]-2-fenazinamin

N N CH(CH3)2

N N Cl
H
Rifampin+
RİFCAP, RİFEX, RİFADİN
Tiyambutosin+ S
1-(4-Dimetilaminofenil)-3-(4-bütoksi (CH3)2N N N OC4H9
fenil)-2-tiyoüre H H

Talidomit+ H
3-Ftalimidoglutarimid O N O
O
THALIDOMIDE PHARMION

c) KİNOLONLAR

Antibakteriyel bileşiklerin önemli bölümünü oluştururlar. Bu grup ilaçlar “giraz


inhibitörleri” olarak adlandırılırlar. Üretim ve kliniğe sunuldukları tarih bakımından birinci ve
ikinci jenerasyon kinolon grubu bileşikler olarak ikiye ayrılırlar. Kliniğe sunulan ilk bileşik
nalidiksik asid 1962 yılında tedaviye girmiştir. 1984 yılında norfloksazin ile ikinci jenerasyon
kinolon grubu ortaya konulmuştur.
Kinolonlar DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterirler.
O

N N N N
1,8-Naftiridin Kinolin H
Pirido[2,3-b]piridin Benzo[b]piridin 4-Kinolon
1,4-dihidrokinolin-4-on
Yapı-Etki İlişkileri:
O
5 4
COOH
6
3
7 N 2
8 1
R

16
1. N(1) den alkilasyon antibakteriyel etki için temel koşuldur. 1.Konumda sübstitüent bulunması
molekülü aktif olan keto formda tutmak için önemlidir. Ayrıca bu alkil grubu iki karbon
zincirinden uzun olmamalıdır. Siklopropil grubu ile optimum özellikler elde edilmiştir.
2. 6.konuma F sübstitüsyonu olanlar en yüksek etkilidirler.
3. 4.konumda bir okso ve 3.konumda da COOH olmalıdır. Bunların arasında bir H köprüsü
oluşur. Bu nedenle en uygun sübstitüent karbonil grubudur. Bu grubun serbest olması veya
metabolizma yoluyla kolayca kopabilecek bie ester yapısında olması gerekir. Bu şekilde prodrug
halinde bulunan bileşiğin biyoyararlanımı yükselebilir.
4. 2.konumda sübstitüent olması, DNA-giraz enziminin moleküle yaklaşımını güçleştirdiği için,
aktiviteyi azaltır.
5. 7.konumda piperazin gibi bazik grupların olması etkiyi artırır.
6. Yapı, bisiklik aromatik özellik göstermelidir.
7. 5.konum nonsübstitüe olmalıdır.

Birinci kuşak kinolonlar


+
Nalidiksik asid O
1-Etil-1,4-dihidro-7-metil-4-okso-1,8- COOH
naftiridin-3-karboksilik asid
NALİGRAM
H3C N N
CH2CH3
Oksolinik asid+ O
5-Etil-5,8-dihidro-8-okso-1,3-dioksolo[4,5- O COOH
g]kinolin-7-karboksilik asid
UROTRATE
O N
CH2CH3
+
Pipemidik asid O
8-Etil-5,8-dihidro-5-okso-2-(piperazin-1-il)- COOH
pirido[2,3-d]pirimidin-6-karboksilik asid N
N
N N
H N
CH2CH3

Sinoksazin+ O
1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-1,3-dioksolo[4,5- O COOH
g]sinnolin-3-karboksilik asid
N
O N
CH2CH3
+
Rosoksazin O
1-Etil-1,4-dihidro-4-okso-7-(piridin-4-il) COOH
kinolin-3-karboksilik asid

N
N
CH2CH3

17
İkinci kuşak kinolonlar (florokinolonlar)
1. Grup: İdrar yolu enfeksiyonlarında kullanılan florokinolonlar
Norfloksazin+ O
1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin- F COOH
1-il)kinolin-3-karboksilik asid
NOROXİN N
N
H N
CH2CH3
Pefloksazin+ O
1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(4-metil- F COOH
piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid
PEFLACİNE N
N
H3C N
CH2CH3
Enoksazin+ O
1-Etil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7-(piperazin- F COOH
1-il)-1,8-naftiridin-3-karboksilik asid
ENOKSETİN, NOKSİF
N N N
H N CH2CH3
2. Grup: Standart sistemik enfeksiyonda kullanılan florokinolonlar
Ofloksazin+ O
(R)-9-Floro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil- F COOH
piperazin-1-il)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-d,e]-1,4-
benzoksazin-6-karboksilik asid
GİRASİD, KOZOKSİN, MENEFLOKS, N N
OFKOZİN, OFLOCİDE, TARİVİD, UROSİN, O
H3C N
DROVİD, EXOCİN, OFLOKS CH3
Levofloksazin+
Ofloksasin’deki 3. konumdaki H’nin S formu
CRAVİT, TAVANİC
Siprofloksazin+ O
1-Siklopropil-6-floro-1,4-dihidro-4-okso-7- F COOH
(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid
CİFLOSİN, CİFLURON, CİPRASİD, CİPRO,
CİPROKTAN, CİPROLON, CİPROXİN, N N
FLOSİPRİN, LOXASİD, PROXACİN, H N
ROFLAZİN, ROXİN, SANSET, SİFLOKS,
SİPROSAN, SİSPRES, UROCİPROXİN
Gatifloksazin+ O
1-siklopropil-6-floro-8-metoksi-4-okso-1,4- F COOH
dihidro-7-(piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik
asid
BONOQ, GATİFLO, TEQUİN N N
H N
OMe

18
Fleroksazin+ O
1-(2-Floroetil)-6,8-difloro-7-(4-metil-piperazin- F COOH
1-il)-4-okso-1,4-dihidrokinolin-3-karboksilik
asid N
MEGALOCİN, QUİNODİS N
H3C N F CH2CH2F
3. Grup: Atipik ve Gram(+) bakteri enfeksiyonlarına karşı kullanılan florokinolonlar
Grepafloksazin+ CH3 O
1-Siklopropil-5-metil-6-floro-1,4-dihidro-4- F COOH
okso-7-(3-metilpiperazin-1-il)kinolin-3-
karboksilik asid N
RAXAR N
HN

CH3
+
Sparfloksazin NH2 O
1-Siklopropil-5-amino-6,8-difloro-1,4-dihidro- F COOH
4-okso-7-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)kinolin-3- H3C
karboksilik asid N
HN N
F
CH3
4. Grup: Anaerob bakterilere etkili florokinolonlar
Trovafloksazin+ O
1-(2,4-Diflorofenil)-6-floro-1,4-dihidro-4-okso- F COOH
7-(6-amino-3-azabisiklo[3.1.0]hekz-3-il)-1,8-
naftiridin-3-karboksilik asid
TROVAN N N N
F
H2N

F
+
Moksifloksazin O
1-Siklopropil-6-floro-8-metoksi-1,4-dihidro-4- F COOH
H
okso-7-(oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-
il)kinolin-3-karboksilik asid N
AVELOX, MOXİTEC, PİTOXİL N N
OMe

Lomefloksazin+ O
1-Etil-6,8-difloro-1,4-dihidro-4-okso-7-(3- F COOH
metil-piperazin-1-il)kinolin-3-karboksilik asid
OKACİN
N N
H N
F CH2CH3

CH3

19
Nalidiksik asid+
O O
COOEt COOH
COOEt C2H5I/KOH

+ EtOCH H2O
COOEt H3 C N N H3C N N
H3 C N NH2
H CH2CH3

Oksolinik asid+

O O O COOEt
HNO3 Red.
+ EtOCH
O O NO2 O NH2 COOEt
O O
∆ COOEt C2H5I/KOH O COOH
O

H2O O
O N N
H CH2CH3

Pipemidik asid+
O
COOEt COOEt
N ∆ N
+ EtOCH (C2H5O)2SO2/KOH
CH3S N NH2 COOEt CH3S N N
H2O
H O
O
COOH
COOH N
N H N N H

N N N
CH3S N N
DMSO H N CH2CH3
CH2CH3

Rosoksazin+

COOEt
Fe/CH3COOH
+ EtOCH
NO2 NH2
COOEt
N N
O O
∆ COOEt COOH

(C2H5O)2SO2/KOH N
N
N H N CH2CH3
H2O

20
Norfloksazin+

O
F COOEt F COOEt C2H5Br/TEA

+ EtOCH
Cl NH2 COOEt NaOH
Cl N
O H O
F COOH F COOH
H N N H

Cl N N N
CH2CH3 H N CH2CH3
Siprofloksazin+

O
F F
Red. COOEt F COOEt

+ EtOCH
Cl NO2 Cl NH2 COOEt
Cl N
H
O O
Br F COOH F COOH
H N N H
KOH Cl N N N
H N

d) OKSAZOLİDİNONLAR

Son yıllarda Slee ve arkadaşları tarafından DUP-721 koduyla klinik denemelere sunulan
bileşik, oksazolidinon temel yapısına sahip olup 0.5-4 µg/ml konsantrasyonda özellikle S.aureus,
S.epidermidis gibi bakterilerle B.fragilis türlerine etkili bulunmuştur. Özellikle β-laktamaz
salgılayan ve metisiline de dirençli bakteri izolatlarına karşı etkili bulunmuştur. Bu grup
maddeler protein sentez inhibitörüdürler.

DUP-721+ O
(S)-N-[[3-(4-asetilfenil)-2-
okso-5-oksazolidinil]metil] O
CH3CO N
asetamid NHCOCH3
Eperezolid+ (U-100592) O
(S)-N-[[3-(3-floro-4-[4-(2- O
hidroksiasetil)piperazin-1- O
HO C N N N
il]fenil]-2-okso-5- NHCOCH3
H2
oksazolidinil]metil]asetamid F
Linezolid+ (U-100766) O
(S)-N-[[3-[3-floro-4-(4-
morfolinil)fenil]-2-okso-5- O O
N N
oksazolidinil]metil]asetamid NHCOCH3
ZYVOX, ZYVOXİD F

21
e) NİTRO HETEROSİKLİKLER

1. NİTROFURAN TÜREVLERİ

Sistemik antiseptikler (insana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak


sağlanan dezenfeksiyon şekline antisepsis, bu amaçla kullanılan bileşiklere antiseptik bileşikler
denir) içinde en önemli grubu oluşturan 5-nitrofuran türevleri 1900’lü yıllarda sentez
edilmelerine rağmen, üriner ve gastrointestinal bakteri enfeksiyonlarına karşı antiseptik olarak
1970’li yıllarda tedaviye sokulmuştur. Bu türevlerin çoğu antiprotozoal olarak da etkilidirler.

CH2OH CHO O2N O CHO


O O O
Furan 2-Furfurol 2-Furfural 5-Nitro-2-furfural
Oksidasyon HNO3/Asetik anhidrid OCOCH3
O CH2OH CHO O2N O C
O H OCOCH
3

5-Nitrofurfural birçok reaksiyona açıktır. Cannizaro reaksiyonu ile 5-nitrofuranoik asid


ve 5-nitrofurfurol, hidroksil amin ile oksim, hidrazin türevleri ile hidrazon türevleri,
semikarbazid türevleri ile semikarbazon türevleri ve sübstitüe aminler ile Schiff bazı gibi
türevlere ulaşmak mümkündür.
5-Nitrofurfural’in bütün bu reaksiyonlara dayalı çok sayıda türevi hazırlanmış, biyolojik
özellikleri taranarak bazıları tedaviye sunulmuştur. Bu bileşikler 2 temel grupta toplanabilir:
-Azometin grubu taşıyanlar
-Vinil yapısı taşıyanlar

Azometin grubu taşıyanlar


Bu bileşik grubunda 5-nitrofurfural asiklik veya heterosiklik primer aminlerle azometin
bağı oluşturmuşlardır. Genellikle antimikrobiyal etkileriyle bilinen bu bileşikler harici antiseptik
özelliklerinden çok dahili antiseptik olarak (bağırsak ve üriner antiseptiği gibi) kullanılırlar.

O2N CH=N-R
O
Bileşik R Kullanımı
Nifuroksim+ -OH Harici
5-Nitro-2-furfural oksim antiseptik
Nitrofurazon+ O Lokal
5-Nitro-2-furfural semikarbazon antiseptik
FURAZOL, FURACIN, FURADERM N NH2
H
Nifuroksazit+ O Bağırsak
p-Hidroksibenzoik asid 5-nitro-2- antiseptiği
furfurilidenhidrazid N OH
H
DİAFURYL, ENDOSİN, ERCEFURYL,
ERFULYN, NİFKOL, NİFURYL,
NÜFRO
Furazolidon+ Bağırsak
3-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-2- N antiseptiği
O
oksazolidinon
DİYAREKS, FUREKS, FUROKSAN O

22
Nifuratel+ Üriner
(±)-5-[(Metiltiyo)metil]-3-[(5-nitro-2- S CH3 antiseptik
furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon N O

O
+
Furaltadon Üriner
(-)-5-Morfolinometil-3-[(5-nitro-2- N antiseptik
furfuriliden)amino]-2-oksazolidinon N O O
O
+
Nitrofurantoin O Üriner
(5-Nitro-2-furfurilidenamino) hidantoin antiseptik
PİYELOSEPTYL, URİSEPTİN N N H

O
+
Edrofuraden Üriner
1-(2-Hidroksietil)-3-(5-nitro-2- N N antiseptik
furfurilidenamino)-2-imidazolidinon OH
O
+
Tiyofuraden Üriner
3-(5-Nitro-2-furfurilidenamino)-2- N N antiseptik
imidazolidintiyon H
S
Nifurtimoks+ Bağırsak
4-[(5-Nitro-2-furfuriliden) amino]-3- N SO2 antiseptiği
metiltiyomorfolin-1,1-dioksit
H3C

5-Nitrofuran türevi bileşiklerin sentezlerinde temel madde 5-nitrofurfural diasetat’tır.

OCOCH3
(CH3CO)2O
O2N CHO O2N C
O O H OCOCH3

5-Nitrofurfural diasetat’ın tiyosemikarbazid’le muamelesiyle nitrofurazon, heterosiklik


aminlerle reaksiyonu sonucu heterosiklik tip türevler elde edilir.

H2NOH
O2N N OH
O
H2NNHCONH2
O2N N NHCONH
OCOCH3 O 2

O
O2N C
O H OCOCH3 H2NNHCO OH
O2N N N OH
O H

H2NR
O2N N R R=Heterosiklik
O

23
Heterosiklik halka içeren azometin türevi bileşiklerin sentezlerinde hareket maddesi
olarak kullanılan heterosiklik aminler;
-3-Aminooksazolidin-2-on (furazolidon),
-3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on (nifuratel),
-3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on (furaltadon),
-3-Aminoimidazolidin-2,5-dion (nitrofurantoin),
-3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on (edrofuraden),
-3-Aminoimidazolidin-2-on (tiyofuraden),
-4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit (nifurtimoks)

Bunların sentezleri aşağıdaki gibi yapılır.


3-Aminooksazolidin-2-on
EtOCOCl O
H
N H2N N
H2N NH2 + O H2N OH O

3-Amino-5-metilmerkaptometil-oksazolidin-2-on ve
3-Amino-5-(morfolin-1-il)metil-oksazolidin-2-on
CH3 O
OH OSO2 CH3
O
OH +
OH
O
SO2Cl CH3SNa
S CH3
HN O O
O N O
Aseton
N O O
H+ Aseton SCH3

O H+
O
H2NNHCOOC2H5 SCH3 O
N O

H2N N O H2NNHCOOC2H5
H2N N O

(+)-D-Tartarik asid O
O

Levo form
3-Aminoimidazolidin-2,5-dion

- H2N N OH
H2NNH2 OCN
ClCH2COOH H2NNHCH2COOH O
O NH2
Baz
O
∆ H2N N
N NHCONH2 + ClCH2COOH
NH

H3C CH3 + H2N N CO NH2 O


H
O

24
3-Amino-1-(2-hidroksietil)-imidazolidin-2-on
O O
OCNCH2CH2OH OH ∆
H2NNHCH2CH2OH H2N N N H2N N OH
H N
OH
4-Amino-3-metil-tetrahidro-1,4-tiyazin-1,1-dioksit
O OH
CH3 KHSO4 O S
SH S
HO
KOH H3C
OH

H2O2 H2NNH2.H2O
O SO2 H2N N SO2

H3C H3C

Vinil grubu taşıyanlar


5-Nitrofuran halkasıyla azometin grubu arasına, konjugasyonu artırıcı vinil grubu
getirilerek türetilen bileşiklerdir. Bu bileşikler, sadece sindirim kanalı antiseptiği olarak
kullanılırlar. Nifurpirazin ve nifurzit, bu amaç için kliniğe sokulmuş ancak yan etkileri nedeniyle
tedaviden çekilmiştir.

Vinil grubu taşıyanlar


Nifurpirazin+
3-Amino-6-[2-(5-nitro-2-
furfuril)vinil]piridazin O2N C C NH2
O H H
N N
+
Nifurzit
5-Nitro-2-tiyofenkarboksilik asid [3- H
NO2
(5-nitro-2-furfuril)alliliden]hidrazid O2N C C C N N
H S
O H H
O
+
Nifurpirazin
(CH3CO)2O
HC NHCOCH3
O2N CHO + 3
O N N
HCl
O2N C C NHCOCH3 O2N C C NH2
O H H O H H
N N N N

Nifurzit+

CH3CHO H2NNHOC NO2


S
O2N CHO O2N CH=CHCHO
O H+ O

H
NO2
O2N C C C N N
H S
O H H
O

25
2. NİTROİMİDAZOL TÜREVLERİ

Amibiyazise karşı antiamibik ilaç olarak kullanılırlar. Amoeba sınıfı Endolimax nana,
Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E. histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri
insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza, diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi
E. histolytica ‘nın neden olduğu kalın bağırsak (kolon) iltihabını ifade eder.
5-Nitroimidazoller, amibik apse de dahil olmak üzere bağırsak ve sistemik amibiyazisin
tedavisinde en çok kullanılan ilaçlardır. Ayrıca bakteriyel enfeksiyonlarda, giardiyazis,
trikomoniyazis ve diğer protozoal hastalıklarda da etkilidirler. Bu bileşiklerin 5-numaralı
konumlarında bulunan nitro grubu aktivite için şarttır.
Metronidazol+ N
2-Metil-5-nitro-1H-imidazol-1-etanol
ANAEROBEX, FLAGYL, METRAJİL, METRONİDAZOL, O 2N CH3
N
METRONİDAZOLE FRESENİUS, METROSEL, NEO-
PENOTRAN, NİDAZOL, ROZA, METRAZOL CH2CH2OH
+
Ornidazol N
1-(3-Kloro-2-hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol
BİTERAL, BİTAZOL, BORNERAL, ORNİDAL, O2N CH3
N
ORNİDONE, ORNİSİD, ORNİTOP Cl

OH
+
Seknidazol N
1-(2-Hidroksipropil)-2-metil-5-nitroimidazol
FLAGENTYL O2N CH3
N
H
C C CH3
H2
OH
+
Tinidazol N
1-[2-(Etilsülfonil)etil]-2-metil-5-nitro-1H-imidazol
FASİGYN O2N CH3
N
CH2CH2SO2C2H5
+
Nimorazol N
1-(2-N-Morfoliniletil)-5-nitroimidazol
NAKSOJİN O 2N
N
CH2CH2 N O

Metronidazol+, Seknidazol+, Ornidazol+


NH N N
O O2N CH3
H2N CH3 CH3 N
N
Cl Cl
H HO H Cl
CH3
HNO3 H2SO4 OH
OH
N OH Seknidazol
Cl -
N OH N
O2 N CH3
N -
- OH
OH /∆ O2N CH3 O2N CH3
N N
OH H O
Cl
Metronidazol CH2Cl
Ornidazol
OH

26
Tinidazol+
OH
C2H5SO2
H3C SO2Cl H3C SO2OCH2CH2SO2C2H5 +
Piridin
N N

O2N N CH3 O2N N CH3



H
SO2C2H5
Nimorazol+
N
N
Ksilen O2 N
N O N
O2 N N + Cl
-
OH N O
Na

3. NİTROTİYAZOL TÜREVLERİ

Antihelmintik bir ilaç (insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf
damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı
kullanılan ilaçlar) olan Niridazol bu gruptadır.

Niridazol+ 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon
O
N H
O 2N S NH2 O2 N S ∆ O 2N S
NHCONHCH2CH2Cl N
+ OCNCH2CH2Cl N N
N

f) ANTİBİYOTİKLER

Antibiyotikler, antibakteriyel kemoterapötikler içinde önemli yer tutan ilaç grubudur.


1929 yılında Alexander Fleming tarafından tesadüfen penisilinin keşfedilmesi ve 1940 yılında
Florey ve arkadaşlarının kristalize penisilini saf olarak elde etmesi ile bakteriyel enfeksiyon
hastalıklarla mücadelede kliniğe önemli bir olanak sunulmuştur. 1944 yılında, streptomisin
sülfatın Streptomyces griseus ‘tan üretilmesi ile birçok yeni antibiyotik tedaviye girmiştir.
Antibiyotikler, tıpta enfeksiyon hastalıklarla mücadeledeki önemi yanında, ayrıca
veteriner hekimlikte, hayvancılıkta et, süt, yumurta veriminin artırılmasında önemli ilaçlar olarak
öne çıkmıştır.
5000-6000 yıl öncesinde Çin kaynaklarında, bazı çürük bitkisel materyalin çeşitli yaraları
iyi ettiği kayıtlıdır. Ancak Pasteur ve Joubert, 1877 yılında bilimsel anlamda iki farklı
mikroorganizmanın aynı ortamda diğerine zarar verdiğini göstermiştir. 1889 yılında Vuillemin,
antibios (bir canlının başka canlıyı yok etmesi) deyimini tanımlamış ve böylece antibiyotik
kavramı ortaya çıkmıştır. Weckman’ın daha bilimsel tanımına göre antibiyotik; bakteri, fungus
ve aktinomisetlerin metabolizmaları sonucu oluşan sekonder hücre metabolitleri olup, küçük
konsantrasyonlarda bile patojen mikroorganizmaların gelişimini önlerler. Ancak günümüzde
klinikte kullanılan çok sayıda antibiyotik, mantar veya bakteri gibi bir mikroorganizmanın
sekonder metaboliti olarak fermentasyon ortamından kazanılarak tedaviye sunulmasından çok,
biyosentetik ve sentetik yolla daha ekonomik şekilde üretilmekte ve tedaviye sunulmaktadır.

27
Antibiyotikler kimyasal yapılarına göre 8 grupta incelenirler:
1. β-Laktam antibiyotikleri
2. Aminoglikozid antibiyotikleri
3. Tetrasiklinler
4. Makrolid antibiyotikler
5. Polipeptid antibiyotikler
6. Linkomisin grubu antibiyotikler
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler

1. β-Laktam antibiyotikleri

Bu grup antibiyotikler, 1929 yılında Alexander Fleming tarafından Penicillium notatum’


un antibakteriyel etkisinin gözlenmesi ve 1940’lı yıllarda Florey grubunun kristalize penisilini
üretmeleri ile kliniğe girmiştir. Günümüze kadar çeşitli β-laktam türevi antibiyotikler izole
edilmiştir.Bunlar;
X
S CH3 S
RCONH RCONH
OH
N CH3 N R' RCONH
O H O N
HOOC
COOH O
Penisilin (1940) X=H Sefalosporin (1950) Nokardisin (1976)
X=OCH3 Sefamisin (1971)
OH OH
O
OH S
N H3C NH2 RO S NHCOCH3
H N N
O
COOH O O
COOH COOH
Klavulanik asid (1976) Tiyenamisin (1977) Olivanik asid (1977)

X HCO N NHOCH
S
RCONH RCONH NHR1 RCONH
N N O R N
O SO3H
O O
X=H, OCH3 COOH O O COOH
Monobaktamlar (1981) Formasidin (1985)
Sefabasin (1984)
Bütün bu bileşikler dikkate alındığında hepsinde ortak yapı β-laktam olup 1-
azasiklobütan (1-azetidin) temel yapısını taşımaktadır. β-laktam antibiyotiklerinin bazıları sadece
1-azasiklobütanon içermeleri yanında çoğunluğu beşli veya altılı bir halka ile bisiklik kondanse
yapılardır.
X X

N NH N
O O O
1-Azabisiklo[3,2,0]heptan-7-on 1-Azasiklobütan-2-on 1-Azabisiklo[4,2,0]oktan-8-on
(Karbapenam) (Azetidin-2-on) (Karbasefam)

β-Laktam antibiyotikleri genel olarak üç grupta incelenebilirler:

1.1.Penisilinler (1-azabisiklo[3.2.0]heptanonlar)
1.2.Sefalosporinler (1-azabisiklo[4.2.0]oktanonlar)
1.3.Dejenere penisilinler (1-azasiklobütanonlar)

28
1.1. Penisilinler
Penisilinler bakteri hücre duvarının sentezini inhibe ederler. Bakteri hücre duvarının esas
yapı taşı olan mukopolisakkarit zincirinin peptit yapısındaki yan dallarındaki çapraz bağlanmayı
inhibe ederler. Penisilinler, bu yan dal peptitlerinin bağlanmadan sorumlu D-alanil-D-alanin’in
yapısal analogu olarak kabul edilirler.
β-Laktam halkasındaki C7 atomu 120˚ lik bir açı yapması gerekirken, 90˚ lik bir açı
yapmaktadır. Bu gergin yapı β-laktam halkasının, β-laktamaz enzimine veya asid ve bazlara
karşı dayanıksız olmasına yol açar. Bu nedenle, bu yapının β-laktamaza (penisilinaz) veya asid
ortama karşı korunmasını sağlayacak sübstitüsyonların yapılması gerekir. 6. Konumdaki
açilamino grubunun açil kısmının büyük önemi vardır. Bu amid yapısı da, amidazla veya asid
ortamda hidrolize uğrar. Bu grubun asid hidrolize karşı korunması için, amid karbonilinin α
konumuna elektron çeken sübstitüentlerin bağlanması gerekir. Bu açil grubunun büyük olması
ile β-laktam halkasının penisilinaza dayanıklılığı sağlanır.
Bazı bakteriler β-laktamazları oluşturabilirler. Bu bakteriler, penisilinle temas ettiklerinde
söz konusu enzimler indüklenirler. Bu nedenle, β-laktamazın etkileyemeyeceği penisilin türevleri
sentezlemek gerekir. Bazı bakteriler de amidaz enzimini üretebilirler. 6-APA’ya bağlı açil
grubunu kopartırlar. Bazı bakteriler ise penisilini parçalamaksızın ona karşı rezistans
oluşturabilirler. Bunların hücre duvarları penisilinle etkileşmemektedir.
Penisilin türleri
-Kısa etki süreli penisilinler: Penisilinaz ve amidaz tarafından veya mide pH’sında parçalanarak
aktivite kaybına uğrarlar. Penisilin G vb.
-Asid hidrolize dayanıklı penisilinler: Açil grubunu oluşturan karbonil grubuna α konumundan
kuvvetli elektron çeken gruplar bağlanırsa asid hidrolize dayanıklı penisilinler elde edilir.
Fenetisilin, propisilin vb.
-Penisilinaza dayanıklı penisilinler: Penisilinazın β-laktama saldırmasını sterik olarak bir engel
ile önlemek için açil grubuna büyük gruplar bağlanır. Nafsilin, metisilin, kloksasilin vb.
-Geniş spektrumlu penisilinler: Aside dayanıklıdırlar, fakat penisilinaza dayanıklı değildirler.
Ampisilin, amoksisilin vb.
-Depo penisilinler: Penisilin G’nin karboksil grubu yoluyla bazı organik bazlarla oluşturdukları
organik tuzlar, suda çok az çözünürler. Bu nedenle bu tuzlar I.M. enjeksiyonla verildiklerinde
çok yavaş bir şekilde absorbe olurlar. Prokain penisilin, benzatin penisilin vb. Benzatin ve
Klemizol’ün iki bazik köşesi olduğu için bunların bir molekülü ile iki Penisilin G molekülü tuz
oluşturur. Prokain ile Penisilin G birer molekülleriyle tuz oluştururlar ( Benzatin-Penisilin G:
PENADUR, RETARPEN, Prokain-Penisilin G: PRONAPEN, Klemizol-Penisilin G: ANTİPEN,
HİSTAPEN).

a) Doğal penisilinler
Penisilin grubu antibiyotiklerin ilk örneği olan penisilin G, Penicillium notatum
kültüründen izole edilmiş ve benzilpenisilin olarak isimlendirilmiştir.
S CH3
HN 2
N CH3
O H
HOOC
6-Amino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (6-APA)
6-Aminopenisilanik asid

1940-1954 Yılları arasında ilk elde edilen, klinik denemelerde ve tedavide kullanılan
penisilinler, biyosentetik olarak elde edilen bileşiklerdir. Bu yıllarda penisilinin fenilasetik asid
yan zincirindeki benzil grubu yerine çeşitli alkil ve aralkil grubu taşıyan birçok doğal penisilin
hazırlanmıştır; bunlara “biyosentetik penisilinler” denir.

29
Biyosentetik penisilinler

S CH3
RCONH
N CH3
O H
HOOC

Bileşik R
Benzil penisilin+ (Penisilin G)
6-Fenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
KRİSTAPEN, BENZAPEN, DEVAPEN, İECİLLİNE,
PENADUR, PRONAPEN
Fenoksimetil penisilin+ (Penisilin V)
6-Fenoksiasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo O
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
CLİACİL, PENOKSİL, PEN-OS
2-Pentenil penisilin+ (Penisilin F)
6-Butenilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] H3C
heptan-2-karboksilik asid
Heptil penisilin+ (Penisilin K)
6-Hekzilasetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] H3 C
heptan-2-karboksilik asid
4-Hidroksibenzil penisilin+ (Penisilin X)
6-(4-Hidroksifenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1- HO
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
4-Amino-4-karboksibütil penisilin+ (Penisilin N) HOOC
6-(3-Amino-3-karboksi-propil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-
tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid NH2
Alliltiyometil penisilin+ (Penisilin O) S
6-(2-Propeniltiyo)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1- H2 C
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
p-Aminobenzil penisilin+ (Penisilin T)
6-(4-Aminofenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1- H2 N
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

Penisilin kimyası ve nomenklatür

O S S
O

N N N N
N N
O O O O
O O Penam
Karbapenem Karbapenam Oksapenem Oksapenam Penem

30
Penisilin Biyosentezi

H2 N CH3
HOOC OH SH H 2N Peptid sentetaz
+ + CH3
NH2 O O OH COOH
L-α-Aminoadipik asid L-Sistein L-Valin

H H
HOOC N HOOC N S
SH
* * CH3 Sefalosporin
NH2 O NH2 O N
O N CH3 siklaz CH2OCOCH3
H O
COOH COOH
L-Tripeptid Sefalosporin C

Penisilin siklaz

H H
- R N
OOC N S CH3 S CH3
RCOOH veya RCONH2
NH3 + O N CH3 O N CH3
Açil transferaz O H
O H HOOC
HOOC

b)Yarı sentetik penisilinler

6-APA’nın biyosentetik sentez yolu

S CH3
Penisilin G H2N
Penisilin amidaz / NH3
veya N + R-COOH
CH3
Penisilin V O
COOH
6-APA

6-APA’nın sentetik sentez yolu

H
N S CH3 N S CH3
1) (CH3)2SiCl2
O N CH3 Cl N CH3
O 2) PCl5 O
COOH COO Si(CH3)2
2

C4H9OH S H2N S CH3


N CH3 H2O
COOH
CH3 N CH3 +
C4H9O N
O O
COOH
COOH

31
Altıncı konumdan amin grubunun sübstitüe türevleri

S CH3 S CH3
RCONH H2N RCH2X S CH3
RCOOH RCH2NH
N CH3 N CH3 N CH3
O H O H O H
HOOC HOOC HOOC
6-Açil-APA 6-Alkil-APA

RCHO

S CH3
RCH=N
N CH3
O H
HOOC
6-Alkil/ariliden-APA
Bu üç türev içinde 6-açilaminopenisilanik asid (6-açil-APA) türevi antibakteriyel
etkilidir. Bunun sonucu altı numaralı konumda açilamino temel yapısının bulunması aktivite için
gereklidir.
Penisilin V’nin oral yoldan daha etkili olduğu bulunduktan sonra molekülündeki benzil
yapısındaki metilen grubu bir sübstitüsyonla daha etkili hale getirilerek fenetisilin+ [6-(α-
fenoksi-α-metil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik
asid] ve propisilin+ [6-(α-fenoksi-α-etil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid] sentezlenmiştir.

H S CH3
O C CO N R= H Penisilin V
H R=CH3 Fenetisilin
R N CH3
O H R=C2H5 Propisilin
HOOC

Fenetisilin+ ve Propisilin+

H S CH3
O C COOH H2N ClCOOCH2CH(CH3)2
R + CH3
N
O COOH N(C2H5)3
H H S CH3
O C CO N R= CH3 Fenetisilin
R CH3 R= C2H5 Propisilin
N
O COOH

Penisilinaza dayanıklı ilk penisilinler

S CH3
RCONH
N CH3
O H
HOOC
32
Bileşik R
Metisilin+ OMe
6-(2,6-Dimetoksibenzamido)-3,3-dimetil-7-okso-
4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

OMe
+
Nafsilin
6-(2-Etoksi-1-naftil)karboksamido-3,3-dimetil-7- OC2H5
okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-
karboksilik asid
NAFCİL

İzoksazol türevi penisilinaza dayanıklı penisilinler


R1
S CH3
CO N
H
N N CH3
R2 O CH3 O H
HOOC
Bileşik R1 R2
Oksasilin+
6-(5-Metil-3-fenil-4-izoksazolil)karboksamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1- -H -H
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Kloksasilin+
6-[5-metil-3-(2-klorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7-okso- -H -Cl
4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Dikloksasilin+
6-[5-metil-3-(2,6-diklorofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil-7- -Cl -Cl
okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Flukloksasilin+
6-[5-metil-3-(2-kloro-6-florofenil)-4-izoksazolil]karboksamido-3,3-dimetil- -F -Cl
7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
FİLİX, FLOKSİN

Metisilin+, Nafsilin+ ve Oksasilin+


OMe
COCl

OMe
Metisilin
COCl
OC2H5
S CH3
H2N
N CH3 Nafsilin
O H
HOOC COCl

N
O
Oksasilin

33
Oksisilin grubu asidlerin hazırlanması şöyle yapılır:

R1 R1 R1 Cl
CHO H2N-OH CH=N-OH C=N-OH
Cl2 H3CCOCH2COOC2H5

NaOCH3
R2 R2 R2

COOC2H5 R1 COCl
R1
CH3 CH3
NaOH
O O
N N
SOCl2
R2 R2

Benzilpenisilinde metilen grubunun sübstitüsyonu için uygun diğer olasılıklar alkilasyon,


aminasyon, hidroksilasyon, karboksilasyon ve halojenizasyon olarak sayılabilir.

H Aminasyon Karboksilasyon H
C CO Benzilpenisilin C CO
NH2 R
Ampisilin Hidroksilasyon Halojenasyon R:COOH, Karbenisilin
R:SO3H, Sulbenisilin

H H
C CO C CO
OH X

Karboksil ve sülfonik asid sübstitüe türevler


H S CH3
R C CO N
H
R1 N CH3
O H
HOOC
Bileşik R R1
Karbenisilin+
6-(2-fenil-2-karboksi)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid -COOH
GEOPEN
Tikarsilin+
6-[2-(3-tiyenil)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-
tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid -COOH
TİMENTİN S

Karfesilin+
6-(2-fenil-2-fenoksikarbonil)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4- -COOC6H5
tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Karindasilin+
6-[2-(2,3-dihidroinden-5-il)-2-karboksi]asetamido-3,3-dimetil- -COOH
7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
Sulbenisilin+
6-(2-fenil-2-sülfo)asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-aza -SO3H
bisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid

34
Karbenisilin+ ve Tikarsilin+
H S CH3
H COOH H COCl 6-APA Ar C CO N
Ar C SOCl2 Ar C H
COOR COOR COOR N CH3
O H
H S CH3
NaHCO3 Ar C CO N NaOOC
H
COONa N CH3 Ar: Fenil Karbenisilin
O H Ar: 3-Tiyenil Tikarsilin
NaOOC
Sulbenisilin+

CH2COOH CHCOOH CHCOCl 6-APA


SO3 SOCl2 Sulbenisilin
SO3H SO3H
NaHCO3

Karfesilin+

H COCl 6-APA
C
COO Karfesilin
NaHCO3
C-6 sübstitüe türevler
Temosilin+
6-[2-karboksi-2-(3-tiyenil)asetamido]-6-metoksi-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
OMe
H S CH3
C CO N
H
COOH N CH3
S O H
HOOC
Aminopenisilinler
H S CH3
R C CO N
H
NH2 N CH3
O H
HOOC
Bileşik R
Ampisilin+
6-(2-Amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
ALFASİLİN, AMPİSİNA, MAKROSİLİN, NEGOPEN,
NEOSİLİN, PENBİSİN, SİLİNA, AZOSİLİN
Amoksisilin+
6-[2-Amino-2-(4-hidroksifenil)]asetamino-3,3-dimetil-7-
okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid
ALFOXİL, AMOKSİLİN, AMOKSİNA, AMOSİN, OH
DEMOKSİL, LARGOPEN, MOKSİLİN, REMOXİL
Episilin+
6-[2-Amino-2-(1,4-siklohekzadien-3-il)]asetamino-3,3-
dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-
karboksilik asid
35
Siklosilin+ S CH3
CO N
6-(1-Amino-1-siklohekzil)karbamido-3,3-dimetil-7-okso-4- NH2 H
tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid N CH3
O H
HOOC

Ampisilin+, Amoksisilin+ ve Episilin+


H H
R C COONa S CH3
H H3CCOCH2COOCH3 ClCOOCH3/N(C2H5)3 R C CO N
R C COONa H
NH NH2 N CH3
NH2 H3C C COOCH3 6-APA/NaHCO3 O H
H HOOC

Siklosilin+
O
COOH COCl2 O 6-APA Siklosilin
NH2
N O
H

Aminopenisilinlerin ön ilaç türevleri


Amin grubu üzerinden hazırlanan türevler (açilüreido penisilinler)
H S CH3
R1 C CO N
H
NH N CH3
O C-R O H
HOOC
Bileşik R R1
Apalsilin+ N
6-[2-[[(4-hidroksi-1,5-naftiridin-3-il)karbonil]amino]-2-fenil] -H
asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] N
heptan-2-karboksilik asid OH
Azlosilin+ O
6-[2-[[(2-okso-1-imidazolidinil)karbonil]amino]-2-fenil] -H
HN N
asetilamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
heptan-2-karboksilik asid
Mezlosilin+ O
6-[2-(3-metilsülfonil-2-okso-1-imidazolidinilkarboksamido)- CH3-SO2 N -H
N
2-fenil]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-
azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid
BAYPEN
Piperasilin+
6-[2-(4-etil-2,3-diokso-1-piperazinilkarboksamido)-2-fenil] H5 C2 N N -H
asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]
O O
heptan-2-karboksilik asid
PİPRAKS, TAZOCİN
Aspoksisilin+ O
NH2
6-[2-[2-amino-3-(metilkarbamoil)propiyonamido]-2-(4- H3 C
hidroksifenil)]asetamido-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1- N -OH
H
azabisiklo[3.2.0] heptan-2-karboksilik asid

36
Apalsilin+
OH
N COOH
ClCOOC2H5/TEA
Apalsilin
Ampisilin /TEA
N
Azlosilin ve Mezlosilin+
+

H S CH3
O C CO N CH3
O H
NH N
COCl2 Ampisilin/TEA
RN NH RN N-COCl CO COOH

N
O
R: H Azlosilin
R: CH3SO2 Mezlosilin N
R
+
Piperasilin
H
H TEA CH3CH2 N N CO N
CH3CH2 N N COCl + C COOH
HC COOH
NH2 O O
O O
ClCOOC2H5 / TEA
Piperasilin
Ampisilin / TEA

Karboksil grubu üzerinden hazırlanan türevler (diester ön ilaçlar)

H S CH3
C CO N
H
NH2 N CH3
O COOR
Bileşik R
Bakampisilin+ H
C O OC2H5
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1-[(etoksikarbonil)oksi]etil ester CH3 O
BACAMPİL, BAKAMSİLİN, PENBAK
Talampisilin+
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid 1,3-dihidro-3-okso-1-izobenzofuranil O
ester
O
+
Pivampisilin CH2OCOC(CH3)3
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metil
ester
Lenampisilin+ CH3
6-(2-amino-2-fenil)asetamino-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo
O O
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil
ester O

37
Bakampisilin+
Cl OCOOC2H5
H H S CH3
C CO N COO OCOOC2H5
CH3
N3 CH3 CH3
N
O COOK
H2/Pd-C
Bakampisilin
Diğer modifiye penisilinler

Bu konuda yapılan en önemli araştırmalar, penam yapısındaki β-laktam temel fonksiyonu


korunarak yapılan modifikasyonlarla ulaşılan türevlerdir. Bu modifikasyonlar şöylece
özetlenebilir:
4
6 5 S 3 CH
3
CH 3
N
O 7 1 2 COOH
-Karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesi (izopenamlar)
-Dört numaralı konumdaki kükürt atomu yerine metilen ve oksijen getirilmesi
“-CH2-“ karbapenam ve karbapenem
“-O-“ oksapenam=klavam
-C-2, C-3 arası çifte bağ içeren türevlerin oluşturulması (penemler)

İzopenam bileşikleri

Bunlar karboksil grubunun C-2 yerine C-3’e transfer edilmesiyle elde edilen bileşiklerdir.
Gram(-) bakterilere karşı yüksek etkilidirler. Ayrıca β-laktamaz’a karşı da penam türevlerine
göre daha dayanıklıdırlar. Bu gruptan iki örneğin klinik denemeleri devam etmektedir.

Karbapenam ve karbapenem penisilinler

Tiyenamisin+ OH
3-[(2-aminoetil)tiyo]-6-(1-hidroksietil)-7-okso- NH2
S
1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksilik asid H3C
N
O COOH
+
İmipenem OH
6-(1-hidroksietil)-3-(2-iminometilaminoetiltiyo)- N
S NH
7-okso-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2- H3C H
karboksilik asid
İmipenem-silastatin: TİENAM N
O COOH
+ CH3
Silastatin
7-[(2-amino-2-karboksietil)tiyo]-2-[[(2,2-dimetil H3C
siklopropil)karbonil]amino]-2-heptenoik asid
H
N COOH
O S
COOH NH2

38
Meropenem+ OH
6-(1-hidroksietil)-3-[5-(dimetilaminokarbonil) CON(CH3)2
S
pirolidin-3-il]tiyo-7-okso-1-azabisiklo[3.2.0] H3C
N
hept-2-en-2-karboksilik asid N H
MERONEM O COOH

Oksapenam türevleri ve β-laktamaz inhibitörleri

1976 yılında Streptomyces clavuligerus kültüründen elde edilen klavulanik asid β-


laktamaz inhibitörü olarak kliniğe girmiştir. Penisilini hidroliz eden enzimler, özellikle penisiline
direnç kazanan bakteriler tarafından salgılanır. Bunlara “penisilinaz” veya “β-laktamazlar” denir.
Laktamazlar, alkali ortamdaki hidrolitik reaksiyonlara benzer şekilde β-laktam grubu
antibiyotiklerin laktam yapısını açarak penisilloik asid oluşmasına neden olur.
Bakterilerde, β-laktam antibiyotiklerine direnç gelişmesinin en önemli nedeni, β-laktamaz
salgısının indüklenmesidir. Bu olay, klinik açıdan çok önemlidir. β-Laktamaz enzimi,
kromozomlardaki genetik şifre veya dirençli plazmid oluşumuyla ortaya çıkar. β-Laktamazlar
Sykes ve Matthew tarafından aşağıdaki şekilde sınıflandırılmıştır:
Kromozomal β-laktamazlar
a) Tip-I laktamazlar, sefalosporinlere etkilidir.
b) Tip-II laktamazlar, penisilinlere etkilidir.
c) Tip-IV laktamazlar, hem penisilin hem de sefalosporinlere etkilidir.
Rezistans-plazmid β-laktamazlar
a) Tip-III laktamazlar, penisilin, sefalosporin ve monobaktamlara etkilidir.
b) Tip-V laktamazlar, penisilin, sefalosporin, monobaktam ve izoksazolil penisilinlere
etkilidir.
Gram(+) bakteriler, sitoplazmada sentezlenen β-laktamazı salgılarken, Gram(-)
bakterilerde β-laktamaz ancak bakteri hücresinin parçalanması halinde salgılanır veya ortama
dökülür. Penisilin türevlerinin β-laktamaza karşı dirençleri β-laktam halkasının sterik yönden
korunması veya ilacın β-laktamaza spesifik etkili bir bileşik ile kombine edilmesi ile sağlanır. Bu
bileşiklerden en önemlileri aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Bileşik Formül Kullanılış


Klavulanik asid+ O OH Amoksisilin ve
3-(2-Hidroksietilen)-7-okso-4-oksa-1- tikarsilinle
azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik kombine
N
asid kullanılır.
O COOH
+
Sulbaktam O O Ampisilinle
7-Okso-3,3-dimetil-4-tiya-1-azabisiklo S CH3 kombine edilir.
[3.2.0]heptan-2-karboksilik asid-4,4-
dioksit CH3
N
PRİMASEF, SULPERAZON
O COOH
+
Tazobaktam O O Ampisilin ve
3-Metil-7-okso-3-[(1H-1,2,3-triazol-1- N piperasilinle
il)metil]-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0] S N kombine edilir
N
heptan-2-karboksilik asid-4,4-dioksit CH3
N
O COOH

39
BRL-42715 N
6-(1,2,3-Triazol-4-il)metilen-7-okso-4- H N N
tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-en-2- S
karboksilik asid
N
O COOH

Amoksisilin-klavulanik asid kombinasyonu = Ko-Amoksilav


AMOKLAVİN, AMOKSİLAV, AUGMENTİN, BİOMENT, CROXİLEX, KLAMOKS,
KLAVUNAT, KLAVUPEN

Tikarsilin-klavulanik asid kombinasyonu


TIMENTIN

Ampisilin-Sulbaktam kombinasyonu = Sultamisilin


ALFASİD, AMPİSİD, COMBİCİD, DUOBAK, DUOBAKTAM, DUOCİD, DUOSİLİN,
NOBECİD, SULBAKSİT, SULCİD, SULTASİD, SULTİBAC

Piperasilin-Tazobaktam kombinasyonu
TAZOCIN

Sulbaktam+
+ Br
S S CH3
H2N CH3 NaNO2/HCl N N Br2 S CH3
Br
N CH3 N CH3
N CH3
O O H
H O H
HOOC HOOC
O O HOOC
O O
Br S CH3
KMnO4 S CH3 H2/Pd-C
Br CH3
CH3 N
N
O COOH
O COOH
Penemler

Bunlar, 2-3 nolu karbon atomları arasında çifte bağ içeren bileşikler olup karbapenemlerden
farklı olarak dört numaralı konumda kükürt atomu içerirler.

Sultamisilin+ (Sulbaktam-ampisilin çift esteri)

H S CH3
C CO N O O
H
NH2 N CH3 S
O
COO C O N
H2
OO
6-(aminofenilasetilamino)-3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]heptan-2-karboksilik
asid [(3,3-dimetil-7-okso-4-tiya-1-azabisiklo[3.2.0]hept-2-il)karboniloksi]metil ester S,S-dioksit

40
1.2. Sefalosporinler

β-laktam antibiyotikleri içinde bir diğer önemli grubu sefalosporinler oluşturmaktadır.


Sefalosporin C ilk defa 1945 yılında bulunmuş, 1950 yılında G.Rotzu tarafından Cephalosporium
acremonium kültüründen elde edilmiştir. Daha sonra 1971 yılında sefamisin ve 1984 yılında
sefabazin izole edilmiştir. Bu bileşiklerden hareketle yarı sentetik sefalosporin türevleri
hazırlanmıştır.
H S
H2N C CO N
H
COOH N
O CH2OCOCH3
COOH
Sefalosporin C 7-[2-(3-amino-3-karboksipropil)asetamino]-3-asetoksimetil-8-
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid

Yapı ve Nomenklatür
Sefalosporinler, β-laktam ve 1,3-tiyazin halkalarının kondensasyonu ile oluşmuş, 5-tiya-1-
azabisiklo[4.2.0]oktan temel yapısı taşırlar. Bu yapı 2 ve 3 numaralı konumları arasında çift bağ
taşır ve penisilinlerden farklı olarak bir doymamış grup vardır. Bu nedenle 5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en olarak adlandırılır. Genelde sefalosporin halka sistemleri, beşinci konumdaki
kükürt atomunun izosterleriyle değiştirilecek olursa;
5
6 X
7 4
8 N
O 1 2 3

X: -CH2- Karbasefam (1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on)


X: -S- Sefam (5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on)
X: -O- Oksasefam (5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]oktan-8-on)
Doğal sefalosporinlerde temel yapı;
S
H2N
N
O CH2OCOCH3
COOH
7-amino-3-asetoksimetil-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
7-Amino sefalosporik asid (7-ACA)

3-Asetoksi grubunun hidrojen ile yer değiştirmesiyle 7-ADCA yapısı oluşur.


S
H2N
N
O CH3
COOH
7-amino-3-deasetoksisefalosporik asid (7-ADCA)

a) Sefem grubu sefalosporinler

Bilindiği gibi 7-ACA’nın yedinci konumda amin, üçüncü konumda asetoksimetil ve


ikinci konumda karboksil grupları olmak üzere üç fonksiyonel grubu türevlemeye açıktır.

41
7-Amino grubunun sübstitüsyonu

Bu grup üzerinden yürütülebilecek reaksiyonlar üç şekilde yapılır.


-Açilasyon,
-Alkilasyon,
-Aldehid kondensasyonu ile Schiff bazı (azometin) oluşumu

3-Asetoksimetil grubunun sübstitüsyonu

Asetoksimetil grubu yerine getirilecek sübstitüentler


-3-bromometil -3-karbamoiloksimetil -3-aminometil
-3-metil -3-hidroksi ve kloro -3-alkil/aril merkaptometil
-3-hidroksimetil -3-metilen

2-Karboksi grubunun sübstitüsyonu

Karboksil grubunun esterleştirilmesi

Sefalosporinlerin Sınıflandırılmaları
1. β-Laktamaza karşı dayanıksız parenteral türevler (temel sefalosporinler)
2. β-Laktamaza karşı dayanıklılığı artırılmış parenteral türevler ( geçiş sefalosporinler)
3 β-Laktamaza karşı dayanıklı ve anaerob bakterilere etkili parenteral türevler (anaerob sefalos.)
4. β-Laktamaza karşı dayanıklı geniş spektrumlu parenteral türevler (geniş spektrumlu sefalosp.)
5. β-Laktamaza karşı dayanıksız oral türevler (eski oral sefalosporinler)
6. β-Laktamaza karşı dayanıklı oral türevler (yeni oral sefalosporinler)
Klinikte kullanılan sefem grubu sefalosporinler
S
R CO N
H
N
O R1
COOH
Bileşik R R1
Temel sefalosporinler
Sefalotin+
3-Hidroksimetil-7-[2-(2-tiyenil)
asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi -CH2OCOCH3
S
siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik
asid O-asetat
KEFLİN
Sefaloridin+
3-Piridinyummetil-7-[2-(2-tiyenil) +
asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi N
S
siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik
asid
Sefazolin+
3-[(5-Metil-1,3,4-tiyadiazol-2-il)tiyo N N N N
metil]-7-[2-(1H-tetrazol-1-il)aset CH2S
N N
amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo S CH3
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
CEFAMEZİN, CEFOZİN, CEZOL,
SEFAMAX, MAKSİPORİN,
SEFAZOL, EQIZOLIN, İESPOR
42
Sefasetil+
3-Hidroksimetil-7-(2-siyanoaset NC-CH2- -CH2OCOCH3
amido)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid O-
asetat
Sefapirin+
3-Hidroksimetil-7-[2-((4-piridil)tiyo)
asetamido]-8-okso-5-tiya-1-azabi N SCH2
siklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilik -CH2OCOCH3
asid O-asetat
Geçiş sefalosporinler
+
Sefamandol H
C
N N
3-[(1-Metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] N
OH CH2S N
metil-7-[2-hidroksi-2-fenilaset
CH3
amino]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
Sefuroksim+
3-Karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)- -CH2OCONH2
O
2-(metoksiimino)asetilamino]-8-
N OMe
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-
en-2-karboksilik asid
AKSEF, CEFAKS, MULTİSEF,
ZİNNAT
Sefotiyam+ CH2S
N N
3-[1-(2-Dimetilamino)etil-1H- N N
tetrazol-5-il]tiyometil-7-[2-(2- N
amino-5-tiyazolil)asetamido]-8- H2N S CH2CH2N(CH3)2
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-
en-2-karboksilik asid
Anaerob sefalosporinler(7-metoksisefalosporinler)
+
Sefoksitin
3-karbamoiloksimetil-7-metoksi-7- -CH2OCONH2
[2-(2-tiyenil)asetamido]-8-okso-5- S
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2- 7.konumda –OCH3
karboksilik asid
MEFOXİN
Sefotetan+ O N N
3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] H 2
N S N
CH2S N
metil-7-metoksi-7-[4-(2-amino-1-
HOOC S CH3
karboksi-2-oksoetiliden)-1,3-ditietan
-2-il]karboksamido-8-okso-5-tiya-1- 7.konumda -OCH3
azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksilik asid
Geniş spektrumlu sefalosporinler
+
Sefotaksim
3-asetoksimetil-7-[2-(2-amino-4-
tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami N
do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo N OMe -CH2OCOCH3
H2 N S
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
BETAKSİM, CLAFORAN,
DEFORAN, DOKSETİL, SEFAGEN,
SEFOKSİM, SEFOTAK, TAXOCEF

43
Seftizoksim+
7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2- N
(metoksiimino)asetamido]-8-okso-5- N OMe -H
H2 N S
tiya-1-aza bisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksilik asid
CEFIZOX
Sefodizim+
3-(5-karboksimetil-4-metiltiyazol-2-
il)tiyometil-7-[2-(2-amino-4- N N CH3
tiyazolil)-2-(metoksiimino)asetami N OMe
CH2S CH2COOH
H2 N S S
do]-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
MODİVİD
Sefiksim+
3-vinil-7-[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2- N
(karboksimetoksi)imino]asetilamino- N -CH=CH2
8-okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt- H2N S OCH2COOH
2-en-2-karboksilik asid
SUPRAX, ZİMAKS
Seftriakson+
3-[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-
okso-1,2,4-triazin-3-il)tiyometil]-7- N H3 C N OH
N
[2-(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi N
imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1- H2N S OMe CH2S
N O
azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksilik asid BAKTİSEF,
CEFADAY, CEPHAXON,
DESEFİN, FORSEF, ROCEPHİN,
UNACEFİN, NOVOSEF
Seftazidim+
3-piridinyummetil-7-[2-[2-amino-4- N +
tiyazolil)-2-[(1-karboksi-1-metil N CH3 N
etoksi)imino]asetilamino]-8-okso-5- H2N S O CH3
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2- COOH
karboksilik asid FORTUM,
İESETUM, ZIDIM
Sefepim+
3-(1-metilpirolidinyum)metil-7-[2- N
(2-amino-4-tiyazolil)-2-(metoksi N N
imino)asetamido]-8-okso-5-tiya-1- H2N S OMe H3C +
azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksilik asid
MAXIPIME, UNİSEF
Sefoperazon+
3-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tiyo] H
N N
C2H5 N N CO N C
metil-7-[2-((4-etil-2,3-diokso-1- H N
CH2S N
piperazinil)karboksamido)-2-(4- O O
CH3
hidroksifenil)asetamido]-8-okso-5- OH
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-
karboksilik asid
CEFOBID, PRİMASEF,
SULPERAZON

44
Eski oral sefalosporinler

Sefaleksin+ H
3-metil-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8- C -CH3
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en- NH2
2-karboksilik asid
MAKSİPOR, SEF, SEFPORİN
Sefaklor+
3-kloro-7-(2-amino-2-fenilasetamino)-8- H
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en- C -Cl
2-karboksilik asid NH2
CECLOR, KEFSİD, LOSEFAR
Sefradin+
3-metil-7-(2-amino-2-(1,4-siklohekza H -CH3
dien-3-il)asetamino)-8-okso-5-tiya-1- C
azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik NH2
asid SEFRİL
+
Sefadroksil
3-metil-7-(2-amino-2-(4-hidroksi H
fenil)asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabi HO C -CH3
siklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid NH2
CEFRADUR, DURİCEF
Sefaloglisin+
3-asetoksimetil-7-(2-amino-2-fenil H
asetamino)-8-okso-5-tiya-1-azabisiklo C -CH2OCOCH3
[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid NH2
Yeni oral sefalosporinler
Sefuroksim aksetil+
3-karbamoiloksimetil-7-[2-(2-furil)- S
2-(metoksiimino)asetilamino]-8- CO N
O H
okso-5-tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2- N
N OMe CH2OCONH2
en-2-karboksilik asid 1-asetiloksi etil O
esteri COO H
C OCOCH3
AKSEF, CEFAKS, CEFATİN,
ORACEFTİN, SEFAKTİL, CH3
SEFUROKS, ZİNNAT
Sefprozil+ S
3-(1-propenil)-7-[2-amino-2-(4- HO CO N
hidroksifenil)asetamino]-8-okso-5- H
NH2 N CH3
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2- O
karboksilik asid COOH
SEROZİL
Sefditoren pivoksil+ O
2,2-Dimetilpropiyoniloksimetil 7-[2- N H
N S H3C
(2-aminotiyazol-4-il)-2- H2
N N
metoksiiminoasetamido]-3-[2-(4- S N
metiltiyazol-5-il)etenil]-8-okso-5- N
S
tiya-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2- OMe O
karboksilat SPECTRACEF COOCH2OCOC(CH3)3

45
Sefalosporinler ısı ve pH değişikliklerine oldukça dayanıklıdırlar. Bu nedenle,
türevlendirme daha kolay yapılabilir. Pek çok türev için başlangıç maddesi olan 7-ACA,
Sefalosporin C’den hareketle elde edilir. 7-ADCA’nın eldesi ise penisilin türevlerinden hareketle
yapılır.
7-ACA sentezi
Amidaz/NH3
Sefalosporin C 7-ACA

Temel sefalosporinlerin sentezi

S S
R CO N Nü R CO N
RCOCl H H
7-ACA N N
NaHCO3 O CH2OCOCH3 O CH2Nü
Bu3N COOH COOH
N N O
N
N Cl Cl N N
R N -CH2CN Nü:
HS S CH3
S N
N
SCH2

b) Oksasefem grubu sefalosporinler

Latamoksef+=Moksalaktam+
3-[(1-Metiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-karboksi-2-(4-hidroksifenil)asetamino]-8-
okso-5-oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
O OMe
O
N N N
H
HO COOH N S N
O N
COOH CH3
Flomoksef+
3-[(1-Etiltetrazol-5-il)tiyometil]-7-metoksi-7-[2-(diflorometilmerkaptoksi)asetamino]-8-okso-5-
oksa-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
O OMe
F2CHS O
N N N
H
N S N
O N
COOH C2H5
c) Karbasefem grubu sefalosporinler

Lorakarbef+ LORABİD
3-kloro-7-(2-amino-2-fenil)asetamido-8-okso-1-azabisiklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilik asid
H
C CO N
H
NH2 N
O Cl
COOH

46
1.3.Dejenere penisilinler
Bu sınıfı 2 gruba ayırmak mümkündür.

a) Nokardisinler
Monosiklik β-laktam antibiyotiklerinden olan ve Nocardio uniformis kültüründen izole
edilen ve yapısı aydınlatılan ilk dejenere penisilinlerden biri Nokardisin-A ‘dır. Klinikte
kullanılmamaktadır.

b) Monobaktamlar (1-azasiklobutanonlar)
Aztreonam+ AZACTAM
2-[[[1-(2-amino-4-tiyazolil)-2-[(2-metil-4-okso-1-sülfo-3-azetidinil)amino]-2-oksoetiliden]
amino]oksi]-2-metilpropanoik asid

N CONH CH3
N N
H2N S SO3H
O O
H3C CH3
COOH
2. Aminoglikozid antibiyotikleri

İnfeksiyon hastalıkların tedavisinde aminoglikozid antibiyotiklerin önemli yeri vardır. Bu


grubun ilk üyesi 1943 yılında izole edilip yapısı açıklanan streptomisindir. Hem Gram(-) hem
Gram(+) bakterilere karşı gösterdikleri etkileri ile geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Bakteri
ribozomlarının 30-S alt birimini etkileyerek protein biyosentezini inhibe ederler. Bakterisid etkili
antibiyotiklerdir.
Aminoglikozid antibiyotiklerde temel yapı aminosiklitol (aminosiklohekzanol) dur.
Aminosiklitol ile aminoozlar ozit bağı denilen glikozidik bağlarla bağlıdırlar. Onun için bu grup
antibiyotikler “aminosiklitolglikozidleri antibiyotikler” olarak da tanımlanırlar. Bu durumda bir
siklitol ve bir sakkaritten oluşmuş moleküller anlaşılmaktadır. Bu grup antibiyotikler,
fonksiyonel grup olarak amin ve hidroksil grupları içeren bileşiklerdir.
Bu grup antibiyotiklerde bulunan sakkaritler çok değişken olmakla beraber
aminosiklitoller dört değişik yapıdadırlar: Streptamin, streptidin, 2-deoksistreptamin ve fortamin.
NH-CH3
OH OH H2N 1
HO OH HO OH OH
HO
NHR NH2 HO
RHN 3 H2N 3 4
1 OH 1 OMe

R= H Streptamin 2-Deoksistreptamin Fortamin


R= NH2 Streptidin
NH
Streptomyces türlerinden elde edilen antibiyotiklerin adları (streptomycin, neomycin gibi)
“ycin” son eki ile biterken, Micromonospora gibi diğer mikroorganizma türlerinden elde edilen
antibiyotiklerin adları (gentamicin, amikacin, netilmicin gibi) “icin” son eki ile verilir.

a) Streptidin grubu antibiyotikler

Streptomisin+ STREP DEVA, STREPTOMYCİNE SULFATE

47
Streptomyces griseus’tan izole edilen Penisilin G’den sonra tedaviye sokulan ikinci
antibiyotiktir. Streptidin ve ona 4 numaralı konumdan glikozidik bağ ile bağlı disakkaritden
oluşmuştur.
CHO HN
O NH2

HC HN OH
3
NH2
HO O HN CH O N
3 HO
HO H
NH
OH

OH
CH2OH
b) Deoksistreptamin grubu antibiyotikler

Neomisin+ CEBEMYXİNE, CORMİSİN, MİNADERM, NEOSPORİN, THİOCİLLİNE


Paromomisin+

Neomisin Streptomyces fradiae’dan elde edilir. Aminosiklitol olarak 2-deoksistreptamin


taşır. Bu aglukon dört ve beş numaralı konumundan aminosakkaritler ile glikozitleşmiştir.
HO NH2
HOCH2
NH2CH2 O
O O X= OH Neomisin E (Paromomisin)
OH O X= NH2 Neomisin C
HO OH O NH2
NH2 O
H2N OH CH2X

OH
c) 4,6-Disübstitüe-2-deoksistreptamin aminoglikozid grubu

Bu grupta pseudotrisakkarit yapısında başlıca önemli antibiyotikler olarak kanamisin,


dibekasin, gentamisin, tobramisin ve amikasin yer alır.
CH2OR5 R3
O R4
HO R1
O C R2
H2
H2N OH
HO O
O
NH2
H2N
Bileşik R1 R2 R3 R4 R5
Kanamisin+ -OH -NH2 -OH -OH -H
+
Dibekasin -NH2 -NH2 -H -H -H
+
Gentamisin -NH2 -NH-CH3 -H -H -H
Tobramisin+ -NH2 -NH2 -H -OH -H
Kanamisin: KANAMYCİN-İE

48
Gentamisin: GARAMYCİN, GENMİSİN, GENTA, GENTAGUT, GENTAMİN,
GENTHAVER, GENTREKS, GETAMİSİN, GETASİN, OTOMYGEN, SEPTOPAL
Tobramisin: THİLOMAXİNE, TOBRASED, TOBREX, NEBCİN, TOBEL, TOBSİN
Amikasin+ AMİKLİN, AMİKETEM, AMİKOZİT, MİKASİN
OH
HO OH
OH
HO O
OH O NH2
O
H2N
H2N O OH

NH
H2N
HO O
+ +
Sisomisin ve Netilmisin NETROMYCİN
OH H2N
O O
H3C H
C R2
HN OH HO O
O R1
CH3
NH2
R3HN
Bileşik R1 R2 R3
Sisomisin -NH2 -H -H
Netilmisin -NH2 -H C2H5

3. Tetrasiklinler

Penisilin ve streptomisin’den sonra 1947 yılında tedaviye sokulan klortetrasiklin ile


tanınan bir antibiyotik grubudur. Streptomyces aurefaciens kültürünün sekonder metaboliti
olarak elde edilmiştir.
OH O OH O
OH
CONH2
9 10 11 1 2
12
4
8
7 3 OH
6 5
N(CH3)2
Bileşik 7 6β 6α 5β 5α
Tetrasiklin+ -H -CH3 -OH -H -H
Oksitetrasiklin+ -H -CH3 -OH -OH -H
Klortetrasiklin+ -Cl -CH3 -OH -H -H
Doksisiklin+ -H -CH3 -H -OH -H
Minosiklin+ -N(CH3)2 -H -H -H -H

Tetrasiklin DEVASİKLİN, TETRA, TETRALET, TETRAMİN, İMEX, VİTASİLLİN


4-dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,6,10,12,12a-pentahidroksi-6-metil-1,11-diokso-
2-naftasen karboksamid

49
Oksitetrasiklin GEOTRİL, HEKSA, POLİMİSİN, TERRAMYCİN, NEOCOL, SEKAMİSİN
Doksisiklin DOKSİN, MONODOKS, TETRADOKS

Yapı-Etki İlişkileri:
1. Tetrasiklinlerde 4 nolu konumdaki dimetilamino grubu düzlemin altındadır. Tetrasiklinler
pH=4-8 gibi asidik ortamda epimerizasyonla epitetrasiklinlere dönüşürler. Epimerizasyonla
aktivite %5’e kadar düşer.
2. Kuvvetli asid ve bazlar 6 nolu konumda hidroksil grubu içeren tetrasiklinlere etki ederek halka
değişimine dolayısıyla aktivite kaybına yol açarlar.
3. A halkasının (karboksamidi taşıyan halka) aromatize olması halinde aktivite azalır.
4. 12 nolu konumdaki –OH grubunun ayrılması durumunda inaktif bileşikler oluşur.
5. 2 nolu konumdaki karboksamid grubu aktivite için şarttır.
6. 6 nolu konumdaki –CH3 grubu yerine daha uzun zincirli alkil kökünün getirilmesi aktiviteyi
azaltır.
7. Aktivite için ana yapı olan oktahidronaftasen halkası mutlaka gereklidir. Halkalardan herhangi
birinin yarılması veya parçalanması aktiviteyi ortadan kaldırır.
8. Tetrasiklinler Mg, Ca, Fe gibi metallerle stabl kelat kompleksleri oluştururlar. Bu
komplekslerde absorbsiyon azaldığı için etkide de azalma görülür.

4. Makrolid antibiyotikler

İlk defa 1952 yılında bazı Streptomyces türlerinin sekonder metabolitleri olarak 12-16
üyeli halkalı lakton antibiyotikler izole edilmiştir. Bu grubun ilk ve en önemli üyesi
eritromisin’dir. Streptomyces eritreus kültüründen izole edilmiştir. Makrolid antibiyotikleri 12,
14, 16 üyeli halkalı laktonlar olmak üzere üç grupta incelemek mümkündür.

a) Onikili üyeli lakton içeren makrolidler


Metimisin ve neometimisin bu gruptadır. Bu bileşiklerin antibakteriyel etkisinin zayıf
olması nedeniyle klinik önemleri yoktur.

b) Ondört üyeli lakton içeren makrolidler


Bu grubun ilk örneği olan eritromisin, aynı zamanda en önemli üyedir.
O
H3C CH3
10
R1 OH
H3C OH CH3
H3C
H3C-H2C O 6 O N(CH3)2
4 O

O O OR CH3
CH3 CH3
O OH
CH3
Bileşik R R1
Eritromisin A -CH3 -OH
Eritromisin B -CH3 -H
Eritromisin C -H -OH
Eritromisin D -H -H

50
Eritromisin+ AKNİLOX JEL, BENZAMYCİN GEL, ERYACNE JEL, ERYTHROCİN,
ERİMİCİN, ERİTRO, ERİTROSİF
Roksitromisin+ (Eritromisin’in 10. konumu) REMORA, RİTOSİN, ROKSİMİN, ROKSOLİT,
RULİD
N OCH2OCH2CH2OCH3
Klaritromisin+ (Eritromisin’in 7. konumundaki –OH yerine –OCH3) CLARİCİDE, DEKLARİT,
HELİPAK, KLACİD, KLAROLİD, KLAROMİN, KLAX, LARİCİD, MACROL, UNİKLAR
Azitromisin+ (11-aza-11-metil-10-deoksi-homoeritromisin) AZACİD, AZELTİN, AZİTRO,
AZİTROTEK, AZOMAX,AZRO, TREMAC, ZİTROMAX, ZİTROTEK
CH3
H3C N
CH3
HO OH
OH
H3C CH3

c) Onaltı üyeli lakton içeren makrolidler


Lökomisin Streptomyces kitasatoeusis’ten, spiramisin Streptomyces ambofacieus’tan
izole edilmiştir.
Spiramisin+ ROVAMYCİNE

d) Polien makrolidler
Amfoterisin B, nistatin ve natamisin bu gruptandır. Bu bileşikler, antibakteriyel
etkilerinden çok antifungal etkileri nedeniyle klinikte kullanılmaktadır. Antifungal ilaçlar
konusunda ele alınmıştır.

e) Ansamisin grubu
Rifamisin RİFOCİN, RİF
Rifampisin RİFADİN, RİFCAP, RİFEX

Ketolidler
Telitromisin+ KETEK

N O
N
N
N O CH3
O C2H5
O
CH3 CH3

H3C CH3
MeO
O
O
H3C O

OH
N
H3C CH3

51
5. Polipeptid antibiyotikler

Bu grup bileşikler, peptid ve glikopeptid yapısına sahip polipeptid antibiyotiklerdir.


Polimiksin+ CEBEMYXİNE, GEOTRİL, HEKSA, NEOSPORİN, OFTALMİX,
OFTALMOTRİM, POLİMİSİN, POLYCİLLİNE , POLYTRİM, TERRAMYCİN
Viomisin+
Kapreomisin+
Basitrasin+ THIOCİLLİNE
Tirosidin+
Gramisidin+ NEOSPORİN
Vankomisin+ VANCOCİN, VANCOMYCİN, VANCORİN, VANKOMİSİN
Taykoplanin+ TARGOCİD
Ristosetin+

6. Linkozamid grubu antibiyotikler

Linkomisin+ Metil 6,8-dideoksi-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]amino]-1-


tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid
İNCOSİLİN, LİNCOCİN, LİNKOLES, LİNKOMİSİN, LİNKOSOL, LİNOSİN
Streptomyces lincolnensis’ten izole edilmiştir.
CH3 CH3
H3C N HO CH
N
H
O
HO O
OH
SCH3
OH
+
Klindamisin Metil 6,7,8-trideoksi-7-kloro-6-[[(1-metil-4-propil-2-pirolidinil)karbonil]
amino]-1-tiyo-D-eritro-α-D-galakto-oktapiranozid
CLAMİNE-T, CLEOCİN, CLİN, KLİNDAN, KLİNDAVER, KLİNOKSİN, KLİTOPSİN,
MENEKLİN
CH3 CH3
H3C N HC Cl
N
H
O
HO O
OH
SCH3
OH
7. Kloramfenikol grubu antibiyotikler

Kloramfenikol 1947 yılında Streptomyces venezuelae kültüründen izole edilmiştir.


Günümüzde sentetik olarak hazırlanmaktadır. Oldukça geniş spektrumlu bir antibiyotiktir. Bu
gruptaki diğer antibiyotikler tiyamfenikol ve azidamfenikol’dür. Kloramfenikol 2 yöntemle elde
edilmektedir.
-Parke-Davis yöntemi
-Boehringen-Mannheim yöntemi

52
Bileşik Formülü
Kloramfenikol+ OH OH
D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi
metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid O2N Cl
ARMİSETİN, KEMİCETİNE,
KLOROSÜKSİNAT, VİKLORİN, HN
Cl
MİNADERM, KORTİGUT, CEBENİCOL O
Tiyamfenikol+ OH OH
D-threo-2,2-dikloro-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi
metil)-2-(4-metilsülfonilfenil)etil]asetamid H3CO2S Cl
TİAMYCİN, TİOFEN, URFAMYCİN
HN
Cl
O
+
Azidamfenikol OH OH
D-threo-2-azido-N-[2-hidroksi-1-(hidroksi
metil)-2-(4-nitrofenil)etil]asetamid O2N
HN
N3
O

Yapı-Etki İlişkileri:
1. Bileşiğin 4 nolu konumundaki nitro grubu antimikrobiyal aktivite için gereklidir. Nitro grubu
yerine CN, CONH2, SO2NHR, NH2, OH, NHR, NR2, Br, Cl, I, F ve SO2R gibi grupların gelmesi
aktivite kaybına neden olur. Ancak –CH2SH ve CH3SO2– gruplarının gelmesi ile oluşan
bileşiklerdeki antimikrobiyal aktivite ana bileşik kadar yüksektir.
2. NO2 grubunun yerinin değiştirilmesi de aktivite kaybına neden olur.
3. Aktivite için fenil halkası önemlidir. Bu halka yerine getirilen diğer aromatik, alisiklik
halkalar antimikrobiyal etkinliğin kaybına neden olmaktadır. Nitrotiyenil halkası varlığında
kloramfenikolden daha az bir aktivite saptanmıştır.
4. Bileşiğin 4 stereoizomerinden sadece D(-)threo izomeri aktiftir.
5. Primer alkol grubuda aktivitede söz sahibi olup yerine alkil grubu getirilmesi sonucu
aktivitenin düştüğü tespit edilmiştir.
6. Dikloroasetil grubunun diğer açil grupları ile değişmesi halinde aktivitenin azaldığı
gözlenmiştir.

Kloramfenikol+ Parke-Davis yöntemi


NO2 NO2 NO2 NO2
(CH2)6N4
Br2 HCl HCHO
(CH3CO)2O
H
COCH3 COCH2Br COCH2NHCOCH3 CO C CH2OH
NHCOCH3
NO2 NO2

Al[OCH(CH3)2]3 HCl Cl2CHCOOCH3


Kloramfenikol
D-Kamforsülfonik asid
H H
HC C CH2OH HC C CH2OH
OH NHCOCH3 OH NH2
Bakteri ribozomlarının 50S alt birimlerine etki göstererek protein biyosentezini inhibe ederler.
53
8. Çeşitli yapıdaki antibiyotikler

Gerek üretim kaynakları gerekse kimyasal yapıları ile çok farklı antibakteriyel özellik
gösteren çok sayıda bileşik tedaviye sokulmuştur.
Novobiyozin+
Fusidik asid+ FUCİDİN, FUCİTHALMİC
Fosfomisin+ (1,2-Epoksipropil)fosforik asid MONUROL
O
P OH
H3C
O OH
+
Mupirosin BACTROBAN
D-Sikloserin+ D-4-Amino-3-izoksazolidinon SEROMYCİN, SİKLOCAP
O
HN
NH2
O
+
Streptogramine

2. ANTİFUNGAL İLAÇLAR

Funguslar, fotosentetik olmayan tek hücreli koloniler (maya) veya filamentel çok hücreli
agregatlar (küf) halinde üreyen ökaryotlardır. Fungusların çoğu toprak veya bitkilerde yaşayan
saprofitlerdir. Ancak az sayıda fungus, insan ve hayvanlarda hastalığa yol açar. Cilt ve saç
enfeksiyonlarına yola açan funguslar, saprofit olmalarına karşın sistemik enfeksiyonlara yol açan
maya ve küflerdir. İnsanların büyük bir kısmı funguslarla enfekte olmalarına karşın, hücresel
immün cevabı hamilelik ya da AIDS gibi hastalıklar nedeniyle zayıflamış kişilerde, hastalık veya
ölüm nedeni olabilir.
Mikotik enfeksiyonlar antifungal ilaçlarla tedavi edilirler. Bu ajanlar, fungusid veya
fungustatik olabilir.

Tablo. Sistemik mikozlar ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar


Hastalık Etken Önerilen ilaç Alternatif ilaç
Aspergillozis Aspergillus fumigatus Amfoterisin B
Blastomikozis Blastomyces dermatitis Amfoterisin B Ketokonazol
Kandidiyazis Candida albicans, C.krusei, Amfoterisin B-
C.parakrusei, C.parapsilozis Flusitozin
Koksidiyoidomikozis Coccidioides immitis Amfoterisin B Ketokonazol
Kriptokokozis Cryptococcus neoformans Flusitozin- Amfoterisin B,
Amfoterisin B Ketokonazol
Histoplazmozis Histoplasma capsulatum Amfoterisin B Ketokonazol
Parakoksidiyoidomikozis Paracoccidioides Ketokonazol Amfoterisin B-
brasilliensis Sülfonamidler
Fikomikozis Phycomycetes Amfoterisin B

Kimyasal sınıflandırma:
1) Asidler ve türevleri
2) Akridinler
3) Aldehidler
4) Polien antibiyotikler
5) Diamidin türevleri

54
6) Halojenli bileşikler
7) Azol türevleri
8) Nitrofuranlar ve izosterleri
9) Organometalik bileşikler
10) Fenoller
11) Piridotriazin türevleri
12) Pirimidin türevleri
13) Kuaterner amonyum bileşikleri
14) Sülfonamidler
15) Tiyokarbamatlar
16) Tiyonokarbamatlar
17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri
18) Değişik yapıdaki bileşikler

1)Asidler ve türevleri
Bileşik Formül
Propiyonik asid+ CH3CH2COOH
Undesilenik asid+ (10-Undekenoik asit) CH2=CH(CH2)8COOH
DERMO-REST, DERMO-TROSYD, FUNGECYL,
UNDO-PATE, UTALK, UNDO-TALK, TUBA
Kaprilik asid+ CH3(CH2)6COOH
Oktanoik asid
Benzoik asid+
NESGARİN COOH

Salisilik asid+ (2-Hidroksi benzoik asid) OH


CAPSALGİNE, DUODERM, KADOLİN, KERASAL,
PİRDOLİN, LOCASALENE, PSORAKS, SALSİL, COOH
PYRALVEX, ULTRALAN CRİNALE, VERRUTOL
Krezil asetat+ ( o veya m) CH3
2 veya 3-metilfenil asetat
OCOCH3

Triasetin+ OCOCH3
Gliseril triasetat CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3
Protiyofat+ HO OH
Dipropil 3,4-dihidroksi-2,5-tiyofen dikarboksilat
H7C3OOC S COOC3H7
Bifenamin+ OH
2-dietilaminoetil 3-fenilsalisilat
COOCH2CH2N(C2H5)2

Salisilanilid+ OH
N-fenilsalisilamid
CONH
2-hidroksi-N-fenilbenzamid
Buklozolamit+
N-Bütil-4-klorosalisilamid CONH(CH2)3CH3
Cl OH

55
Triasetin+
OH (CH3CO)2O OCOCH3
HO-CH2CHCH2-OH CH3OCO-CH2CHCH2-OCOCH3

Salisilanilid+ ve Buklozolamit+
OH OH OH
CH OH
3 NH2-R
H
+
H OMe N
COOH R
O O
2) Akridinler
Bu gruptaki bileşiklerin en önemlileri akrizorsin ve aminakrin’dir.

3) Aldehidler
Glutaraldehid bu grup ilaçlara örnektir.

4) Polien antibiyotikler
Bu antibiyotikler makrolid halkasının büyüklüğüne göre iki grup altında incelenebilir.
Bunlardan ilki natamisin (pimarisin) gibi 26 üyeli halka polienleri, ikinci grup ise nistatin,
amfoterisin B ve kandisidin gibi 38 üyeli halka polienleridir.
Amfoterisin B+ FUNGİZONE, AMPHOCİL, ABELCET, AMBİSOME
Nistatin+ FUNGOSTATİN, MİKOSTATİN, DİSTATİN
Kandisidin+
Natamisin+ PİMAFUCİN
Griseofulvin+ 7-Kloro-2’,4,6-trimetoksi-6’-metilspiro[benzofuran-2(3H),1’-[2’]siklohekzen]-
3,4’-dion GEFULVİN, GRİFULVİN, GRİSOVİN
OMe O OMe

O
MeO O
Cl CH3
5) Diamidin türevleri
Bu grupta propamidin, bibromopropamidin, hekzamidin, pentamidin ve hidroksistilbamidin
vardır.

6) Halojenli bileşikler
Çoğunlukla klor içeren bileşiklerdir.
Bileşik Formül
Haloprogin+ Cl OCH2C C-I
(3-İyodo-2-propinil) 2,4,5-triklorofenil eter

Cl Cl
+
Kloranil O
2,3,5,6-Tetrakloro-p-benzokinon Cl Cl
Cl Cl
O

56
Klordantoin+ O
5-(3-heptil)-3-(triklorometiltiyo)hidantoin HN
CH3(CH2)3CH N-SCCl3

C2H5 O
+
Proklonol OH
α-Siklopropil-α-(4-klorofenil) benzil alkol

Cl
Klorfenezin+ OH
3-(4-Klorofenoksi)-1,2-propandiol
Cl OCH2CHCH2OH

Klorfenezin+
OH OH
Cl OH + ClCH2CHCH2OH Cl OCH2CHCH2OH

7) Azol türevleri
Bu gruptaki bütün bileşikler, fungus hücre membranının ana bileşeni olan ergosterol’ün
biyosentezini inhibe ederler.
Antifungal etkili imidazol türevleri
N

N
R
Bileşik R
Bifonazol+
1-(1,1’-Bifenil-4-il)benzil-1H-imidazol CH
MYCOSPOR

Butokonazol nitrat+
1-[4-(4-Klorofenil)-2-[(2,6-diklorofeniltiyo)bütil] CH2 Cl
-1H-imidazol C
Cl H S

Cl
+
Ekonazol nitrat
1-[2-(4-klorobenziloksi)-2-(2,4-diklorofenil)etil] CH2CH-O-CH2 Cl
imidazol
Cl

Cl
+
Enilkonazol
CH2
1-[β-Alliloksi-β-(2,4-diklorofenil)etil]imidazol
Cl CH-OCH2CH=CH2
Cl

57
İzokonazol+ Cl
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,6-diklorobenziloksi)
CH2CH-O-CH2
etil]imidazol
GYNO-TRAVOGEN, TRAVAZOL, Cl
Cl
TRAVOCORT, TRAVOGEN

Cl
+
Ketokonazol
1-Asetil-4-[4-[[2-(2,4-diklorofenil)-2-(1H- O CH2O N N COCH3
imidazol-1-il-metil]-1,3-dioksolan-4-il]metoksi] H2C O
fenil]piperazin
FUNGORAL, KETORAL, KONAZOL, Cl
NİZORAL, KETODERM
Cl
+
Klotrimazol
1-(o-Kloro-α,α-difenilbenzil)imidazol
CANESTEN, CLOZOL, FUNGOSTEN, İMAZOL,
GYNO CANESTEN Cl

Mikonazol nitrat+ Cl
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-(2,4-diklorobenziloksi) CH2CH-O-CH2 Cl
etil] imidazol
FUNGUCİT, MİKO-PENOTRAN, NEO- Cl
PENETRAN, NİDAZOL-M

Cl
+ Cl
Oksikonazol
2’,4’-Dikloro-2-(imidazol-1-il)asetofenon-O-(2,4- CH2C=N-O-CH2 Cl
diklorobenzil)oksim
OCERAL Cl

Cl
+
Tiyokonazol
1-[2-[(2-Kloro-3-tiyenil)metoksi]-2-(2,4- CH2CH-O-CH2 S
diklorofenil)etil]-1H-imidazol
DERMO-REST, DERMO-TROSYD, GYNO- Cl Cl
TROSYD, TİOCAN, TİOCELL
Cl
+
Fentikonazol
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[p-(feniltiyo)benziloksi] H 2C
S
etil]imidazol HC Cl
GYNO-LOMEXİN CH2O
Cl

58
Omokonazol+
1-[2,4-Dikloro-β-[2-(p-klorofenoksi)etoksi-α- OCH2CH2OC=CCH3
metilstiril]imidazol Cl
Cl

Cl
+
Sertakonazol
CH2OCHCH2
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(7-klorobenzotiyofen-3-
il) metoksi]etil]imidazol Cl
S
ZALAIN
Cl
Cl
+
Sulkonazol
CH2SCHCH2
1-[β-(2,4-Diklorofenil)-β-[(p-klorobenzil)tiyo]etil]
imidazol Cl
Cl
EXELDERM

Cl
+
Lanokonazol S Cl
α-[4-(2-Klorofenil)-1,3-ditiyolan-2-iliden]-1H-] NCC
imidazol-1-asetonitril S

Klokonazol+ Cl C=CH2
1-[1-[2-[(3-Klorofenil)metoksi]fenil]etenil]-1H-
imidazol CH2O

Flutrimazol+ F
1-[(2-Florofenil)(4-florofenil)benzil]-1H-imidazol
F

Antifungal etkili benzimidazol ve triazol türevleri

Bileşik Formül
Klormidazol+
N
1-(4-Klorobenzil)-2-metilbenzimidazol
MYCO-MİNALAR CH3
N
C Cl
H2
Karbendazim+
N
2-(Metoksikarbonilamino)benzimidazol
Metil 2-benzimidazol karbamat N NHCOOCH3
H

59
Flukonazol+ N
1-(2,4-Diflorofenil)-1,3-di-(1H-1,2,4-triazol-1-il)- N
2-propanol N
N F
BİOCANOL, TRİZOL, FLUCAN, FLURİT,
FLUZOLE, CANDİDİN, KANDİZOL, FUNGAN, N
ZOLAX OH F
N
Vorikonazol+
N N
2-(2,4-Diflorofenil)-3-(5-floropirimidin-4-il)-1-
(1H-1,2,4-triazol-1-il)butan-2-ol N OH
VFEND F N N

CH3 F
F
Terkonazol+
1-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]fenil]-4-
izopropilpiperazin
N
Cl
N
N
Cl
O O
N N CH(CH3)2
O

Itrakonazol+ FUNİT, ITARAZOL, ITRASPOR, SPOREX


4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Diklorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioksolan-4-il)metoksi]
fenil]-1-piperazinil)fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-on
N
Cl N
N
Cl
O CH3
O O
N CHCH2CH3
O
N N N N

Ekonazol+, Mikonazol+ ve İzokonazol+


N N
H2C N H2C N
COCH3 COCH2Cl CO
N H C-OH
Cl2 HN NaBH4
Cl Cl Cl Cl

Cl Cl Cl Cl
N
H2C N
Cl Cl
H COCH2Ar
NaH
Ar : Cl Cl
ClCH2Ar Cl
Cl
Ekonazol Mikonazol İzokonazol
Cl

60
8) Nitrofuranlar ve izosterleri
Bu grupta yer alan nifuroksim, nifurmeron, nifuratel ve tenonitrazol gibi bileşiklere
antiseptik ilaçlar bölümünde yer verilmiştir.

9) Organometalik bileşikler
Piritiyon çinko+ PİRDOLİN, ZETİON, SEBOREKS

10) Fenoller
Fenol yapısına sahip antifungal özellik gösteren bileşiklere antiseptik ilaçlar bölümünde yer
verilmiştir.

11) Piridotriazin türevleri


Bu gruba örnek olan iki bileşik triafungin ve oksifungin’dir.

12) Pirimidin türevleri


Flusitozin+ 5-Florositozin, 4-Amino-5-floro-2(1H)-pirimidinon
O
N
H N NH2

F
13) Kuaterner amonyum bileşikleri
Bu grubun en önemli üyesi amantanyum bromür’dür.

14) Sülfonamidler
Sülfadiazin, sülfadimetoksin, sülfadoksin ve sülfametoksipiridazin antifungal etkili
sülfonamidlerdir.

15) Tiyokarbamatlar
Sülfiram ve tiram bu gruptandır.

16) Tiyonokarbamatlar
S

H 3C N OR
CH3
Bileşik R
Tolsiklat+
O-(1,4-Metano-1,2,3,4-tetrahidro-6-naftil)-
N-metil-N-(m-tolil)tiyokarbamat

Tolindat+
O-(5-İndanil)-3,N-dimetiltiyokarbanilat

Tolnaftat+
O-2-Naftil-3,N-dimetiltiyokarbanilat
MİKODERM, TİNACTİN

61
Tolnaftat+
CH3 CH3

CH3
OH O Cl O N
tiyofosgen NHCH3
-HCl S S

17) Tiyoksotiyadiazonlar ve izosterleri


Bu grupta bensuldazik asid, sulbentin ve fezatiyon yer alır.

18) Değişik yapıdaki bileşikler

Naftifin+ EXODERİL (E)-N-Metil-N-(3-fenil-2-propenil)-1-naftalenmetanamin


Na2CO3
+
CH=CHCH2Cl
CH2NHCH3 C N CH2CH=CH
H2
CH3

Siklopiroks olamin+ CANOLEN, NİBULEN


6-Siklohekzil-1-hidroksi-4-metil-2-(1H)-piridinon etanolamin tuzu
OH
N O
OH
. H2N

CH3

Terbinafin+ LAMİNOX, LAMİSİL, MİKONAFİN, MYCOCUR, TEKFİN, TERAFİN,


TERBİN, TERBİSİL, TERBONİLE, TİGAL
N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-N-metil-1-naftalen metanamin

N
CH3

Kaspofungin asetat+ CANCIDAS

3. ANTİVİRAL İLAÇLAR

Virüsler, akut solunum yolu hastalıklarına yol açan en önemli etkenlerdir. İnfluenzanın A ve
B tipleri, soğuk algınlığından fatal pnömoniye kadar değişen semptomlarla seyreden akut
solunum yolu hastalıklarına yol açmaktadır. DNA virüsleri ise, akut solunum yolu hastalıklarının
yanı sıra hepatit ve zona gibi tedavisi oldukça güç ve hasta ve toplum sağlığı açısından problem
olan hastalıkların etkenidirler. Ayrıca AIDS etkeni HIV-1 insanlık için büyük bir sorun
oluşturmaktadır.

62
Tablo. Önemli DNA ve RNA virüsleri
Familya
DNA Virüsleri
Pox Çiçek
Herpesvirus Herpes simpleks, varisella-zoster, sitomegalovirus, Epstein-Barr virusu
Adenovirus Tip 1’den Tip 8’e kadar
Papovavirus İnsan papilloma
Hepatitis B Hepatit B
Parvovirus Norwalk ajanı
RNA Virüsleri
Orthomyxovirus İnfluenza A, B, C
Paramyxovirus Parainfluenza, kabakulak, kızamık, solunsal sinsisyel virus (RSV)
Togavirus Ensefalit, sarı humma, ateşli humma, kızamıkcık
Bunyavirus Kaliforniya ensefaliti
Coronavirus Koronavirüs
Reovirus Tip 1’den Tip 3’e kadar, rotavirüs
Picornavirus Enterovirüs (Çocuk felci, Coxsackie A ve B, Ekovirüs, Enterovirüs 68-71,
72), Rinovirüs (Calicivirüs, Norwalk virüs)
Arenavirus Limfositik koriyomenenjit
Rhabdovirus Kuduz
Retrovirus İnsan T hücre lösemisi (HTLVIII), HIV-1, HIV-2

Virüsler, yapı ve özellikleri bakımından diğer mikroorganizmalardan farklıdırlar. Diğer


mikroorganizmalar gibi hücresel bir organizasyon göstermezler ve yalnız başlarına enerji
üretebilecek veya makromolekül sentez edebilecek yapıları yoktur. Bu nedenle virüsler
tamamiyle enfekte ettikleri hücre sisteminden yararlanırlar. Canlı hücre dışında inert olup
herhangi bir aktivite göstermezler. Bakteri, mikroplazma, riketsiya ve klamidya gibi
mikroorganizmalar ikiye bölünerek çoğalırken, virüsler hücre içerisinde kopya çıkma
(replikasyon) ile çoğalırlar. Virüslerin en önemli özelliklerinden biri de tek tip nükleik asid
(RNA veya DNA) içermeleridir.
Antiviral ilaçların sınıflandırılması
1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler
-Çözünebilen CD4 türevleri
-Küçük anyonik moleküller
-Polimerik anyonik moleküller
2) Penetrasyonu bloke edenler
3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler
4) Biyosentezi bloke edenler
-SAH (S-Adenozilhomosistein) hidrolaz inhibitörleri
-OMP dekarboksilaz/CTP sentetaz inhibitörleri
-IMP dehidrogenaz inhibitörleri
-Guanozin ve türevleri
-Timidin ve türevleri
-Asiklik nükleozid fosfonatlar
-Revers transkriptaz inhibitörleri
-Proteaz inhibitörleri
-Glükozidaz inhibitörleri
-İnterferonlar

1) Tutunma ve adsorbsiyonu bloke edenler


Virüslerin oluşturduğu enfeksiyonların ilk aşaması virüsün konakçı hücre yüzeyinde
bulunan reseptöre tutunmasıdır. Bu bileşikler virüsün hücreye adsorbsiyonu için gerekli olan
63
ve virüs zarfını oluşturan glükoprotein gp120 ile hücresel CD4 reseptörü arasındaki
etkileşmeyi, kendileri virüs yüzeyindeki glikoproteine bağlanarak engellerler ve retrovirüsler,
herpes virüsler, poxvirüsler, togavirüsler, arenavirüsler, paramyxovirüsler ile rhabdovirüslere
karşı etkilidirler.

-Çözünebilen CD4 türevleri


Bu konudaki klinik çalışmalar henüz başarılı olmamıştır.
-Küçük anyonik moleküller
Süramin sodyum bu gruptadır.
-Polimerik anyonik moleküller
Dekstran sülfat, pentosan polisülfat, mannan sülfat, sülfatlı siklodekstrinler ve sülfatlı
gangliositler gibi birçok bileşiğin antiviral etkileri olduğu gösterilmiştir.

2) Penetrasyonu bloke edenler


R

Bileşik R
Amantadin+ -NH2
1-Aminoadamantan
Somantadin+ -CHCH2CH2NH2
1-(3-Aminopropil)adamantan
Tromantadin+ -NHCOCH2OCH2CH2N(CH3)2
1-(2-Dimetilaminoetoksi)asetilaminoadamantan

3) Kapsidin soyulmasını bloke edenler


Bir virüs basit olarak genetik şifreyi taşıyan bir nükleik asid ve onu çevreleyen bir protein
kılıfından oluşur. Nükleik asidi içerisine paket eden protein kılıfına “kapsid” denir. Virüslerin
replikasyonu süreci konakçı hücreye tutunma ve adsorbsiyonla başlar. Bu aşamada viral protein
konakçı yüzeyindeki reseptöre tutunur. Bu hücresel proteinler genellikle glikoproteinlerdir. Daha
sonra penetrasyon ve kapsidin soyulması gerçekleşir.
Rimantadin+ 1-(1-aminoetil)adamantan
H
H3C C NH2

4) Biyosentezi bloke edenler

-S-Adenozilhomosistein (SAH) hidrolaz inhibitörleri


S-Adenozilhomosistein’i parçalayan SAH hidrolaz enzimini inhibe eden bileşikler
ortamdaki SAH konsantrasyonunu artırarak metilasyonu ve buna bağlı olarak viral RNA’yı
inhibe ederler.

64
NH2

N N

N N
R
Adenin (6-amino-9H-pürin)
Bileşik R
DHPA+ H
9-(2,3-dihidroksipropil)adenin HO C C C
H2 H
OH 2
AHPA+ H
3-(adenin-9-il)-2-hidroksipropanoik asid HOOC C C
H
OH 2

- Orotidilik asid (OMP) dekarboksilaz inhibitörleri


Bileşik Formül
Pirazofurin+ H
4-Hidroksi-3-β-D-ribofuranozilpirazol-5- H2NCO N
karboksamid N
O
HO
OH
HO OH
+
Azaüridin O
2-β-D-Ribofuranozil-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion HN
N O
O N
OH
HO OH
-IMP dehidrogenaz inhibitörleri
Ribavirin+ (Virazol+) REBETOL, VİRON, COPEGUS
1-β-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
H2NCO N

N N O
OH
HO OH
-Guanozin ve türevleri
O
HN N

H2N N N
R
Bileşik R
+
Asiklovir
9-(2-Hidroksietoksimetil)guanin
2-Amino-1,9-dihidro-9-(2-hidroksietoksimetil)-6H- O
pürin-6-on HO
ACYL, AKLOVİR, ASİVİRAL, HERNOVİR,
KLOVİREKS-L, PROVİR, SİLOVİR, VİROSİL,
VIRUPOS, ZOVİRAX

65
Gansiklovir+ O
9-[(2-hidroksi-1-hidroksimetil)etoksimetil]guanin HO
9-(1,3-Dihidroksi-2-propoksimetil)guanin
CYMEVENE OH
Pensiklovir+
9-(4-hidroksi-3-hidroksimetilbütil)guanin HO
VECTAVIR
OH
+
Valasiklovir H CH3
9-[(2-hidroksietoksi)metil]guanin L-valin esteri C O C C O CO C C
H2 H2 H2 H CH3
VALTREX NH2
Famsiklovir+ H2
9-[4-asetoksi-3-(asetoksimetil)bütil]-2-aminopürin C
CH2
2-[2-(2-amino-9H-pürin-9-il)etil]trimetilen diasetat
FAMVİR H3C COO C C C O CO CH3
Formülde 6-okso yok, 1-6 arası çifte bağ var H2 H H2

Vidarabin+ 9-β-D-Arabinofuranozil-9H-pürin-6-amin
NH2

N N

N N O
OH

HO OH
+
Asiklovir
OH OH
COOCH2CH2OCH2Cl
N N N NH3
N Asiklovir

N ((CH3)2Si)2N2 / (C2H5)N H2N N N


H2N N
H CH2OCH2CH2OCO

-Timidin ve türevleri
O
HN R

O N O
OH
OH
Bileşik R
Trifluridin+ TFT-THİLO CF3
5-(Triflorometil)-2’-deoksiüridin
İdoksüridin+ HERPİDU I
5-İyodo-2’-deoksiüridin
Floksüridin+ 5-Floro-2’-deoksiüridin F
5-Bromo-2’-deoksiüridin+ Br
5-(2-bromovinil)-2’-deoksiüridin+ (BVDU) -CH=CH-Br

66
Sitarabin+ ALEXAN, CYTARABİNE DBL, CYTONAL 1-β’-Arabinofuranozilsitozin
NH2

O N O
OH

HO OH
-Asiklik nükleozid fosfonatlar
Fosfonoasetik asid (PAA) ve fosfonoformik asid (PFA) gibi fosfonatların herpes virüs
inhibitörü oldukları 1983 yılında ortaya konulmuştur. Bileşikler doğrudan viral DNA
polimerazlar üzerine etkilidirler.
-Revers transkriptaz inhibitörleri
HIV virüsünün AIDS hastalığına yol açtığının ortaya konmasından bu yana antiviral
kemoterapötik ilaç geliştirme çabaları bu yöne kaymıştır. Bu grup 2’ye ayrılır.
1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri
2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri

1. Nükleozid türevi revers transkriptaz inhibitörleri


Zidovüdin (AZT, Azidotimidin, Retrovir) Abakavir+ ZİAGEN
+

RETROVİR, APO-ZİDOVUDİN, ZİDOVİR 4-[2-Amino-6-(siklopropilamino)-9H-pürin-


3’-Azido-2’,3’-dideoksitimidin 9-il]-2-siklopenten-1-metanol
O
CH3
HN NH

N N
O N O
OH H2N N N

N3
CH2OH
+ +
Didanozin VİDEX 2’,3’-Dideoksiinozin Zalsitabin HİVİD 2’,3’-Dideoksisitidin
OH NH2

N N N

N N O N
O O
OH OH

Lamivudin+ EPİVİR, ZEFFİX Stavudin+ ZERİT


1-(2-Hidroksimetil-1,3-oksatiyolan-5-il)sitozin 2’,3’-Didehidro-3’-deoksitimidin
3’-Tiya-2’,3’-Dideoksisitidin O
NH2
H3C
NH
N

N O
O N
O O
OH OH
S

67
Brivudin+ ZOSTEX
2. Nükleozid yapısında olmayan revers transkriptaz inhibitörleri

Nevirapin+ VIRAMUNE
11-siklopropil-5,11-dihidro-4-metil-6H-dipirido[3,2-b:2’,3’-e][1,4]diazepin-6-on
H O
H3C
N

N N N

-Proteaz inhibitörleri
Viral proteazlar, virüsün hayat siklusunun ilk devrelerinde poliprotein gp160’ı
proteinlerine parçalayarak virüsün olgunlaşmasında önemli rol oynadıkları için bunların
inhibisyonu, virüsün yaşamsal faaliyetlerinin sona ermesine yol açmaktadır. Peptid veya peptid
benzeri yapıdaki bileşikler bu gruptandır.

Amprenavir+ AGENERASE
Tetrahidro-3-furil N-[3-(4-amino-N-izobütilbenzensülfonamido)-1-benzil-2-hidroksipropil]karbamat

O O
O
O
S
O N N
H OH
NH2

İndinavir+ CRİXİVAN
Ritonavir+ NORVİR
10-Hidroksi-2-metil-5-izopropil-1-[2-izopropil-4-tiyazolil]-3,6-diokso-8,11-bis(fenilmetil)-
2,4,7,12-tetraazatridekan-13-oik asid 5-tiyazolilmetil esteri

O H O
N S
N N N N O
CH3 H O OH H N
S

Adefovir+ HEPSERA

-Glükozidaz inhibitörleri
Kastanospermin ve N-bütildeoksinojirimisin bu gruptandır.

-İnterferonlar ROFERON-A, INTRON-A, WELLFERON


68
İnterferonlar 165-187 aminoasidden oluşmuş endojen maddelerdir. Hücreleri virüslere
karşı korurlar. DNA ve RNA virüsleri tarafından enfekte olmuş hücreler tarafından yapılırlar.
Virüs enfeksiyonu koruyucu interferon yapımını uyarır. İnterferonlar, viral RNA’yı parçalayan
enzimleri indüklemek için infekte olmamış hücre üzerine etki gösterirler ve immün sistemi
uyarırlar. Bu grup immünomodülatörler konusunda ayrıntılı olarak ele alınacaktır.

Nöraminidaz inhibitörleri

Oseltamivir fosfat+ TAMİFLU


Etil 4-asetamido-5-amino-3-(1-etilpropoksi)-1-siklohekzen-1-karboksilat

O
O
O O CH3

H3C N
H NH2
+
Zanamivir RELENZA

4. ANTİPROTOZOAL İLAÇLAR

Protozoalar, sitoplazma ve bir veya daha fazla sayıda çekirdekten oluşan, büyüklükleri ve
şekilleri farklılık gösteren tek hücreli canlılardır. Patojen protozoalar gelişme dönemlerini çeşitli
konakçılarda geçirirler. Üreme sırasında genellikle bir konakçı değişimi görülür. Bu değişim
özellikle insan ve insekt arasında olduğundan, insektler hastalığı insanlara bulaştıran
taşıyıcılardır.

Tablo. İnsanda enfeksiyon yapan protozoalar ve neden oldukları hastalıklar


Protozoa Hastalık
Plasmodium vivax, P.ovale, P.malariae, Malarya (Sıtma hastalığı)
P.falciparum
Entamoeba histolytica Amibiyazis (Dizanteri)
Leishmania donovani Visseral leishmaniasis (Kala-azar hast)
Leishmania tropica Kütanoz leishmaniasis (Doğu çıbanı, Halep çıbanı)
Trichomonas vaginalis Trikomoniyazis
Trypanosoma cruzi Chagas hast. (Güney Amerika tripanozomiyazisi)
Trypanosoma gambiense ve T.rhodesiense Uyku hast. (Afrika tripanozomiyazisi)
Giardia lamblia Giardiyazis (lambliyazis)
Toxoplasma gondii Toksoplazmozis
Pneumocystis carini Pnömositozis

Sınıflandırılması:
1. Antimalaryal ilaçlar
2. Antiamibik ilaçlar
3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar
4. Antitrikomonal ilaçlar
5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar
6. Diğer antiprotozoal ilaçlar

1. Antimalaryal ilaçlar

69
Malarya (sıtma) Plasmodium türü protozoaların neden olduğu, yaygın görülen, önemli bir
enfeksiyon hastalığıdır. Hastalık anofel türü sivrisineklerin ısırmasıyla taşınır. Bu grubun
sınıflandırılması;

-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri)


-4-Aminokinolin türevleri
-8-Aminokinolin türevleri
-9-Aminoakridin türevleri
-Biguanidin türevleri
-Diaminopirimidin türevleri
-Seskiterpen laktonlar
-Sülfonamidler ve sülfonlar
-Tetrasiklinler ve klindamisin
-Diğer bileşikler

-Kına kına alkaloitleri ve analogları (Kinolinometanol türevleri)


Bu grubun prototipi kına kına kabuklarından elde edilen kinin ve kinidin’dir.
R2

HO Kinin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2 (-) 8S, 9R izomer


N
Kinidin R1= OCH3 , R2= -CH=CH2 (+) 8R, 9S izomer
R1
Çinkonin R1= H , R2= -CH=CH2 (+) 8R, 9S izomer

N Çinkonidin R1= H , R2= -CH=CH2 (-) 8S, 9R izomer


Kinin+ 6’-metoksiçinkonan-9-ol = 6-metoksi-α-(5-vinil-2-kinüklidinil)-4-kinolinmetanol

Meflokin+ α-[2,8-bis(triflorometil)-4-kinolil]-α-(2-piperidil)metanol hidroklorür


α-2-piperidil-2,8-bis(triflorometil)-4-kinolinmetanol monohidroklorür

HO
N
H
N CF3
CF3
-4-Aminokinolin türevleri
HN R
5 4
6 3

2
Cl 7 N
8 1
Bileşik R
Klorokin+ H C2H5
7-Kloro-4-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]kinolin C (CH2)3 N
CH3 C2H5

70
Hidroksiklorokin+ H C2H5
7-Kloro-4-{4-[etil(2-hidroksietil)amino]-1-metilbütilamino}kinolin C (CH2)3 N
2-[N-(4-(7-kloro-4-kinolilamino)-4-metilbütil)-N-etilamino]etanol CH3 CH2CH2OH

Amodiakin+
4-[(7-Kloro-4-kinolil)amino]-α-(dietilamino)-o-krezol OH

CH2N(C2H5 )2

Genel sentez
OC2H5
OC2H5 O
HO
C2H5ONa COOC2H5
+ OC2H5
Cl NH2 O
CH2 Cl CH2
N
OC2H5
H
OC2H5 OC2H5
COOC2H5 + COOH
Skraup sentezi H
As2O5
Cl N Cl N
C6H5-NO2
Cl NH-R
POCl3 RNH2

-CO2 Cl N
Cl N
Yapı-Etki İlişkileri:
1. Amin grubuna bağlı yan zincirde bütil grubunun bulunması aktivite için şarttır. Yan zincirdeki
iki azot atomu arasındaki optimum uzaklık dört karbon atomudur.
2. Tersiyer amin yapısı aktivite için önemlidir.
3. Tersiyer amin üzerindeki etil gruplarından biri üzerine hidroksil grubunun getirilmesi
toksisiteyi azaltır.
4. Yan zincire bir aromatik halkanın girmesi ile daha az aktif ve daha az toksik bileşikler oluşur.
5. Aktivite için 7-kloro sübstitüenti uygundur.
6. 3-Numaralı konuma metil grubunun getirilmesi aktiviteyi azaltır. Buna ek olarak, 8-numaralı
konuma da bir metil grubunun getirilmesi aktiviteyi tamamen yok eder.

-8-Aminokinolin türevleri
5 4
CH3O
3
6
7 2
N
8 1
NHR

Bileşik R
Primakin+ H
C (CH2)3 NH2
8-[(4-Amino-1-metilbütil)amino]-6-metoksikinolin
CH3

71
Pamakin+ H C2H5
8-{[4-(Dietilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin C (CH2)3 N
CH3 C2H5

Kinosit+ H C2H5
8-{[4-(Dietilamino)-4-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin -(CH2)3 C N
C2H5
CH3
Pentakin+ CH
8-{[5-(İzopropilamino)pentil]amino}-6-metoksikinolin -(CH2)5 N C CH3
H H 3

İzopentakin+ H CH
C (CH2)3 N C CH3
8-{[4-(İzopropilamino)-1-metilbütil]amino}-6-metoksikinolin H H 3
CH3

Genel sentez

CH3O O
C6H5NO2 CH3O
+ H2C
H
NH2 Skraup sentezi
N
CH3O CH3O
HNO3 H2

N N
NO2 NH2
R CH3O
C=O CH3O
R' H2

N N
R
R NH
N
R' R'
Yapı-Etki İlşkileri:
1. Optimum antimalaryal aktivite 6-metoksi grubu taşıyan bileşiklerde gözlenmiştir.
2. Amin grubuna bağlı yan zincir dört veya altı karbonlu olmalıdır. Yan zincirdeki azot üzerinde
sübstitüentin bulunması aktiviteyi etkilemez.
3. Kinolin halkasının redüksiyonu (1,2,3,4-tetrahidrokinolin) antimalaryal aktiviteyi azaltır.

-9-Aminoakridin türevleri

Mepakrin hidroklorür+ (Kinakrin)


6-kloro-9-[(4-dietilamino-1-metilbütil)amino]-2-metoksiakridin
CH3
C2H5
H C N
N H C2H5
OMe

Cl N

72
COOH
COOH OMe OMe POCl3
Cu / K2CO3
+
H2N Cl N
Cl Cl H
Cl CH3 C2H5
OMe N
H2N C2H5
Mepakrin
Cl N

-Biguanidin türevleri
R1
NH NH
H CH3
C
R2 N N N CH3
H H H
Bileşik R1 R2
Proguanil+(Klorguanid) -Cl -H
1-(4-klorofenil)-5-izopropilbiguanidin
Klorproguanil+ -Cl -Cl
1-(3,4-diklorofenil)-5-izopropilbiguanidin
Bromoguanil+ -Br -H
1-(4-bromofenil)-5-izopropilbiguanidin
Sikloguanil pamoat+ H2N
HOOC OH HO COOH
4,6-diamino-1-(4-klorofenil)-1,2- N
C
dihidro-2,2-dimetil-1,3,5-triazin- Cl N NH2 H2
4,4’-metilen-bis[3-hidroksi-2- N
naftoat] H3C CH3 2

-Diaminopirimidin türevleri

Pirimetamin+ DARAPRİM
2,4-Diamino-5-(4-klorofenil)-6-etilpirimidin
C2H5
N
H2N Cl
N
NH2

Trimetoprim+ OFTALMOTRİM, POLYCİLLİNE, POLYTRİM


2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimetoksibenzil)pirimidin
OMe
N
H2N C OMe
H2
N
NH2 OMe
-Seskiterpen laktonlar
Bu grupta artemeter, artemisinin, arteter ve sodyum artesunat bulunur.

73
-Sülfonamidler ve sülfonlar
Sülfonamidlerden sülfadiazin, sülfadoksin, sülfametoksipiridazin, sülfalen ve
sülfizoksazol, sülfonlardan dapson ve diformildapson antimalaryal etki gösterir.

-Tetrasiklinler ve klindamisin
Tetrasiklinler Plasmodium’un primer doku dönemindeki şekilleri üzerine etkilidir. Bu
etkilerinin geç ortaya çıkması nedeniyle, çabuk etki gösteren kinin ile kombine edilir.
Tetrasiklinlerin kullanıldığı durumlarda, diğer bir antibiyotik olan klindamisin de kullanılabilir.

-Diğer bileşikler
Halofantrin+ 1,3-Dikloro-α-[2-(dibütilamino)etil]-6-(triflorometil)-9-fenantrenmetanol
1-(1,3-dikloro-6-triflorometil-9-fenantril)-3-di-(n-bütil)aminopropanol
γ-(dibütilamino)-1,3-dikloro-6-(triflorometil)-9-fenantrenpropanol
CF3 OH

N CH3

CH3

Cl Cl
OHC HO CH2CON(C4H9)2
Cl Reformatsky Cl
O C4 H9
reaksiyonu BH3 / THF
Halofantrin
+ BrCH2 N
C4H9 Zn

CF3 Cl
CF3 Cl

2. Antiamibik ilaçlar
Amoeba sınıfından Endolimax nana, Entamoeba coli, E. gingivalis, E. hartmanni, E.
histolytica ve Iadomoeba bütschlii türleri insanların doğal parazitleridir. E. gingivalis ağıza,
diğerleri ise kolona yerleşir. Amibiyazis terimi E. histolytica’nın neden olduğu kalın bağırsak
(kolon) iltihabını ifade eder.
Sınıflandırılması:
-4-Aminokinolin türevleri
-Antibiyotikler
-Haloasetamidler
-8-Hidroksikinolin türevleri
-İpeka alkaloitleri
-5-Nitroimidazoller
-Organoarsenik bileşikleri
-Diğer bileşikler

-4-Aminokinolin türevleri
Bu grupta sıtma tedavisinde kullanılan klorokin sülfat yer alır.

-Antibiyotikler
Antibiyotikler diğer ilaçlarla kombine halde amibin neden olduğu bağırsak
enfeksiyonunun tedavisinde kullanılırlar. Bu amaçla tetrasiklinler (tetrasiklin ve oksitetrasiklin)
ve paromomisin kullanılır.

74
-Haloasetamidler

COCHCl2
C N
H2 CH2CH2OR3
R1 R2

Bileşik R1 R2 R3
Klorbetamid+ -Cl -Cl -H
2,2-Dikloro-N-[(2,4-diklorofenil)metil]-N-(2-
hidroksietil)asetamid
Klefamit+ (Klorfenoksamid) -H -H
O2N O
2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil]metil]-N-(2-
hidroksietil) asetamid
Etofamid+ -H -C2H5
O2N O
2,2-Dikloro-N-[[4-(4-nitrofenoksi)fenil] metil]-N-(2-
etoksi etil)asetamid
Kinfamid+
O
2-Furankarboksilik asid 1-(dikloroasetil)- O
1,2,3,4-tetrahidro-6-kinolinil esteri O
N COCHCl2

Teklozan+
N,N’-(p-fenilendimetilen)-bis[2,2-dikloro-N- C2H5OCH2CH2 N C C N CH2CH2OC2H5
H2 H2
(2-etoksietil)asetamid] Cl2CHOC COCHCl2
Diloksanit furoat+ CH3
4-(N-metil-2,2-dikloroasetamido)fenil O
O N COCHCl2
2-furoat
O

-8-Hidroksikinolin türevleri

I N
OH

Bileşik R
Kiniofon+ -SO3H
7-İyodo-8-hidroksikinolin-5-sülfonik asid
Diiyodohidroksikin+ (İyodokinol) FLORAQUİN -I
5,7-Diiyodo-8-hidroksikinolin
İyodoklorhidroksikin+ (Kiniodoklor, kliokinol) -Cl
5-Kloro-7-iyodo-8-hidroksikinolin
BETNOVATE-C, LOCACORTENE, PREDNOL-A, KORTİSETİN

75
Kiniofon+, Diiyodohidroksikin+ ve İyodoklorhidroksikin+
SO3H
H2SO4 / SO3
H
+ HO C C CHO
H2
NH2 OH N
N
OH OH OH
8-Hidroksikinolin (oksin) NaOCl, NaI
Cl SO3Na
Cl2

KI, KIO3
N I N
OH Kloksikin OH
I H3O+
KI, I2
Cl
SO3H

I N
I N OH I N
OH İyodoklorhidroksikin Diiyodohidroksikin OH Kiniofon

-İpeka alkaloitleri
İpeka, Güney Amerika’da yetişen Cephalis ipecacuanhae bitkisinin kurutulmuş kök veya
rizomlarından elde edilen bir drogdur. Toz, ekstre, şurup ve sıvı ekstre halinde kusturucu ve
ekspektoran olarak kullanılır. İpeka içinde bulunan alkaloitler emetin ve sefalin’dir. Total
alkaloit miktarının yarısından fazlası, daha az toksik olan emetin’dir. Emetin ipekadan izole
edilebildiği gibi, fenolik alkaloit olan sefalin’in metillenmesi ile sentetik olarak da elde edilebilir.
CH3O

N
CH3O
R= CH3 Emetin
CH3
R= H Sefalin
OMe
H N

OR
-5-Nitroimidazoller
Nitro heterosiklikler konusu içinde işlendi.

-Organoarsenik bileşikleri
Karbarson ve glikobiarsol antiamibik organoarsenik bileşiklerine örnektir.Günümüzde
daha etkili ve daha az toksik bileşiklerin bulunması nedeniyle, bu bileşikler çok nadir olarak
kullanılırlar.

-Diğer bileşikler
Bialamikol, niridazol, kinakrin hidroklorür gibi farklı yapılara sahip bazı bileşikler
amibisid etkiye sahiptir.
Bialamikol+ 3,3’-Bis[(dietilamino)metil]-5,5’-di-2-propenil-[1,1’-bifenil]-4,4’-diol
CH2=CHCH2 CH2CH=CH2

HO OH

(C2H5)2NCH2 CH2N(C2H5)2

76
3. Leishmania tedavisinde kullanılan ilaçlar
Antileishmanial ilaçlar, yaygın görülen ve bir parazit hastalığı olan leishmaniasis’in
tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Kinetoplastida sınıfından üç farklı Leishmania türü insanlar için
patojendir. Leishmania donovani visseral leishmaniasis’e (kala-azar hastalığı) neden olur ve
özellikle karaciğer ve dalağa yerleşir. Kütanoz leishmaniasis’e (Doğu çıbanı, Halep çıbanı)
neden olan L. tropica cilde yerleşir. L. braziliensis mukokütanoz leishmaniasis olarak da
isimlendirilen Amerikan leishmaniasis’inin etkenidir. Hastalık sadece insanlarda değil,
hayvanlarda da görülür. Bulaşma, bu organizmayı taşıyan kemirici hayvanlardan veya diğer
küçük hayvanlardan Phlebotamus veya Lutzomyia cinsi sineklerin sokmasıyla olur.

Sınıflandırma:

-Organik antimon bileşikleri


-Diamidin türevleri
-Antibiyotikler

-Organik antimon bileşikleri


Beş ve üç değerli antimon bileşikleri kullanılır. Sodyum stiboglükonat (PENTOSTAM)
ve meglümin antimonat bu grupta yer alır.

-Diamidin türevleri
Hidroksistilbamidin izetiyonat ve pentamidin izetiyonat bu gruptadır.

-Antibiyotikler
Amfoterisin B (AMBİSOME, AMPHOCİL, FUNGİZONE) ve paromomisin bu amaçla
kullanılır.

4. Antitrikomonal ilaçlar
Trichomonadida sınıfı protozoaların intestinal veya ürogenital kanalda neden oldukları
trikomoniyazis adı verilen parazit enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Dientamoeba
fragilis, Pentatrichomonas hominis, Trichomonas tenax ve T. vaginalis insanda enfeksiyon
oluşturan türlerdir. D.fragilis etkin bir tedavi ile iyileşen, kronik bağırsak semptomları oluşturur.
Trikomoniyazis’in en önemli etkeni Trichomonas vaginalis’tir. Bu parazit genellikle vajinal
mukozada yaşar.
Sınıflandırılması:
-Sistemik trikomonasidler (metronidazol, tinidazol, ornidazol, nimorazol, seknidazol)
-Topik trikomonasidler (diiyodohidroksikin FLORAQUİN, povidon-iyot=antiseptik-
dezenfektan BİOKADİN)
-Yardımcı ilaçlar (vajina pH’sını düzelten borik asid, laktik asid, nemlendirici sodyum lauril
sülfat)

5. Tripanozoma tedavisinde kullanılan ilaçlar


Trypanosoma grubu parazitlerin neden olduğu tripanozomiyazis’in tedavisinde kullanılan
ilaçlardır. İnsanda enfeksiyon yapan Trypanosoma türleri Trypanosoma cruzi, T.gambiense ve
T.rhodesiense’dir.
Sınıflandırılması:
-5-Nitrofuran türevleri
-Üre türevleri
-Organoarsenik bileşikleri
-Diamidin türevleri
-2-Nitroimidazoller
-Aminoasid türevleri

77
-5-Nitrofuran türevleri
Chagas hastalığının tedavisinde Nifurtimoks tercih edilir.

-Üre türevleri
Suramin sodyum bu gruptadır.

-Organoarsenik bileşikleri
Melarsoprol+ 2-[4-[(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)amino]fenil]-1,3,2-ditiyarsolan-4-metanol
H
N As
S
N S
H2N N CH2OH
N
NH2
+
Triparsamid N-(karbamoilmetil)arsanilik asid monosodyum tuzu
OH
O As NHCH2CONH2
ONa
-Diamidin türevleri
Pentamidin izetiyonat bu gruptandır.

-2-Nitroimidazoller
Benznidazol+ N-Benzil-2-(2-nitroimidazolil)asetamid
N
NO2
N
CH2CONHCH2

CH2NH2 N
N N
ClCH2COOCH3
NO2
N
N NO2 NaOCH3 N NO2
CH2CONHCH2
H CH2COOCH3
-Aminoasid türevleri
Eflornitin bu gruptadır.

6. Diğer antiprotozoal ilaçlar


Yukarıda belirtilen hastalıklara ek olarak şu protozoa hastalıkları da görülebilir.

Balantidiyazis (balantidiasis)
Balantidium coli’nin neden olduğu enfeksiyondur. Doğal konakçı domuzdur, nadiren atları
ve sığırları da enfekte eder. Ciddi enfeksiyonlarda dizanteriye benzer sendromlar gelişir.

Sınıflandırılması:
-Nitroheterosiklik bileşikler (furazolidon, metronidazol, nimorazol, niridazol)
-Tetrasiklinler (oksitetrasiklin, tetrasiklin)
-Diğer bileşikler (klorbetamid, emetin, diiyodohidroksikin)

78
Tercih edilen ilaç tetrasiklindir.

Giardiyazis (giardiasis)
Giardiyazis veya lambliyazis, Giardia lamblia’nın neden olduğu bağırsak enfeksiyonudur.
İnsan bağırsağında sık görülen parazitlerden biridir. Yağ ve yağda çözünen vitaminlerin
absorbsiyonunu bozarak, çocuklarda anoreksi ve diyareye, erişkinlerde ise diyare, bağırsaklarda
gaz oluşması, bulantı ve epigastrik rahatsızlıklara neden olur.

Sınıflandırılması:
-4-Aminokinolinler (amodiakin hidroklorür, hidroksiklorokin sülfat)
-Nitroheterosiklik bileşikler (benzoilmetronidazol, metronidazol, furazolidon, nifuratel,
nimorazol, ornidazol, tinidazol)
-Diğer bileşikler (broksikinolin, kinakrin hidroklorür)

Tercih edilen ilaç metronidazol veya kinakrin hidroklorür’dür.

İzosporozis (isosporosis)
Isospora belli veya Isaspora hominis’in neden olduğu, anoreksi, baş ağrısı ve çeşitli
gastrointestinal belirtilerle karakterize bir hastalıktır. Semptomatik tedavisinde bizmut salisilat
kullanılmıştır. Paraziti tamamen yok etmek için kullanılan ilaçlar klorokin, metronidazol ve
pirimetamin-sülfadiazin’dir.

Pnömositozis (pneumocystosis)
Pneumocystis carinii’nin neden olduğu bir enfeksiyondur. İmmün cevabı zayıflamış kişilerde
görülür. Hastalıkta akciğerler infiltre olur ve akciğer dokusu bal peteği görünümünü alır. Tedavi
edilmeyen hastaların %50’den fazlasında bu durum öldürücü olabilir.
Tedavide tercih edilen ilaç sülfametoksazol-trimetoprim’dir. Alternatif ilaç ise pentamidin
izetiyonat’tır.

Toksoplazmozis (toxoplasmosis)
Toxoplasma gondii’nin neden olduğu bir hastalıktır. Genellikle kedilerle yakın temasta olan
kişilerde görülür. Hastalık doğuştan (kongenital) veya sonradan kazanılmış olabilir. Genellikle
öldürücü olan kongenital toksoplazmozis’tir.

Tedavide kullanılan ilaçlar:


-Sülfonamidler (sülfadiazin, sülfapirazin)
-Tetrasiklinler (klortetrasiklin, demeklosiklin, oksitetrasiklin, tetrasiklin)
-Diğer bileşikler (dapson, pirimetamin, spiramisin)

Tedavide tercih edilen ilaç pirimetamin-sülfonamid kombinasyonudur.

5. ANTİHELMİNTİK İLAÇLAR

Antihelmintik ilaçlar, insan vücudunda gastrointestinal kanal lümeninde, kan ve lenf


damarları içinde veya bazı dokularda yerleşen ve helmint olarak isimlendirilen parazitlere karşı
kullanılan ilaçlardır. Etkilerini helminti parçalayarak veya enfekte olmuş hastanın vücudundan
dışarıya atılmasını sağlayarak gösterirler.
Helmintler, zoolojik sınıflandırmada nematotlar, sestotlar, trematotlar ve filaryalar olmak
üzere alt gruplara ayrılırlar.
Gastrointestinal kanala yerleşen helmintlerin neden olduğu enfestasyonlar bağırsak
helmintiyazisi olarak isimlendirilir.

79
Tablo. Sık görülen bağırsak helmintiyazisi türleri ve klinik belirtileri
Helmint Klinik belirtiler
Nematotlar
Ascaris lumbricoides Güçsüzlük, karın ağrısı, geçmeyen öksürük, akciğer
reaksiyonları, iştah ve kilo kaybı, malnutrisyon, nadiren
bağırsak ve safra kanalı tıkanması
Ancylostoma duodenale Ciltteki giriş yerinde kaşınma, bağırsaktan kan kaybı ve
Necator americanus anemi, güçsüzlük, iştah ve kilo kaybı, akciğer
reaksiyonları, malnutrisyon
Enterobius (Oxyuris) vermicularis İştah kaybı, irritabilite, anüs ve çevresinde kaşıntı
Trichuris trichiura Karın ağrısı, iştah kaybı, diyare, dizanteri ve rektal prolaps
Sestotlar
Taenia saginata Güçsüzlük, kilo kaybı, kusma, anemi, bağırsak tıkanması
Hymenolepis nana Güçsüzlük, kilo kaybı, karın ağrısı

Nematotlar, helmintiyazisli insanların feçesleri ile atılan yumurtaların çevre sağlığının


yetersiz olduğu ortamlarda su ve besinler içinde ağız yoluyla veya dışarıda larvaya dönüştükten
sonra alınması sonucu vücuda girer. Bazı bağırsak helmintlerinin larvaları cildi delerek dolaşıma
girer ve bağırsağa yerleşir. Bağırsak helmintiyazisinde kullanılan ilaçlar, etkilerini helminti
öldürerek (helmintisid) veya felç ederek bağırsak çeperinden ayırıp, dışarı atılmasını sağlayarak
(helmintifüj) gösterirler.

Tablo. İnsanda helmintiyazise neden olan önemli parazitler ve bunların tedavisinde kullanılan ilaçlar
Helmint Helmintiyazis Tercih edilen ilaç Alternatif ilaç
Nematotlar
Ascaris lumbricoides Ascariasis Mebendazol, pirantel Piperazin sitrat,
pamoat tetramizol
Enterobius (Oxyuris) Enterobiasis Mebendazol, albendazol, Piperazin sitrat,
vermicularis pirantel pamoat pirivinyum pamoat
Ancylostoma duodenale Ancylostomiasis Mebendazol, albendazol, Befenyum hidroksi-
pirantel pamoat naftoat, tetrakloroetilen
Necator americanus Necatoriasis Mebendazol, albendazol, Befenyum hidroksi-
pirantel pamoat naftoat, tetrakloroetilen
Trichuris trichiura Trichuriasis Mebendazol, albendazol, -
tiyabendazol
Strongyloides Strongyloidiasis Tiyabendazol Kambendazol
stercoralis
Trichinella spiralis Trichinosis Tiyabendazol+ Mebendazol, pirantel
kortikosteroid pamoat
Toxocara canis, T.cati Toxocariasis Mebendazol, Dietilkarbamazin sitrat
tiyabendazol+kortikoster.
Sestotlar
Taenia saginata, Taeniazis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat
T.solium
Hymenolepis nana Hymenolepiasis Prazikuantel Niklozamid,
paromomisin sülfat
Diphyllobothrium latum Diphyllobothriasis Niklozamid, prazikuantel Paromomisin sülfat
Echinococcus Echinococcosis Cerrahi Albendazol,
granulosus flubendazol veya
mebendazol cerrahiye
ek olarak verilir

80
Trematotlar
Schistosoma Schistosomiasis Prazikuantel Metrifonat
haematobium
S.mansoni Schistosomiasis Prazikuantel Oksamnikin
S.japonicum Schistosomiasis Prazikuantel Niridazol, antimon
potasyum tartarat
Fasciola hepatica Fascioliasis Prazikuantel Bitionol
Filaryalar
Oncocerca volvulus Onchocerciasis Dietilkarbamazin sitrat veya Flubendazol,
ivermektini takiben suramin mebendazol
sodyum
Wuchereria bancrofti Wuchereriasis Dietilkarbamazin sitrat, -
ivermektin
Dracunculus medinensis Dracunculiasis Niridazol Metronidazol
Brugia malayi Brugiasis Dietilkarbamazin sitrat -
Loa loa Loaiasis Dietilkarbamazin sitrat -
Antihelmintik ilaçların sınıflandırılması:
1. Klorlu hidrokarbonlar
2. Fenoller ve türevleri
3. Siyanin boyalar
4. Piperazin ve türevleri
5. Antimalaryal bileşikler
6. Çeşitli heterosiklik bileşikler
-Benzimidazol türevleri
-İmidazotiyazol türevleri
-Vinilpirimidinler
-Halojenli salisilanilid türevleri
-Kuaterner amonyum bileşikleri
-Kinolin türevleri
-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler
-Organofosfat bileşikleri
7. Antimon bileşikleri
8. Doğal kaynaklı bileşikler

1. Klorlu hidrokarbonlar
Tetrakloroetilen+ 1,1,2,2-Tetrakloroetilen Cl2C=CCl2

2. Fenoller ve türevleri

Diklorofen+ TENİASİN Bitionol+ Hekzilrezorsinol+


2,2’-Metilenbis(4-klorofenol) 2,2’-Tiyobis(4,6-diklorofenol) 4-Hekzil-1,3-dihidroksibenzen
OH OH OH OH OH
Cl S Cl

OH
Cl Cl Cl Cl CH2CH2CH2CH2CH2CH3

81
3. Siyanin boyalar
Pirivinyum pamoat+ PİROK 6-(Dimetilamino)-2-[2-(2,5-dimetil-1-fenilpirol-3-il)vinil]-1-
metilkinolinyum 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]
(CH3)2N COOH

+
N OH
H3C N CH3
CH3
OH

COOH
4. Piperazin ve türevleri
Piperazin sitrat+
O OH

HN NH HO O

O OH OH
+
Dietilkarbamazin sitrat N,N-Dietil-4-metil-1-piperazinkarboksamid sitrat
O OH
HO O
H3C N N CON(C2H5)2
O OH OH
Sitrik asid Dietilkarbamazin
H3C N NH + ClCON(C2H5)2 H3C N N CON(C2H5)2
sitrat

5. Antimalaryal bileşikler
Mepakrin (kinakrin) hidroklorür+
6-Kloro-9-[4-(dietilamino)-1-metilbütil]amino-2-metoksiakridin dihidroklorür
CH3 +
HN C CH2CH2CH2NH(C2H5)2
H
CH3O

+ 2 Cl
N Cl
H
6. Çeşitli heterosiklik bileşikler
-Benzimidazol türevleri
Tiyabendazol+ TOTALPAR 2-(4-Tiyazolil)-1H-benzimidazol
Cl2CHCHCl2 +
NC N NH2 Cl
NaOCl
+
AlCl3
NH2 S N N
H
N S
N Cl Na2CO3
N
N N N
H S
H
S

82
Tiyabendazol analoglarında yapı-etki ilişkileri:
1. Benzimidazol halkasının 5 numaralı konumuna çeşitli sübstitüentlerin getirilmesi aktiviteyi
artırmaz.
2. Halkanın 5 numaralı konumuna bağlı grup metabolik inaktivasyonu (örneğin hidroksilasyonu)
önleyen bir grup ise yüksek antihelmintik aktivite gözlenir.
3. Benzimidazol halkasının 2 numaralı konumunda metil karbamat yapısı veya aromatik,
heteroaromatik halka bulunabilir. Aromatik veya heteroaromatik halkalı türevler metil karbamat
türevlerine göre daha toksiktir.
4. Benzimidazol halkasının azaindol ve imidazopiridin gibi diğer heterosiklik halka sistemleri ile
değiştirildiği bileşikler genellikle ana bileşikten daha az aktiftir.

Mebendazol+ VERMAZOL, VERSİD


5-Benzoil-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri
Metil 5-benzoil-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat
O O
Cl + Cl Cl
HNO3
O
O NH3
+ Cl Cl
Cl
NO2
NO2
O O
H2 NH2
NH2 NH2 H3C S N COOCH3

O NO2 NH2
N
NHCOOCH3
N
H

Albendazol+ ANDAZOL
5-propiltiyo-2-benzimidazolkarbamik asid metil esteri
Metil 5-propiltiyo-1H-benzimidazol-2-ilkarbamat

HS NH2 C3H7S NH2 H2


C3H7X

OH- H3C S NHCOOCH3


NO2 NO2
NH
C3H7S N
NHCOOCH3
N
H

83
-İmidazotiyazol türevleri
Levamizol+ KETRAX, PARAKS, SİTRAKS 2,3,5,6-Tetrahidro-6-fenilimidazo[2,1-b]tiyazol

OH Cl
O NH2CH2CH2OH H SOCl2 H
C C N OH C C N Cl
H H2 H H2
C CH2 C CH2
H2 H2
S NH
OH
H2O / HCl H H2N NH2 OH SOCl2
C C N Cl
H H2 C C N S
C CH2 H H2 OH-
H2
H
N
Optik ayırım N
S
N S
N
Tetramizol Levamizol

-Vinilpirimidinler
Pirantel pamoat+ KONTİL, PİRANTEL 1,4,5,6-Tetrahidro-1-metil-2-[2-(2-tiyenil)vinil]
pirimidin 4,4’-metilenbis[3-hidroksi-2-naftoat]
CH3
CH3
N
N CH3 Pamoik asid
+ OHC S N
N S

CH3 HOOC OH HO COOH


N

N
S

-Halojenli salisilanilid türevleri


Niklozamid+ YOMESAN 2’,5-Dikloro-4’-nitrosalisilanilid
5-Kloro-N-(2-kloro-4-nitrofenil)-2-hidroksibenzamid
OH NO2
OH OH
COOH
COCl NO2 CONH
SOCl2
+
H2N Cl
Cl
Cl Cl Cl
-Kuaterner amonyum bileşikleri
Befenyum hidroksinaftoat+

-Kinolin türevleri
Prazikuantel+ 2-Siklohekzilkarbonil-1,2,3,6,7,11b-hekzahidro-4H-pirazino[2,1-a]izokinolin-4-on
O

N
N

84
Yapı-Etki İlişkileri:
1. 2 Numaralı konumda siklohekzilkarbonil grubu bulunduğunda maksimum aktivite gözlenir. p-
Aminobenzoil ve benzoil türevlerinde de aktivite vardır.
2. 4 Numaralı konumda okso grubunun bulunması aktivite için şarttır. Bu konumda başka
sübstitüentler taşıyan bileşikler inaktiftir.
3. C-11b konumunda şiral merkez taşır. Optik izomerlerden sadece (-) biyolojik aktivite gösterir.

Oksamnikin+ 1,2,3,4-Tetrahidro-2-[[(1-metiletil)amino]metil]-7-nitro-6-kinolinmetanol
H
O2N N CH2NHCH(CH3)2

HOCH2

-Nitro grubu taşıyan heterosiklik bileşikler


Niridazol+ 1-(5-Nitro-2-tiyazolil)-2-imidazolidinon
O

O 2N S N NH

N
-Organofosfat bileşikleri
Metrifonat+ (2,2,2-Trikloro-1-hidroksietil)fosfonik asid dimetil esteri
MeO O
P
MeO HC CCl3
OH
7. Antimon bileşikleri
Potasyum antimonil tartarat+
Stibofen+

8. Doğal kaynaklı bileşikler


İvermektin+
Paromomisin+

6. ANTİKANSER İLAÇLAR

Gelişmiş ülkelerde ölümlerin %20-25’i malign tümörlerden kaynaklanmaktadır. Günümüzde


kanser yaygın ölümcül hastalık nedeni olarak görülmektedir ve kanser vakaları günden güne
artmaktadır.
Tümör malignitesi klinik olarak üç safhada incelenebilir:
-İnfiltre safha (sadece dokuda değil bütün organ ve damarlara yayılır)
-Destabilize safha (bu yayılma dokuyu bozmaktadır)
-Metastaz safhası (tümörün vücudun diğer bölgelerine de sıçramasıdır)
Günümüzde kanserin herhangi bir şeklini tedavi edecek kimyasal bir bileşik
bilinmemektedir. Tedavide hala cerrahi ve ışın tedavi yöntemleri yaygın olarak yer almakta ve
öncelikli klinik tedavi işlemi olarak uygulanmaktadır. Buna ek olarak ağrıyı azaltma, yaşam
süresini bir miktar uzatma, daha kaliteli bir yaşam için cerrahi müdahale arkasından metastazları
önlemeye yönelik kemoterapi uygulanmaktadır. Geçici de olsa belli bir süre tümörü ortadan
kaldıran antikanserojen ilaçlar kullanılmaktadır. Gerek antimikrobik gerekse antineoplastik

85
kemoterapinin temel ilkesi, hastanın normal hücre ve dokusuna zarar vermeden mikroorganizma
ve tümör hücresinin öncelikle üreme ve gelişmesini durdurmak, daha sonra da tamamen yok
etmektir. Fizyolojik ve anatomik yapısı ile mikrobik (prokaryot) hücrelerin normal insan
hücresinden (ökaryot) farklı olmaları nedeniyle kemoterapötik ilaç tarafından seçimli olarak
inhibisyonu veya yok edilmesi mümkünken; antikanser ilaçların sağlıklı insan hücresini
etkilemeden kanser hücrelerini seçimli olarak durdurması veya yok etmesi mümkün
olamamaktadır ve seçicilikleri çok sınırlıdır. Çünkü malign kanser hücresi ile insan hücresi
arasında nicelik olarak çok fark yoktur. Antineoplastik ilaçlar, doz aşımı gibi durumlarda insan
doku ve hücrelerinde sitostatik toksisite gösterirler. İlacın kullanılışında önemli bir başarı
sağlanamıyorsa kullanılmaması daha iyidir. İlaçların bir diğer özellikleri ise kanser hücresinin
gelişim siklusuna özgü olup olmadığının çok kesin bilinmemesidir. Tümör etiyolojisi ve
patojenezi bu bakımdan çok önemlidir.

Tümör etiyolojisi
Kanser etiyolojisini açıklamakta kesin tanım ve sınırlar verilememektedir. Hem endojen hem
de ekzojen nedenler sıralamak suretiyle bir yaklaşım getirmek mümkündür.
Endojen nedenlerin en önemlisi, kalıtsal dispozisyon ve bozuk immün fonksiyonlardır.
Ekzojen nedenler 3 grup altında sıralanabilir:
1. İyonize ve ultraviyole ışınlar (α, β, γ-ışınlar ve radyoaktivite)
2. Kimyasal karsinojenler
-Aşırı mangal kömürü ile pişmiş et ve besin yenmesi
-Sigara kullanımı
-Ekzoz dumanı ve kurumu ile aşırı temas
-Asbest, silisyum gibi lokal uyarıcılar
-Boyar maddeler ile aşırı temas
-Bozulmuş besin tüketimi
3. Onkojenik virüsler

Tümör patojenezi
Kanser en az iki fazdan oluşmaktadır. Birinci faz, başlangıç fazı denilen tümör oluşum
fazıdır. Bu fazda hücre geri dönüşsüz olarak kanser hücresine dönüşmüştür. Bu olgu, genetik
bilginin değişimi olarak da tanımlanabilir. İkinci faz ise promosyon veya realizasyon (oluşum)
fazıdır. Uzun latent periyodu takiben tümör hücre proliferasyonu ile meydana gelir. Bu iki faz
arasında kurala uymayan doku oluşumu (displazi gibi), ikinci fazın habercisidir.

Kimyasal karsinojenler
İnsan ve hayvanlarda kansere neden olan bileşiklere “kimyasal karsinojenler” denir. Bunlar
katran, is, sigara dumanı, asfalt, mineral yağlardır. Bu çevre kirletici atıklar içinde en belli başlı
karsinojen maddeler 3,4-benzpiren, 3-metilkolantren gibi polisiklikaromatikler (cilt ve testis
kanseri), 2-naftilamin (mesane kanseri), 4-dimetilaminoazobenzen gibi aromatik aminler
(mesane kanseri), N-metil-N-nitrozoüre gibi N-nitraminler (kolon ve karaciğer kanseri), forbol
diester, aflotoksin-B (karaciğer kanseri) gibi biyolojik maddeler olarak sayılabilir.

Tümörlerin klinik tanımı


Tümörleri mesenkimal ve epiteliyal tümörler olarak ayırmak mümkündür. Daha kötü klinik
tablo ile görülen mesenkimal tümörlere “sarkomlar”, epiteliyal tümörlere ise “karsinomlar”
denir.

Malign tümörlerde tedavi


Kanser oluşumunu zamanla ortadan kaldırma veya onun gelişimini durdurmak mümkündür.
Ancak bir kanser hücresinin tekrar oluşumu (nüks) yani yeni bir normal hücreye geçişinin

86
kontrolü mümkün olamamaktadır. Günümüzde tedavi için alınan en önemli önlemler aşağıdaki
şekilde gruplanabilir:
-Operasyonlar
-Işın uygulama
-Sitostatik kemoterapi
Operasyon ve takiben ışın tedavisi genelde birlikte arka arkaya uygulanır. Çoğunlukla
kitlesel (solit) tümörler için iyi bir önlemdir. Bu kitle dokudan operasyonla uzaklaştırılır. Alan
ışın tedavisine tabi tutulur. Ancak sağlıklı hücrelerin zarar görmesi önlenemez. Sadece yaşamı
uzatma veya kalitesini artırma açısından öneme sahip yöntemlerdir.
Günümüzde kanser tedavisinde kullanılan önemli bir yöntem ise sitostatikler ile yapılan
kanser tedavisi olup sadece tümör hücresinin yok edilmesine yönelik bir sitostatik bileşiğin ilaç
olarak kullanılmasıdır. Ancak bu bileşiklerin sitostatik (gelişme inhibitörü) etkisi yanında
sitotoksik etkisi de vardır. Çoğunlukla bu bileşiklerin oldukça az kanser spesifik etkilerinin
olduğu görülür. Bilindiği gibi özellikle kemik iliği, eşeysel bezler, bağırsak mukozası, saçlar gibi
bir çok doku hücresinde sitotoksik etki gösterirler (saç dökülmesi, kısırlık, kemik iliği
depresyonu gibi). Bir istisna olarak hipotalamus, böbrek üstü bezleri ve seksüel hormonlarda
toksisite hemen hemen görülmez, daha geç ortaya çıkar. Sitostatik kemoterapi, metastazı
önlemek ve yavaşlatmak üzere uygulanan önemli bir kanser tedavi aşamasıdır. Sarkom ve
hemoblastomlarda sitostatik kemoterapi karsinomlara göre daha uygun ve başarılı olmaktadır.
Uzun süreli tedavilerde sitostatiklere karşı mutlaka direnç gelişimi olmaktadır. Ayrıca bu
ilaçlar sadece kanser hücresini öldürmemekte, alkilleyici sitostatiklerde olduğu gibi hücre
mutasyonu ile kanserojen etki de ortaya çıkmaktadır.

Direnç gelişimi
Tümörlerin bir ilaçtan etkilenmemesi direnç gelişimini düşündürür. Direnç gelişimi, sadece
hücresel esasa dayalı değildir. Çeşitli nedenleri olabilmektedir:
-Uygun olmayan ilaç uygulamasını sürdürmek (özellikle kısa yarılanma ömürlü ve kanser
fazlarına spesifik etkili ilaçlarda çok görülür)
-Etki noktasında yetersiz konsantrasyonda ilacın olması (solit tümörlerde kanlanmanın çok
yetersiz oluşu verilen ilacın sistemik etki ile tümöre ulaşamamasıdır)
-Uygun olmayan sitostatik kombinasyonu (örneğin, metotreksatın asparajinaz ile
kombinasyonu etki azalmasına neden olur)
-İnaktive edici antikor oluşumu (asparajinaza karşı oluşum, antimetabolitlere karşı enzim
akümülasyonu gibi)

Hücresel bazda gelişen dirençte;


-Primer kanser hücresinin seleksiyonu ve
-Tedavide kanser hücresinin mutasyonu söz konusudur.

Tümör kemoterapi türleri


Kanser kemoterapisi, klinik uygulamalara göre iki grupta toplanır;
-Küratif tedavi: Hastalığı iyileştirmek üzere yapılan uygulamalardır.
-Palyatif tedavi: Sadece hastalığın kötüleşmesini önlemeye yönelik olup, daha kaliteli bir
yaşamın devamını hedefler.
Kanserde iyileşme, değişim gösteren bütün hücrelerin organizmadan yok edilmesi olarak
tanımlanabilir. Bu durum çok az kanser türünde mümkündür. Çünkü tümör hücrelerinde direnç
gelişmesi çok basit olarak gerçekleşir. Yüksek doz ilaçla tedavi yapılırsa ilaca bağlı sitotoksik
yan etkiler ortaya çıkar.
Operasyon ve ışın tedavisine ek olarak kemoterapi de yapılabilir. Bu da iki şekilde
uygulanabilir:
-Adjuvant kemoterapi
-Neoadjuvant kemoterapi

87
Adjuvant tedavi, operasyon veya ışın tedavisinden sonra oluşabilecek mikro metastazı
önlemek üzere uygulanır. Neoadjuvant ise tümörün operasyon öncesi agresifliğini ve aşırı
metastaz eğilimini kontrol etmek üzere uygulanan kemoterapi şeklidir.

Sitostatiklerin hücre siklusuna etkileri


Bir hücrenin gelişimi ve hücre bölünme fazlarını dikkate alacak olursak bir sitotoksik
bileşiğin etki noktasının belirlenmesi tedavinin daha anlaşılır şekilde açıklanmasını sağlar. Bir
hücre bölünme ve gelişme fazı iki ana faza ayrılır;
-Mitoz fazı
-İnter fazı
-Mitoz fazdaki G1-fazı
-Sentez fazı S-fazı
-Gelişme fazı G2-fazı

G1-fazda ribonükleik asid sentezi gerçekleşir. Buna RNA fazı da denir. Hücre değişir ve
sitoplazma yapısı belirgin farklılaşır. S-fazında deoksiribonükleik asid oluşur. Bu faza DNA fazı
da denir. Burada kromozom çifti oluşur. Böylece hücre bölünmeye hazırdır. Sonra G2-fazı ile
kromatitler oluşur. Aslında hücrelerden ancak bir kısmı bu siklustadır. Büyük bölümü G0-fazı
dediğimiz istirahat fazında bulunur. Solit tümörlerin %90 hücreleri, bazı sistem tümörlerinin
%10’u G0-fazındadırlar. Sistem tümörler belirli gelişim gösterirler. Metastaz riskleri fazladır.
Solit tümörlerde kitle hep büyür. Buna G0-havuzu denir. Hücre burada oksijen eksikliği taşır.
Tedavi ile tümör kitlesi azaldığında hücre gelişimi hızlanır. Bu siklus 15-120 saat arasında bir
zaman değişimi gösterir. Hücre siklusuna etkili bileşikler iki farklı özellik gösterir:

-Faz spesifik siklus (faza bağlı): Özel bir hücre siklus fazına etkilidir.
-Faz nonspesifik siklus (faza bağlı olmayan): Siklusun bütün fazlarına etkilidir.

Polikemoterapi
Sitostatikler ile tümör tedavisinde bir çok etken madde ile birlikte bir kombinasyon tedavisi
yapılır. Bu kombinasyon sıralı olarak veya aynı anda olmak üzere iki değişik sistemle yapılır.
Kombinasyon tedavisinin iki avantajı vardır. Direnç gelişiminin önlenmesi ve toksisite riskine
ulaşmadan terapötik indeksin yükseltilmesidir.
Bu tip kombinasyonlara klinikte “kemoterapi şeması” denir. Bu sistemle lenfositer löseminin
iyileştirilmesi ve bir çok kanser türünün uzun süreli remisyonu sağlanmıştır. Bu sisteme
“polikemoterapi” denir.

Sınıflandırılmaları
Günümüzde kliniğe girmiş ilaç ve ilaç grupları etkilerine göre sekiz grupta
sınıflandırılabilirler:
1. Mitoz inhibitörleri
2. Alkilleyici bileşikler
3. Antimetabolitler
4. Sitostatik antibiyotikler
5. Hormon ve hormon antagonistleri
6. Diğer sitostatikler
7. Radyoaktif izotoplar
8. İnterferon

1. Mitoz inhibitörleri
-Kolşisin ve vinka alkaloitleri hücrenin metafazında hücre çekirdeğinin bölünme fazına etki
gösterir.

88
Kolşisin+ COLCHİCUM-DİSPERT, KOLSİN
MeO
NHCOCH3
MeO
OMe
O
OMe
Genelde antikanserojen etkiden çok pürin yıkılması sonucu oluşan ürik asid inhibitörü olarak
akut gut hastalığında kullanılır. Yüksek oranda proteine bağlandığı için vücuttan atılımı yavaş
olup birikim tehlikesi vardır. Bu etkisi mitoz inhibitör etkisine benzer. Karaciğer kanserlerinde
hekim kontrolünde nadiren kullanılır.

-Vinka alkaloitleri
OH
OMe
N
N
N
H
O C2H5
CH3O
CH3O
N OR3
R1
O R2
Bileşik R1 R2 R3
Vinblastin+ VELBE, VINBLASTIN RICHTER -CH3 -OCH3 -OCH3
Vinkristin+ ONCOVİN, VINCRISTIN RICHTER, -CHO -OCH3 -OCH3
VINCRISTINE SULFATE
Vindesin+ -CH3 -NH2 -H
Metafazdaki hücre bölünmesine etki göstererek mitozu inhibe ederler. Hücre çekirdeği
liflerindeki tübuline bağlanarak bu etkisini gösterirler. Böylece DNA ve RNA sentezini inhibe
ederler.

-Podofilotoksin ve türevleri
Teniposit+ ve Mitopodozit+ bu gruptandır.

-Taksanlar
Bu grup bileşiklerden özellikle solit tümörlerde mitoz inhibitörü olarak tek kullanılan bileşik
Paklitaksel+ (taksol) ANZATAX, TAXOL dür.

2. Alkilleyici ajanlar
Bifonksiyonel sitostatikler olarak tanımlanan bu bileşikler, nükleik asidleri alkilleyerek
etkilerini göstermelerine rağmen; faza özel etkiden sorumlu değillerdir. Bu bileşiklere iyonize
ışınların etkisini artırdıkları için “radyomimetikler” de denir. Tıpkı iyonize ışınlarda olduğu gibi
alkilleyici ajanlar bir taraftan tümör inhibisyonu yaparken diğer taraftan normal hücrede
kanserojen özellik gösterirler. Kimyasal yapılarına göre bu grup bileşikler 7 gruba ayrılarak
incelenebilir:
-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri
-Etilenimin türevleri
-Alkil sülfonatlar
-N-Nitrozoüre türevleri
-Karbazin grubu bileşikler
-Platin kompleksleri
-Diğer organometal bileşikler

89
-Azotlu di-(2-kloroetil) türevleri
Di-(2-kloroetil)sülfit (Lost), 1.Dünya savaşında harp gazı olarak kullanılan bileşiktir. Azotlu
di-(2-kloroetil) bileşikleri de “nitrojen mustard” olarak tanımlanırlar. 1.Dünya savaşında Lost ile
temas eden hastaların otopsilerinde ciltte ve solunum yolunda prolifere olmuş doku gözlenmiştir.
Özellikle kemik iliğinde aşırı proliferasyon saptanmıştır. Bu bulgu, Lost’un sitotoksik olduğunu
ve tedavide kemoterapötik olabileceği sonucuna varılmasına neden olmuştur. Kükürt atomu
yerine azot atomu getirilerek, Lost’un aşırı yakıcı ve toksik etkisi giderilmeye ve antikanserojen
özelliği artırılmaya çalışılmış ve böylece yeni bileşikler ortaya konulmuştur. Bunlara “azotlu
lostlar” denir.
ClCH2CH2SCH2CH2Cl Hardal gazı
Azotlu di-(2-kloroetil) türevi alkilleyiciler
Bileşik Formül
Siklofosfamid+ O O
2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-tetrahidro-2H-
[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit ClCH2CH2 P
ALKYLOXAN, SYKLOFOSFAMID, N N
ENDOXAN ClCH2CH 2
H
+
Trofosfamid O O
2-[Bis-(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)-
tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit ClCH2CH2 P
N N
ClCH2CH2
CH2CH2Cl
İfosfamid+ O O
2-[(2-kloroetil)amino]-3-(2-kloroetil)-
ClCH2CH2 P
tetrahidro-2H-[1,3,2]oksazofosforin-2-oksit
N N
HOLOXAN
H
CH2CH2Cl
Melfalan+
ClCH2CH2 H
3-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenil-2- N C C COOH
aminopropiyonik asid ClCH2CH2 H2
4-Bis(2-kloroetil)amino-L-fenilalanin NH2
ALKERAN
Klorambusil+ ClCH2CH2
4-[4-Bis-(2-kloroetil)amino]fenilbütirik asid N (CH2)3 COOH
LEUKERAN ClCH2CH2

Tabloda belirtilen bileşikler lösemi, morbus-hodgkins, non-hodgkins lenfoma, plazmasitosin,


bronşiyal, meme ve ovariyal karsinoma gibi kanser vakalarında kullanılmaktadır. Antikanser
etkileri yanında bu grup bileşikler (özellikle oksazofosforinler) aşırı immünsupresif etkileri
nedeniyle organ nakillerinde doku uyuşmazlığı ve reddine karşı ve bazı otoimmün hastalıklarda
kullanılmaktadır.

-Etilenimin türevleri
Tiyotepa+ Trietilentiyofosforamid=Tris(aziridin-1-il)fosfin sülfid
S

N P N
N

90
-Alkil sülfonatlar
Busulfan+ MYLERAN, BUSULFEX
1,4-Bis-metansülfoniloksibütan=Tetrametilen di(metansülfonat)
O O
H3C S O CH2CH2CH2CH2 O S CH3
O O
+
Treosulfan 1,4-Bis-metansülfoniloksi-2,3-dihidroksibütan
OH OH O
O
H3C S O CH2CH2CH2CH2 O S CH3
O O
-N-Nitrozoüre türevleri (mustinler)
2-Kloroetil grubu taşıyan üre türevleri, aktif alkilleyici fonksiyona ek olarak taşıdıkları bir
nitrozo grubu ile daha etkili bulunmuştur.
Bileşik Formül
+
Karmustin O N O
N,N’-bis-(2-kloroetil)-N-nitrozoüre
1,3-Bis-(2-kloroetil)-1-nitrozoüre N
NİTRÜMON N Cl
H
Cl
+
Lomustin O N O
N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-siklohekzilüre
1-(2-kloroetil)-3-siklohekzil-1-nitrozoüre N
BELUSTİNE N Cl
H
Nimustin+ NH2
N-(2-kloroetil)-N-nitrozo-N’-(2-metil-4-amino O N O
N
pirimidin-5-il)metilüre N
H3C
N N Cl
H

-Karbazin grubu bileşikler


Bileşik Formül
Prokarbazin+ CONHCH(CH3)2
N-Metil-N’-(p-izopropilaminokarbonil) benzilhidrazin
NATULAN

CH3NHNHCH2
+
Dakarbazin H2NOC
5-(3,3-dimetil-1-triazeno)imidazol-4-karboksamid N
DETİCENE H3C
N N N N
H3C
H
-Platin kompleksleri
Her ne kadar yapıları alkilleyici bileşikler grubunda verilen bileşiklere benzemese de platin
türevleri de bu yapılara benzer davranarak sitostatik etki gösterirler.

91
Sisplatin+ CIS-PLATINUM AMPHAR, CISPLATIN-TEVA, CİSPLATİN-EBEWE,
CİSPLATİN DBL, CİSPLATİNUM-ONKO, CİSPLATYL, PLACİS, PLATOSİN-S,
SİSPLATİN M.N. Cis-dikloroplatin diamonyak kompleksi
H3N Cl
Pt
H3N Cl
+
Karboplatin CARBOPLATIN DBL, CARBOPLATIN-TEVA, CARBOPLATİN EBEWE,
CARBOPLATİN, CARBOSIN, PARAPLATİN RTU, PLATİNWAS Cis-Siklobütan
dikarboksilat platin-diamonyak kompleksi = Cis-diamin-(1,1-siklobütandikarboksilato)
platinyum-II
O
H3N O
Pt
H3N O
O
Over, serviks, endometriyum, prostat, testis, mesane ve bronşiyal gibi epitel karsinomlarında
sıklıkla ve bazen baş ve boyun karsinomlarında kullanılır. Testis tümörlerinde kullanıldığında,
hastada çok iyi remisyon görülmektedir. Kısa süreli infüzyon şeklinde tatbik edilir. Sisplatin,
oldukça ağır böbrek bozukluğu ve nefrotoksisite yapar. Bazen bu toksisite geri dönüşlüdür.
Karboplatin de ise bu yan etki daha az görülür. Eğer serum fizyolojik, glukozla karıştırılarak
infüzyon yapılırsa nefrotoksisite oldukça az görülmektedir. Bazen hastada ototoksisite de
görülür. Bulantı ve kusma yapar. Karboplatin de bu yan etkiler çok daha hafif seyreder. Onun
için daha uzun süreli tedavilerde tercih edilir.

-Diğer organometal bileşikler


Spirogermanyum+
CH3
C2H5 N N
Ge
CH3
C2H5

Bir hormon ve bir alkilleyicinin kovalan bağlanması (ön ilaçlar)


Bir alkilleyicinin neoplastik dokuya yönlendirilmesi için prednisolon ve estradiol gibi bazı
steroidlerle, di(2-kloroetil)amin ve klorambusilin kombinasyonları yapılmıştır. Bunlar ön ilaç
alkilleyiciler olarak görev yaparlar, fizyolojik ortamda hidroliz olarak çift etkili molekül yapısı
oluştururlar. Bunlara “hedeflendirilmiş alkilleyiciler” denir. Böylece alkilleme gücü ve
alkilleyicinin biyoyararlanımı oldukça artırılmış olur. Prednimustin ve estramustin
(ESTRACYT) bu grubun iki önemli bileşiğidir.

3. Antimetabolitler
Antikanserojen antimetabolitler, genellikle nükleik asidlere veya bunların temel yapılarına
katılan koenzimlere yapısal benzerlik gösteren bileşiklerdir. Bu benzerlikleri ile polimer olan
nükleik asidlerin polimerizasyonunu veya polimeraz enzimlerin aktivitesini durdurarak tümör
inhibisyonu gösterirler. Ancak bu grup maddeler, organizmaya verildiğinde kanser hücresinin
DNA yapımı ile normal sağlıklı hücrenin DNA yapımını ayıramamaktadır. Bu nedenle
bileşiklerin sitostatik özellikleri, seçimli olmayıp çok toksiktir ve klinik kullanımları sınırlıdır.
Bu grup bileşikleri başlıca üç grup altında incelemek mümkündür:

a) Substrat analogları
b) Nükleozid analogları
c) Folik asid analogları

92
a) Substrat analogları
Pürin ve pirimidin nükleobazlarına benzer heterosiklik maddeler substrat-analog
antimetabolit bileşik grubunu oluştururlar.

-Pirimidin substrat analogları


Florourasil+ 5-FLUOROURACIL EBEWE, 5-FLUOROURACİL BİOSYN, 5-FU,
VERRUTOL 5-Floropirimidin-2,4-dion
O
F
HN

O N
H
Florourasil, timidin nükleobaz biyosentezine etki eder. Urasilin timidine değişiminde ön
basamak deoksiüridin monofosfattır (dUMP). Bunun beş numaralı konumundan reaksiyona
girerek timidilat sentetazı bloke eder.

-Pürin substrat analogları


Nükleik asid ve enzimlerin yapısında bulunan nükleotidlerin doğal nükleobazların yerini
alacak antimetabolit pürin analogları merkaptopürin ve tiyoguanindir.
SH SH

N N
N
N

N H2N N N
N H
H
Merkaptopürin Tiyoguanin
Bu bileşikler, nükleobazlar olarak riboz-5-fosfatla birleşir ve nükleotidleri oluşturur. Bu
bileşiklerde antikanserojen etki yanında ürik asid inhibitör etki de bulunmaktadır.

b) Nükleozid analogları
Bileşik Formül
Sitarabin+ (sitosinarabinosit, Ara-C) NH2
1-(β-D-arabinofuranosil)sitosin
ALEXAN, ARA-CELL, CYTARABINE DBL, N
CYTARABINE, CYTONAL CH2OH
O N
O
OH
OH
+
Pentostatin (2’-Deoksikoformisin) OH
(R)-3-(2-Deoksi-β-eritro-pentafuranozil)-3,6,7,8-
tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]-diazepin-8-ol HN N

N N
O CH2OH

93
Tegafur+ O
5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)urasil F
5-Floro-1-(tetrahidro-2-furil)pirimidin-2,4-dion HN
UFT Kapsül
O N
O

c) Folik asid analogları


Gerek pteroik asid sentezine gerek folik asidin koenzim fonksiyonuna inhibitör etkili bir
çok kemoterapötik madde kliniğe girmiştir. Tümör inhibitör bileşikler gerek folik asid sentezini
gerekse biyolojik fonksiyonunu önlemek suretiyle antikanserojen etkilerini gösterirler.

R1 H2 R2 COOH
N C N CONH CH
N
CH2CH2COOH
H2N N N

Bileşik R1 R2
+
Folik asid -OH -H
N-[4-(2-amino-4-hidroksipteridin-6-ilmetilamino)benzoil]-L-glutamik asid
FOLBİOL
Metotreksat+ -NH2 -CH3
N-[4-((2,4-diaminopteridin-6-ilmetil)N’-metilamino)benzoil]-L-glutamik asid
EMTHEXATE, METHOTREXATE, TREXAN
Aminopterin+ -NH2 -H

Folik asid antagonistleri arasında antikanserojen olarak klinikte yaygın kullanılan tek
madde Metotreksat’tır.

Metotreksat+
NH2 NH2
NH2 Br N CH2Br
N CH2Br N
+ HC A
H2N N NH2 CHO H2N N N

COOH COOH Redüksiyon


NaOH
O2N COCl + H2N CH O2N CONH CH
CH2CH2COOH CH2CH2COOH

COOH CH3 COOH


HCOOH/CH2O
N CONH CH B
H2N CONH CH
H
CH2CH2COOH CH2CH2COOH
pH=3-3.5
A + B Metotreksat

94
Raltitrekset+ TOMUDEX
N-[5-[N-(1,4-Dihidro-2-metil-4-okso-6-kinazolinilmetil)-N-metilamino]-2-tiyenilkarbonil]-L-
glutamik asid

H3C N
CH3
COOH
HN N S
CONH CH
O CH2CH2COOH

Hidroksiüre+ Hidroksikarbamid HYDREA


O

HO N NH2
H

DNA-sentez inhibitörüdür. Kronik granülositer lösemide başarı ile kullanılır. Özellikle alkilleyici
ajan busulfan sonuç alınmayan durumlarda tercihen kullanılır.

Antimetabolitlerde etki mekanizması:


Bir hücre oluşumu gerek pirimidin gerekse pürin nükleozid ve nükleotid sentezi ve
bunların polimerizasyonu sonucu DNA ve RNA oluşumu ile mümkündür. Genelde sitostatikler
ve antimetabolit analogları bu mekanizma ve DNA sentez yolağında belli noktalara yarışmalı
olarak etkilidirler. İnosin-5’-fosfat biyosentezinde merkaptopürin; riboz-trifosfattan 1-ribozamin
oluşumunu engelleyerek (glutamin sentetaz enzimini bloke ederek), metotreksat; tetrahidrofolik
asid sentetaz enzimini bloke ederek inhibe edici etki gösterirler.
Pürin nükleotidi inosin-5’-fosfattan çeşitli enzimler etkisi ile DNA ve RNA yapımı için
önemli olan deoksiguanosin-5-fosfat, adenosin-5’-fosfat ve deoksiadenosin-5’-fosfat
nükleotidleri oluşmaktadır. Bu biyosentezde merkaptopürin ve hidroksiüre antimetabolit olarak
çeşitli kademelerde inhibitör etkilidirler.
RNA ve DNA oluşumunda ikinci yolak ise pirimidin türevi orotik asid ve
riboztrifosfattan pirimidin nükleotidlerinin oluşumudur. Dekarboksilaz ile altı numaralı
konumdaki karboksil grubu koparak üridin-5’-fosfat oluşur. Bundan hareketle DNA yapımında
gerekli sitidin-5’-fosfat, deoksisitidin-5-fosfat ile timidin-5’-fosfata ulaşılır. Hidroksikarbamid,
metotreksat ve florourasil gibi antimetabolit bileşikler bu yolağın belli noktalarında etkilidirler.

4. Sitostatik antibiyotikler
Sitostatik etki gösteren bazı antibiyotikler, toksik özellikleri nedeniyle bakteriyel
enfeksiyonların tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Sitostatik özelliklerinin saptanmasından
sonra bu bileşiklerin antikanser olarak kullanılabilecekleri düşünülmüş ve aşağıdaki gruplar
içindeki maddeler tedaviye sunulmuştur:

-Polipeptid antibiyotikler (aktinomisin ve bleomisin)


-Antrasiklin grubu antibiyotikler
-Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler
-Mitomisin

95
-Polipeptid antibiyotikler
Aktinomisin-D+ (Daktinomisin) COSMEGEN
Actinomyces antibioticus’tan izole edilmiştir.
Sar Sar
L-Pro L-MeVal L-Pro L-MeVal
D-Val O D-Val O
L-Thr O O L-Thr
N NH2

O O
CH3 CH3
Bleomisin+ BLEOCİN, BLEOLEM
Streptomyces verticullus’tan elde edilen dört amino asid ve iki monosakkaritten oluşan
glikopeptid yapısında bir antibiyotiktir. Yapısındaki heterosiklik amino asid dışı gruplar, β-
laktam, pirimidin, imidazol ve iki tiyazol halkalarıdır.

-Antrasiklin grubu antibiyotikler


Bu grup antibiyotikler, Streptomyces türlerinden elde edilen daunorubisin (CERUBİDİNE,
DAUNOMİCİNA), doksorubisin (ADRİBLASTİNA, CAELYX), zorubisin, epirubisin
(FARMORUBİCİN, EPİRUBİCİN), idarubisin (ZAVEDOS) ve aklorubisin’dir. Temel yapı,
tetrasiklin antibiyotiklerinde olduğu gibi naftasenden oluşmuş bir halka sistemidir. Bu dörtlü
halka sisteminden A halkası doymuş olup, buradan amino şekerlerle glikozidik bağlanma vardır.
B, C, D halkalarının 1,8-antrakinon yapısını oluşturdukları görülmektedir.
Bu bileşikler DNA’da nükleik asid sentezini ve topoizomeraz-D’yi inhibe ederler.
-Antrakinon ve akridin grubu antibiyotikler
Mitoksantron+ MİTOXANTRON ASTA MEDİCA, NEOTALEM, NOVANTRONE
1,4-Bis[2-(2-hidroksietil)aminoetil]amino-5,8-dihidroksiantrakinon
OH O NHCH2CH2NHCH2CH2OH

OH O NHCH2CH2NHCH2CH2OH
DNA sentezini bloke ederek etki gösterir. Genellikle tek başına veya kombinasyon tedavi içinde
meme kanserlerinde kullanılır. Saç dökülmesi, bulantı, kusma, stomatit gibi yan etkiler görülmez.
İrreseverbl etkili olduğu için normal dokudaki sitotoksik etkileri ilaç kesilince ortadan kalkar.
Amsakrin+ 9-(4-Metilsülfonamino-2-metoksifenil)aminoakridin
N-[4-(9-akridinilamino)-3-metoksifenil]metansülfonamid
NO2 NO2 NH2
CH3O CH3O CH3O
CH3SO2Cl Fe / HCl

NH2 Cl NHSO2CH3 N NHSO2CH3

N
N
H
CH3O NHSO2CH3

96
-Mitomisin C+ MİTOMYCİN C KYOWA
6-Amino-1,1a,2,8,8a,8b-hekzahidro-8-hidroksimetil-8a-metoksi-5-metil-azirino[2’,3’,3,4]pirolo
[1,2-a]indol-4,7-dion-karbamat
O OCONH2
H2N OMe

H3C N N H
O
Streptomyces caespitosus kültüründen sekonder metabolit olarak elde edilen bir antibiyotiktir.
Antibakteriyel ve tümör inhibitör özelliği vardır.

5. Hormon ve hormon antagonistleri


Hormonlara bağlı gelişen bazı tümörlerin tedavisi hormon ve hormon antagonistleri ile
yapılabilmektedir. Aslında hormon ve hormon antagonistlerinin sitostatik etkileri yoktur. Bu
tedavi daha çok prostat, meme ve uterusun korpus karsinomlarında yapılmaktadır. Tümör
hücreleri normal hücreler gibi hormon reseptörlerine sahip oldukları için bu iki hücreyi
birbirinden ayırmak mümkün değildir. Hormonlara bağlı olduğu varsayılan bazı kanserler;
meme, prostat, serviks, over, endometrium, böbrek hücre, tiroit kanserleri, melanomlar, lenfomi
ve lösemi. Genelde hormonlara bağlı kanserlerin önemli bölümü seksüel hormonlara bağlı
tümörler olup bunların tedavisi şu gruplara ayrılabilir:

-Ablatif tedavi: Bu tedavi şeklinde ya bez çıkarılır ya da hormon salgılanması ilaçla durdurulur.
-Addidif tedavi: Bu tedavi şeklinde de farklı seksüel hormon verilir.
-Kompetitif tedavi: Hormon antagonistleri verilerek yapılan tedavi şeklidir. Burada antihormon
veya hormon reseptörüne affinite gösteren sitostatikler kullanılır.

a)Hipotalamus peptid hormonları


Buserelin asetat (SUPREFACT, SUPRECUR) prostat kanserlerinde kullanılır.

b)Östrojenler ve antiöstrojenler

-Östrojenler
-Antiöstrojenler
-Gestajen ve antigestajenler
-Androjenler ve antiandrojenler
-Glükokortikoitler

-Östrojenler
Prostat tedavisinde östrojen kullanıldığında kanser gelişimi ve metastaz oldukça yavaşlatılmıştır.

Bileşik Formül
Fosfestrol+ O

Dietilstilbestrol difosfat O P OH
OH

O
HO P O
OH

97
Klorotrianisen+ MeO OMe
Kloro-tris-(p-metoksifenil)etilen

Cl

MeO
+ O
Estramustin fosfat
Estra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol-3-[bis(2- O P OH
kloroetil)karbamat]-17-dihidrojen fosfat OH
ESTRACYT

ClCH2CH2
N O
ClCH2CH2
O

-Antiöstrojenler
Prostat ve meme kanserlerinde kullanılırlar. İki grupta incelenirler:

-Östrojen reseptör antagonistleri


Bileşik Formül
+
Tamoksifen (CH3)2NCH2CH2O
(Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil-
N,N-dimetilamin
NOLVADEX, TADEX, TAMOPLEX,
C2H5
TAMOXIFEN-TEVA, TAMOXİFEN-CELL,
TAMOXİFENO GADOR
Tamoksifen aziridin+
(Z)-2-[p-(1,2-difenil-1-bütenil)fenoksi]etil N CH2CH2O
aziridin
C2H5

Klomifen+ (C2H5)2NCH2CH2O
(E)-2-[p-(2-kloro-1,2-difenilvinil)fenoksi]
trietilamin
FERTİLİN, GONAPHENE, KLOMEN,
Cl
SEROPHENE

-Aromataz inhibitörleri
Bileşik Formül
Letrozol+ N
4,4’-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilen)dibenzonitril N
FEMARA N

CN CN

98
Anastrozol+ CH3
CN
α, α, α’, α’-Tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-
N CH3
ilmetil)-1,3-benzendiasetonitril
N C
ARİMİDEX N H2
CH3

H3C CN

Aminoglutetimid+ O
H
N O
2-(4-Aminofenil)-2-etilglutarimid
CH2CH3

NH2
Testolakton+ O O
D-Homo-17α-oksaandrosta-1,4-dien-3,17-dion

O
Formestan+ O
4-Hidroksiandrostat-4-en-3,17-dion
LENTARON

O
OH

-Gestajen ve antigestajenler
Bazı gestajenik bileşikler hormon orjinli tümör tedavilerinde kullanılırlar.
Mifepriston+
(11β-17β)-11-[4-(Dimetilamino)fenil]-17-hidroksi-17-(1-propinil)estra-4,9-dien-3-on
OH
CH3
(CH3)2N

O
-Androjenler ve antiandrojenler
Meme kanserlerinde bazen androjen hormonlarda kullanılmaktadır. Projesterondan elde edilen
ve aromataz inhibitörü olan testolakton bu gruba örnek sayılabilir. Antiandrojenler ise prostat
kanserlerinde kullanılırlar.

Siproteron asetat+ CLİMEN, DİANE 35, ANDROCUR


6-Kloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dion asetat

H3 C
O
O COCH3

O
Cl

99
Flutamid+ EULEXIN, FLUTAMİDA GADOR
2-Metil-N-[4-nitro-3-triflorometilfenil]propanamid
NHCOCH3 NH2 NHCOCH(CH3)2
HNO3 / H2SO4 (CH3)2CHCOCl
CF3 CF3
CF3 Piridin
NaOH
O2N O2N
-Glükokortikoitler
Antiproliferatif etkileri nedeniyle lösemi, lenfoma, beyin tümörleri, meme kanserleri gibi çeşitli
kanser türlerinde kullanılırlar.

6. Diğer sitostatikler

Asparajinaz (KİDROLASE, LEUNASE)


Normal hücre ile kanser hücresinin biyokimyasal özellikleri bakımından farklılıkları çok
küçüktür. Lösemi gibi tümör hücreleri asparajin sentez edemezler. Asparajinaz ile tümör
gelişmeleri inhibe edilir. Bu enzim asparajini asparajinik aside dönüştürür. Kan asparajince
fakirleşir ve böylece tümör hücresinin metabolizması bozulur. Ancak hastada asparajinaz
tedavisine çok süratli direnç geliştiği göz önüne alınmalıdır.
Miltefosin
Meme kanserlerinde deri deformasyonunda kullanılan sentetik bir fosfolipittir. Hücre
membranında birikir. Hücre transport ve metabolizma olayını etkiler. Özellikle proteinkinaz-C’yi
inhibe eder. Bu enzim hücre hiperproliferasyonuna neden olur.

Retinoitler ve mopidamol
Retinol (AVİCAP, AVİGEN, CAROVİGEN) ve türevleri antitümör bileşikler olarak klinikte
kullanılmaktadır.
H3C CH3 H3C CH3

CH2OH COOH
CH3 CH3 CH3 CH3

Retinol (Vitamin A) İsotretinoin


+
Mopidamol
2,6-Bis(dietanolamino)-4-piperidino-pirimido[5,4-d]pirimidin
(HOCH2CH2)2N N
N
N
N N(CH2CH2OH)2
N

7. Radyoaktif izotoplar
Radyoaktif izotoplarla tümör tedavisi ışın tedavisinin yardımcı bir şeklidir. Doku bu yolla
dışarıdan ışınlanmakta ve ışın kaynağı organizma içine taşınmaktadır. Kullanılan bazı izotoplar;
radyoaktif fosfor (32 P), radyoaktif iyot (131 I) tur.

8. İnterferon
Tümör hücre gelişimini antiproliferatif olarak inhibe eder. Bu etki sistemi ile antiviral etki
mekanizması yanında sitoplazma membran özelliğini de değiştirir. İnterferon,
immünomodülatörler konusunda ele alınacaktır.

100
7. ANTİSEPTİK VE DEZENFEKTANLAR

Tıbbi bir ortamda mikroorganizmaların tümünün yok edilmesi işlemine “sterilizasyon”,


sterilizasyonda patojen mikroorganizmanın yok edilmesine “dezenfeksiyon” işlemi denir. Bu
işlem için kullanılan bileşiklerin etkene göre bir seçimliliği söz konusu değildir. İki gruba
ayrılarak incelenebilir.
-Genel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Bunlar oda, tuvalet, şehir suyu, kanalizasyon,
hastane ve genel kullanım alanlarının dezenfeksiyon işlemine uygun olan maddelerdir.
- Özel dezenfeksiyon amacıyla kullanılanlar; Çamaşır, tıbbi aletler, el, cilt, mukoza, yara gibi
vücutla temas ettirilerek kullanılan maddelerdir. Bunlara “özel amaçlı dezenfektanlar” denir.
İnsana doğrudan doğruya haricen veya dahilen uygulanarak sağlanan dezenfeksiyon şekline
“antisepsis”, kullanılan bileşiklere “antiseptik bileşikler” denir. Antiseptik bileşiklerin
sınıflandırılmaları:

1. Harici (topik) antiseptikler


2. Dahili (sistemik) antiseptikler

1. Harici (topik) antiseptikler


Harici antiseptikler çok farklı moleküler yapı gösterirler. Aşağıdaki kimyasal yapılarına göre
verilen sınıflama, hem ticari hem de bilimsel açıdan en çok kullanılan şeklidir.
a) Fenoller
b) Aminoakridinler
c) 8-Hidroksikinolinler
d) Azotlu değişik bileşikler
e) Organik ağır metal bileşikleri
f) Kuaterner amonyum bileşikleri
g) Oksidan bileşikler
-Halojenler
-Depo halojenler
-Halojen veren organik bileşikler
-Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler
-Ozon
-Alkol ve aldehidler
h) Kimyasal sterilizasyon ajanları

a) Fenoller
Dezenfektan olarak kullanılan bazı fenol türevleri
Bileşik Formül Bileşik Formül
Fenol+ OH Timol+ CH3
Hidroksibenzen 2-İzopropil-5-metilfenol
DİŞİNOL GAROL, KATALJİN,
MENTİMOL, OH
MENTOLİN, OTACI CH(CH3)2
PASTİL, VİCKS
VAPORUB
Öjenol+ OH Klorkrezol+ OH
2-Metoksi-4-allilfenol OMe 3-Metil-4-klorofenol

CH3
CH2CH=CH2 Cl

101
Kloroksilenol+ OH 2-Benzil-4-klorofenol+ OH
3,5-Dimetil-4- CH2
klorofenol
H3C CH3
Cl Cl
+ +
Diklorofen OH OH Hekzaklorofen OH OH
Bis(2-hidroksi-5- CH2 Bis(2-hidroksi- Cl CH2 Cl
klorofenil)metan 3,5,6-
2,2’-metilenbis(4- triklorofenil)metan Cl Cl
klorofenol) Cl Cl Cl Cl
TENİASİN
Salisilik asid+ OH Parabenler+
2-Hidroksibenzoik asid COOH (PHB-esterleri) HO COOR
TUBA NASIR, ULTRALAN p-Hidroksibenzoik
R: -CH3 Metil paraben
CRİNALE, PİRALDYNE, asid esterleri
PYRALVEX, UNDO TALK -C2H5 Etil paraben
-C3H7 Propil paraben
Bitional+ OH OH Bromnaftol+ Br
Bis(2-hidroksi-3,5- Cl S Cl 1-Bromo-2-naftol OH
diklorofenil) sülfid

Cl Cl
+
Dibromosalisil OH OH N-Bütil-5- CONHC4H9
Bis(5-bromo-2- CO CO klorosalisilamid+
hidroksifenil)etandion Cl OH

Br Br

Fenoller, antimikrobiyal etkilerini hücre proteininin denatürasyonunu sağlayarak yaparlar.


Monosiklik fenoller klasik sentez yöntemleriyle hazırlanır.

SO3H OH

H2SO4 Ca(OH)2

HNO3 ∆t
NO2 NH2 N N

Red. HNO2

Diklorofen+ Hekzaklorofen+
OH OH
CH2O Cl CH2O
Diklorofen Hekzaklorofen
Cl
Cl Cl

102
Bitional+ Parabenler+
OH OH
p-toluen
Cl SCl2 sülfonik asid
Bitional + ROH Parabenler

Cl COOH
+
Dibromsalisil
O OH O O
CHO C Cu+2 Br2
KCN H Dibromsalisil

OMe OH HO OH HO

b) Aminoakridinler
Trisiklik heteroaromatik yapıda olan akridin, monoazoantrasen olarak tanımlanır. Çeşitli
türevleri antibakteriyel aktiviteye sahiptirler. Bakterinin DNA sentezini inhibe ederler.

Etakridin laktat+ (rivanol) DERVANOL, ETHACRİDİNLACTAT, GAROL, RİVANOL


2-Etoksi-6,9-diaminoakridin laktat
NH2
COOH COOH OC2H5
POCl3
+
O2N Cl O2N N
H
OC2H5
Cl NH2
OC2H5 OC2H5 Red.
NH3

O2N N O2N N
NH2 NH2
OH
OC2H5 H C C COOH O OH
3
H
HO O
H2N N N NH2

Akriflavin klorür+(parflavin)
3,6-Diaminoakridin hidroklorür ve 3,6-diaminoakridin metil klorür karışımı

CH3 CH3 COOH


Oks.
Cl2 H2N NO2

O2N O2N Cl O2N Cl


Cl
COOH
POCl3 H2

O2N N NO2 N NO2 H2N N NH2


H O2N

HCl
veya Cl Cl
+ +
CH3Cl H2N N NH2 H2N N NH2
H CH3

103
c) 8-Hidroksikinolin türevleri
Kinolin halkası, başta kinin olmak üzere bir çok kemoterapötik bileşikte bulunmaktadır.
Bunlara örnek olarak 8-aminokinolin, 4-aminokinolin (antimalaryal) ve kinolon karboksilik asid
türevleri (giraz inhibitörleri) sayılabilir. 8-Hidroksikinolin (kinolinol) içerdiği fenol grubu
nedeniyle iyi bir antiseptiktir.
Bileşik Formül Bileşik Formül
Kinolinol+ Kloksikin+ Cl
8-Hidroksikinolin 5-Kloro-8-hidroksi
N kinolin
OH N
OH
Kliokinol+ Cl Klorkinaldol+ Cl
5-Kloro-7-iyodo-8- 2-Metil-5,7-dikloro-
hidroksikinolin 8-hidroksi kinolin
BETNOVATE-C, I N COLPOSEPTİNE, Cl N CH3
PREDNOL-A, OH IMPETEX, OH
LOCACORTENE- NERİSONA C
VİOFORME
Nitroksolin+ NO2 Klamoksikin+ Cl
5-Nitro-8- 5-Kloro-7-[N-(3-
hidroksikinolin dimetilaminopropil)
N aminometil]-8- (CH3)2N(CH2)3NHCH2 N
OH hidroksikinolin OH

d) Azotlu değişik bileşikler


Bileşik Formül
Hekzetidin+ CH3
1,3-Di-(2-etilhekzil)-5-metil-5-amino- NH2
hekzahidropirimidin
N
HEKSORAL, HEKZOTON
N

Klorhekzidin+ HN H
1,1’-Hekzametilen-bis[5-(p-klorofenil) N
Cl N NH
biguanid] H
NH
SAVONOL, HİBİSCRUB, Cl
KLORHEKSOL SCRUB, KLORHEX
NH
H
N
N N
H H
NH

e) Organik ağır metal bileşikleri


1882 yılında Robert Koch’un merküri klorür’ün şarbon sporlarını öldürmesini
saptamasından sonra organik ağır metal bileşikleri antiseptik amaçla kullanılmıştır.
Sınıflandırılması:
-Gümüş tuz ve kompleksleri (Gümüş nitrat)
-Civa bileşikleri (Fenil merküri borat, merbromin, hidrargafen)
-Arsenik bileşikleri
-Antimon bileşikleri
-Bizmut bileşikleri

104
f) Kuaterner amonyum bileşikleri
Bileşik Formül
+
Benzalkonyum klorür CH3 Cl
Alkildimetilbenzilamonyum klorür +
ZEFAN, ZEFİRAN, ZEFOL, ZEFORT, N (CH2)n-CH3
ZENFEKTOL CH3 n=1-10 karbon

Setilpiridinyum klorür+
1-Hekzadesilpiridinyum klorür
ASEPTOL, PENİPASTİL, CALGEL JEL, + Cl
NESGARİN N
(CH2)15-CH3
+
Dekualinyum klorür CH3 H3C
1,1’-Dekametilenbis(4-amino-2-metil
kinolinyum klorür) + +
H2N N (CH2)10 N NH2
DEQUADİN, DERİKOL, DERİVİD

2 Cl

g) Oksidan bileşikler
Dezenfeksiyon amaçlı ilk kullanılan bileşik grubunu oluşturur. Bu bileşik grubunda,
oksijenin oksidan özelliğinden yararlanılır. Anaerob bakterilerin oksijenli ortamda
üreyemedikleri bilinmektedir. Ozon gibi aktif oksijen verici bileşikler kullanılabildiği gibi aktif
halojen ve aktif halojen verici bileşikler de oksidan olarak kulanılırlar.

- Halojenler (Klor, iyot İODOSORB, POVİSEPTİN)


- Depo halojenler
Povidon iyot+ (İyot-PVP) Vinilpirolidon iyot BATTİCON, BETAKON, BİOKADİN,
İSOSOL, POLYOD, POVİOD
O

N I I

- Halojen veren organik bileşikler (Kloramin-T, dikloramin-T, halazon)


- Hidrojen peroksit ve aktif oksijen vericiler (Hidrojen peroksit AOSEPT, OKSİJENLİ SU,
TİTMUS, potasyum permanganat PERMASOL, monoperoksisülfürik asid, monoperpksisüksinik
asid, benzoil peroksit ACNE MASK, AKNEFUG, AKSİL, BENZAC AC JEL, BENZAMYCIN
GEL)
- Ozon
-Alkol ve aldehidler
Formaldehid HCHO
Metenamin=Hekzametilentetramin=Ürotropin NETURONE, PURİNOL, HELPA, URON,
HELMOBLEU
N

N N
N
Taurolidin
Glutaraldehid OHCCH2CH2CH2CHO

105
h) Kimyasal sterilizasyon ajanları
Isıya dayanıklı materyal, 120 ˚C de kuru kuruya belli basınç altında otoklavda ısıtılarak
sterilize edilmektedir. Kuru kuruya ısıtmada; 180˚C de en az 30 dakika, 170˚C de en az 1 saat,
160 ˚C de en az 2 saat tutulması öngörülmektedir. Isıya dayanıklı olmayan materyalin
sterilizasyonuna ise “soğuk sterilizasyon” denir. Bu, kimyasal ve elektromanyetik iyonize ışın
sterilizasyonu olmak üzere iki yolla yapılır. Elektromanyetik iyonize ışın sterilizasyonu özel
ekipmana ihtiyaç gösterdiği için sıklıkla kullanılan soğuk sterilizasyon yöntemi, kimyasal
sterilizasyondur. Bunun için en uygun bileşikler, etilen oksit ve β-propiyolakton’dur.
Etilen oksit (oksiran)
O2
CH2=CH2 HOCH2CH2OH
O
β-propiyolakton
O
SOCl2
HOCH2CH2COOH
O
2. Dahili (sistemik) antiseptikler (üriner ve sindirim kanalı antiseptikleri)
Gerek üriner ve gerekse sindirim kanalı dışa açık vücut kanallarıdır. Buralarda bakteri, virüs,
protozoa, fungus ve helmint enfeksiyonları sıklıkla görülür ve enfeksiyon riski her zaman vardır.
Sistemik etkili ilaçların doğrudan bu iki kanalda etkili olması oldukça zordur. Sistemik
alındıktan sonra metabolizmaya uğrayarak aktivitesi azalmış ve toksisitesi artmış ilacın bu iki
kanalda kemoterapötik etkisi oldukça düşük olmakta ve bu kanallardaki enfeksiyonların
tedavisinde sorun bulunmaktadır. Bu grup maddelerin çoğu çeşitli yan etkileri nedeni ile
tedaviden çekilmiştir. Bununla beraber aşağıda sayılan bazı bileşikler klinikte halen
kullanılmaktadır.
a) Organik arsenik türevleri
b) Organik antimon türevleri
c) Organik bizmut türevleri
d) Nitrofuran türevleri

a) Organik arsenik türevleri


Bileşik Formül
Atoksil+
4-Aminofenil arsenik asid sodyum tuzu H2N AsO3HNa

Karbarson+
4-Karbamoilaminofenil arsenik asid H2NCONH AsO3HNa
sodyum tuzu
Melarsoprol+ H2N
2-[4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ilamino) N S CH2OH
fenil]-1,3,2-ditiarsolan-4-ilmetanol N N As
H
N S
H2N

b)Organik antimon türevleri (Sodyum stiboglikonat PENTOSTAM)


c)Organik bizmut türevleri (Sodyum potasyum bizmut tartarat, bizmut gallat=dermatol
DERMATOL-AROMA, DERVANOL, DERMİKOLİN, HEMORALGİNE, KORTOS)
d) Nitrofuran türevleri (Nitro heterosiklikler başlığı altında anlatıldı)

106
EKTOPARAZİTLERE KARŞI KULLANILAN İLAÇLAR

Ektoparazitler, genellikle kişisel temizliğini ihmal eden kişilerde cilt üzerine veya cildin
stratum korneum tabakasına yerleşen böceklerdir. Yerleştikleri bölgede kaşıntı ile seyreden
sekonder dermatite neden olurlar. İnsanda enfeksiyon yapan iki önemli ektoparazit, uyuz etkeni
(Sarcoptes scabeiei var. hominis) ve bit (Pediculus) ‘tir.
Dişi Sarcoptes, yumurtalarını cildin stratum korneum tabakasında açtığı tünellere bırakır.
Birkaç gün içinde açılan yumurtalardan çıkan larvalar, kıl foliküllerinin etrafında toplanır.
Sarcoptes elde parmak araları, bileğin fleksör yüzü, dirsekler, koltuk altı, gluteal bölgenin alt
kısmı, erkeklerde genital bölge, kadınlarda meme areolası gibi vücudun belli bölgelerine yerleşir.
Larvalar 10-12 günde erişkin hale gelir. Dişi Sarcoptes, yaşamı boyunca birkaç yüz yumurta
çıkarır; insanda bunların sadece %1’i gelişir. Uyuz hastalığı bir çok ülkede olduğu gibi
Türkiye’de de endemik olarak görülen bir hastalıktır. Batı ülkelerinde savaş zamanında ve göçler
sırasında epidemilere neden olmuştur.
İnsan vücudunda yerleşen bitler üç grupta toplanır:
-Pediculus humanus capitis (baş biti): En sık görülen bit tipidir. Okul çağı çocuklarında daha sık
görülür. Saçlar arasında bitin ve saç diplerine yapışmış yumurtaların (sirkelerin) varlığı ile teşhis
edilir. Baştan başa direk temasla veya bitli hastanın tarak, şapka gibi eşyalarının kullanılmasıyla
geçer.
-Pediculus humanus corporis (vücut biti): Kişisel temizliğine, vücut ve çamaşır temizliğine
dikkat etmeyen kişilerde görülür.
-Phthirus pubis (pubis biti): Pubis ve anogenital bölgenin kıllı bölgelerine yerleşir. Nadir
görülür. Cinsel temas sırasında bulaşır.
Uyuz ve bitlenme tedavisinde kullanılan ilaçlar harici insektisitler (böcek öldürücüler)’
dir. Uyuz etkenini öldüren ilaçlara “skabisit”, bitleri öldüren ilaçlara ise “pedikülisit” denir.
Uyuz tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç gelişmezken, bit tedavisinde kullanılan ilaçlara direnç
gelişebilir.
Ektoparazitlere karşı kullanılan ilaçların sınıflandırılmaları:
1. Klorlu hidrokarbonlar
2. Piretrinler ve piretroitler
3. Kükürtlü bileşikler
4. Diğer bileşikler

1. KLORLU HİDROKARBONLAR
Lindan+ 1,2,3,4,5,6-Hekzaklorosiklohekzan
Cl
Cl Cl

Cl Cl
Cl
+
Klorofenotan (DDT) 1,1,1-Trikloro-2,2-bis(p-klorofenil)etan

H2SO4 Cl
Cl3C-CHO + Cl Cl3C C
H
Kloral
Klorobenzen Cl

107
Klordan+ 1,2,4,5,6,7,8,8-Oktakloro-2,3,3a,4,7,7a-hekzahidro-4,7-metano-1H-inden
Cl Cl
Cl Cl
Cl Cl Cl2 Cl Cl
Cl
+ Cl
Diels-Alder Cl
Cl Cl 2,4-siklo reaksiyonu
1,1,2,3,4,5-Hekzakloro- pentadien Cl
2,4-siklopentadien

2. PİRETRİNLER ve PİRETROİTLER
Piretrinler, Chrysanthemum cinerariaefolium bitkisinin kurutulmuş çiçeklerinden hazırlanan
ekstrenin etken maddeleridir. Kimyasal olarak krizantemik asidin (piretrin I ve II) veya piretrik
asidin (sinerin I ve II) esterleridir.
Bileşik Formül
Piretrin I+ O
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-
propenil)siklopropankarboksilik
H C H3C CH3 O
asid 2-metil-4-okso-3-(2,4- 3 CH2
pentadienil)-2-siklopenten-1-il
H3C O CH3
esteri
KWELL-P
Sinerin I+ O
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1-
propenil)siklopropankarboksilik CH3 O CH3
asid 2-metil-4-okso-3-(2- H3C H3C
bütenil)-2-siklopenten-1-il H3C
esteri O CH3
+
Piretrin II O
2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2-
metil-3-okso-1-propenil) CH3 O
siklopropan karboksilik asid 2- H3C H3C CH2
metil-4-okso-3-(2,4-pentadi H3COOC
enil)-2-siklopenten-1-il esteri O CH3
FREEDERM
Sinerin II+ O
2,2-Dimetil-3-(3-metoksi-2-
metil-3-okso-1-propenil)siklo CH3 O CH3
propankarboksilik asid 2-metil- H3C H3C
4-okso-3-(2-bütenil)-2- H3COOC
siklopenten-1-il esteri O CH3
+
Permetrin
2,2-Dimetil-3-(2,2-dikloro
Cl H3C CH3 O
etenil)siklopropan karboksilik
asid (3-fenoksi fenil)metil esteri Cl
O O
KWELLADA, NİKSEN,
ZALVOR
Sumitrin+ (fenotrin) CH3 O
2,2-Dimetil-3-(2-metil-1- H3C H3C
propenil) siklopropankarboksi H C
3 O O
lik asid (3-fenoksifenil)metil
esteri
ANTİ-BİT, ITAX, SİFAKS

108
3. KÜKÜRTLÜ BİLEŞİKLER

Kükürt CAPİLA SAVON, EUCARBON


Kükürtün skabisit etkisi diğer ilaçlara göre zayıftır, fakat onlardan daha az toksiktir.
Çöktürülmüş kükürtün, vazelin içindeki erişkinlerde %10’luk, çocuklarda %5’lik merhemi
skabisit olarak kullanılır.

İzobornil tiyosiyanoasetat
Tiyosiyanatoasetik asid ekzo-1,7,7-trimetilbisiklo[2.2.1]hept-2-il ester

CH3
H3C
CH3

NCSCH2COO

4. DİĞER BİLEŞİKLER
Benzil benzoat+ SCABİN FORT, BENGAL, BENZOGALE
Benzoik asid benzil esteri
O
CH2Cl COONa N(C2H5)3
O C
+ H2
Trietilamin

Benzil klorür Sodyum benzoat

Malatiyon+ SAÇ-Bİ-TOKS [(Dimetoksifosfinotiyoil)tiyo]bütandioik asid dietil esteri


Dietil 2-(dimetoksifosfinotiyoiltiyo)süksinat
O

S O CH3
CH3O
P O CH3
S
CH3O
O

Krotamiton+ N-Etil-N-(2-metilfenil)-2-bütenamid

CH3 CH3 CH3


O
NH2 + C2H5Br NHC2H5 + CH3CH C COCl N C C CH3
H H H
C2H5
2-metilanilin Etilbromür N-etil-2-metil 2-bütenoil
anilin klorür

109