Transcrito por Tomás Salinas, Dany Contreras, Taty Gajardo, Diego Nualart, Cinthya Alvarez y Javier Estay…

Transcripción Clase Fisiopatología Clínica- “Insuficiencia Hepática” En honor al ayudante que dictó la clase, Enrique Fischer, quien no quiso facilitar las diapos para nuestro estudio… … La idea de la clase es enfocar tanto los aspectos fisiopatológicos como etiopatogénicos y un poco de clínica de las complicaciones más importantes de cada enfermedad hepática. Revisaremos aspectos anatomopatológicos y funcionales, de falla hepática aguda hablaremos de etiopatogenia, alteraciones metabólicas, encefalopatía hepática y edema cerebral; de falla hepática crónica: mecanismos etiológicos, hipertensión portal, ascitis, sindromes hepatorrenal y hepatopulmonar Aspectos Anátomo-funcionales Recordar que el hígado posee hasta el momento 500-700 funciones, resaltando el metabolismo de distintos componentes, síntesis de mediadores inmunes, mantención de la hemostasia, depuración de toxinas, etc Características Estructurales e Irrigación Hepática: La irrigación hepática está dada por 2 vías: arterial (a través de la arteria hepática, rama del tronco celíaco) y venosa dada por la vena porta, que drena toda la región esplácnica, llevando toda la sangre del tracto gastrointestinal para el hígado para la depuración de su contenido. Un aspecto importante es que el mayor flujo sanguíneo (2/3) está dado por la vena porta, y un 50% del flujo de oxígeno, mientras que el otro 50% lo aporta la arteria hepática, la cual aporta 1/3 del flujo. La vena porta posee concentraciones de oxígeno más altas que la sangre venosa central. El flujo hepático corresponde casi a un 20% del gasto cardiaco. El drenaje del sinusoide hepático se produce a través de las vénulas hepáticas, las cuales confluyen en las venas suprahepáticas, las cuales desembocan en la vena cava inferior. Con respecto a las células hepáticas: tenemos el hepatocito, que posee variados fenotipos altamente especializados, lo que depende de la expresión de diversas proteínas y enzimas y la ubicación espacial de los hepatocitos. Las células endoteliales poseen una característica muy importante: a este nivel no existe una superficie única de recubrimiento endotelial, ya que se forman los sinusoides hepáticos, que son fenestraciones de las uniones interendoteliales a través de las cuales va a difundir la sangre, mezclándose las sangres arterial y venosa. Por otro lado hay células inmunes, los macrófagos de Kupfer, y las células de Ito, que poseen un potencial de diferenciación a fibroblastos en ciertas patologías. Con respecto a la distribución celular: por un lado, tenemos el acino hepático, la unidad funcional, descrita como un hexágono, con sus vértices en donde se ubican los espacios porta, y la vénula hepática se encuentra en la zona central, y dentro de ellos se encuentran los cordones de hepatocitos.

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Fig. 1: Esquema en donde se aprecia la organización histológica del hígado. Se describe el lobulillo hepático clásico a la unidad estructural del hígado, y se describe como una zona hexagonal delimitada por tejido conectivo, en cuyos vértices encontraremos los espacios porta. El lobulillo portal corresponde a una unidad funcional, la cual tiene como vértices a 3 vénulas centrolobulillares y en el centro a un espacio porta. El acino hepático es la unidad funcional clásica del hígado, y corresponde a un rombo cuyo eje mayor está Fig. 2: Otro esquema de la estructura histológica del hígado, en donde podemos apreciar los lobulillos hepáticos clásicos, lobulillos portales y acinos hepáticos, en donde se aprecian las 3 zonas: zona 1 o periportal, que limita con el espacio porta, zona 2 o intermedia, y zona 3 o En términos funcionales es importante recordar que, además del acino hepático, una estructura triangular delimitado por vértices por 3 venas centrolobulillares y un espacio porta en su centro, en donde están las ramas de la arteria hepática, vena porta y canalículo biliar, y lo denominaremos acino portal (que realmente se llama lobulillo portal :P). La importancia del acino portal: las ramas de la vena porta y arteria hepática que 2

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se fusionan en los sinusoides va a haber un verdadero gradiente de oxigenación, que vamos a observar cuando veamos el desarrollo de la patología hepático; esto va a determinar las zonas de daño en las alteraciones del metabolismo hepático… (muestra unas fotos, describiendo imágenes parecidas a las colocadas más arriba). Importante: existen zonas de mayor oxigenación: la zona de mayor tensión de oxígeno corresponde a la zona 1, y la zona 3 es la que posee menos tensión de oxígeno (zona que está cerca de la vena centrolobulillar, y corresponde a la zona que tienden a sufrir más daño. Falla Hepática Aguda: Primera definición hecha por Tray y Davidson en el año 70, la cual fue modificada o “maquillada” posteriormente por la Sociedad Americana de Hepatología. Corresponde a un paciente con alteraciones de la coagulación y cualquier grado de encefalopatía hepática, sin cirrosis previa y con enfermedad hepática iniciada antes de las 26 semanas. Con respecto a la falla hepática fulminante, ésta se define como “desarrollo de encefalopatía menos de 8 semanas desde el inicio de los síntomas con un hígado previamente sano”; en 1986 se agrega: “la aparición de encefalopatía dentro de las 2 semanas posterior a la ictericia”, la cual incluye a los pacientes con falla hepática crónica, la cual se descompensa Causas de falla hepática aguda: A: Acetaminofén, hepatitis A, hepatitis autoinmune B: Hepatitis B C: Hepatitis C D: Hepatitis D, drogas E: Causas raras (enfermedad de Willson, Budchiari) F: Hígado graso, lesiones hepáticas en embarazada (eclampsia) síndrome diarreico… Otros: Isquemia En Chile, la etiología más importante es la hepatitis A en niños, y en adultos es la isquemia. El virus de la hepatitis C tiene baja capacidad de provocar una falla hepática, y el virus de la hepatitis B está muy subdiagnosticado. Metabolismo de fármacos en primer paso hepático: En fármacos lipofílicos, fármaco entra al hígado, y dentro de los peroxisomas encontramos el complejo enzimático citocromos P450, correspondientes a una gama de enzimas que van a reducir, oxidar, hidroxilar, etc, dejando un metabolito del fármaco que va a generar la acción a nivel farmacológico. Hay metabolitos que pueden salir directamente a través de la barrera, y otro que no, los cuales deben ser glucoronizados o sulfatados, y para ello se requiere de energía obtenida del complejo citocromo P450. 3 Fig. 2

Fig. 1

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¿Qué pasa cuando nos quedamos sin antioxidantes? Entra el fármaco, se oxida/reduce y esta especie tóxica puede alterar la función de proteínas citosólicas estructurales o funcionales, y puede producir peroxidación lipídica, destruyendo la membrana del hepatocito, causando lisis celular por necrosis, generando daño y respuesta inflamatoria a nivel hepático, generándonos disfunción hepática: Factores determinantes del fallo por fármacos: susceptibilidad genética del paciente (dada por polimorfismo genético en las enzimas del complejo citocromo P450), estado metabólico del paciente (suficiente ATP y antioxidantes en la dieta nos permite tolerar mayores dosis de fármacos hepatotóxicos), disponibilidad de antioxidantes endógenos, respuesta del huésped frente al daño hepático, producción de neoantígenos (proteínas citosólicas adheridas a metabolitos reactivos de los fármacos),etc. Un ejemplo práctico, que es la primera causa de intoxicación farmacológica en el mundo: el paracetamol o acetaminofén en condiciones normales se va a glucoronizar o sulfatar, se va a excretar en forma renal, y el que no se excreta o conjuga va a ser captado por el glutatión, se va a conjugar, va a producir un metabolito no tóxico y va a ser eliminado por la orina. Si el paracetamol no se conjuga por estas 2 vías pasa a las enzimas del citocromo P450 (no es necesario que se sepan cada una de las enzimas que participan en su metabolismo) pero esto ¿cuándo se produce? cuando tenemos falta de glutatión ¿y cuándo tenemos falta de glutatión? Cuando hay un exceso de acetaminofén porque tenemos la reserva de glutatión en el hígado que lo va contener todo y por eso se plantea que hay dosis tóxicas. Si se supera esta barrera metabólica que es el glutatión se producen los hepatotóxicos que son los derivados del acetaminofén y van a generar: peroxidación lipídica, alteración de enzimas y proteínas citosólicas, destrucción, inflamación, etc. Con respecto al virus B, lo que nos importa desde el punto de vista fisiopatológico es que no se ha demostrado hasta ahora hepatotoxicidad per se. Cuando el virus se replica dentro del hepatocito no genera daño, lo que si lo produce es la respuesta inmune que se monta en torno al virus. No todas las cepas de virus B van a generar esto, sólo algunas que son las más hepatotóxicas y van a generar una súper respuesta inmune en contra del hígado. ¿Cuál es la gracia de esto? es que en la hepatitis B vamos a ver linfocitos B, vamos a ver una respuesta inmune citotóxica que va a estar mediada por los antígenos que se producen. Sólo eso con respecto a la hepatitis B. Acuérdense de esto: la zona que se daña más por la isquemia es la 3. La que se daña por fármacos también es la 3 porque tienen su maquinaria metabólica más débil, es la más sensible. Con respecto a las alteraciones metabólicas estas tres cosas son súper importantes: la hipokalemia, la hiponatremia y la hipofosfemia. También están las alteraciones ácido-base; vamos a tener primero una alcalosis respiratoria

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central y una acidosis metabólica hacia al final e hipoglicemia. Esto es falla aguda, no confundir con lo crónico. Los tres órganos más importantes en la falla aguda son el hígado, donde se produce el daño, el cerebro y el riñón que es el que va a perpetuar el daño. Dentro de las alteraciones electrolíticas se produce por un lado hipokalemia porque como ustedes recuerdan de su clase de equilibrio electrolítico, la respuesta adrenérgica ¿que genera? ¿qué es lo que hace el salbutamol? Mete potasio. Entonces por un lado tenemos la respuesta adrenérgica y por otro lado… ¿qué hacemos con un paciente que tiene alteración por una retención del volumen total? ¿qué le damos? Diuréticos y ¿cuál es el k más se usa en este hospital? furosemida ¿y la furosemida es un ahorrador de potasio? No; por lo tanto vamos a repletar a este paciente de potasio. Por otro lado existe también, como pasa también en la insuficiente crónica, alteraciones que producen retención de volumen a nivel esplácnico que es el territorio que drena hacia la vena porta. Si tenemos un secuestro de volumen, la volemia efectiva disminuye por lo tanto hay hiponatremia dilucional. Uno tiende a pensar que genera hipernatremia pero el problema es que tenemos el volumen aumentado. La hipofosfemia tiene que ver con el metabolismo de la urea a nivel hepático. Está disminuido el metabolismo hacia la urea y uno de los productos de este es el fosfato, por lo tanto no se va a producir tanto fosfato. Con respecto a las alteraciones ácido-base lo que primero se produce, y esto está generalizado, es una alcalosis metabólica central porque cuando se produce la falla hepática aguda se generan principalmente dos eventos. Uno de ellos es la suspensión casi total de la actividad metabólica del hígado de una manera brusca, y ¿que produce esto? ¿cuál es uno de los metabolismos más importantes a nivel hepático aparte de la gluconeogenesis? el ciclo de la urea… ¿por qué es tan importante? por el metabolismo de las proteínas ¿y por qué genera urea? Porque los metabolitos proteicos son tóxicos… ¿cuál es el principal metabolito del metabolismo de la proteínas? el amoniaco que es tremendamente tóxico. Entonces se produce una acumulación de amoniaco porque el hígado no es capaz de transformarlo en urea. Lo que hace este amoniaco, y vamos a ver también que hacen los factores inflamatorios, va a ir sobre el hígado y lo ataca y le da como caja (mishh), ¿qué genero?... liberación de IL8, TNFalfa, factor crecimiento beta y una serie de factores inflamatorios, pro-inflamatorios, pro-fibróticos, etc. Estos van a subir desde el hígado hacia el cerebro. La barrera hematoencefálica con estos factores vasodilatarores va a aumentar su permeabilidad pasando líquido hacia el extracelular. Por otro lado ¿qué pasa si libero un montón de factores desde el hígado? va a aumentar el flujo y va a dar edema. El amoníaco también genera efectos sobre los astrocitos provocando un edema (que es aparte del edema vasogénico producto de la vasodilatación y del hiperémico) que es citotóxico. Hay una triada que no siempre se da en el edema cerebral pero es importante semiológicamente; la triada de Cushing 5

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que es bradicardia, hipertensión y alteraciones de la respiración que la principal es la respiración neurogénica central que da hiperventilación. El paciente llega a respirar 60 veces por minuto generando un exceso de liberación de CO2 y alcalosis, osea pH más alto con una hipokalemia y, si nos vamos con estas dos cosas al riñón, vamos a tener además una disminución de la excreción de amonio ¿por qué? ¿qué es lo importante?... a nivel renal tenemos algo que se llama acidez titulable que consiste a groso modo en lo siguiente… si nosotros logramos eliminar suficiente cantidad de protones libres hacia orina, lo suficiente para acidificarla, ¿a qué echamos mano? al fósforo principalmente y al amonio y así liberamos protones con el amonio y el fosforo. ¿Qué pasa si yo no tengo protones para eliminar? Primera consecuencia, no se va el amonio en la acidez titulable. ¿Qué pasa con el potasio? ¿el potasio a nivel renal con k se intercambia? con protones. ¿Qué pasa si yo no meto potasio a los túbulos renales? no se intercambian protones. Y si no tengo protones en la orina, menos amonio excreto. Además de todo esto existe una enzima que es la glutamina transferasa que tiene la mala costumbre de que en situaciones de alcalosis y de hipokalemia sintetiza más amonio a partir de glutamina. La glutamina es un aminoácido que nosotros utilizamos, entre otras cosas, para deshacernos del amonio. Cuando no podemos hacer urea, hacemos glutamina porque la glutamina transferasa no está solamente en el hígado, sino que también en el riñón y en el cerebro. La glutamina transferasa en el riñón transforma glutamina en amonio porque no existe esta necesidad de acidez titulable. Esto es lo que nos va a perpetuar más el asunto; por un lado estamos produciendo más amonio y por otro el organismo está eliminando menos. Entonces recuerden que estos tres órganos nos van a dar la base de la falla hepática aguda: el hígado, el cerebro y el riñón. Hacen una pregunta k no se escucha pero la respuesta es: Lo primero que se produce es una alcalosis respiratoria. Cuando llega a acidosis es porque el paciente está a un paso de morirse porque están fallando todos los elementos metabólicos de su cuerpo y eso se traduce en lactato. Antes de esto lo que nos interesa es que el paciente está con alcalosis. Hipokalemia y alcalosis respiratoria son las bases para el desarrollo de muchas cosas que vamos a ver ahora. Con respecto a la encefalopatía que ya vimos que es uno de los factores causales y por otro lado consecuencia de la falla hepática fulminante. ¿De qué se nos mueren los pacientes con falla hepática? aparte de la falla hepática propiamente tal, de edema cerebral. Existe disminución de la disponibilidad de oxígeno a nivel cerebral y hay alteración del flujo. Por otro lado vamos a tener alteración del metabolismo del amoniaco y glutamina que nos va a explicar el tema del edema vasogénico, hiperémico y citotóxico. En esto no vamos a profundizar mucho, pero es importante que lo tengan en cuenta que hay cambios funcionales y estructurales independientes del daño hepático, por

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ejemplo un paciente que es consumidor de alcohol en si va a generar daño cerebral al igual que la enfermedad de Wilson. Con respecto a la encefalopatía hepática y la disminución de la disponibilidad de oxigeno lo que van a ver es que los elementos citoquímicos citotóxicos derivados de la respuesta inflamatoria van a afectar directamente la autorregulación cerebral: por un lado disminuyendo la capacidad del cerebro de dilatarse y de contraerse y por otro lado alteraciones en el uso que se le va a dar al oxigeno qué está circulando. Si tengo una vasodilatación por respuesta inflamatorio voy a tener disminución de oxigeno, el cerebro se vasodilata, tiene hiperemia, lo que nos va a llevar a stress metabólico y a edema. Pregunta de alguien del curso: no entiendo por qué hay menos disponibilidad de oxigeno si supuestamente tienes mayor flujo… Respuesta: no existe menor disponibilidad de oxígeno por el tema del flujo, sino por las alteraciones metabólicas que se producen a nivel cerebral. La célula no puede trabajar con ese oxigeno, ¿Qué pasa si una célula deja de utilizar oxigeno? aumenta el metabolismo anaeróbico y va a generar metabolitos inestables. Para que lo tengan claro, porque esto les va a servir para todo… ¿cuál es el origen y el fin del metabolismo de la glucosa?… el origen es una molécula de 6 carbonos y el fin es CO2 y H2O… nada mas inofensivo que eso… pero entre medio vamos a tener disacáridos, tetrasacáridos, etc. que van a ser tóxicos porque son moléculas que tienen aún muchos electrones o sea alto poder redox , que son capaces de unirse a proteínas a nivel citosolico alterando sus estructuras normales y que si superan las vías metabólicas de protección como el glutatión y otros antioxidantes van a generar problemas a esa célula. Ahora con respecto a eso, lo que nosotros vamos a ver es un aumento del flujo por las dos vías. Por un lado porque los mediadores inflamatorios que salen del hígado hacia el cerebro provocan vasodilatación pero por otro lado el cerebro que está consumiendo menos oxígeno de forma efectiva pide más oxigeno. Es algo paradójico porque está recibiendo mas oxigeno pero a la vez pide más y eso hace que se perpetúe la vasodilatación y el aumento del flujo. Ya, ahora si entramos al tema. ¿Qué pasa con el amoniaco?… existe esta relación que es el amoniaco en forma iónica y la no ionizada; el NH3 y el NH4. El NH4+ obviamente no atraviesa membranas lipídicas porque es súper polar pero obviamente también es el más malo. La relación normal en la sangre entre estos dos es mucho más favorable al NH3. El pK no sé si recuerdan lo que significaba el pK, el pK es la situación en que tenemos el 50% de una forma o de la otra a un determinado pH. El pK del NH3 es 8,9 eso significa que en un pH alcalotico parecido al de la sangre vamos a tener alteraciones importantes de esto, vamos a tener traspaso; mientras más alcalótica es la sangre vamos a tener NH3. Ya dijimos que la alcalosis es provocada por el daño sobre el cerebro. Si aumentamos la cantidad de NH3 ¿qué es lo que va a pasar? el NH4, que si bien es más malo, este va a disminuir en pos del NH3, pero como el NH3 no es polar este atraviesa la barrera hematoencefalica. El NH3 se nos mete en el astricito que es la primera barrera de defensa celular después 7

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del endotelio. Entonces el astrocito que no es capaz de sintetizar urea, en vez de hacer urea sintetiza glutamina. Entonces, esto es pregunta de prueba, la hiperamonemia induce mayor síntesis de glutamina a nivel cerebral. El gasto metabólico que implica reducir el NH3 a glutamina implica gastar energía y eso implica aparato metabólico, enzimas y una serie de cosas que provocan una disminución de hasta un 30% del consumo de la glucosa y si ustedes recuerdan el principal consumidor de glucosa a nivel general es el cerebro. Por lo tanto este ya es un factor que predispone al daño. La glutamina va a funcionar como un elemento “protector”, porque con eso evitamos que se transforme en amoniaco en la célula. Sintetizamos la glutamina, no es tóxica, ”estamos súper bien”. Problema: cuando nosotros sintetizamos glutamina echamos a andar estos mecanismos: la glutamina viene del alfa-cetoglutarato y la ¿?¿?, estamos usando poquitas enzimas , estamos parando todo este mecanismo. Esto está suspendido en términos de metabolismo de la glucosa. Si se nos acumula la glutamina en sí, tiene un efectos: - Osmóticos la glutamina arrastra agua. Llenamos a la célula de amoniaco (el amoniaco no arrastra agua), él se mete a la célula se transforma en glutamina. En el paso hacia glutamina usamos glutamato, que también aumenta la osmolaridad celular, se produce edema cerebral citotóxico. Aquí está la parte fea del asunto: (cosa que el glutamato no hace, creo q dice eso :S) la glutamina sí puede entrar a la mitocondria induciendo ahí la formación de especies altamente ricas en potencia redox, cuando no tengo antioxidantes el potencial redox es malo porque lo oxida todo: oxida todas las proteínas mitocondriales, eso provoca lisis mitocondrial. Cualquier célula que se vea expuesta a la lisis de su mitocondria no queda en buen estado, porque: - Pierde su tasa metabólica - Se expone a una serie de factores citopatogénicos muy importantes que la llevan finalmente a la necrosis ¿? o a la apoptosis. Los grados de la encefalopatía hepática no los vamos a tomar en términos clínicos, pero sí quiero que sepan lo siguiente: En la progresión de la Encefalopatía Hepática lo primero que tenemos es: • Función psiquiátrica alterada Luego aparecen los síntomas neurológicos. La función psiquiátrica va a mostrar una alteración más funcional de nuestro SNC; mientras que las alteraciones neurológicas me va a estar hablando de una alteración más estructural de nuestras neuronas Dentro de este cuadro que nos sirva tanto para IHA e IHC, hay que distinguir que el daño se provoca en forma distinta. La hiperamonemia genera una respuesta distinta en el astrosito en forma aguda que en la forma 8

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crónica; según la histopatología: (que es algo súper difícil de encontrar en papers..etc-…) - Forma aguda: aquí lo que más importa dentro de la progresión es el edema cerebral , el edema es lo que va a terminar matando al paciente . - Forma crónica: célula astrocitaria tipo II, o sea es un factor degenerativo crónico. Esto tiene que ver con la clínica, el pronóstico de los pacientes , por un lado existe la clasificación que son los criterios del King's Collage que define el pronóstico de la Falla Hepática Aguda, ellos hacen la diferencia entre la falla asociada a : - Acetoaminofén es de largo paso¿?¿? que tiene un antídoto, que es la N-acetil-cisteína. Si bien es muy tóxico y la respuesta es muy mala , los pacientes se van a morir si no hacemos nada, pero aquí hay algo por hacer. - No a acetoaminofén con estos otros pacientes solamente nos queda el transplante .los criterios del King's Collage dicen que si tengo 1 criterio Mayor y 3 criterios menores , ese paciente tiene una mortalidad del 100%, por ende este paciente se transplanta. Si el otro paciente no recibe tratamiento a tiempo tb se va atransplantar, porque recordemos (y aquí hay que hacer el hincapié del asunto para ir redondeando IHA), ¿cuál es el único mecanismo, de todos los que hemos hablado, que no podemos solucionar con nada que no sea el trasplante? Cuál es la función del hígado a la cual nos referimos?, que hicimos hincapié que de ahí venía todo el resto. … DE LA UREA, existe otro órgano que metabolice urea? ¡NO! O sea, si el paciente perdió su capacidad de metabolizar de amonio a urea, perdió al hígado, hay que darle otro hígado porque no tenemos nada más que hacer, esa es la importancia de esto.

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*** Se considera indicación de transplante hepático las variables mencionadas para IHAG por paracetamol y protrombina < 10% en IHAG de otra etiología o cualquiera de las variables mencionadas. REDONDEO DE IHA.* - ¿Cuáles son los tres órganos mas importantes dentro de la IHA? o Hígado o Cerebro o Riñón - ¿Cuáles son las dos alteraciones metabólicas que nos importan más a la hora de definir la hiperamonemia, que van a contribuir a los efectos de la hiperamonemia? o Alcalosis o Hipokalemia - Lo anterior, Qué van a generar?, en concepto? o Disminución de la excreción de amonio, si a eso le sumamos que tenemos aumento de la producción de amonio, vamos a tener hiperamonemia - En el cerebro la hiperamonemia genera? o Disfunción astrocitaria o Estrés metabólico sobre el cerebro que va a llevar edema de las mismas células porque se produce destrucción de sus mitocondrias, destrucción de sus mecanismos metabólicos , porque hay disminución del uso de oxígeno y aumento del potencial redox citosólico, que nos van a llevar a :  Daño directo sobre la célula  Edema cerebral que es la causa de muerte de estos pacientes. Entonces tenemos: - 3 órganos 10

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- 2 alteraciones metabólicas - 1 mecanismo de muerte - Donde todo se explica por el amonio (ese es el centro) Si diferenciamos la IHA de la IHC, donde ya empezamos a encontrar otros factores para la encefalopatía hepática: • En la Encefalopatía Hepática Aguda el principal factor que nos va a importar es el amonio, por tantos en estos pacientes mientras no tengamos un hígado lo vamos a tener que dializar (es una de las pocas formas que tenemos pa sacarles algo). Pregunta: ¿?¿?¿?¿? Fisher: no siempre es reversible, por texto si lo es, porque estamos hablando de edema , problema inflamatorio, y una vez que tengamos un hígado metabólicamente activo, metabolizando amonio, esto se va a revertir . En general si lo es, pero por la exposición a otros mecanismos de complicaciones puede no ser reversible, recordemos (acá entramos en detalles) que tb hay disfunción hemostática: disfunción de protrombina, este paciente es capaz de producirnos un CID, una coagulación intravascular diseminada, tiene disminución del complemento, por lo tanto es capaz de desarrollar una sepsis, los encapsulados , es un paciente que puede caer en cualquier momento en shock. Es un paciente en el que por un lado fisiopatológicamente está recibiendo un alto flujo, por un lado tiene disminución del consumo de O2 y glucosa; por tanto es un paciente que si lo vasodilatamos un poquito, que lo disminuimos un poquito, su perfusión cerebral va a caer, va a generar isquemia. Igual es un paciente muy susceptible de daño permanente , o sea en términos fisiopatólogicos es un proceso reversible, pero en la realidad puede quedar secuelado. Partamos de la base que son pacientes de UCI y como tal tienen un riesgo altísimo, partiendo por las manos que lo manejan en la UCI de este país Dr Rossi, medio q despertando…: ah..somos nosotros … INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA :IHC Vamos a hablar de: - Mecanismo etiológico - Hipertensión portal o Ascitis o Circulación colateral - Sd Hepatorrenal - Encefalipatía hepática crónica - Sd Hepato pulmonar

MECANISMOS ETIOLÓGICOS: 1º En Chile el más importante es el ALCOHOL 2º en el mundo en general es (que está empezando a pelearse entre las Hepatitis autoinmunes y virales). De las hepatitis noA, noB, no C, hay por lo 11

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menos un 40% de las Hetatis B; el problema es que son cepas que no generan la serología típica . por lo tanto si le hacemos pruebas serológicas a ese paciente vamos a encontrar que no tiene anticuerpos contra B , pero si le hacemos una PCR vamos a encontrar que si tiene virus B dando vuelta. Si nosotros hacemos tinciones específicas para virus Hepatitis B. Por tanto dentro de las causas criptogénicas , siempre hay que tener presente que subyacente a eso está la Hepatitis B , que además es una ETS. Por tanto hay que tener en cuenta que nos es fácil de pesquisar “uds señor no comió caca, uds tiene hepatitis B y no le hicieron una transfusión. VIAS METABÓLICAS DEL OH: Para metabolizar el OH tenemos por lo menos 4 mecanismos bien definidos, de ellos los que más nos importan son estos dos: - Metabolismo oxidativo del OH - Metabolismo microsomal enzimático 1º Metabolismo oxidativo: Depende de una enzima que es la alcohol deshidrogenada. La OHdeshidrogenasa, genera a partir del etanolacetaldehído, pero una cosa súper importantes es que en este paso hacia acetaldehído consumimos un aceptor de electrones :NAD+; que se transforma en NADH (que ya está reducido, aceptó un electrón) . eso nos lleva a la formación del acetato. El acetaldehído se deshidrogena por la acetaldehído-deshidrogenasa, que consume NAD+ y lo lleva a acetato. Lo vamos a explicar así, pasito a pasito ( :S ) Cuando yo consumo OH, vamos a enfrentar a mi hígado a un desafío metabólico, que es el metabolizar la cantidad de OH que consuma. una cantidad importante de OH que yo consuma, antes incluso de hablar de recuperar este mecanismo, lo que va a generar es un alto consumo del aceptor de electrones. ¿Cuál es el problema? Que este aceptor de electrones no está hecho en el hígado solamente para metabolizar OH, por lo tanto si solo lo uso para metabolizar a OH deja de metabolizar por ej acetaminofén y algo más importante que es: las grasas. Las grasas se oxidan gracias al NAD, se producen una serie de transformaciones que hacen que las grasitas se manejen en vesículas chiquititas, y si uno agarra una célula hepática normal se va encontrar que tiene microvesículas de grasa. Si nosotros le quitamos el NAD vamos a producir que se produzca vacuolización , las células se llenan de grasa, eso nos va a dar el HIGADO GRASO. Por definición fisiopatológica (no médica), ¿qué pasa si tengo un hígado graso y dejo de tomar? Porque todo mi metabolismo sano….pues bien el problema es que cuando supero este mecanismo entra este otro que es el citocromo P-450. tiene una enzima específica que es la E1, que está en la zona microsomal, que va generar que ¿?¿?¿? genara acetaldehído , que es la otra vía. La gracia que 12

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tiene es que cuando consumimos el citocromo P 450 , se produce acetaldehído en mayor cantidad, en condiciones que son mucho más tóxicas para la célula , en vez de generar solo consumo del NAD+, nos va a generar ROS, se llaman: radicales libres. Los radicales libres producen oxidación de la célula. La célula oxidada se inflama y se muere. ¿De qué depende que pueda ocupar todo eso? Existe polimorfismo de la ADH (OH- deshidrogenasa), es la enzima que genera mayor cantidad del acetaldehído. Uds han visto que los asiáticos cuando toman OH se ponen rojos, eso es porque tienen una superproducción de acetaldehído. Ahora, paradojalmente, porqué los chinos tienen menos cirrosis porque es tan incómodo lo que sienten cuando toman Oh, que no toman; porque sobre un 70% de la población tiene el polimorfismo de la ADH que genera mayor síntesis de acetaldehído. Nosotros no, asi que tomamos como enfermos que terminamos con cirrosis. El polimorfismo que existe por la ADH en la población asiática puede ser inducida por disulfirán. El disulfirán genera este mismo mecanismo, lo potencia.., en el fondo es lo mismo,produce enrojecimiento y todo. El polimorfismo de la ADH, además nos explica otra cosa importante (podría ser una de las explicaciones), es que las mujeres son más susceptibles al daño hepático por OH que los hombres, casi el doble. Por lo tanto, las mujeres tienen que tomar menos, porque con menos cantidad de OH se genera el daño, esto está dado porque la ADH no solo está en el hígado, sino que está en le tapiz del estómago , eso hace que haya personas que se curen menos con la misma cantidad de OH ..Así hay historias de que el papá, el tío y el abuelo son súper buenos pa beber y no se curan, y si yo tomo un poquito : ah! Me curo. Entonces eso explica un poquito las diferencias. Entonces esto vale la pena para justificar que un paciente vaya y diga: no importa cuánto tome y por cuánto tiempo? NO, importa cuánto tome y por cuánto tiempo. Estos son factores de riesgo. Y lo otro ( esto si que es importante) es que existe una enzima asociada a membrana al citocromo P 450 E 1; el polimorfismo de esta enzima de membrana aumenta el riesgo. Es una enzima que hace que la membrana de este hepatocito sea más susceptible a los metabolitos de este citocromo. O sea tenemos además del citocromo, una enzima de membrana que hace que si se produce , que si echa a andar este citocromo P 450, vamos a tener mayor daño sobre esa membrana. Y adivinen dónde se encuentra la mayor cantidad de citocromo P 4501 E1, con su enzima de membraba asociada? En zona 3, cuando tenemos prácticamente isquemia el daño es seguro. Preg: ¿¿?¿?¿? Fisher: no se… Dr Rossi: si es lo mismo, disulfirán = antabus, antabus es la marca comercial. RIESGOS. Riesgos para desarrollar enfermedad hepática por OH. - El abstemio: poquito más que cero

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< 30 gr de Oh al día 0.8-0.12, o sea casi dos veces el riesgo que tiene cualquier persona de desarrollar enfermedad - De ahí pa arriba… uds ven ( si claro que puedo ver, si no tengo las diapos) Antiguamente se decía que el riesgo era :  80 gr en los hombres  40 en las mujeres Después de dijo 60 y 40, hoy estamos en 40 y 20 (como la canción….) ¿Cuántos son 40 gr diarios?... Interrumpe el doc : Les enseño a calcular los gr.: En las bebidas OH, por ej. La cerveza es el 4.5 % o grados de OH. Grados de Oh son volúmenes porcentuales. Cuando dices: “vino 12.5” estás hablando que: 12.5 grados en 100 cc de vino, 12.5 cc son de OH. ¿Cómo los cc se calculan en gramos? Uno tiene que calcularlo en base a la densidad del OH que es de 0.8, entonces uds pueden ir calculando. Uds tienen que calcular 0.8 por el número de cc que están consumiendo… Hagamos un cálculo numérico fácil: Por ej, 30 grados, una persona toma 100 cc; significa que va a tomar 30 cc de OH puro, por lo cual, si lo multiplicamos por 0.8 (30*0.8) nos va a dar 24. Apréndaselo bien, porque depende de cuánto OH toman los pacientes. Los pacientes en general consumen vino, el vino tiene 12.5 y cada bebida alcohólica tiene su distinto grado. por ejemplo el whisky en 100cc son 40cc de OH, lo multiplicamos por 0,8 y nos da 36 gr de OH, entonces en un vaso de 100cc estamos consumiendo 36gr de OH, es importante que lo aprendan a calcular (mmm), (explica de que los grados son % en volumen si dice 40° significa que en 100cc hay 40cc de alcohol). Con respecto al exceso de OH, aumenta la producción de acetaldehído, aumenta la relación entre NAD oxidado y NAD reducido, o sea vamos a tener mas NAD reducido, por lo tanto menor oxidación de ac. grasos, mayor consumo de oxigeno en zonas susceptibles por todos los mecanismos metabólicos que ya dijimos, metabolizan mas alcohol que están en la zona 3, esto que nos va a generar: stress(S3) metabólico, y esto stress oxidativo, con producción de especies reactivas. ¿Qué van a producir las especies reactivas? La oxidación microsomal por el p450, genera especies reactivas de O2, la movilización de Fe por exceso de NADH (reducido), en si el Fe va a actuar como una especie reactiva, la producción de superóxido por los neutrófilos y las cell de kupfer aumenta con la presencia de acetaldehído, lejos una de las peores especies reactivas y el aumento de los ac. grasos poli-insaturados tb tienen el mismo papel. Entonces tenemos S3 oxidativo que nos produce citoquinas, porque si yo tengo radicales libres las proteínas que nos van a cuidar se oxidan y esto va a generar producción o activación de proteínas que no deberían estar, de carácter apoptótico o… y todo esto me va a generar una respuesta de carácter inmune, la cual va a estar dada por macrófagos, cell de kupfer que nos va a dar 14

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IL-6, IL-8, TNFα y GFβ, también el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el …, estas citoquinas nos van a dar depleción de antioxidantes, por que como se puede defender la celula de todo esto? Con la liberación de estos antioxidantes como Vit-E, para defenderse de estos superóxidos, por lo tanto se perpetúa este S3 oxidativo, que si seguimos con este círculo de daño que va a generar: Inflamación  Fibrosis  Necrosis En esto se basa tanto el daño agudo del OH, como el daño crónico, con la diferencia que en el daño crónico lo que nosotros vamos a ver es que producto de la fibrosis, una vez que pasamos del hígado graso? Y pasamos a la fibrosis, estamos hablando de un hígado que es mucho más susceptible a caer en …., un paciente que tiene un hígado con fibrosis en la gran mayoría de los casos independiente de las causas etiopatogénicas vamos a ver que va a ser un paciente que va a terminar con una cirrosis, una ascitis, todo lo que va a pasar en una IHC y con cáncer. Mecanismos etiológicos: El acetaldehído que nos va a provocar, aumento del NADH y si yo quiero volver a recuperar mi NAD+ para poder oxidar lípidos y me sirva para todos los mecanismos que esta involucrado el NAD, necesito oxígeno pq de donde saco el electrón para esto? Del oxígeno. Donde se produce el acetaldehído, en las zonas donde hay menos O2, aumenta su consumo por lo tanta hay más… por lo que si vamos a zona de la vena central de ese paciente vamos a encontrar que ya no hay hepatocitos y por otro lado las cell de la zona 3 que van a sufrir más necrosis, son las células ocn mayor concentración de la alcohol-deshidrogenasa y por lo tanto el ¿??? Son mayores y esto nos explica el daño suficiente para que nosotros digamos entonces si yo le saco el OH a este paciente que pasa? Mejora, entonces que es lo que le decimos a los pacientes? Deje de tomar a un paciente alcohólico le decimos esto dejan de progresar? No, se mejoran todos? No, algunos, hay estudios que demuestran que el dejar de tomar es el factor más importante para que los pacientes dejen de aumentar su daño, en eso no hay discusión, pero sobre ese consenso si existen otros estudios que dicen que hay pacientes que dejan de tomar y progresan = y a una velocidad que nos llama la atención además; y porque progresan, porque el acetaldehído va a oxidar proteínas de membrana y va a generar proteínas inestables y esto va a ser reconocido por el sistema inmune y eso va a generar una respuesta que a la larga se va a ir perpetuando en el tiempo. Entonces el 90-100% de los pacientes que consumen OH de manera crónica van a desarrollar hígado graso, de estos un 10-35% van a desarrollar 15

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una hepatitis alcohólica, un 8-20% van a llegar a cirrosis, y de estos pacientes hasta un 10% van a desarrollar además un Ca hepático. Cuando nosotros generamos zonas de necrosis lo que estamos perdiendo en realidad es la arquitectura normal del hepatocito o sea del acino y del lobulillo hepático, cuando nosotros perdemos esta arquitectura normal lo que va a pasar es que va aumentar la resistencia vascular del hígado de forma mecánica (de ahí enumera todo lo que sucede con el daño hepático, encefalopatía, HT portal, ascitis, ictericia, etc.) Hipertensión Portal Como es la circulación hepática, si yo tengo un aparato sinusoidal normal y le meto presión, que va pasar? Si yo aplico presión muy importante en un endotelio que esta totalmente fenestrado que va pasar con ese líquido? Se extravasa, no es capaz de resistirlo, entonces que es lo que yo necesito si quiero evitar todo esto que vimos de lo mecanismos enzimáticos que hablamos: hiperportalismo. Cuando yo disminuyo el flujo portal pq estamos hablando de poca presión de perfusión hepática, si yo disminuyo el flujo portal voy a aumentar el flujo por la arteria hepática, como esta mediado esto? Por adenosina en la zona 3 sinusoidal, si yo disminuyo mi flujo portal aumento el flujo de la art. Hepática y viceversa. Lo importante es esto, si tomamos la vena suprahepática y la vena porta, entre medio de estas que tenemos? Las venulillas suprahepáticas, entonces si vamos de arriba hacia abajo, vena suprahepática, las vénulas suprahepáticas, los sinusoides, la arteriola hepática y la vena porta y la arteria hepática, eso va a generar una serie de redes que va a determinar la presión de perfusión hepática, la diferencia de presión, en esta ecuación es la diferencia entre la vena porta (cuando estamos entrando al hígado) y la suprahepática cuando ya hemos superado todas esas barreras y la diferencia de presión va a estar dada por el flujo x resitencia (∆P= f x r), entonces como aumento la presión de mi hígado, o aumentando el flujo o aumentando la resistencia cierto?, por lo tanto que sería lo fisiológico si yo aumento mi resistencia para que no me aumente la presión : disminuir el flujo, ya y que pasa en la HTportal: todo lo contrario, el hígado aumenta su resistencia vascular por pérdida de su arquitectura y en vez de disminuir el flujo desde el territorio esplácnico hacia el hígado este aumenta. Entonces por qué pasa esto? por qué aumenta el flujo si por mecánica debería disminuir? Lo que se encontró es que el hígado tiene una vasoconstricción y una disminución a las sustancias vasodilatadoras como NO entonces el hígado va a sintetizar NO porque esta en inflamación pero no va a ser sensible a él, va a sintetizar postraglandinas y tp va a ser sensible a ellas, 16

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el hígado va a estar resistente cierto? Pero el territorio esplácnico que no le esta sucediendo nada de esto si recibe la acción de todo lo demás (NO, PG’s) por que esto sale por la suprahepática se devuelve y pasa por el tronco celíaco por lo tanto mis vasos mesentéricos, mis vasos celíacos, mis vasos gástricos van a estar dilatados y no solamente dilatados, pq además yo les voy a estar ofreciendo a ese territorio que esta recibiendo la vasodilatación, un clampeo distal, entonces si tengo toda esta rama que viene del bazo, el intestino, estómago le dejo vasodilatarse y mas encima les aumento demasiado la presión de salida, le “clampeo” a nivel portal se vasodilata enormemente y entonces que es lo que va a pasar? Va abrir colaterales, que es una circulación fisiológica que va hacer shunt entre el territorio portal a la cava pero que normalmente están bloqueadas y que si yo le doy estos factores que van a dilatar obviamente van aparecer estas colaterales las que van a llevar a las varices esofágicas y todo. En la IH hay vasodilatación y hay vasoconstricción que se vasocontrae territorio portal, que se vasodilata territorio esplácnico y todo el resto del cuerpo y el otro territorio que resiste esta vasodilatación, el mas sensible a los cambios hemodinámicos el riñon. Cirrosis hepática obstrucción hepática intravascular, aumenta la presión portal, y todo lo que hemos hablado, nos lleva a la formación de ascitis, entonces cual es el problema de esto, la ascitits nos disminuye el volumen plasmático efectivo, porque produce un secuestro en el 3 espacio, disminuye la volemia efectiva, que hace el riñón en la hipovolemia y para arreglar la hipotensión –> activación del eje RAA, que hace la activación de este eje y del simpático aumenta la reabsorción tubular de Na, por otro lado pasa lo siguiente, el riñón se vasocontrae, la ateriola aferente se vasocontrae para filtrar menos, el poco Na+,que quedaba se recupera y se elimina poco líquido edema, ascitis, etc. Pero por otro lado el riñón como se oxigena?, con PG’s, porque si yo tengo todo este sist. Que convence al riñón que tiene que cerrarse, yo produzco una IR prerrenal, eso nos lleva a una NTA, por lo tanto estos son pacientes que dependen mucho del nivel mínimo que les va quedando de PG’s a nivel renal; ahora en el sexto piso, tengo un paciente con várices esofágicos, con así la guata y dolor de cabeza que no le pudo dar aparte de paracetamol (tiene una dosis tóxica mas baja 2g, pero = se puede usar en realidad) y todas esas cosas? Aines, aspirina y q pasa? se les da aines, entonces el paciente va hacer falla renal. Ahora que es lo importante de las PG’s y la reabsorción tubular de Na+, que si nosotros vemos estos pacientes vamos a encontrar que la concentración urinaria de Na+ es muy baja; lo otro es que la hipoalbuminemia, se había postulado hace muuucho tiempo como factor precipitante para la ascitis. Otra cosa importante la hipoalbuminemia porque hay disminución de las síntesis en 17

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las células del hígado dañado, sabiamos que un lado no hubo tiempo como factor precipitante para la ascitis, de hecho este es de la católica bastante antigua, por disminución de la presion oncotica, Falso, porque la hipoalbuminemia no provoca ascitis, la hipoalbuminemia perpetua la ascitis, la hipolbuminemia es un factor coadyuvante pero por si sola no es capaz de generar ascitis, de hecho el porcentaje de pacientes con síndrome nefrítico que hacen ascitis es minimo, porque no hay alteración del endotelio a nivel esplacnico y no hay alteración del endotelio a nivel hepático que provoque el aumento de la presión sinusoidal y el aumento en el fondo que lleva a la transfugación del liquido hepático, o sea del ? hepático(es solo una palabra la que no se escucha pero esta diciendo lo mismo con otras palabras). Nosotros tenemos vasodilatación arterial y esplacnica con dismimución del volumen arterial efectivo con activacion del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), que le damos a los pacientes con insuficiencia hepática? (pregunta de fisher) (alguien responde espironolactona y ahí se genera un enredo entre palabras de fisher y el curso, pero le preguntaba por acción de la espironolactona y ahora seguimos con el tema) retencion de sodio y agua aumenta el volumen plasmático, en un paciente que tiene un daño hasta por ahí no más (palabras clínicas de fisher), con poca hipertensión portal, con menos liberación de mediadores inflamatorios que es lo que va a pasar que eso va a hacer suficiente para que la presión del agua se localice y no haya ascitis, el problema es cuando el paciente no logra aumentar su volumen plasmático a niveles funcionales para el riñón o sea el riñón dice todavía me falta agua (esa frase en negrita la repite tres veces para enfatizar que definitivamente al riñón le falta agua) entonces sigo reteniendo sodio y agua, y aquí vamos a ver la presión disminuida y aquí el factor mas importante en términos químicos es la disminución de la fracción excretada de sodio. En la ascitis lo importante es lo siguiente cuando nosotros hablemos de ascitis tenemos que definir los siguientes criterios: 1-. La causa de ascitis en los pacientes con insuficiencia hepática crónica es la hipertensión portal, el resto son factores coadyuvantes o precipitantes, pero la causa basal es la hipertensión portal . Ahora la HTP como nosotros ya vimos tiene un componente estructural y un componente funcional, ahora el problema que se nos genera es que hay un momento, y aquí vamos hablar de la dietas, ¿qué es lo que nosotros le decimos a un paciente que no coma cuando tiene insuficiencia hepática? Proteinas y lo que mas nos importa en un paciente con ascitis sal, los pacientes con IH no deben comer sal, no deben comer nada de sal?? Alguien responde no, cuanta sal se le estima conveniente, 2grs, y por que?? porque si uno hace el desgloce de cuanta cuanta osmolaridad es lo que aporta estos gramos de sal se genera 88 microsmoles de sal de esos 88, 78 se utilizan en las determinadas cadenas metabólicas del cuerpo, y sobran 10 y son justo los 10 minimos que expresa un riñon oligurico, por muy 18

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oligurico que este el pacien éste va a orinar estos 10 miliosmoles de sal por lo tanto ahí se justifica los 2grs de sal. Que es lo que yo hago en un paciente que le estoy dando diuréticos para la ascitis,?? Respuesta eliminar la sal, ¿qué pasa con un paciente que deja de responder a los diuréticos, porque no responde a los diuréticos? Porque la volemia le dice no botes sal, no botes sodio, entonces llegan a un nivel mínimo y ese mínimo es 10 miliosmoles de sodio al día. Es super importante que tengan claro que si yo agarro un paciente que esta con un tratamiento optimo de diuréticos y le hago una fracción excretada de sodio y me encuentro con que esta excretando 6 miliosmoles diarios de sodio, es un paciente que le meta los diuréticos que le meta no va a mejorar, porque el problema ya no es que el riñon se obligue a botar sodio sino es que a este paciente le falta volemia y el paciente no va dejar de retener sodio, mientras le falte volemia, entonces lo que nosotros vamos hacer en ese paciente es expandir su volumen plasmático y como lo hacemos?? lo hacemos con un expansor plasmático duradero en la sangre mediante albúmina, la unica forma de expandir su volumen es con albúmina. Si nosotros queremos hacerle a este paciente una paracentesis racional a estos pacientes, entonces si yo le saco agua con sal al paciente de la guata, primero no solo le estoy sacando agua y sal de la guata, le estoy sacando agua, sal y complemento, por lo tanto si ya tiene déficit perse de complemento le estoy sacando más complemento, por lo tanto el paciente tiene más riesgo de desarrollar una infección y ahora si le estoy metiendo un trocar desde la piel que ya esta colonizada por staphylo por ende las posibilidades de que haga una peritonitis espontánea es alta y de que se mueren estos pacientes de síndrome hepatorrenal provocado por la peritonitis bacteriana espontánea o por las varices esofágicas que sangran, por lo tanto estoy haciendo lo posible por matarlo y el paciente a pesar de mi sigue vivo, le hago la paracentesis le saco agua con sal cuanto le dura eso, si el paciente no hace la dieta NADA, si el paciente no es capaz de eliminar ni siquiera sus 10 miliosmoles de sodio el calculo que se hace es el siguiente, yo puedo determinar mediante un calculo muy simple la cantidad de sodio que se acumula con la dieta de los 2grs de sodio diario, o sea, si yo le doy 2 grs de sodio a un paciente diariamente va acumular alrededor 15 miliosmoles, esto va determinar un determinando traspaso de liquido hacia la cavidad peritoneal por tanto yo puedo incluso preveer si es que el paciente cumple con todas las condiciones, cuanto va a durar la paracentesis y ahí cuando entra la albúmina con un factor determinante, del tiempo que le va a durar, porque si yo le dejo el tratamiento optimo con el tema de la dieta en un paciente que ya no responde a los diuréticos, le doy una dieta estricta y le saco liquido y le pongo albúmina este es un paciente que va a durar mucho más tiempo sin ascitis, y eso va a implicar que va a hacer un paciente con menos riesgo de caer hospitalizado porque lamentablemente estos pacientes empiezan con dificultad respiratoria y uno le mira la guata y dice ah mira tiene ascitis y si tiene dificultad respiratoria es una ascitis a tensión, por que es ascitis a tensión?, vamos a ver más a delante que el 80% de los pacientes con algún 19

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grado de daño hepático crónico tienen disnea y tienen alteraciones respiratorias que no tienen nada que ver con la ascitis, entonces (improvisando un caso clínico) servicio de urgencia del hospital San José son las tres de la tarde llega un paciente con ascitis y con disnea se va al pabellón chico y viene el interno o el alumno y le hace una paracentesis, y viene la primera pregunta doctor cuanto le saco? Mira yo creo que un litro y medio porque si le sacas mucho después el paciente se te hipotensa y cae en sd hepatorrenal, entonces no no le saques mucho, no mira yo he visto que se le saca hasta 6lts, yo creo que acá son pocos los que manejan una cifra racional de paracentesis segura como evento único, ahora salvaguardando ese detalle ya, el doctor que estaba en ese momento sabia que lo que se recomienda como paracentesis única son máximo 5 litros y medio a 6 litros, entonces se los saco según la sociedad americana de enfermedad del higado, entonces el paciente cuando vuelve si no hace la dieta? tres días, que se le hace al paciente cuando vuelve?, otra paracentesis, a la cuarta les aseguro que va hacer peritonitis bacteriana y no va hacer espontánea y no va hacer porque esta tan vasodilatado el intestino que se metieron unas bacterias a la mala por medio de las tripas y llegaron al peritoneo, y si a ese paciente le sumamos que tiene déficit de la coagulación cada vez que yo lo pincho lo someto al riesgo de que genere un hematoma de pared, de que genere una hemorragia y de que genere finalmente a un peor una disminución de su volemia efectiva, eso hace que el paciente haga un hepatorenal, esto es así de dramático. Los posteros saben que son pacientes que son clientes frecuentes de paracentesis, tu le agarray la guata y lo ves lleno de pinchazos y a nadie se le ha ocurrido ponerle albúmina. Y cuando a alguien se le ocurre ponerle albúmina llega el doctor Alarcón y dice que es muy cara no se puede usar. Entonces lo que se debe usar es la albúmina hasta cuando el paciente se transplante, pero el problema que en Chile no se transplantan los alcohólicos al menos que tengan plata para transplantarse. Pregunta de Cata: cuanto tiempo dura la albúmina? Fisher alrededor de 24 días en sangre, la Cata : a nosotros nos habían dicho que la albúmina era muy cara y además dura poco, Fisher: la albúmina dura poco pero que albúmina la sintética, existe la albúmina l sintética y la donante, la albúmina sintética es mas barata pero dura menos y la albumina donante dura mucho pero es muy cara, ahora que harías si fuera tu mama con una hepatitis C darle albúmina, pero el problema es que antes de llegar a la albúmina nosotros tenemos que definir si realmente ese paciente es refractario a los diuréticos, porque el problema con el que uno se encuentra es que el paciente tiene es espirolactona y furosemida de en dosis de por ejemplo de espironolactona 100 y de furosemida de 40mg diarios, entonces llega cualquiera de nosotros mira esa dosis y se espanta y dice oye le están dando mucha furosemida y mucha espironolactona y el paciente no responde y si uno va y agarra las guias de la asociación americana del hígado se encuentra con que las dosis máximas son de 600 de espironolactona y de 200 de furosemida 20

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juntos, asociados estos 2 diuréticos hasta eso podemos darle a estos pacientes, los pacientes en general se manejan con tratamientos suboptimos y están haciendo las ascitis gratis, porque nosotros no le estamos dando los diuréticos que necesitan, si nosotros le damos la cantidad adecuada de diuréticos la gran mayoría de los pacientes van a responder menos del 20% hacen ascitis refractaria y los pacientes que llegan hacerse paracentesis semanalmente al hospital, son pacientes que están maltratados mas que realmente tengan ascitis refractaria, estadísticamente eso es así. Bueno y con respecto al desarrollo colaterales, las tres más importantes y esto es mas de un tema de cirugía, a nivel esofágico varices esofágicas la circulación de las paraumbilicales que nos va a dar la cabeza de medusa, hallazgos mas semiológicos y la varices hemorroidales que también son un tema en los pacientes hepáticos, ahora lo mas importante como todos deben saber es esto que son las várices esofágicas que sangran, paciente que sangra y que además este hipovolemico va a desarrollar un shock, un hepatorrenal, pero en realidad el hepatorrenal no va a hacer tanto, mas se va a morir por el shock y a esto hay que ponerle un balon de seunstamien? al llegar a la posta antes de ponerle otra cosa.

Síndrome hepatorrenal
Lo que estamos viendo acá es un zoom de lo que vimos en la formación de la ascitis teníamos la ¿? De volumen, las prostaglandinas (aquí fisher se enreda y pide que le cambien la diapo y no se pone de acuerdo con el profe hasta que al fin, continua) la única forma de mantener perfundidos nuestro riñones en estas condiciones es en base a prostaglandinas, por ende si yo inhibo las prostaglandinas que va a pasar, da disfunción endotelial del riñon ¿qué genera la disfunción endotelial en el riñon y comó definimos sd hepatorrenal? Aumento la creatinina plasmática, se produce una falla renal que tiene una característica bien ambigua, porque, si tienes una falla renal que podría considerarse prerrenal porque lo que se ve afectado es la perfusión en la arteriolar aferente producto de la inhibición de prostaglandinas, no se comporta exactamente igual que la falla prerrenal, tiene alteración del sodio al igual que una falla prerenal pero si nosotros vemos la incidencia de la falla hepatorrenal en pacientes que sufren por ejemplo sangrado por varices esofágicas, las várices esofágicas no son el factor desencadenante de esto, siendo lo que un espera, uno esperaría en un paciente que sangra y que va generar hipovolemia va a generar una disfunción endotelial renal, porque ya es un paciente que tiene baja perfusión, pero ese paciente que tiene baja perfusion renal todavía tiene prostaglandina por lo tanto sus prostaglandinas todavía le permiten mantener abierta la arteriola aferente mientras que a un paciente que nosotros le estamos dando AINES pierde el ultimo mecanismo de salvataje del riñon y hace el hepatorrenal. 21

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Aquí están los criterios mayores y menores definidos por Gines (fisher dice que están en los papers, se va a la siguiente diapo, shissssss)

Encefalopatia hepática en el paciente crónico
Dijimos que en el paciente agudo la encefalopatia hepática era igual a amonio y todos los amiguitos del amonio(en definitiva el AMONIO), en el paciente crónico el amonio no -si, pero se ha observado que hay pacientes que desarrollan encefalopatía hepática no tiene el amonio alto (creo q dice esto, lo dijo como un trabalenguas), se ha observado que hay pacientes que mejoran de su encefalopatia hepática con estrategias que no necesriamnetnte atacan al amonio y ahora de que estamos hablando, habrían otros factores aparte de la amonemia que inciden en el desarrollo de la encefalopatia hepática como cuales, por ejemplo: cuando nosotros tenemos vasodilatacion intestinal vamos a tener mayor tiempo en el fondo una estasis intestinal, mayor tiempo de esa sangre en exposición a las toxinas generadas por las bacterias que viven en el intestino. En el intestino viven bacterias tienen diferentes tipos de enzimas catabólicas y anabólicas, una de esas adivinen cual es Glutamina transferasa y esta va a generar a partir de la glutamina, amonio, si yo tengo la sangre estatica en ese intestino va a absorber mas amonio, por otro lado va a generar glutamina y ya dijimos que la glutamina tampoco era mala y por otro lado genera una serie de neurotransmisores aromáticos donde esta por ejemplo el triptofano que van a entra en circulación sistémica y van a llegar al cerebro, el amonio en estos pacientes tiene otra importancia A nivel cerebral por que aumenta la selección cerebral de aminoácidos aromatizados, los aa aromáticos son los que tienen una cadena aroamtica encerrada en si misma es mucho mas fácil que entre al cerebro en la hiperamonemia, la hiperamonemia les facilita el paso a las cadenas aromaticas y les dificulta el paso a los aa ramificados, los aa aromáticos tiene las característica de que interfieren en la síntesis y en el metabolismo de neurotransmisores como la dopamina, la noradrenalina y la serotonina, ahora además a este nivel se producen peptidos a nivel bacteriano que son similares al Gaba, o sea, péptidos gabaergicos, que al entrar en circulación portal y traspasar el hígado, porque el hígado no los puede atrapar, en fisiología normal es capaz de metabolizarlos pero como el higado esta malo, pasan directo hacia el cerebro. Entonces que de nuevo vamos a tener, la hiperamonemia, el aumento del tono gabaergico que va a estar dado por activación de los receptores y aca vamos a tener por un lado todo lo que esta entrando de mas y todo lo que se esta metabolizando de menos porque hay factores endógenos que el hígado no está metabolizando y hay factores exógenos que el higado tampoco esta metabolizando, por otro lado la hiperamonemia genera hiperreactividad de los receptores y por otro lado hay un aumento de la relación a favor de los aa aromáticos versus los aa ramificados lo cual esta directamente relacionado con 22

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el desarrollo de la encefalopatia hepática y ahora por ultimo dijimos que al principio en el metabolismo de la glutamina se producía el glutamato, como un factor intermedio, cuando se acaban los factores que permiten convertir el glutamato en glutamina, el glutamato se acumula y se libera, uno dice entonces ah perfecto el glutamato está en mayor cantidad a nivel cerebral, el glutamato es un factor excitatorio dependiendo de los receptores que estimula por ende tengo un paciente que esta exitado por el glutamato, los receptores alfa para el glutamato que relacionados en términos súper groseros con la memoria están inhibidos en su afinidad por la hiperamonemia por lo tanto estos pacientes no van a tener el efecto glutamatergico a nivel b2 del hipocampo, son pacientes que van a desarrollar deterioro demencial. Por otro lado, los receptores NMDA están estimulados a su acción, por lo tanto un paciente que si bien está medio “atontado” va a estar a la vez excitado y eso tiene que ver con los receptores NMDA. Estos son los grados de encefalopatía hepática. Si uno se fija, estos son pacientes que tienen bradicsiquia, somnolencia, estupor, coma, deterioro del estado mental, en las alteraciones neuromusculares, van a tener problemas motores, flapping, alteraciones de la escritura?, ataxia, un flapping más intenso, hiperreflexia. En el fondo son pacientes que si bien en la parte cognitiva van deteriorándose, en la parte motora van hiperestimulándose. Encefalopatía Hepática crónica, ¿cuál es el factor más importante?, ¿será el amonio?, ¿serán los aminoácidos aromáticos?, o ¿los péptidos gabaérgicos?. NO existe un mecanismo específico único, para la encefalopatía crónica, son multicausales. Pero es importante tener en cuenta, que existen por lo menos tres factores que tienen que ver con lo que se está absorbiendo, que no se está metabolizando, con lo que se está dejando de metabolizar que viene de adentro y con lo que hace el amonio en sí, y que tienen que ver con el desarrollo de la encefalopatía portal, que desde ahora la llamaremos así, para diferenciarla de la encefalopatía aguda. Por último para cerrar, el síndrome hepatopulmonar. Éste, ha cobrado importancia en el último tiempo a partir de estudios, que son más bien clínicos, que estudios fisiopatológicos. Lo que se ha visto es lo siguiente: Alrededor del 70% de los pacientes cirróticos, desarrolla algún grado de compromiso respiratorio, que lo lleva a la hipoxemia. Si uno le toma unos gases en sangre a estos pacientes, se va a dar cuenta, que si bien el paciente no está mal, desarrolla un cierto grado de hipoxemia, que podría llevarlo a una insuficiencia respiratoria (esto en un 70% de los pacientes). Como decíamos, ¡Oh!, que gran descubrimiento, los pacientes no están todo el día con ascitis a tensión, por lo tanto por este motivo estos pacientes van a estar disneicos (¿?). El principal factor, en el hepatopulmonar, es la hipertensión portal. La triada clínica en el Sd. Hepatopulmonar, es desoxigenación arterial, 23

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dilataciones vasculares intrapulmonares y hepatopatía. En la desoxigenación arterial, el mejor criterio para dirimirla es el aumento de la gradiente alveoloarterial de O2, mayor a 24, en pacientes, mayores de 65 años, es mayor a 15, pero en términos clínicos se utilizan, valores de corte de la oxemia, se utilizan valores de corte de 70 y 60 mmHg de oxígeno en sangre. Lo importante que tengan claro, es que son pacientes que están desarrollando hipoxemia, a partir de una vasodilatación intrapulmonar, secundaria a una hepatopatía. Estos pacientes además tienen la disnea y oxicopnea?, (paciente que en el ortostatismo, va a desarrollar disnea e hipoxemia, la cual disminuye con el decúbito del paciente). Antiguamente, se le quería echar la culpa a cualquier vasodilatación importante al NO, porque además sabemos que a nivel esplácnico, y a nivel hepático, se produce NO. Perfecto, pero ¿el NO se presenta en todos los casos de Sd. Hepatopulmonar?, no. Se le empieza a echar la culpa entonces a la endotoxina 1, porque sabemos que hay una serie de endotoxinas que se by pasean el hígado desde el intestino. ¿Completa la definición esto?, no, pero la ayuda. Se le empieza a echar la culpa, al factor transformador del crecimiento beta, también lo mismo, a los ácidos biliares, también lo mismo. Entonces a que llegamos, a que hay una serie de factores citoquímicos provenientes del hígado y de la circulación esplácnica, que nos va a dar, no solamente vasodilatación a nivel pulmonar, sino que además proliferación, por tanto, vamos a tener un capilar deficiente a la hora de intercambiar oxígeno con los alveolos. Dr. Rossi: Quiero hacer un comentario clínico en relación a la albúmina. La postura del uso de albúmina es bastante más complejo. Fisher, tiene mucha razón en términos fisiopatológicos, el problema es que la recomendaciones clínicas, no se basan sólo en la fisiopatología, se basan en resultados, se basan en criterios económicos, se basan en un montón de hechos, por lo tanto en general, la albúmina, si bien fisiopatológicamente se entienden los provechos que tiene, en términos de recomendación clínica, por ejemplo esta claramente mostrado en el uso, en por ejemplo una peritonitis bacteriana espontánea. Por lo tanto esos pacientes debieran. Ahora, el problema del hepatorrenal, tiene que ver, si va a transplante, o no va a transplante, entonces obviamente para una realidad donde se hacen 6.000 – 10.000 transplantes, como en Inglaterra, o en España, ahí si tiene sentido darle albúmina, pero dentro de la realidad chilena, en que se hacen 3 – 4 o 10 transplantes hepáticos, evidentemente la recomendación chilena es, no dar albúmina, pensando en que ese paciente, no se va a transplantar, ahora, si evidentemente hubiera la cantidad de transplantes que se realizan en otros países, quizás si se adoptarían las conductas más “generosas” en términos de albúmina, pero en nuestro hospital, nunca hemos tenido un transplante hepático. Entonces considerando esos hechos, las recomendaciones son distintas. Ahora desde el punto de vista fisiopatológico, la albúmina, tiene sus ventajas, pero ¡ojo!, hay que tener cuidado, porque la albúmina (la que sirve), es una transfusión, una transfusión 24

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de alta calidad, pero al final puede tener mecanismos que todavía no están bien conocidos en términos de, contagiar enfermedades desconocidas, eso hay que tenerlo claro. Bueno y la transfusiones de albúmina humana, equivalen a transfusiones de 10 a 15 personas, osea no estamos hablando de cantidades menores de riesgo biológico. En conclusión, la albúmina, posee un montón de beneficios, que no siempre son ocupados en términos clínicos, por diferentes elementos. FIN (PIFIAS A FISHER, POR NO ENTREGAR EL PPT. DE LA CLASE)

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