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DISEO FARMACEUTICO

UNIDAD ACADEMICA MULTIDISCIPLINARIA REYNOSA AZTLAN

ASIGNATURA DISEO FARMACUTICO PROFESORA M.C. LETICIA BAUTISA MONTES TECNICAS DE INVESTIGACION, INVESTGACION PRECLINICA Y CLINICA ALUMNAS ANDREA ROMAN CABELLO JESSICA ORTEGA BALLEZA KAREN IDALIA CARRIZALES NAVA SANDRA JULIETA LOREDO TORREZ CARRERA QUMICO FARMACUTICO BILOGO

07 DE JULIO DEL 2011

REYNOSA, TAMAULIPAS

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PRUEBAS DE IDENTIFICACIN DE LA ASPIRINA El cido acetilsaliclico se sintetiza a partir de cido saliclico y anhdrido actico en presencia de cido, segn la reaccin indicada. Una vez sintetizado el cido acetilsaliclico es necesario cristalizarlo para eliminar las impurezas que contiene. Este proceso debe realizarse una o ms veces hasta lograr el producto puro. El cido acetilsaliclico se comercializa con el nombre de Aspirina por la casa Bayer, siendo uno de los medicamentos ms consumidos en el mundo. Fue sintetizado a finales del siglo pasado por el qumico alemn Flix Hofmann. Acta como antipirtico y fundamentalmente como analgsico. Como antipirtico ejerce su efecto a dos niveles: aumenta la disipacin trmica mediante vasodilatacin (accin poco significativa) y acta sobre el termostato hipotalmico, que es el centro regulador de la temperatura del organismo. Su va de administracin es oral, ya que se absorbe bien por el tracto gastrointestinal. El cido acetilsaliclico puede estar parcialmente hidrolizado; esto, adems de notarse fcilmente por el olor a cido actico, se puede reconocer haciendo un ensayo con FeCl3 y observando si se produce coloracin violeta. Identificacin Qumica Identificacin Fsica Aspecto, forma de cristales y color de la muestra de referencia, olor, con muestra patrn y problema Solubilidad Es poco soluble en agua y ms soluble en alcohol, ter y cloroformo. Comprobar la solubilidad del frmaco puro en agua, alcohol, cloroformo y ter Punto de fusin Tiene un punto de fusin de 159C Materiales Capilar Tubo de vidrio cilndrico Termmetro de mercurio Plancha calefactora Sustancias Producto obtenido de la sntesis recristalizado Glicerina Procedimiento Introducir una pequea fraccin de la muestra en un capilar, hasta cubrir aproximadamente 1 cm de la altura del mismo. Compactar dejando caer por el interior del tubo cilndrico, haciendo que el capilar golpee bruscamente contra una superficie firme, por su extremo cerrado.

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Adicionar el capilar junto al bulbo de un termmetro de mercurio. Sumergir el bulbo del termmetro en la glicerina y calentar utilizando la plancha. Registrar la temperatura a la cual comienza y a la cual finaliza la fusin de la muestra. sta debe ser concordante con un rango de 135 - 144 C (dato bibliogrfico). Ensayo con FeCl3 La mayor parte de los fenoles dan disoluciones vivamente coloreadas (azul, verde, violeta, etc). Si el color es amarillo dbil, el mismo que el del Cl 3Fe, la reaccin se considera negativa. Algunos enoles no dan coloracin, como la hidroquinona, ya que se oxidan con el reactivo a quinona y no da coloracin. Los cidos a excepcin de los fenlicos no dan la reaccin aunque algunos dan disoluciones o precipitados de color amarillento. Materiales TEPx pequeo VBh de 50 mL Pipeta Pasteur Sustancias Producto obtenido de la sntesis recristalizado FeCl3 (cloruro frrico) calidad reactivo Etanol 95% Procedimiento Preparar 5,0 mL de una solucin 5 M de FeCl3 (4,0 gramos de FeCl3 en 5 mL de agua destilada) Transferir 0,1 g de la muestra obtenida por sntesis a un TEPx. Agregar 3 mL de agua destilada y calentar durante 1 min sobre la llama del mechero Bunsen. Dejar enfriar y agregar 4 gotas de FeCl3. Agitar y anotar observaciones. Agregar 10 gotas de etanol y agitar. Anotar observaciones. Si la muestra es AAS, al agregar FeCl3, se observar un color violeta o rojo que no se modificar al agregar etanol. Determinacin del pH La determinacin del pH no es un ensayo de reconocimiento, pero permite comparar el pH del producto obtenido con el dato bibliogrfico correspondiente al cido acetilsaliclico. Materiales TE pequeo Papel o tirita para medir el pH Pipeta Pasteur Esptula Sustancias Producto obtenido de la sntesis recristalizado Agua destilada

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Procedimiento Transferir a un TE, una o dos puntas de esptula de la muestra. Agregar Agua destilada hasta la mitad del tubo aproximadamente. Agitar durante unos segundos hasta que no se disuelva ms slido. En caso de disolverse ste por completo, agrguese otro poco de la muestra hasta saturacin. Mojar la tirita o el papel pH en un poco de la solucin. Registrar el valor obtenido. Si se tratase de AAS, ste debera ser de aproximadamente 3,6 en solucin saturada Cromatografa en capa Fina La cromatografa se define como la separacin de una mezcla de dos o mas compuestos por distribucin entre dos fases, una de las cuales es estacionaria y la otra una fase mvil. Varios tipos de cromatografa son posibles, dependiendo de la naturaleza de las dos fases involucradas: slido-liquido (capa fina, papel o columna), liquido-liquido y gases-liquido ( fase vapor ). Todas las tcnicas cromatogrficas dependen de la distribucin de los componentes de la mezcla entre dos fases inmiscibles: una fase mvil, llamada tambin activa, que transporta las sustancias que se separan y que progresa en relacin con la otra, denominada fase estacionaria. La fase mvil puede ser un lquido o un gas y la estacionaria puede ser un slido o un lquido. Todos los slidos finamente pulverizados tienen el poder de adsorber en mayor o menor grado otras sustancias sobre su superficie; y, similarmente, todas las sustancias pueden ser adsorbidas, unas con ms facilidad que otras. Este fenmeno de adsorcin selectiva es el principio fundamental de la cromatografa. La cromatografa en capa fina utiliza una placa recubierta con fase estacionaria manteniendo un pequeo espesor constante a lo largo de la placa. El eluyente ascender, por capilaridad, por la placa y arrastrar los componentes a lo largo de sta produciendo manchas de los componentes. Para comprobar la pureza del producto sintetizado realizar cromatografa de capa fina en varios disolventes, utilizando el producto de partida y aspirina comercial como referencias. a) Para saturar la cmara cromatogrfica, media hora antes, cubrir las paredes con papel filtro y adicionar el disolvente (Fase mvil) aproximadamente en 1 cm de altura. b) Preparar la solucin de la muestra y de referencia aproximadamente 1 % en el solvente de mayor solubilidad y aplicar con un capilar a 0.5 cm de los mrgenes inferior y lateral. Aplicar, muestra , patrn y la mezcla de muestra y patrn. c) Dejar secar y marcar con lpiz el margen superior del frente del disolvente (fase mvil) w introducir la placa cromatogrfica de forma vertical en la cmara tapar rpidamente. d) Dejar eluir el disolvente hasta que alcance el lmite superior marcado. Retirar la placa de la cmara y dejar secar. e) Detectar las manchas por UV y/o revelar con el indicador Dragendorff, o yodo y delinear las manchas. f) Determinar el centro de la mancha y medir la distancia recorrida por la muestra y el patrn, el frente de disolvente luego, calcular el Rf de la muestra y de la referencia o patrn y comparar.

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g) El Rf de un compuesto es una constante fsica, pero que puede variar con cualquier cambio fsico-qumico por lo que siempre debe compararse con un patrn cromatogrfico en las mismas condiciones experimentales Reacciones de identificacin Realizar el ensayo con muestra problema y patrn en forma paralela y comparando los resultados. Con Agua de bromo: mg de muestra disolver en 1 mL de alcohol y adicionar gotas de reactivo, se debe observar decoloracin del agua de bromo. Valoracin de cido acetil saliclico Colocar una bureta a un soporte universal, luego llnela con una disolucin de Hidrxido de Sodio (NaOH) 0,1 M; abra la llave de la bureta y enrace a cero. Cada grupo recibe tres tabletas de aspirina de un determinado laboratorio y debe registrar el contenido en miligramos por tableta que aparece en el sobre. En un matraz erlenmeyer, agregue con una probeta, 5 ml de etanol (CH3CH2OH) e inmediatamente introduzca una tableta de aspirina y tritrela con una bagueta, luego agregue 30 mL de agua destilada, agitar y adicionar tres a cuatro gotas de fenolftalena. Agregar desde la bureta los primeros 15 mL de disolucin de hidrxido de sodio agitando constantemente el matraz erlenmeyer, contine agregando gota a gota; suspenda este agregado cuando la ltima gota produzca el viraje de la fenolftalena del incoloro al rojo. Anote el gasto de la disolucin de hidrxido de sodio. Repetir el procedimiento con el resto de las tabletas. Previo al anlisis de las tabletas se recomienda estandarizar la disolucin de NaOH 0,1 M; con disolucin patrn de ftalato cido de potasio 0,1 M; en el caso nuestro el resultando para la disolucin de NaOH fue 0,098 M. INVESTIGACIN PRECLINICA INTRODUCCION El desarrollo de una nueva molcula para el tratamiento, diagnstico, prevencin o rehabilitacin de una enfermedad sigue un recorrido prolongado y azaroso, dentro de ciertas pautas generales: Slo una pequea fraccin de las molculas descubiertas o sintetizadas llega a comercializarse. La inversin requerida en tiempo y dinero - a lo largo del proceso es muy importante (siete a 15 aos y decenas a centenares de millones de dlares). Hay mltiples aspectos involucrados: cientficos, ticos, comerciales, regulatorios, legales, etc. No todos los productos aprobados son tiles, y no todos persisten en el mercado para siempre algunos son retirados por efectos adversos, y otros se vuelven obsoletos. Las nuevas molculas candidatas a ser los medicamentos del futuro- surgen por una variedad de estrategias:

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Diseo molecular racional, y sntesis en el laboratorio. Sntesis de anlogos de una molcula exitosa, ya aprobada (derivados mejorados de un frmaco lder). En general, la modificacin estructural es modesta, y a veces, casi trivial. Inteligente aprovechamiento del azar hallazgo casual

La primera fase en el desarrollo de un frmaco es el descubrimiento de un gen, o una familia de genes, que estn ntimamente relacionados con el origen de una enfermedad determinada. Este conocimiento de estos genes permite identificar una diana especfica, que ser el objetivo al que se dirigirn las nuevas molculas o frmacos que se van a desarrollar. El tiempo que consumen estas fases iniciales de desarrollo es variable y se estima que puede ser entre 2 y 10 aos. A partir de la diana claramente validada se identifica lo que se conoce como el compuesto lder, que puede ser una estructura qumica, un compuesto natural, un pptido o un anticuerpo que se une a la diana y tiene un efecto activador o inhibidor sobre ella. El compuesto lder es el punto de partida para desarrollar masivamente molculas relacionadas, hasta la obtencin de una serie de candidatos sobre los que se trabaja en las fases preclnicas. Estos candidatos se obtienen por exploracin o ensayo masivo (screening), analizando entre 10 mil y 100 mil molculas ms o menos relacionadas y prximas entre s. Estas molculas se obtienen, generalmente, mediante qumica combinatoria (produccin simultnea de una coleccin de molculas) o a partir de fuentes naturales. De stas slo pasan a los ensayos preclnicos unas 250. Tras el descubrimiento de estas molculas con posible accin teraputica, se inicia un largo proceso cuyo objetivo final es la comercializacin del nuevo medicamento. Este proceso, que suele durar varios aos, comienza con la fase preclnica, que incluye una serie completa de estudios para:

Conocer el perfil farmacocintico de los frmacos (cmo se distribuyen en el organismo, cmo se metabolizan, cmo se eliminan, etc.), Desarrollar molculas potencialmente activas (farmacodinmica) Estudios toxicolgicos para garantizar la seguridad de los productos.

Una vez que la molcula es sintetizada o extrada de fuentes naturales, comienza un largo recorrido. Se llama etapa preclnica al conjunto de estudios de laboratorio (fsico-qumicos, toxicolgicos, farmacolgicos), y etapa clnica a la investigacin en humanos. ETAPA PRECLINICA La etapa preclinica es el estudio farmacolgico de la nueva molcula en animales de experimentacin. Se extiende de 1 a 5 aos (promedio 2,6 aos). Diferentes especies de animales Roedoras: rata, ratn , cobayo No roedoras: gato, perro, cerdo, mono, chimpanc Se efectan estudios Farmacodinmicos Farmacocinticos

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Toxicolgicos Si la droga pasa la fase preclnica se da comienzo a la clnica Los estudios preclnicos a largo plazo continan en paralelo durante la fase clnica Farmacodinamia: Se efectan CDR Estudios de binding, de inhibicin o competicin (IC50),etc Se evalan los efectos sobre parmetros hemodinmicos (PA, Fc), y sobre rganos especiales(pulmn) segn la droga en estudio (broncodilatador) Nos informan sobre: Los efectos de la droga a diferentes niveles (bioqumico, molecular,subcelular, celular, tisular, rgano y animal entero) El perfil de actividad de la droga sobre sistemas y aparatos El efecto principal y asociados (deseables e indeseables) La probable eficacia clnica de la droga a partir de los resultados obtenidos en modelos experimentales de la patologa Farmacocintica: Se estudian las propiedades farmacocinticas de la droga Absorcin:sitio de absorcin, biodisponibilidad, interacciones en la fase farmacutica Distribucin: autorradiografa corporal total, unin a protenas, fijacin a tejidos, pasaje al SNC, etc, Metabolismo: vas metablicas, capacidad de induccin Excrecin:renal, biliar, pulmonar, etc Posible interaccin con otros medicamentos Se ensayan diferentes dosis y vas de administracin Toxicologa: Nos informan sobre la toxicidad potencial y los posibles EA Se utilizan segn el estudio: dosis nicas o mltiples Diferentes vas de administracin (todas las que se proponen para el hombre Diferentes especies: roedoras y no roedoras de ambos sexos Incluyen: Estudios de toxicidad: aguda, subaguda y crnica Estudios de toxicidad especial: reproduccin, mutagnesis y carcinognesis Estudios de tolerancia local (segn la droga y va) Permiten establecer el Indice Teraputico (IT) y el Indice de Seguridad (IS) Toxicidad Aguda: Son estudios de letalidad: se determina la DL50 Duracin: 24 horas Varios niveles de dosis espaciadas logartmicamente:10, 30, 100, 300, 1000,...mg/kg Se administra una sola dosis por grupo de animales

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Diferentes vas: una debe ser parenteral e incluir todas las que se proponen para el hombre

INDICE TERAPUTICO - INDICE DE SEGURIDAD Establecen una relacin entre la toxicidad y la eficacia de la droga Permiten inferir el grado de riesgo o seguridad de una droga Nos dan una idea de la relacin riesgo / beneficio IT = DL50 / DE50 [Ideal > 10] Como puede existir superposicin entre las dosis efectivas mas altas y las letales mas bajas surge el IS IS = DL1 / DE99 [Ideal > 2] VALORES DE IS: < 1 : indica superposicin entre las dosis letales y las teraputicas (solo aceptable para drogas antineoplsicas y SIDA) >>>1: tanto mas segura es la droga Toxicidad Subaguda y Crnica: Son estudios de administracin prolongada (dosis repetidas) Subaguda: 1 a 3 meses Crnica: 3 a 6 meses (24 meses para drogas de uso crnico En diferentes especies y vas (todas las utilizadas en el hombre) Se realizan por lo menos 4 grupos: uno control (vehculo) y 3 experimentales (uno con una dosis no txica, otro con una dosis mxima altamente txica y el otro con una intermedia) Se efectan anlisis bioqumicos y anatoma patolgica completa de todo el animal Se establece La dosis txica mnima y la dosis txica mxima tolerada Fenmenos de acumulacin y tolerancia Toxicidad Especial: Procesos de reproduccin y desarrollo Se administra el medicamento en diferentes perodos segn lo que se desea evaluar: Fertilidad y capacidad reproductiva: funcin gonadal, ciclos sexuales, conducta en el apareamiento, frecuencia de concepcin e implantacin Teratognesis: se evala la droga durante el perodo de organognesis el potencial embriotxico y malformaciones, toxicidad sobre la madre Perodo perinatal y postnatal: se evalan los efectos de la droga desde el final la preez en adelante: sobre el desarrollo fetal tardo, parto, viabilidad neonatal, lactancia y crecimiento neonatal Toxicidad Especial Mutagnesis - Carcinognesis Administracin crnica durante la mayor parte de la vida (varias dosis y vas) Se evalan los cambios en la estructura gentica y la incidencia de tumores Se evalan en las cras de animales tratados

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Gran nmero de animales, resultados ambiguos Han dado resultados estudios ms especficos de menor duracin: In vivo: test de microncleos en rata, carcinognesis en rata y ratn In vitro: en Salmonela y Drosophila Estudios de tolerancia local: Evalan la toxicidad local de la droga administrada por cada va Irritacin local Edema Ppula Necrosis Flebitis Trombosis Se administran dosis repetidas por diferentes vas por varias semanas Se realizan luego estudios anatomopatolgicos de la regin Etapa preclnica: Sntesis y estudios en sistemas acelulares Para comenzar, se debe producir una cantidad suficiente del compuesto, para estudiar las propiedades fsico-qumicas, su estabilidad, solubilidad, etc. Se debe desarrollar un mtodo razonablemente eficiente para su produccin en gran escala, de modo de obtener varios gramos de la molcula, para estudios en tubos de ensayo (in vitro): Efectos sobre sistemas acelulares (preparaciones enzimticas purificadas) Efectos sobre clulas animales o humanas en cultivo Etapa preclnica: Toxicidad aguda Una vez estudiados los efectos in vitro, se procede a evaluar preliminarmente la toxicidad aguda del frmaco (ej. dosis letal 50, y el perfil de toxicidad aguda). Esto se realiza generalmente en ratones, por varios motivos: su pequeo tamao permite utilizar dosis modestas del nuevo frmaco (punto importante, porque la sntesis de cada gramo debe haber costado decenas de miles de dlares), y hay procedimientos estandardizados para evaluar la toxicidad aguda en esta especie. Uno de estos procedimientos implica la administracin de dosis logartmicamente crecientes a distintos lotes de ratones, de modo de determinar la dosis efectiva 50 o DE 50 (dosis que genera el efecto teraputico deseado en 50% de los animales) y la dosis letal 50 o DL 50 (la que mata al 50% de ellos). El cociente: DL 50/ DE 50 se conoce con el nombre ndice teraputico. Una droga es considerada ms segura cuanto mayor sea su ndice teraputico. Es importante recordar, sin embargo, que este cociente es generado por estudios de toxicidad aguda, por lo que no brinda informacin sobre posibles efectos a largo plazo. A fin de satisfacer los requisitos de las autoridades regulatorias, es frecuente que se realicen estudios de toxicidad aguda en otra especie roedora (tpicamente, ratas) y al menos en una especie no-roedora (tpicamente, perros), a fin de obtener evidencia preliminar sobre diferencias inter-especies en la respuesta al frmaco. Es muy importante realizar simultneamente los estudios de farmacocintica en estas especies animales.

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Etapa preclnica: Toxicidad subaguda y crnica Una vez conocida la toxicidad aguda, se pasa al estudio de toxicidad subaguda (los animales son seguidos por das-semanas). Los efectos a largo plazo (toxicidad crnica) son siempre los que implican ms esfuerzo de investigacin: los animales debern ser mantenidos por ms tiempo, se consumir ms droga, se requerir ms trabajo de tcnicos y profesionales especializados, etc. En resumen, los estudios de toxicidad crnica son frecuentemente abreviados o limitados. Es interesante saber que estos estudios son de crucial importancia para los pacientes y la sociedad (se analizan posibles efectos teratognicos, mutagnicos, carcinognicos y otros de largo plazo), pero que, debido a las criticas de los estudios en animales, frecuentemente se realizan en forma muy limitada y abreviada. Es raro que se estudie ampliamente la toxicidad crnica, an de los medicamentos que estn diseados para uso muy prolongado en pacientes (por ej, medicamentos para la hipertensin arterial, diabetes, hipercolesterolemia, osteoporosis, etc). Es inusual que los estudios crnicos en animales se extiendan por ms de 6 meses de exposicin a la droga. INVESTIGACION CLINICA INTRODUCCIN Un ensayo clnico es toda investigacin efectuada en seres humanos para determinar o confirmar los efectos clnicos, farmacolgicos y/o dems efectos farmacodinmicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o de estudiar la absorcin, distribucin metabolismo y excrecin de uno o varios medicamentos en investigacin con el fin de determinar su seguridad y/o su eficacia. Los EC se caracterizan por los siguientes aspectos: 1) Son estudios experimentales, se llevan a cabo en seres humanos que se asignan (al azar) a uno de los grupos de intervencin objeto de estudio. A diferencia del estudio observacional, el investigador interviene en el curso normal de los acontecimientos, de forma que se condiciona el tratamiento que reciben los pacientes 2) Son siempre prospectivos, se planifican y a continuacin se realizan, siguiendo la evolucin de los sujetos de investigacin a lo largo del tiempo. 3) Se emplea una intervencin o se administra un tratamiento que normalmente difiere del habitual (sustancia no autorizada como especialidad farmacutica o en condiciones de uso distintas a las autorizadas) y por ello puede no aportar beneficio al sujeto. Esta posibilidad cierta de no beneficio, tiene connotaciones legales y ticas relacionadas con la proteccin de los pacientes. Clasificacin Los ensayos clnicos pueden clasificarse de manera diversa, siendo quizs la clasificacin ms conocida aqulla que diferencia los distintos tipos de ensayos clnicos segn: a) Su finalidad. b) Relacin con el investigador y centros hospitalarios c) Su metodologa. d) El procedimiento seguido para la asignacin del tratamiento. e) El tipo de diseo.

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a)Ensayos clnicos segn su finalidad El desarrollo de nuevos frmacos, desde que se realizan los primeros estudios en animales hasta su comercializacin, sigue una serie de etapas, en las que los ensayos clnicos juegan un papel muy importante. Tal como puede observarse en el siguiente diagrama, una vez sintetizada la molcula, realizados los tests biolgicos y los primeros estudios de toxicidad en animales, comienzan las distintas fases de los ensayos clnicos. La duracin del proceso completo es variable pero podramos considerar 10 aos como el tiempo medio que se tarda en comercializar una nueva molcula. Estudios fase II Constituyen el primer paso en la investigacin de una sustancia o medicamento nuevo en el hombre. Corresponden fundamentalmente a estudios de farmacocintica y farmacodinamia. Abarcan los primeros tests en humanos, normalmente en voluntarios sanos, para evaluacin preliminar de tolerancia, evidencia de acciones farmacolgicas, rangos y regmenes seguros de dosificacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. En esta fase no se estudia la eficacia del frmaco o intervencin mdica, ya que no emplea pacientes sino voluntarios sanos (alrededor de 100 sujetos/ensayo). Proporcionan informacin preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos sanos o en algunos casos en pacientes (caso de los citostticos), y orientarn la pauta de administracin ms apropiada para ensayos posteriores. Las vas de administracin que vayan a utilizarse sern las mismas que vayan a emplearse ms tarde en el uso clnico, y nunca podr experimentarse otra va que no haya sido previamente ensayada en animales. Estudios fase III Esta fase comprende la investigacin clnica inicial del efecto del tratamiento. Se realiza con un nmero limitado de pacientes o sujetos que padecen la enfermedad o entidad clnica de inters (alrededor de los 200) para estudiar una actividad biolgica especfica, el control o la profilaxis de una enfermedad. La fase II temprana refleja los estudios iniciales (estudios piloto) para recabar la primera evidencia de la eficacia. En la fase II tarda se disean los estudios para dar respuestas definitivas a preguntas cruciales sobre la seguridad del frmaco y su utilidad teraputica, exigiendo una monitorizacin rigurosa de cada paciente. Los estudios fase II pueden servir como un proceso de seleccin para elegir aquellos frmacos con verdadero potencial para ser desarrollados en fase III proporcionando informacin preliminar sobre la eficacia del frmaco y suplementar los datos de seguridad obtenidos en la fase I. Estos estudios sirven tambin para determinar el rango de dosificacin apropiado. Por lo general son ensayos clnicos controlados y con asignacin aleatoria de los tratamientos. Estudios fase III Incluyen un amplio rango de ensayos en los que participan numerosos investigadores para valorar la eficacia y seguridad de un frmaco nuevo bajo condiciones similares a aquellas que se puedan esperar de dicho frmaco cuando ste se encuentre en el mercado y considerando las alternativas teraputicas disponibles en la medicacin estudiada.

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Se realizan en una muestra de pacientes ms amplia que en la fase anterior (desde varios cientos hasta miles) y representativa de la poblacin general a la que ira destinado el medicamento. La seguridad sigue siendo uno de los objetivos principales. Los efectos txicos predecibles del frmaco en estudio tendrn que haber sido descubiertos en las fases I o II. La fase III debe de establecer la incidencia de los efectos secundarios comunes e, idealmente, indicar qu tipo de pacientes tienen un riesgo especial para desarrollar efectos secundarios menos frecuentes. En los estudios fase III el frmaco en investigacin se comparar con los tratamientos estndares preestablecidos, si los hubiera, bien sea placebo o terapias reconocidas, a fin de confirmar evidencia de eficacia relativa. Estos estudios constituyen el soporte para la autorizacin del registro y comercializacin de un frmaco a una dosis y para una indicacin determinada. Por ello deben de ser controlados (a ser posible doble ciegos) y aleatorizados, incluyendo un nmero suficientemente elevado de pacientes que permita demostrar la eficacia y seguridad comparativa entre los tratamientos en estudio. Estudios fase IIV Corresponden a los estudios postmarketing, es decir, aquellos que se realizan con frmacos comercializados. Se llevan a cabo para efectuar la farmacovigilancia del producto incluyendo la deteccin de efectos secundarios a largo plazo, as como posibles efectos del frmaco sobre la patologa en s misma o estudios de morbilidad y mortalidad. Tambin se utiliza la fase IV para estudiar nuevas indicaciones del producto, nuevas formulaciones y formas de dosificacin o la comparacin con otros frmacos ya conocidos. Estos ensayos podran ser similares a los descritos en las fases I, II y III si estudian algn tipo de efecto no valorado o condiciones de uso distintas de las autorizadas (ej: nueva indicacin), o bien los especficamente fase IV, incluidos en un programa de farmacovigilancia postcomercializacin, que debern tambin ser controlados, randomizados y prolongados en el tiempo para evaluar eficacia y/o seguridad a largo plazo. b)Ensayos clnicos segn Investigador y Centros que intervienen Estudios unicntricos Son aquellos estudios realizados por un solo investigador o equipo investigador, en un centro hospitalario o en centros dependientes o tutelados del mismo (extrahospitalarios). Son rpidos y fciles de realizar, pero en contrapartida, tienen el inconveniente de que al realizarse con un nmero pequeo de pacientes ser muy difcil el demostrar posibles diferencias entre tratamientos. Suelen utilizarse para valoracin de terapias que no utilizan frmacos, por ejemplo: innovaciones en ciruga o radioterapia, estudios de nutricin o ejercicio, etc, lo cual, al menos inicialmente, resulta ms sencillo realizarlos en un contexto pequeo. Sin embargo, muchos de estos estudios estn mal organizados e incluyen un nmero demasiado pequeo de pacientes para ser viables cientficamente, lo cual tendr que ser valorado de forma cuidadosa. Podran utilizarse como soporte en estudios fase I o fase II, pero raramente en fase III. Estudios multicntricos

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Son aquellos que utilizan un protocolo comn y nico para varios investigadores o equipos de investigadores distintos con evaluacin de los resultados independientes o globalizados. Generalmente existe un centro coordinador que se encarga del procesamiento de todos los datos y del anlisis de los resultados. Entre las principales ventajas de este tipo de estudios podemos citar: Permiten estudiar un nmero suficiente de pacientes en menor tiempo y Se alcanzan conclusiones ms fiables que permiten una mejor valoracin del tratamiento de la enfermedadelegida. Entre sus inconvenientes podemos indicar: Complejidad en la planificacin y la administracin del estudio. c) Ensayos clnicos segn su metodologa Estudios no controlados Se consideran ensayos no controlados aquellos que no comportan una comparacin con un grupo control o grupo testigo. Se entiende por grupo control aquel conjunto de pacientes que recibe un tratamiento estndar, bien sea: placebo, frmaco ya conocido o simplemente, ninguna intervencin, pero que en ningn caso recibe el frmaco en investigacin. Los estudios no controlados pueden utilizarse para generar experiencia en la mejor utilizacin de un medicamento, as como para estudiar efectos secundarios, cambios bioqumicos en terapias a largo plazo, tolerancia, interacciones o eficacia de los frmacos. El principal problema que presentan estos estudios es que al no tener un grupo de referencia pueden conducirnos a impresiones errneas sobre el medicamento elegido. Estudios controlados Se consideran ensayos controlados todos aquellos que comportan una comparacin estadsticamente vlida entre los resultados obtenidos en un grupo tratado con la sustancia en experimentacin y otro grupo control o testigo. Incluye al menos dos grupos de pacientes y/o voluntarios sanos, cuya asignacin a un tratamiento experimental o control se realiza al azar de forma que ni el sujeto ni el mdico responsable de su seleccin o tratamiento puedan influir en su asignacin. Tanto la asignacin de sujetos como los periodos de tratamiento y seguimiento han de tener lugar simultneamente en todos los grupos. En la mayora de los casos es la nica forma cientficamente vlida para evaluar la eficacia y seguridad de una intervencin teraputica. Dentro de los estudios controlados hay que distinguir: Estudios ABIERTOS o no ciegos Son aquellos ensayos en los que tanto el sujeto como el investigador conocen a que tipo de tratamiento o intervencin mdica ha sido asignado. Se utilizan para la valoracin de tcnicas quirrgicas, estudios de deshabituacin en drogadictos o fumadores, cambios en el estilo de vida, etc. Estudios SIMPLE CIEGO Son aquellos en los que el sujeto desconoce el grupo de tratamiento a que ha sido asignado. En ellos se trata de neutralizar el efecto placebo. Estos estudios pueden resultar ms fciles en su organizacin y monitorizacin y, en ocasiones, son suficientes para reducir las posibles desviaciones cuando se comparan tratamientos. Hay que tener en cuenta que en determinados ensayos es necesario que el investigador conozca la intervencin que se est realizando a fin de juzgar ms adecuadamente la evolucin del paciente.

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Estudios DOBLE CIEGO Son aquellos estudios en los que tanto el sujeto como el investigador desconocen la asignacin a los grupos de tratamiento. En ellos se trata de neutralizar el efecto placebo y la subjetividad del observador. Son preceptivos en estudios de eficacia. Su importancia y su viabilidad depende de la enfermedad, el tipo de terapia, el mtodo de evaluacin y los recursos disponibles. Estudios TTRIPLE CIEGO Son aquellos estudios en los que ni el investigador, ni el paciente, ni el evaluador conocen la intervencin que se est realizando; podra considerarsecomo una extensin del diseo doble ciego. Tienen como finalidad neutralizar el efecto placebo y la subjetividad del observador y del evaluador, ya que ste ltimo se limitar a valorar los resultados utilizando letras, sin saber a cul de los tratamientos comparados se refiere. Sin embargo, en un estudio en el que el monitor tenga una responsabilidad tica de asegurar la eficacia, tal diseo podra ser contraproducente. A menudo lo que hacen los monitores es valorar grupos de datos refirindose raramente a individuos. Lo importante ser el poder garantizar la mxima seguridad para el paciente, as como el mnimo sesgo en la valoracin de los datos. Las circunstancias individuales de cada ensayo clnico hacen imposible el establecer una regla general que sea aplicable a todos los estudios, para determinar si debe utilizarse el mtodo ciego. Estudios piloto Son un sondeo o ensayo preliminar destinado a la puesta a punto de una modalidad para un ensayo posterior ms importante. Pueden ayudar a definir el estadio inicial, la evolucin y especialmente los mtodos de evaluacin de los resultados, todo por un costo razonable. As mismo, ayudan al investigador a decidir qu tipo de pacientes, tratamientos y observaciones son los ms apropiados, antes de disear un estudio comparativo completo, as como a determinar el tamao de la muestra para posteriores estudios. d)Ensayos clnicos segn la asignacion del tratamiento La randomizacin o asignacin aleatoria es unproceso por el cual cada sujeto del ensayo tiene la misma probabilidad estadstica de ser asignado al grupo en el que se vaya a ensayar la intervencin mdica o al grupo control. Ensayos clnicos randomizados Son aquellos en los que el paciente es asignado a un grupo u otro de tratamiento siguiendo un mtodo de randomizacin preestablecido: lista de randomizacin, randomizacin estratificada, etc. Se utilizan para probar la eficacia de innovaciones teraputicas siempre y cuando el tipo de frmaco o patologa que estamos valorando lo permita. Ensayos clnicos no randomizados Son aquellos estudios en los que los pacientes son asignados a uno u otro tratamiento, bien sea siguiendo un mtodo de asignacin sistemtica predeterminada o el juicio del investigador o del paciente. Entre los mtodos de asignacin sistemtica ms comunes estn: la fecha de nacimiento (ej.: das de nacimiento impares/das pares = tratamiento nuevo/estndar), la fecha de presentacin

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(ej.: das impares/pares = tratamiento nuevo/tratamiento estndar), la asignacin alternada (ej.: pacientes impares/pares = tratamiento nuevo/tratamiento estndar). e)Ensayos clnicos segn el diseo del estudio El tipo de diseo elegido para un ensayo clnico determinado depender de numerosos factores, tales como la clase de patologa o intervencin mdica a estudiar, tamao de la muestra requerido, etc. El diseo del ensayo clnico establece cmo asignar los pacientes a los grupos de tratamiento y las tcticas estadsticas para analizar los datos. Las primeras decisiones siempre sern mdicas, seguidas ms tarde de la experiencia de los estadsticos Estudios comparativos (paralelos) Son aquellos en los que se compara la experiencia de un grupo de pacientes que reciben el nuevo tratamiento con un grupo control que recibe el tratamiento estndar. Si no existiera un tratamiento reconocido, el grupo control estara formado por pacientes no tratados o tratados con un placebo. En este tipo de diseo la poblacin elegida se divide en dos grupos iguales (paralelos), y cada uno de ellos recibe uno de los tratamientos. Estudios cruzados En este diseo cada sujeto del estudio recibe un tratamiento en la primera fase y el otro tratamiento en una etapa posterior. Dentro de los estudios cruzados es interesante revisar algunas de las variantes existentes: Estudios within patients. Cada paciente recibe ms de un tratamiento, decidindose el orden de asignacin de los mismos de forma randomizada. El caso ms frecuente es aquel en el que cada sujeto del estudio recibe dos tratamientos diferentes, uno detrs del otro. Diseo cruzado en dos etapas. Pueden responder a distintos tipos adaptndose en cada caso a la naturaleza de la patologa en estudio. Diseo en parejas (Matched ppairs) En los estudios diseados bajo este modelo, los sujetos que tienen factores relevantes idnticos se agrupan por parejas. Uno de los sujetos del par se asigna randomizadamente al grupo del tratamiento activo y el otro sujeto al grupo control o placebo. Estudios secuenciales Son aquellos en los que poniendo a prueba una hiptesis especfica, el nmero de sujetos no est prefijado de antemano sino que depende de los resultados que se van obteniendo a lo largo del mismo. Ensayo clnico ideal La adecuada combinacin de las caractersticas de los distintos tipos de ensayos clnicos nos permitirn ir construyendo un ensayo clnico ideal, formado por las clases ms potentes, fiables, rigurosas o reproducibles. Aunque el ensayo clnico ideal ser aquel que, como se ver, mejor se adapte a las condiciones de cada intervencin, en una hipottica situacin ideal habr de cumplir las siguientes caractersticas: Estudio controlado El ensayo clnico es un estudio experimental en el que en el diseo de investigacin estn definidas las variables y los mecanismos de control de dichas variables, cuya funcin es evitar los sesgos y las variables de confusin. Existe un grupo con el que se compara la intervencin

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experimental. Este grupo sufre tambin una intervencin con un procedimiento placebo o con un procedimiento estndar de referencia, ya validado para la situacin objeto de estudio. Para que ambos grupos sean comparables todos los factores pronsticos, tanto los conocidos (mediante los criterios de seleccin) como los desconocidos (mediante la asignacin aleatoria), deben estar repartidos por igual entre los grupos antes de iniciar el tratamiento. Pueden existir ms de un grupo de intervencin experimental cuando queremos probar ms de una hiptesis, as como ms de un grupo de control cuando existe ms de una intervencin validada que se sabe eficaz. Esto se suele hacer cuando se quiere estratificar la eficacia de las intervenciones. A cada grupo, tanto de intervencin como de control, se les llama brazos del estudio. Un ejemplo: Queremos probar la eficacia de dos frmacos A y B en la enfermedad E, para la cual ya se han mostrado efectivos los frmacos C y D. Pues bien, podemos hacer los siguientes grupos: grupo del frmaco A, grupo del frmaco B, grupo del frmaco C, grupo del frmaco D y grupo con placebo. Tras el anlisis estadstico de los resultados, la comparacin de los brazos A y B con el brazo placebo nos dir si los frmacos son o no eficaces en esa enfermedad. La comparacin con los brazos C y D nos dir el grado de eficacia respecto a lo ya conocido. As, podemos conseguir resultados del tipo: El frmaco A no es eficaz, mientras que el B s lo es, siendo ms eficaz que el C pero menos que el D. Estudio prospectivo Segn la temporalidad, es decir, el momento en el que se define el estudio respecto al tiempo, los estudios pueden ser: Estudio retrospectivo: es un estudio longitudinal en el tiempo que se analiza en el presente, pero con datos del pasado. Estudio transversal: es un estudio que se realiza con los datos obtenidos en un momento puntual. Es til para sacar una "instantnea" de la situacin existente en un momento dado, como en los estudios de prevalencia. Estudio prospectivo: es un estudio longitudinal en el tiempo que se disea y comienza a realizarse en el presente, pero los datos se analizan transcurrido un determinado tiempo, en el futuro. Las fechas de inicio y terminacin se han definido previamente en el protocolo de investigacin. Estudio aleatorio Lo podemos encontrar frecuentemente bajo el trmino randomizado, neologismo ingls que en ocasiones hasta se declina como si fuera un verbo castellano: randomizar. La aleatorizacin significa que los casos son distribuidos al azar en cada brazo del estudio. El objetivo es conseguir que los diferentes grupos sean comparables u homogneos, evitar el sesgo del investigador en la asignacin de casos a los grupos y garantizar que los tests estadsticos tendrn valores de significacin estadstica vlidos. Existen varias alternativas metodolgicas de aleatorizacin, que deben ser consideradas en la fase de planificacin del estudio, y cuya idoneidad depende de las caractersticas del ensayo a efectuar. En Medicina y otras ciencias biolgicas, las tcnicas de aleatorizacin ms usadas son: Aleatorizacin simple Consiste en la asignacin a cada uno de los brazos con una probabilidad constante y conocida de antemano. Un ejemplo sera en un estudio con dos brazos tirar una moneda al aire. Si sale cara se asigna a un brazo y si sale cruz se asigna al otro brazo. La probabilidad sera constante

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y conocida: 1/2. En la actualidad se suele efectuar la asignacin utilizando programas de ordenador y se realiza antes del inicio del estudio bien con una tabla o con un generador denmeros aleatorios oculto al investigador. Aleatorizacin restrictiva o equilibrada La aleatorizacin restrictiva o equilibrada se realiza igual que la asignacin aleatoria simple pero en sta se asegura que el nmero de sujetos de cada brazo del ensayo sea el mismo, con lo cual se facilita el anlisis de los resultados. El nmero de sujetos se puede determinar de forma global o creando bloques con aleatorizacin interna y entre ellos, pero que pueden o no ser iguales entre s; teniendo cada eleccin sus ventajas e inconvenientes. Aleatorizacin estratificada Cuando alguno de los factores pronsticos presenta gradientes en su definicin (por ejemplo pacientes con enfermedad leve o grave), la aleatorizacin simple o la equilibrada no puede asegurar la adecuada distribucin de estos gradientes en cada brazo del estudio. La aleatorizacin estratificada clasifica los pacientes en diferentes estratos o categoras segn determinados criterios pronsticos conocidos antes de la asignacin aleatoria. Los pacientes de cada categora son asignados de forma independiente a cada brazo del estudio mediante un procedimiento de aleatorizacin propio. De esta manera se consigue que los grupos contengan aproximadamente el mismo nmero de sujetos en cada gradiente definido. Aleatorizacin por grupos Tambin conocida como aleatorizacin por agregados o cluster design (del ingls, diseo agrupado), esta tcnica agrupa a sujetos heterogneos entre s en grupos que se consideran como sujetos individuales de cara al estudio. La homogeneizacin se realiza entre los grupos seleccionados al igual que la seleccin del grupo de control. Esta tcnica es til para valorar la utilidad de programas de educacin para la salud u otros proyectos en los que exista un gran nmero de factores pronsticos con la presencia de varios gradientes en los mismos. As, si por ejemplo queremos valorar la eficacia de un anuncio televisivo para evitar los accidentes de trfico, los factores pronsticos seran muy variados (edad, sexo, raza, grupo cultural, conducir con o sin licencia, etc.) al igual que los gradientes presentes (antigedad en la licencia, nivel cultural, duracin de la conduccin, etc.). Igualmente habra que tener en cuenta la interaccin de los individuos en el trabajo, la compra o el colegio, al hablar del anuncio entre ellos. Las tcnicas habituales seran muy inexactas o prcticamente imposibles de implementar. En este caso se podra coger como sujetos individuales los pueblos. Se realizara el estudio en cada pueblo y se compararan los resultados entre ellos. As, en unos se divulgara el anuncio televisivo, mientras que en otros no (grupo de control), siendo la seleccin de los pueblos por sus caractersticas similares. Otros ejemplos de grupos podran ser colegios, o empresas, etc. Estudio enmascarado Estudio en el cual ni las unidades de estudio ni el experimentador conocen a que grupo se suministro cual de los tratamientos. Existen tres formas de enmascaramiento: Del individuo sujeto del estudio: el sujeto desconoce en qu brazo del estudio est encuadrado. Del observador, que realiza el estudio, que desconoce el brazo del estudio del sujeto que est observando. Del analista de los resultados del estudio que desconoce el brazo del estudio de los datos que

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est tabulando y analizando. Predeterminacin muestral adecuada Todo estudio lleva implcito en la fase de diseo la determinacin del tamao muestral necesario para la ejecucin del mismo. El no realizar dicho proceso, puede llevarnos a dos situaciones diferentes: primera que realicemos el estudio sin el nmero adecuado de pacientes, con lo cual no podremos ser precisos al estimar los parmetros y adems no encontraremos diferencias significativas cuando en la realidad s existen. La segunda situacin es que podramos estudiar un nmero innecesario de pacientes, lo cual lleva implcito no solo la prdida de tiempo e incremento de recursos innecesarios sino que adems la calidad del estudio, dado dicho incremento, puede verse afectada en sentido negativo.

Para determinar el tamao muestral de un estudio, debemos considerar diferentes situaciones A. Estudios para determinar parmetros. Es decir pretendemos hacer inferencias a valores poblacionales (proporciones, medias) a partir de una muestra. B. Estudios para contraste de hiptesis. Es decir pretendemos comparar si las medias o las proporciones de las muestras son diferentes. En conclusin podemos decir que el estudio clnico ideal es un estudio experimental, analtico, prospectivo, controlado con placebo (si es posible ciego, doble ciego o triple ciego) y aleatorizado y con muestras adecuadas y de tamao suficiente como para permitir la extrapolacin de los resultados a la poblacin diana. Los ensayos clnicos pueden tener una duracin desde das a aos, sobre una muestra seleccionada de una poblacin a la que se pueden extrapolar los resultados de la intervencin y realizado bajo el prisma de la tica. Aspectos ticos de los ensayos clnicos El respeto a las personas supone el trato a las mismas como entes autnomos, o sea, capaces de tomar sus propias decisiones, y que las personas con autonoma disminuida sean objeto de especial proteccin. El principio de beneficencia supone el trato a las personas respetando sus decisiones, protegindolas de dao y asegurando su bienestar. Algunos autores aaden un cuarto principio tico: el de no maleficencia identificndole con el principio hipocrtico de "primum non nocere". La justicia. En el caso de la investigacin debe asegurarse que los beneficios obtenidos de la misma no van a aplicarse solamente a las clases ms favorecidas sino a todos los grupos sociales susceptibles de beneficiarse de ella.

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Los criterios ticos son indispensables dentro de todo ensayo clnico. Los participantes deben estar informados y dar su consentimiento informado cuando son incluidos dentro de un ensayo. Los pacientes deben estar advertidos de los eventuales riesgos de una forma exhaustiva. Los ensayos clnicos deben pasar por un comit de tica. Valor y validez cientifica Para ser tica, la investigacin clnica debe tener valor, es decir, importancia social, cientfica o clnica. Conducir a mejoras de la salud o el bienestar de la poblacin, o generar informacin importante acerca de la estructura o funcin de los sistemas biolgicos humanos. Por qu el valor social o cientfico debe ser un requisito tico ? Por dos razones: El uso responsable de recursos limitados. (La investigacin clnica no debe consumir recursos limitados sin producir resultados valiosos) y evitar la explotacin (no exponer los sujetos de la investigacin a riesgos sin la posibilidad de algn beneficio personal o social). Una investigacin valiosa puede ser mal diseada o realizada: la mala ciencia no es tica. Los malos mtodos de investigacin invalidan sus resultados. Para que un protocolo de investigacin clnica sea tico la metodologa debe ser vlida y prcticamente realizable, o sea, la investigacin debe tener un objetivo cientfico claro, estar diseada usando principios, mtodos y prcticas de efecto seguro aceptados, tener poder suficiente para probar el objetivo, un plan de anlisis de datos verosmil y debe ser factible de llevarse a cabo. Sin validez el estudio no puede generar ningn conocimiento, producir beneficio alguno o justificar el imponer cualquier tipo de riesgo o dao a las personas. Seleccin equitativa del sujeto La investigacin biomdica slo se justifica si existen posibilidades razonables de que la poblacin, sobre la que la investigacin se realiza, pueda beneficiarse de sus resultados. Ningn grupo social debe soportar una carga mayor de riesgo en la investigacin que la que corresponde a una distribucin equitativa. Si la asignacin de los grupos va a ser desigual, sta desigualdad debe ser tcnica y moralmente justificada. De igual forma una seleccin equitativa implica que no sea excluido ningn grupo que pueda beneficiarse de participar en el estudio. Proporcin favorable de riesgo-beneficio En la tica de la investigacin clnica su principio bsico es la proteccin del sujeto de investigacin. Bajo cualquier sistema tico estn presentes, implcita o explcitamente, los principios bsicos de la biotica, es decir las fuentes fundamentales de las cuales derivamos y a partir de las cuales justificamos las pautas para la accin, los deberes y las reglas, ya que estos expresan de manera adecuada las exigencias que provienen de la dignidad humana. Se articula sobre cuatro criterios: Autonoma (Consentimiento informado), Beneficencia (relacin riesgo-beneficio), Justicia (seleccin equitativa de los sujetos sometidos al ensayo) y No maleficencia ( no hacer dao). Evaluacin independiente La investigacin clnica debe ser revisada por expertos apropiados que no estn afiliados al estudio y que tengan autoridad para aprobar, enmendar o, en casos extremos, cancelar la investigacin. Mediante esta revisin se minimiza el impacto de los posibles conflictos de intereses y en ella descansa la responsabilidad social de la integridad de la investigacin.

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Consentimiento informado Los requisitos especficos del consentimiento informado incluyen: - Informacin: El suministro de informacin sobre la finalidad, los riesgos, los beneficios y las alternativas a la investigacin para poder decidir sobre la participacin o no en una determinada investigacin cada sujeto debe recibir la informacin mnima necesaria, adaptada a su nivel de entendimiento , sobre el objetivo, procedimiento de estudio, beneficios esperados, incomodidades derivadas de su participacin , posibles alternativas, as como el carcter voluntario de su participacin y riesgos potenciales. -Comprensin: Una debida comprensin por parte del sujeto de esta informacin y de su propia situacin clnica. Se admite que un sujeto es competente cuandopuede tomar sus decisiones segn sus conocimientos, escala de valores y metas personales, una vez analizadas las posibles consecuencias de su decisin. -Voluntariedad: La toma de una decisin libre no forzada sobre si participar o no en un proyecto de investigacin sin ningn tipo de presin externa ni influencias indebidas en ninguno de sus grados, persuasin o manipulacin. De acuerdo a los expuesto de las Declaraciones anteriores ningn investigador puede realizar una investigacin en seres humanos sin obtener un consentimiento informado, legalmente efectivo, de la persona o su representante Respeto a los sujetos inscritos El respeto a los sujetos inscritos implica: -Permitir al sujeto cambiar de opinin y retirarse sin sancin. -Su privacidad debe ser respetada administrando la informacin de acuerdo con reglas de confidencialidad. -Durante el transcurso de la investigacin clnica se debe proporcionar al sujeto los datos nuevos, es decir, cualquier nueva informacin acerca de los riesgos y beneficios que las intervenciones respeto a los sujetos inscritos implican. -Debe existir un mecanismo para informar a los sujetos de los resultados y lo que se aprendi de la investigacin. -El bienestar del sujeto debe vigilarse cuidadosamente a lo largo de su participacin en la investigacin, por si experimenta reacciones adversas o suceden eventos adversos a fin de proporcionarle un tratamiento apropiado y si es necesario retirarlo del estudi

BIBLIOGRAFIA http://old.iupac.org/publications/cd/medicinal_chemistry/Practica-V-10.pdf http://www.ciencia-ahora.cl/Revista25/articulo1.pdf http://www.ugr.es/~quiored/doc/p17.pdf http://www.revistanefrologia.com/revistas/P1-E246/P1-E246-S136-A3328.pdf http://www.sefh.es/bibliotecavirtual/fhtomo1/cap24.pdf http://www.lookfordiagnosis.com/mesh_info.php?term=M %C3%A9todo+Doble+Ciego&lang=2 http://www.fisterra.com/mbe/investiga/9muestras/9muestras2.asp http://www.aceb.org/ens.htm

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http://www.ikerkuntza.ehu.es/p273sheticct/es/contenidos/informacion/vri_ceish/es_vri_etic/adjuntos/pf_etica.htm#M3 http://www.cbioetica.org/revista/91/911823.pdf

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