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Alterazioni Dell'Emostasi 07

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Medicina interna 1

ALTERAZIONI DELL’EMOSTASI
Prof. Paolo Emilio Manconi

2007

Che cos’è l’emostasi?
Una serie di reazioni biochimiche, sequenziali e sinergiche, finalizzate a impedire la perdita di sangue dai vasi. E’ cioè un meccanismo di difesa deputato al mantenimento dell’integrità dei vasi sanguigni e della fluidità del sangue.

Emostasi fisiologica
Nell’organismo integro vi è sempre una certa attivazione del sistema emostatico. Infatti, anche in condizioni fisiologiche, non esiste un’assoluta integrità vascolare: continui microtraumi determinano minime lesioni endoteliali per cui una parte del fibrinogeno viene continuamente convertito in fibrina, viene cioè innescata la cosidetta “emostasi fisiologica”. In uno stato di equilibrio emostatico funzionale la fibrina viene continuamente rimossa mediante il processo della fibrinolisi. L’emostasi fisiologica risulta da un equilibrio fra i meccanismi favorenti il processo emostatico nella sua generalità ed i sistemi ad esso antagonisti.

Fasi del processo emostatico

Schematica rappresentazione di alcune reazioni della coagulazione importanti da un punto di vista clinico. Le proteina inattive sono indicate convenzionalmente con un numero romano; le forme attivate con la lettera “a”

Alcuni concetti di base…
La comprensione, la diagnosi, il trattamento,delle patologie emorragiche e trombotiche presuppone una buona conoscenza della fisiopatologia dell’emostasi…che non possono certo essere esauriti in questa lezione… Il processo emostatico comprende una componente primaria e una secondaria, e inizia quando per un trauma, una malattia o un intervento chirurgico viene interrotta la superficie endoteliale di un vaso e il sangue viene a contatto con il tessuto connettivo subendoteliale.

Emostasi primaria: consiste nella rapida formazione di un tappo piastrinico a livello della lesione. Si verifica entro pochi secondi ed è di fondamentale importanza per arrestare la perdita di sangue da capillari, arteriole e venule. Emostasi secondaria: riguarda le reazioni del sistema di coagulazione plasmatico che determinano la formazione della fibrina. Essa richiede alcuni minuti per il suo completamento. I filamenti di fibrina che vengono prodotti rafforzano il trombo emostatico primario ed è fondamentale nel prevenire il sanguinamento secondario che si verifica ore o giorni dopo la lesione

Emostasi patologica
Lo spostamento dell’equilibrio, nel senso di un aumento o di una diminuzione dell’attività emostatica, ha importanti conseguenze patologiche. Nonostante le alterazioni dell’emostasi possano essere dovute a numerose cause e seguire molte vie patogenetiche, le manifestazioni cliniche finali si possono ricondurre a due quadri fondamentali:

Un deficit del sistema emostatico da luogo a manifestazioni emorragiche

Una incontrollata attivazione intravasale dell’emostasi da luogo a manifestazioni trombotiche

Malatt ie e si ndro mi e mor ragi che

Malatti e tro mbo ti che

EMORRAGIA
-segni e sintomi Anamnesi  Esame

obiettivo di laboratorio

 Indagini

APPROCCIO CLINICO-LABORATORISTICO AL PAZIENTE EMORRAGICO 1° livello: l’anamnesi e l’esame obiettivo offrono già fondamentali informazioni per un corretto inquadramento diagnostico dell’emorragia che il laboratorio dovrà solo confermare. (es: l’emartro nella emofilia A o B, la comparsa di emorragia in un valvulopatico in trattamento con anticoagulanti ecc.). 2° livello: screening laboratoristico con: PT, PTT, conta piastrinica, tempo di emorragia. 3° livello: indagini di laboratorio specifiche (di pertinenza specialistica) sono in alcuni casi necessari per fornire una diagnosi definitiva

ANAMNESI Alcuni elementi raccolti con l’anamnesi posso essere particolarmente indicativi di un sanguinamento dovuto ad un disturbo della coagulazione piuttosto che a un problema anatomico locale. Tutte le emorragie spontanee e quelle in cui appaia evidente una sproporzione tra entità del trauma ed entità del sanguinamento devono essere guardate con sospetto!!!
   

…sanguinamenti eccesivi a seguito: di estrazioni dentali, piccoli interventi chirurgici, parto. …anamnesi familiare positiva per emorragie…indicano generalmente malattie sistemiche. …riscontro di un’assunzione recente di sostanze medicamentose in grado di interferire sull’emostasi …patologie sistemiche già note che possono portare ad emorragie…es: insufficienza epatica

Età e malattie emorragiche
Età alla diagnosi Malattia

Periodo neonatale (emorragie del funicolo, circoncisione)

Disordini

ereditari dell’emostasi Malattia emorragica del neonato Trasmissone di anticorpi piastrinici dalla madre al feto Emofilia (emartri) Altre coagulopatie congenite

Inizio dell’attività motoria

Età adulta

Disordini

ereditari “silenti” (danno segno di se solo in occasione di traumi importanti o di interventi chirurgici). Disordini acquisiti

ESAME OBIETTIVO -tipi di manifestazioni emorragiche

  

Petecchie: piccole emorragie capillari cutanee e/o mucose, delle dimensioni di una capocchia di spillo, di colorito rosso violaceo, all’inizio acceso e poi spento; esse sono più frequento dove maggiore è la pressione idrosatica o dove c’è pressione o frizione (calze, cinture, ecc.) Porpora (insieme di petecchie): raccolta di sangue nella cute e nelle mucose che si manifestano con chiazze di colore rosso cupo, di estensione variabile, che non scompaiono alla pressione. Ecchimosi (i comuni lividi): raccolte di sangue maggiormente estese localizzata anche a livello sottocutaneo. Ematomi: raccolte di sangue profonde e palpabili che possono interessare anche i muscoli. Emartri: versamenti emorragici nelle cavità articolari. Gengivorragie Epistassi, ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie

ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO Le caratteristiche del sanguinamento possono già orientare la diagnosi verso un difetto di:

Emostasi primaria (Patologia piastrinica)
Sanguinamento cutaneo-mucoso Immediatamente dopo il trauma Facilmente controllabile con misure locali

Emostasi secondaria (Patologia plasmatica)
Sanguinamento dopo ore o giorni dopo la lesione.  Scarsamente sensibile alla terapia locale

Differenze nelle manifestazioni cliniche dei difetti dell’emostasi primaria e secondaria
Manifestazioni Emostasi primaria (difetto piastrinico) Immediata Emostasi secondaria (difetto delle proteine plasmatiche) Ritardata, a distanza di ore o giorni dal trauma Profonde: articolazioni, muscoli, retroperitoneo Ematomi, emartri

Insorgenza delle manifestazioni dopo un trauma Sedi di sanguinamento

Superficiali: cute, mucose, naso,vie digestive o genitourinarie Petecchie, ecchimosi

Segni obiettivi

Anamnesi familiare

Trasmissione autosomica dominante Immediata, utili le misure locali

Trasmissione autosomica recessiva o legata al sesso Necessaria una terapia sistemica

Risposta alla terapia

I microtraumi, gli interventi chirurgici minori o maggiori rappresentano un valido banco di prova per il processo fisiologico dell’emostasi. Di particolare utilità è il sanguinamento che può complicare un’estrazione dentaria: …se esso è immediato e profuso, è esclusivamente o prevalentemente vasculopiastrinico. …se è tardivo (talora anche a distanza di qualche ora), il difetto è di tipo plasmatico.

DIAGNOSTICA DI LABORATORIO
Per un primo screening coagulativo sono sufficienti 3 indagini:

CONTA PIASTRINICA  PT  PTT
 Se i primi test coagulativi sono nella norma, è utile effettuare anche:

TEMPO DI EMORRAGIA

L’emostasi primaria si studia con:
 Conta

piastrinica  Tempo di emorragia: L’emostasi secondaria si studia con: • PT • PTT

CONTA PIASTRINICA
E’ il test che assieme a al tempo di emorragia consente di valutare l’emostasi primaria. I valori normali della conta piastrinica vanno da 150000 a 450000/μ3

> 100000 PLT: pz sono asintomatici e il tempo di sanguinamento rimane nella norma. 50.000-100.000 PLT: lieve prolungamento del tempo di sanguinamento e si ha emorragia solo dopo un trauma grave. <50000 PLT: pz presentano spesso petecchie e/o porpora cutanea, gengivorragie. <20000 PLT: pressochè costante la presenza di porpora e il rischio di emorragie spontanee anche gravi (intracraniche e altre sedi interne)

TEMPO DI SANGUINAMENTO
Il tempo di sanguinamento deve essere determinato con un manicotto dello sfigmomanometro applicato all’arto superiore gonfiato fino a 40 mm Hg, per far sì che il coagulo emostatico venga tenuto contro una retropressione. Un dispositivo a molla monouso per il rilievo del tempo di sanguinamento viene utilizzato per fare un’incisione di 6 mm × 1 mm sulla parte volare dell’avambraccio. Si assorbe il sangue con l’orlo di una carta da filtro a intervalli di 30 s finché il sanguinamento non si arresti. Con questo metodo il limite superiore della norma per il tempo di sanguinamento è di 7,5 min.
La trombocitopenia, disordini della funzione piastrinica e la malattia di von Willebrand (VWD) prolungano il tempo di sanguinamento, il quale invece non risulta prolungato nei disordini della fase della coagulazione. L’uso dell’aspirina nei 5-7 giorni precedenti prolunga anche il tempo di sanguinamento

TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK) 1
Nel test del tempo di protrombina (PT), il plasma viene ricalcificato in presenza di un’alta concentrazione di fattore tissutale (tromboplastina tissutale). Il test individua i casi in cui siano presenti anomalie dei fattori V, VII e X, della protrombina e del fibrinogeno; il PT normale varia da 10 e 12 sec, in rapporto al particolare reagente impiegato contenente fattore tissutale e di altri dettagli tecnici. Un PT più lungo di 2 s rispetto al valore normale, di controllo del laboratorio, deve essere considerato anormale e ne va indagato il motivo.

TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK) 2

Il PT è un esame utile per lo screening di disturbi della coagulazione in varie condizioni acquisite (p. es., carenza di vitamina K, epatopatie, CID). Il PT viene anche impiegato per controllare la terapia con anticoagulanti cumarinici. Il range terapeutico del PT dipende dalla tromboplastina utilizzata in ogni laboratorio. Il rapporto internazionale normalizzato (INR, valore normale 0,9-1,1) è stato introdotto dalla WHO per standardizzare internazionalmente il controllo della terapia anticoagulante. L’INR è il rapporto del PT del paziente rispetto al controllo elevato all’indice di sensibilità internazionale (ISI), che viene determinato paragonando ogni reagente con la tromboplastina della WHO: INR═ ( PT del paziente in sec/ PT controllo in sec)

TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA (APTT, ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN TIME) Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) individua i casi di reazioni emocoagulative anomale innescate dall’esposizione del plasma a una superficie carica negativamente. Il plasma viene incubato per 3 min con un reagente che fornisce il fosfolipide procoagulante e una polvere tensioattiva (p. es., silicio micronizzato). Si aggiunge quindi Ca e si valuta il tempo di coagulazione. Dal momento che i reagenti in commercio e la strumentazione variano notevolmente, ciascun laboratorio deve determinare il proprio range di normalità; di regola da 28 a 34 sec. Il PTT è sensibile a deficit di circa il 30-40% di tutti i fattori della coagulazione eccetto che per i fattori VII e XIII.

TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA (APTT, ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN TIME)
  

Con rare eccezioni, un risultato normale esclude l’emofilia. L’eparina prolunga il PTT e quest’ultimo viene utilizzato spesso per il monitoraggio della terapia eparinica. Un tempo prolungato può anche essere causato da un deficit di uno o più fattori della coagulazione o dalla presenza di un inibitore di un fattore della coagulazione (p. es., un anticoagulante che inibisce il fattore VIII (Disordini della coagulazione da anticoagulanti), o di un inibitore del fosfolipide procoagulante (inibitore del lupus e altri disordini della coagulazione da anticoagulanti circolanti). Se è presente un inibitore, mescolando il plasma del paziente 1:1 con un plasma normale, non risulterà un accorciamento del PTT entro i 5 s circa del tempo che si ottiene con il plasma normale da solo. Determinazioni degli specifici fattori della coagulazione possono in genere individuare la causa di un prolungato PTT, non prontamente spiegato sulla base degli altri rilievi clinici.

EMORRAGIA
Anamnesi Esame obiettivo PT,PTT, PLT Test nella norma Valutare tempo di sanguinamento normale Alterazioni vascolari Test alterati protratto piastrinopatia

PLT< 100000 (piastrinopenia) PT allungato PTT allungato PT e PTT allungati (deficit combinati)

Se la conta piastrinica, il tempo di emorragia, PT, PTT , sono tutti nella norma?

Malattie emoragiche vascolari
Di fronte ad una emorragia senza alterazioni dei processi emostatici va ricercato un difetto vascolare, sebbene questo difetto raramente si configuri in manifestazioni emorragiche di notevole entità. Le malformazioni strutturali dei vasi e/o del tessuto connettivo e le ingiurie arrecate ai vasi con meccanismo allergico, infettivo o di altro genere (per es. nelle paraproteinemie), possono essere causa o concausa di manifestazioni emorragiche che quasi sempre assumono il carattere di porpora.

Malattie emorragiche vascolari
Malformazioni strutturali dei vasi  Congenite: teleangectasie emorragica ereditaria (malattia di Rendu-Osler),sindrome di Ehlers-Danlos, osteogenesis imperfecta  Acquisite: porpora senile, scorbuto, ipercoticosurrenalismo, ecc. Vasculiti immuni: porpora di Shonlein-Henoch, porpora fulminante, porpora da farmaci. Vasculiti infettive: batteriche (sepsi da meningococco e altri germi, tifo, scarlattina, endocardite, ecc), virali, da Rickettsie Porpore associate a gammopatie monoclonali Porpore associate a malattie cutanee Altre porpore idiopatiche (ortostatiche, meccaniche, ecc)

Se la conta piastrinica, PT, PTT sono nella norma e il tempo di emorragia e aumentato?

Difetti della funzione piastrinica (piastrinopatie)

Congeniti: sono relativamente rari e si individuano con test altamente specifici Acquisiti: uremia, disordini mieloproliferativi, epatopatie, farmaci…

…il difetto piastrinico di natura iatrogena rappresenta sicuramente l’evenienza clinica più frequente in questo contesto. I farmaci più comunemente implicati sono sicuramente i FANS, e poi alcuni anestetici, il dipiridamolo, la carbenicillina, il destrano, alcuni plasma expanders, l’etanolo e il sulfinpirazone.

Piastrinopatie
Difetti di adesività piastrinica • Malattia di Bernard Soulier (o distrofia trombocitaria emorragica) • Malattia di von Willebrand Difetti di aggregazione piastrinica • Tromboastenia di Glanzamann Ridotta attivtà delle ciclossigenasi • Da farmaci (FANS !!!) • Congenita Difetti dei granuli (congeniti e acquisiti) Rivestimento piastrinico (es: penicilline o paraproteinemie) Difetti di attività coagulante piastrinica • Sindrome di Scott

Piastrinopenie e pseudopiastrinopenie

PIASTRINOPENIA
Valutare striscio ematico periferico Conteggio PLT nella norma Pseudopiastrinopenia Rosette piastriniche Aggregati piastrinici Megariociti giganti Conteggio PLT diminuito Vera piastrinopenia

L’esame dello striscio ematico periferico risulterà di ausilio nel diagnosticare una pseudopiastrinopenia avvalendosi del riscontro di PLT morfologicamente anomale non apprezzabili dall’apparecchiatura automatizzata.

ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO Le caratteristiche del sanguinamento possono già orientare la diagnosi verso un difetto di:

Emostasi primaria (Patologia piastrinica)
Sanguinamento cutaneo-mucoso Immediatamente dopo il trauma Facilmente controllabile con misure locali

Emostasi secondaria (Patologia plasmatica)
Sanguinamento dopo ore o giorni dopo la lesione.  Scarsamente sensibile alla terapia locale

Cause di piastrinopenia
Diminuita produzione midollare di megacariociti  Infiltrazione midollare da tumore , fibrosi  Insufficienza midollare: aplasia, anemia iporigenerativa, effetti collaterali di farmaci Sequestro splenico di piastrine circolanti  Splenomegalia da infiltrazione neoplastica  Congestione splenica da ipertensione portale Aumentata distruzione di piastrine circolanti su base non immunologica  Protesi vascolari, valvole cardiache  Coagulazione intravascolare disseminata  Sepsi  Vasculiti Aumentata distruzione di piastrine circolanti su base immunologica  Autoanticorpi contro antigeni piastrinici  Anticorpi da farmaci  Immunocomplessi circolanti (LES, agenti virali, sepsi batterica)

Manifestazioni emorragiche associate ad alterazioni della fase coagulativa

In presenza di clinica emorragica, specie se con i caratteri della compromissione plasmatica, è necessario valutare i due fondamentali test di screening che esplorano la via della attivazione della protrombina rispettivamente con APTT (via intrinseca e via comune) e con il TP (via estrinseca e via comune).

PT allungato e PTT normale
deficit di fattore VII
Se il Pt è protratto e le altre prove risultano nella norma, siamo in presenza di un deficit di fattore VII.  Il deficit di fattore VII è una rara condizione a trasmissione autosomico dominante  Più comunemente è correlato alla deficienza della sintesi di fattore VII vit K dipendente, soprattutto in fase iniziale, infatti l’inibizione successiva degli altri fattori Vit K dipendenti (II-VII-IX-X) determina anche un aumento del PTT.  IL PT costituisce il test di riferimento per monitorizzare la terapia con anticoagulanti (warfarina)

PT normale e PTT allungato
Il tempo per la formazione del coagulo di fibrina nel PTT dipende dalla concentrazione dei fattori: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I…(tutti tranne il VII!!) ma è maggiormente sensibile ai deficit di IX e VIII

Se risulta alterato solo il PTT, si dovrà procedere al dosaggio dei singoli fattori della via intrinseca.  Emorragie frequenti e profuse: deficit di fattori VIII (emofilia A) e IX (emofilia B)-caso più frequente Emorragie rare o lievi: deficit di XI (emofilia C)  Emorragie assenti: carenze di fattore XII di Hageman, chininogeno ad alto peso molecolare, precallicreina di Fletcher.Si manifestano come un’alterazione bioumorale isolate in assenza di diatesi emorragica.

PT e PTT allungati
In questo caso l’anomalia si trova lungo la via intrinseca a monte della fase comune delle due vie e può essere dovuto a varie condizioni.

PTT allungato Fattori di contatto anomali Difetti della componente intrinseca Difetti del fattore XI (Emofilia C)

Difetti del fattore VIII

Dffeti del fattore IX

Inbitore circolante

Inibitore circolante

Emofilia A
Malattia di Von Willebrand

Emofilia B

Sindrome nefrosica

PTT allungato e PT normale

deficit di fattore VIII
Il deficit di fattore VIII è la deficienza più frequentemente riscontrabile nell’ambito della patologia dei fattori emocoagulativi e va dimostrata con un test specifici. Può essere dovuta a: Deficit congenito di fattore VIII (Emofilia A) con trasmissione legata al cromosoma X (70% dei casi) , o può attuarsi anche come mutazione genica puntiforme spontanea (30% dei casi). Malattia di Von Willebrand in cui il difetto di base consiste nel deficit dell’omonima proteina, che entra nella costituzione del fattore VIII e la cui carenza si manifesta come un difetto di adesività piastrinica. Nella maggior parte dei casi ha una trasmissione autosomica dominante a penetranza variabile, ma si conoscono anche varianti a trasmissione autosomica recessiva. Inibitori circolanti (anticorpi anti-fattore VIII) possono comparire nel 10-20% degli emofilici poilitrasfusi (alloanticorpiantifattore VIII), in patologie autoimmuni o anche spontaneamente.

PTT allungato e PT normale deficit di fattore IX

Emofilia B è dovuta a deficit congenito di fattore IX (fattore Christmas) con trasmissione legata al cromosoma X. E’ clinicamente indistinguibile dall’Emofilia A ma ha un’incidenza inferiore. In presenza di una normale attività del fattore VIII si ricerca una deficienza del fattore IX. Nella sindrome nefrosica si può verificare un una carenza del fattore IX della coagulazione a causa dell’imponente proteinuria.

PTT allungato e PT normale deficit di fattore XI
Il deficit di Fattore XI (Emofilia C), è trasmesso come fattore autosomico recessivo, con maggiore prevalenza nella razza ebraica, comporta un’ emofilia di grado lieve o moderato.

PT e PTT allungati
In questo caso l’anomalia interessa più fattori della coagulazione, e il caso più frequente è che interessi un fattore comune alle due vie (X,V, II)

PT e PTT protratti Anticoagulanti circolanti CID Deficit di Vit K eparina
Insufficienza epatica (>90% di insufficienza d’organo) Disordini congeniti del fibrinogeno

PT e PTT allungati

Anticoagulanti circolanti
Un test è fondamentale e sufficiente per valutare la presenza di un inibitore acquisito. Se si tratta di un deficit l’’allungamnto del PT o del PTT viene corretto dall’aggiunta di 50% di plasma normale. Se invece si tratta di un inibitore l’apporto di sangue normale non corregge il test perché l’inibitore “consuma” il fattore della coagulazione contro cui è diretto. Tali inibitori sono immunoglobuline e se ne distinguono due tipi:
 

Anticorpi diretto contro un fattore della coagulazione Anticorpi diretti contro una fase della coagulazione

PT e PTT variamente allungati…(a seconda dei fattori coinvolti) Anticorpi diretti contro un fattore della coagulazione
Talvolta, quando una sindrome emorragica di recente comparsa non spiegabile da un deficit congenito, bisogna ricercare un deficit acquisito. Il più delle volte si tratta di autoanticorpi diretti contro uno o più fattori della coagulazione che possono comparire nel contesto di una malattia autoimmune o spontaneamente senza alcuna malattia apparente. Il più delle volte si tratta di anticorpi diretti contro il fattore VIII, più raramente contro i fattori IX, V, X, XI, XII.
• • • • •

Alloanticorpi Emofilici A politrasfusi Autoanticorpi (artritebreumatoide, post partum, neoplasie, linfomi, LLC) Reazioni a farmaci (penicillina !!!) LES Spontanei

PT e PTT allungati

Anticorpi diretti contro una fase della coagulazione
Il caso più frequente è dato dall’inibitore diretto contro la conversione della protrombina in trombina (antiprotrombinasi)che si riscontra sovente nel LES ma può essere presente anche isolatamente. Questa categoria di inibitori determina un allungamento del PT e del PTT senza che vi sia un deficit di un fattore preciso: “inibitore antifosfolipidico”. La sindrome che ne deriva è detta: Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Questa categoria di inibitori, non solo non si accompagna mai a sindrome emorragica, ma è associata con grande frequenza alla comparsa di trombosi vascolari e/o aborti spontanei. “Paradosso del Lupus anticoagulant” Anticoagulazione in vitro e trombosi in vivo!!!

MECCANISMO D’AZIONE DEI LUPUS ANTICOAGULANS
Via Intrinseca X Via Estrinseca

Fattore

Xa Ca PL Va
++

LAC
Antifosfolipidi anionici Antiprotrombina Anti β2 GPI

Protrombina Fibrinogeno

Trombina
Fibrina solubile
Fibrina insolubile

PT e PTT allungati Coagulazione intravascolare disseminata (CID)
Sindrome trombotico-emorragica, scatenata in una prima fase da numerosi fattori e condizioni procoagulanti, seguita da un severo quadro emorragico, da carenza dei fattori della coagulazione che sono stati consumati. Può scatenarsi in varie condizioni:
      

Infezioni: sepsi da gram negativi, endocarditi batteriche subacute Alcune neoplasie Anafilassi-shock Insufficienza epatica (per un catabolismo deficitario dei fattori anticoagulanti attivati) Veleno di serpenti Patologie ostetrico-ginecologiche ustioni

PT e PTT allungati

eparina L’eparina svolge un’azione inibitoria sulla trombina (fattore IIa), e in minor misura sui fattori IX, X, XI, XII. Sia il PT che il PTT sono influenzati dall’eparina , anche se il monitoraggio del PTT rappresenta il parametro più valido per monitorare l’efficacia della terapia eparinica.

PT e PTT allungati

Deficit di Vit. K
4 fattori della coagulazione: la protrombina (II), VII, IX, X, sono sintetizzati a livello epatico attraverso una via enzimatica vit. K dipendente. La vit K è una vitamina liposolubile prodotta dalla normale flora batterica intestinale. Nell’organismo i depositi di vit K sono di minima entità. Pertanto ogni condizione in grado di interferire con l’assorbimento o la funzione della vit K comporta una riduzione dei fattori Vit K dipendenti e un aumento del PT e PTT.

  

Malattia emorragica del neonato. Si tratta di un esagerazione di un fatto fisiologico. I neonati nascono con un basso tasso di fattori Vit K dipendenti. Itteri da ostruzione delle vie biliari. L’assenza di sali biliari nell’intestino impedisce l’assorbimento di vit K. Diarree croniche…stesso meccanismo. Anticoagulanti orali. I farmaci derivati dalla 5-idrossicumarina inibiscono l’assorbimento della vit K a livello intestinale e sono comunemente utilizzati per le loro proprietà anticoagulanti

Sono tutte condizioni che rispondono bene alla soministrazione di vit K

PT e PTT allungati

insufficienza epatica (>90% di insufficienza d’organo)
Nel corso di un’epatopatia, acuta o cronica, si assiste a:  diminuita sintesi proteica epatica (riduzione dei fattori della coagulazione).  aumentata attività proteolitica plasmatica (ridotta inattivazione delle proteasi plasmatiche che inattivano i fattori della coagulazione attivati).

PT e PTT allungati, TT allungato, fibrinogeno
variamente ridotto

anomalie congenite del fibrinogeno
Alterazione dei livelli di fibrinogeno circolante (fattore I) possono indicare la presenza di un’alterazione congenita del fibrinogeno.
  

Afibrogenemia. Completa assenza del fibrinogeno nel sangue. Ipofibrinogenemia. Riduzione dei livelli di fibrinogeno circolante. Disfibrogenemia. Condizione clinica caratterizzata da un’anomala funzione del fibrinogeno, pur in presenza di livelli ematici normali o diminuiti. Si tratta di alterazioni strutturali del fibrinogeno che fanno si che il fibrinogeno stesso sia “mal coagulato” dalla trombina. Si evidenzia essenzialmente con un allungamento del tempo di trombina.

In estrema sintesi… in caso di sindrome emorragica, che cosa pensare di fronte ai risultati di un bilancio della coagulazione?
TS aumentato; PLT ridotte TS aumentato; PLT normali PT e PTT aumentati (il resto normale) PTT aumentato da solo -piastrinopenia -Piastrinopenia -Von Willebrand -Deficit acquisito di più fattori(frequente) -Deficit isolato di un fattore della via comune (raro) -Emofilia A o B -Malattia del sistema di contatto (molto raro) -Deficit del fattore VII (eccezionale) -Afibrinogenemia o ipofibrinogenemia -Consumo di fibrinogeno (CID) -Fragilità capillare -deficit di XIII -nessuna anomalia dell’emostasi

PT aumentato da solo Fibrinogeno ridotto (PT e PTT possono essere allungati) Tutto è normale

TROMBOSI
Può essere definita in sintesi come una coagulazione del sangue in un momento e in un posto indesiderato.

Patogenesi dei trombi
Più di un secolo fa Virchow stabiliva che tre principali fattori sonocoinvolti nella patogenesi dei trombi: Triade di Virchow (1856)
  

Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso sanguigno. Alterazioni dell’endotelio vasale Alterazioni di componenti ematici dell’emostasi

Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso (fattori reologici)

Turbolenza del flusso con formazione di vortici (maggiore responsabile di trombosi arteriose e cardiache). Nei punti di biforcazione e zone di stenosi severe (comprese le placche ateromasiche). Rallentamento del flusso sanguigno (stasi, maggiore responsabile di trombosi venose ). 1) cause generali: insufficienza cardiaca congestizia; sindromi da iperviscosità (policitemia, anemia falciforme). 2)cause locali: vene degli arti inferiori (varici, ostacolato deflusso per prolungata immmobilizzazione, ridotta attività muscolare, occlusione del drenaggio venoso); cuore e grandi vasi (aneurismi, patologie delle valvole cardiache, fibrillazione atriale, infarto del miocardio).

Alterazioni dell’endotelio vasale
            

Placche ateromasiche (nei punti di ulcerazione) Ipercolesterolemia e iperlipidemia Diabete Focolai infiammatori (attività locale) Neoplasie (attività locale) Chemioterapici, mezzi di contrasto, radiazioni Fumo Endotossine batteriche (azione lesiva indiretta mediata da IL 1 e TNF) Tutte le condizioni di alterazioni del flusso (comprese le placche ateromasiche) Anossia Ustioni e congelamenti Traumi meccanici Fattori immunitari (reazioni di ipersensibilità di II e III tipo sono responsabili di vasculite)

Alterazioni di componenti ematici dell’emostasi (difetti ereditari)
Dipende da difetti che causano una riduzione quantitativa o un deficit qualitativo dei meccanismi anticoagulanti o della fibrinolisi oppure dalla presenza di particolari varianti molecolari o polimorfismi di alcuni fattori della coagulazione. Una trombofilia su base ereditaria si sospetta in presenza di:  episodi tromboembolici ricorrenti  esordio in età giovanile o in assenza di eventi predisponenti (gravidanza o interventi chirurgici)  tromboembolia a localizzazione anatomica anomala (vene mesenteriche, vena porta, vene cerebrali)  anamnesi familiare positiva  insorgenza di trombosi nel corso di terapie anti-coagulanti

Lo stato di ipercoagulabilità primario può dipendere da:
Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi (ridotta concentrazione o diminuita attività degli inibitori della coagulazione): Deficit di antitrombina III  Deficit di proteina C  Deficit di proteina S  Deficit di trombomodulina Varianti molecolari di fattori della coagulazione:  Fattore V di Leiden (resistenza alla proteina C attivata determinata da una variante molecolare di fattore V)  Aumenti di Fattore II (trombosi venosa)  Aumenti di Fattore VII (IMA, ictus) Ridotta attività del sistema fibrinolitico:  Deficit di plasminogeno e di attivatori del plasminogeno  Ecesso di inibitori degli attivatori del plasminogeno Meccanismo incerto  Iperomocisteinemia

Alterazioni di componenti ematici dell’emostasi (trombofilie secondarie o acquisite)
Stati parafisiologici:  Stato post-operatorio,gravidanza, immobilizzazione prolungata, età avanzata, obesità. Stati patologici: o Sindrome da anticorpi antifosfolipidi o Tumori maligni o Iperestrogenismo o Infusione di complesso protrombinico o Sindrome nefrosica o Trombocitopenia indotta da eparina o Porpora trombotica trombocitopenica e Sindrome uremico.emolitica o Disordini mieloproliferativi o Emoglobinuria parossistica notturna o Iperlipidemia o Diabete mellito o Iperomocisteinemia (secondaria a deficit di folati e vit B12) o Superfici di protesi vascolari o Iperviscosità e insufficienza cardiaca congestizia

CENNI DI TERAPIA Antiemorragici (1)
Innanzitutto ricercare sempre la causa dell’emorragia e se possibile eliminarla.

Sangue e/o plasma fresco o congelato. Vanno bene entrambi secondo necessità, ma bisogna ricordare che solo i prodotti freschi contengono fattore V e VIII (fattori labili della coagulazione). Concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e quantitativi. Un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di piastrine contenute in 500 cc di sangue. Concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg; vengono impiegati nell’Emofilia A. La dose approssimativa di AHG da somministrare può essere ricavata dalla seguente formula: incremento desiderato del tasso ematico in percentuale) x (metà del peso corporeo in chilogrammi).

La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata somministrando della Desmopressina.

Antiemorragici (2)

Concentrati del fattore II, IX, X: Bebulin, Protromplex f 200-500 U. Preparati da un pool di plasma, contengono i fattori della coagulazione K-dipendenti. La somministrazione di concentrati del complesso protrombinico può provocare tromboembolia e coagulazione intravascolare disseminata per la presenza di fattori attivati della coagulazione, per cui è consigliabile associare 5-10 U di eparina per ogni ml infuso. Non infondere a dosaggi > 50-75 U/Kg in 24 h per il rischio di DIC. Recentemente i singoli componenti vengono preparati senza proteasi attive, sono disponibili i fattori IX e VII (Novoseven) ricombinanti e fattore IX trattato con anticorpi monoclonali (Mononine). Vengono impiegati nei casi di sovradosaggio di dicumarolici e in caso di Emofilia B. Fibrinogeno umano fl 1 gr. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia o di defibrinazione. Dosaggio2-6 gr/die a seconda dei casi.

Antidoti di anticoagulanti

In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al Solfato di protamina, che verrà somministrato alle dosi di 1-1,3 mg per ogni mg di eparina da neutralizzare. In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico, se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco. Nel caso che non vi sia urgenza si potrà somministrare della vitamina K (Konakion cf 10 mg, f I.M. 10 mg, gtt 2%), che ha una latenza di azione di almeno 24 h per raggiungere livelli efficaci. Per I.V. va impiegato con cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. È chiaro che in molti casi non gravi è sufficiente sospendere o diminuire la dose, per qualche giorno, del dicumarolico, tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.

Antifibrinolitici
Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno prevenendo la formazione di plasmina.

Ac. tranexanico: Ugurol cpr 250 mg. f I.M. o I.V. o per os 500 mg. Dosaggio: per os 10-15 mg/Kg/8 h; per I.V. 10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali: dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per somministrazioni rapide I.V.: ipotensione, bradicardia e aritmie.

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