AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ

Doç. Dr. Ahmet TÜZÜN GATA Gastroenteroloji BD.

Konu başlıkları
      

Tanım Tarihçe Sinonimleri Giriş Genetik Fizyopatoloji Klinik bulguları

 


   

Amiloidozis Laboratuvar bulguları Tanı kriteleri Ayırıcı tanı Tedavi Prognoz Özet

.Tanım  Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) tekrarlayan ateş ve serozit atakları ile karakterize bir hastalıktır.

1945 Allerjist Dr. “Garip bir karın sendromu”. Heller hastalığa “familial Mediterranean fever” ismini vermiştir. 1958 Prof. Sheppard Siegal 5 olguyu “Benign paroksismal peritonitis” adı altında yayınlamıştır.” başlıklı makalede tanımlanmıştır. Türk Tıp Cemy Mecm.Tarihçe      1908 Janeway ve Mosenthal tarafından “An unusual paroxysmal syndrome…. 1946 Marmaralı A. . 1954 Hobart Reimann Lübnan‟dan çoğu Ermeni 72 vaka bildirmiştir.

470 vakalık bir seri yayınlamıştır. 4 missens mutasyon identifiye edildi.Tarihçe      1959 Sökmen C. 1967 Sohar E. Trans Assoc Am Phys dergisindeki yorumunda ülkemizde Ermeni kökenli olmayan çok sayıda FMF olgusundan bahsetmiştir. 1972 Goldfinger Kolşisin kullanımı 1972 Emir Özkan. . “Med Bull Istanbul” Kolşisin kullanımı 1997 International FMF konsorsiyumu (Cell 1997) ve Fransız konsorsiyumu (Nat Genet 1997) MEFV genini klonladılar.

Sinonimleri        Recurrent polyserositis Familial paroxysmal polyserositis Benign paroxysmal peritonitis Periodic disease Periodic fever Periodic peritonitis Armenian syndrome        FMF MEF Periodic amyloid syndrome Periodic peritonitis syndrome Reimann periodic disease Reimann‟s syndrome Siegel-Cattan-Mamou syndrome .

Giriş

Akdeniz ve Orta Doğu kökenli halklarda görülmektedir. Non-askenazik (Sefardik) Yahudiler (% 50) Ermeniler (% 22) Araplar (% 11) Türklerde (% 7) Askenazik Yahudiler (% 5)
Meyerhoff J. Medicien 1980.

Giriş

 

Otozomal resesif kalıtım söz konusudur. Nadiren otozomal dominant kalıtılan vakalar bildirilmiştir.
Booth DR. Q J Med 2000.

Giriş


İlk atak genellikle çocuklukta, % 90 20 yaşından önce, % 5’inde 30 yaşından sonra başlar. Tipik atak: Ateş ve serozit (1-4 gün süren) Atak sıklığı: Değişken (haftada bir ilâ 3-4 haftada bir) Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte azalma gösterir.

Giriş Serozal dokuları etkileyen inflamatuvar reaksiyon söz konusudur.  Nötrofillerin yoğun hakimiyeti söz konusudur. menstruasyon. yağdan zengin diyet  .  Tetikleyiciler: Fiziksel ve emosyonel stres.

Dilşen (426 olgu) % 44 Tüzün (141 olgu) % 41 (Gülhane Tıp Dergisi 1999) Sıklıkla akraba evliliği söz konusudur (FMF-TR % 24) E/K 1. 10 monozigot ikizlerin hepsinde.7. Am J Med Genet 1992) . %54. fark yok).5-2/1 (FMF-TR 1541/1297.3/45. 1943 olguluk bir seride. 11 dizigot ikizlerin ise yalnızca 3 çiftinde FMF kliniği saptanmıştır (Shohat M.Giriş     Hastaların %30-50‟sinde pozitif aile öyküsü vardır.

FMF‟in bölgelere göre dağılımı   FMF-TR 2001 (n: 2838) Tüzün A. Gülhane Tıp Dergisi 1999 (n: 141) % 36 % 23 % 11 %9 %8 %6 %4 % 36 % 21 % 12 %9 %2 % 15 %6 Orta Anadolu Karadeniz Doğu Anadolu Akdeniz Ege Güneydoğu Anadolu Marmara .

taşıyıcılık oranı 1/50 . taşıyıcılık oranı 1/135 Sefardik Yahudiler Prevalans 1/250-1000.000. taşıyıcılık oranı 1/7 Türkler Prevalans 1/1000.Giriş      Askenazik Yahudiler Prevalans 1/73. taşıyıcılık oranı 1/8-16 Ermeniler Prevalans 1/500. taşıyıcılık oranı 1/3-5 Araplar Prevalans 1/2600.

Giriş  Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik atak öyküsü vardır. Tipik atak öyküsü olmaksızın AA tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vardır. Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 725 arasındadır).  .

Bu gen 781 aminoasid içeren Pyrin (Yunanca. Latince) denen bir protein üretir. V726A. M694I) hastalığın sık görüldüğü etnik gruplardaki mutasyonların % 85‟inden sorumludur.3). Dolaşımdaki nötrofillerden salınır.Genetik       MEditerranean FEVer (MEFV) geni 16. Şimdiye kadar yaklaşık 40 mutasyon tanımlanmıştır. kromozomun kısa kolunda klonlandı (16p 13. . M680I. Pyrin fonksiyonu: Direkt veya indirekt olarak inflamasyonun down regülasyonunda rol oynar. Bunlardan 4‟ü (M694V. fever/pyros)/ Marenostrin (Mare nostrumMediterranean Sea.

.

Genetik       M680I 2040 nükleotitte izolösin‟in metionin ile yer değiştirmesi sonucu G-C dönüşümü M694V 2080 nükleotitte valin‟in metionin ile yer değiştirmesi sonucu A-G dönüşümü V726A 2177 nükleotitte alanin‟in valin ile yer değiştirmesi sonucunda T-C dönüşümü M680I 2040 GA E148Q 442 GC M694I 2082 GA .

.Genetik  FMF çok eski zamanlarda kalma bir hastalıktır.  Epidemiyolojik verilere göre 2500 yıl önce hastalık Orta Doğu’dan (Mezopotamya) yayılmıştır.

.

MEFV gen mutasyonları (Touitou I. Eur J Hum Genet 2001) Ekzon 1 Ekzon 2 R42W E148Q E167D E230K T267I E148V L110P Ekzon 3 Ekzon 5 P369S F479L R408Q Ekzon 9 I591T Ekzon 10 R653H S675N M680I (G/C) M680I (G/A) M680L T681I Y688X I692del V704I K695R G678E M694del E656A M694V M694I V726A A744S R761H .

5 % 1.4 % 1.MEFV gen mutasyonlarının diğer toplumlardaki dağılımı Araplar n: 706 M694V V726A M680I M694I E148Q Diğer Bilinmeyen Ermeniler n: 378 Yahudiler n: 1301 Türkler n: 1390 FMF-TR n: 1090 % 20 % 14 %7 % 12 %6 %3 % 38 % 37 % 19 % 21 %2 %3 %2 % 16 % 65 %3 %1 %0 %5 %6 % 20 % 45 % 11 % 13 %7 %2 %1 % 21 % 51.6 % 19 .6 % 14.4 % 8.7 % 3.

Daha hafif hastalık. V726A mutasyonu Askenazik Yahudilerin % 38‟inde mevcuttur. daha sık erizipel benzeri eritem ve daha yüksek dozlarda kolşisin gerekliliği gösterir (Shinar Y. . daha yüksek amiloidoz riski. hastalık başlangıcı daha erken. E148Q genel popülasyonda FMF‟li hastalara göre hafif daha sıktır. daha az amiloidoz insidensi ile birliktedir. Iraklı Yahudilerin % 41‟inde mevcuttur. daha fazla eklem tutulumu.Genetik      M694V mutasyonu Kuzey Afrikalı Yahudilerin % 71‟inde. E148Q mutasyonu en az penetran fenotiptir. J Rheumatol 2000). Hum Mutat 2000). Hastalığa yol açan mutasyondan ziyade sekans varyantı olduğu öne sürülmüştür (Ben-Chetrit E. Homozigot M694V mutasyonu. Hafif hastalık formu ile birliktedir. daha sık ve ciddi ataklar.

Eur J Hum Genet 2001 Türk toplumunda fark yok M694V M680I V726A E148Q Fenotip 1 % 51.55 Fenotip 2 % 38 %8 %4 %4 .Genetik Balcı B.88 % 3.5 %9 % 2. Nephrol Dial Transplant 2002 Yılmaz E.

anormal pyrin proteinlerinin sentezlenmesine neden olarak inflamasyonun etkin olarak baskılanmasını engellemektedir.Fizyopatoloji    Kesin mekanizma bilinmiyor. Etkilenen seroza/dokulara yüksek kemotaktik aktiviteli nötrofillerin kemotaksisi ile karakterize bir hastalıktır. MEFV genindeki herhangi bir mutasyon. . Pyrin‟in antiinflamatuvar etkisi olduğu düşünülmektedir.

.

.

İnhibitör yokluğu ve MEFV geni arasındaki ilişki açık değildir. Dokulardaki varlığı güçlü bir inflamatuvar yanıta neden olur. . FMF‟li hastaların peritoneal ve sinoviyal sıvılarında C5a inhibitör eksikliği saptanmıştır.Fizyopatoloji   C5a inhibitör eksikliği de suçlanmıştır. oldukça    potent bir komplemandır. C5a nötrofil kemotaksisine katılan.

.

  . İnterferon aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir. Atak sırasında İL-1 ve TNF alfa düzeylerinin arttığı.Fizyopatoloji Süpressör T hücre eksikliği gösterilmiştir.

.Ateş      Kardinal belirtilerden birisidir. 12 saat ilâ 3 gün kadar devam eder ve tedavisiz kendiliğinden düşer. 38-40oC‟a kadar yükselir. Kolşisin kullananlarda ataklar ateşsiz görülebilir. Ateş yüksekliğinin tek semptom olarak görülmesi nadirdir.

çocuklarda diyare yaygındır.Peritonit      Hastaların %95’inde vardır ve en sık (%68) prezentasyon biçimidir. bulantı ve kusma. Erişkinlerde kabızlık. . diğer % 4. Yapışıklıklar nadirdir. Karın ağrısı ateşten önce başlayabilir.6. Hastaların % 30-40’ı eksploratris laparotomiye gider (FMF-TR apendektomi % 19.4). kolesistektomi % 1. ateş normale geldikten sonra 1-2 günde geçer.

. Süresi 3-7 gün‟dür. Perikarditle eş zamanlı görülebilir.Plörit     Hastaların % 25-80‟inde görülür. Genellikle tek taraflıdır. Geçici plevral efüzyon saptanabilir (sık değil).

Lancet 1998. Asimetrik. non-destrüktif artrit (%75) Kısa süreli ve ani başlangıçlıdır. Bulanık-pürülan sinoviyal sıvı saptanır. Dizler. Ben-Chetrit E. 1-2 eklemde belirgin efüzyon oluşturur. 1-2 günde şiddetlenir. . ancak sterildir.Artrit   Kuzey Afrika Yahudilerinde yaygın bulgudur. 7 gün içinde geçer. ayak ve el bileklerini tutar.

HLA-B27 negatiftir. sakroileit (% 2-5) Başlıca kalçalar ve dizler tutulur. 1 aydan fazla devam eder. . Lancet 1998. Migratuvar poliartrit Akut romatizmal ateşi taklit eder.Artrit   Kronik destrüktif artrit.4). Sakroileit nadirdir (% 0. Uzamış ataklardan veya tekrarlayan kısa ataklardan sonra deformite görülür. Ben-Chetrit E.

Biyopside dermal ödem. Bazen artrit ile birlikte olabilir. . Tipik olarak alt ekstremitede ayak bileği eklemi etrafında ve ayak sırtında lokalizedir. hassas ve ödemli lezyonlardır. Spontan 2-3 günde düzelir. kızarık. sınırları belirgin (çapı 5-20 cm). FMF‟in en karakteristik cilt bulgusudur. Sıklıkla tek taraflı. hiperemi ve PMN infiltrasyonu görülür.Erizipel benzeri deri lezyonları        Olguların % 7-40‟ında görülür.

.

 .  Tamponad ve konstrüktif perikardit çok nadir görülür.5’inde görülür.Perikardit Hastaların % 0.

Miyalji Kollar ve bacaklarda şiddetli kas ağrıları görülebilir.  .  Ataktan sonra haftalarca (3 haftadan fazla) sürebilir.

meninksler: Mollaret menenjiti Glomerülonefrit Scattered purpura . Behçet hastalığı Splenomegali (% 30-40). PAN. hepatomegali (% 20). lenfadenopati (% 1-6) Santral sinir sistemi. Protracted febril miyalji.Diğer klinik bulgular       Orşit: Skrotal ödem ve ağrı ile birlikte Vaskülitle birliktelik: HSP.

9 94 40 37 12 89 53 21 20 .Çeşitli etnik gruplarda klinik özellikler Yahudiler n: 515 Ateş Türkler n: 601 FMF-TR n: 2828 Araplar n: 227 Ermeniler n: 215 100 100 92.5 100 100 Peritonit Plörit Artrit Rash 96 40 76 41 93 33 54 30 93.7 31.2 47.4 20.

.

gastrointestinal sistem. Böbrekler dışında. böbrek. Tanı için. akciğer ve testisleri de tutabilir.Amiloidozis      AA tipi (sekonder amiloidoz) Burada HDL‟ler için bir apolipoprotein olan serum amiloid A‟nın uzun süre ve çok miktarda sentezlenmesi söz konusudur. sürrenal. . Amiloid tüm büyük organlarda arteriollerin intima ve mediasında. diş eti ve cilt altı yağ dokusundan biyopsiler yapılabilir. karaciğer. venüllerin ise subendotel tabakasında birikir. kalp. rektum. tiroid. dalak.

Nefropati‟nin birbirini izleyen 4 aşaması: latent. Ermenistan‟da yaşayan Ermenilerde % 25 iken. Fenotip 2‟de serozit atakları olmadan amiloidoz görülür.9). üremik Hastaların %10-40‟ında amiloidozis gelişir. Kuzey Afrika Yahudilerinde ve Türkler arasında daha sık görüldüğü bildirilmektedir (FMF-TR % 12.Amiloidozis       Erken yaşlarda kendini gösterir. proteinürik. nefrotik. . Amerika‟da yaşayan Ermeniler‟de % 1 oranında görülür.

Amiloidozis    Gİ. Amiloidoz nedeni ile böbrek transplantasyonu yapılmış olgularda transplante edilen böbrekte de amiloid birikimi görülebilir. . kanalda küçük damarların iç yüzünde amiloid birikmesi steatore gelişmesine ve B12 emiliminin bozulmasına neden olabilir. Böbrek amiloidozisi gelişmiş olgularda renal ven trombozu yaygın olarak görülür.

Eur J Pediatr 1997 Cazeneuve C.Amiloidoz gelişimindeki risk faktörleri     Ailede sekonder amiloidoz M694V mutasyonu SAA 1 alfa/alfa genotip Erkek cinsiyet X X X X 2-4 7 7 2 veya 4 Saatçi U. Am J Hum Genet 2000 .

8)      IgM nefropatisi IgA nefropatisi Fokal ve diffüz proliferatif glomerülonefrit Mezangiokapiller glomerülonefrit Rapidly progressif glomerülonefrit .Nonamiloid glomerülopatiler (FMF-TR % 0.

Tel-Hashomer tanı kriterleri Major kriterler: Peritonit. sinovit veya plörit‟in eşlik ettiği tekrarlayıcı ateşli ataklar Predispozan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidoz Devamlı Kolşisin tedavisine anlamlı yanıt Minör kriterler: Tekrarlayan ateşli ataklar Erizipel benzeri eritem Birinci derece akrabalarda FMF Kesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriter Olası tanı: 1 major + 1 minör kriter .

Tanı kriterleri Pras tanı kriterlerini kısaltmıştır. Pras M. Clin Exp Rheumatol 2002   Tekrarlayıcı kısa süren inflamatuvar ataklar Kolşisin tedavisine iyi cevap alınması .

 Serum amiloid A düzeyi artar. spesifik bir laboratuvar bulgusu yoktur.  Plazma fibrinojen düzeyi artar.   Serum CRP düzeyi artar.  Lökositoz (sola kayma).Laboratuvar bulguları DNA mutasyon analizi hariç. .  ESH artar.

Serum haptoglobin düzeyi artar.Laboratuvar bulguları      Seruloplazmin düzeyi artar. C3 ve C4 düzeyi artar. Mikroskopik hematüri/proteinüri . Anemi (genellikle normokromik veya hipokromik) tedavi edilmemiş hastaların kabaca % 50‟sinde vardır.

Lancet 1984)  Plazma Dopamin  Hidroksilaz düzeyi (Barakat MH. Lancet 1988) .Özel tanı testleri  Metaraminol provokasyon testi (Barakat MH.

Ayırıcı tanı            Apandisit Divertikülit Kolesistit Piyelonefrit Pankreatit Herediter anjioödem İnflamatuvar bağırsak hastalığı İrritabl bağırsak sendromu Peptik hastalık Abdominal anjina Renal kolik             Kolelityazis Akut intermitant porfiria Bağırsak tıkanması Ovulasyon Menstruasyon ağrısı Endometriozis Orak hücreli anemi Behçet hastalığı Pulmoner embolizm Septik artrit Akut eklem romatizması Kollajen doku hastalığı .

pharyngitis and adenopathy syndrome (PFAPA) .Ayırıcı tanı: Non-FMF inflamatuvar hastalıklar     Hiper IgD sendromu (HIDS) TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)/ Familial Hibernian fever (FHF) Familial cold urticaria (FCU)/ Familial cold autoinflammatory syndrome (FCAS)/ Muckle-Wells syndrome (MWS)/ Chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA)/ Neonatalonset multi-system inflammatory disease (NOMID) Periodic fever-aphthous stomatitis.

Fransız. Türk Pyrin/Marenostrin < 20 yaş 1-3 gün HIDS AR MVK (12q24) Hollandalı. sıklıkla tek taraflı Monoartrit yaygındır Erizipel benzeri eritem Perikardit. İngiliz. Ermeni. etanercept nadir Hayır Artrit/destrüksiyon Ürtiker/eritem Sağırlık/soğuğa duyarlılık Evet Steroidler. akut skrotum Evet Kolşisin çok yaygın olağan dışı artralji makülo-papüler rash Servikal lenfadenopati bildirilmemiş Etanercept? yaygın Evet miyalji Erizipel benzeri eritem Orbital ödem Evet Steroidler. diğer MVK çocukluk 3-7 gün TRAPS AD TNFRSF1A (12p13) İrlandalı.3) Yahudi. diğer TNF reseptör 1 değişken sıklıkla > 7 gün FCU/MWS/CINCA AD CIAS1 (1q44) dünyanın her yerinde Cryopyrin çocukluk/neonatal değişken Karın ağrısı Göğüs ağrısı Kas-iskelet Rash Diğer bulgular Amiloidoz Tedavi çok yaygın Plörit.Herediter periyodik ateş sendromları FMF Kalıtım Gen/kromozomal lokus Etnik köken Protein Başlangıç yaşı Atak süresi AR MEFV (16p13. Arap. IL-1 inhibitör? .

Tedavi  Kolşisin Atakların tedavisinde ve amiloidozdan korunmada etkilidir. %30 olguda kısmi cevap alınır. % 5‟inde cevap alınmaz. Etanercept) . Kolşisin tedavisi ile %65 olguda tam cevap. N Engl J Med 1974   IFN-alfa Akut ataklarda adjuvan tedavi olarak Kolşisin‟e rezistan hastalarda TNF-alfa blokerleri (İnfliximab. Zemer D.

Clin Exp Rheumatol 2002)  Prednizon (1mg/kg) Ateş ve şiddetli ağrıyla birlikte uzamış miyalji‟de gerekebilir. .Tedavi  Talidomid (Seyahi E. Blood 2002)  Hemodiyaliz Renal yetmezlik gelişen hastalarda yapılabilir. hidrasyon)  Kemik iliği transplantasyonu (Milledge J. Periton diyalizi abdominal atakların sayısını arttırabilir.  Destekleyici tedavi (Analjezi.

 .Kolşisin‟in etki mekanizması Hücre içindeki mikrotübül sistemini inhibe ederek monosit ve nötrofil kemotaksisini azaltır.  Lökositlerde cAMP düzeyini arttırarak lizozomal degranülasyonu inhibe eder.

 Bu nedenle amniosentez yapılması önerilmektedir. karaciğer. kan diskrazileri  Gebelik kategorisi: C  Gebelikte kolşisin kullanan 91 hastalık bir seride. ciddi böbrek. . 2 hastada Trizomi 21 bildirilmiştir. gastrointestinal veya kalp hastalıkları.Kolşisin  Erişkin dozu: Oral 1-2 mg/gün  Çocuk dozu: vücut yüzeyi > 1 m2 ise aynı doz  Kontrendikasyonları: hipersensitivite.

Kolşisin  Özellikle genç hastalarda meydana gelebilecek kronik komplikasyonlar açısından intermittant tedavi önerilebilir.  İntermittant tedavi şekli amiloidozis riskinin yüksek olduğu toplumlar ve bölgelerdeki hastalarda uygulanmamalıdır.  İntermittant tedavi: Birinci 4 saatte saat başı 0.6 mg İkinci 4 saatte 2 saatte bir 0.6 mg .6 mg Daha sonra 2 gün boyunca 12 saatte bir 0.

emzirme güvenli kabul edilmektedir. .Kolşisin  Kolşisin anne sütüne düşük konsantrasyonda geçtiğinden dolayı.

alopesi. paralitik ileus. periferik nöropati. oligospermi. . amenore.Kolşisin„in yan etkileri    En tipik olanlar karın ağrısı. Kronik tedavide nadir olarak kemik iliği süpresyonu. miyopati. azospermi ve anjionörotik ödem görülebilir. kusma ve diyare‟dir. hipotiroidizm ve nontrombositopenik purpura bildirilmiştir. bulantı. Ender olgularda stomatit.

ortalama yaşam beklentisi sağlıklı bir kişi ile aynıdır.Prognoz     Prognozu belirleyen en temel özellik amiloidozis varlığıdır. Düzenli Kolşisin kullanımı hem atak sıklığı ve şiddetini. Kolşisin kullanılmaya başlanmadan önce. Eğer tanı anında amiloidoz gelişmemişse. hem de amiloidoz gelişimini önlemiş ve prognozu tamamen değiştirmiştir. . 40 yaşını geçen hastaların neredeyse % 60‟ında amiloidoz gelişmekte ve ölüme neden olmakta idi.

artrit. plörezi. . FMF geni 16. karakteristik deri lezyonlarının eşlik ettiği epizodik ateşle seyreden AR bir hastalıktır. Hastalar ataklar arasında asemptomatiktir. kromozomun kısa kolunda bulunur. Ataklar 3 güne kadar devam edebilir. Tedavisi Kolşisin’dir. Komplikasyonu Amiloidoz gelişimi’dir.Özet       FMF ciddi karın ağrısı.

24/4 '2:9.843: $.24/40 23/0781.9707 0/08043/07.1.

0.1.03495 70.030:.97 ..3809     ..9& :7!0/. $.0 2:20309 .

34.24/4207Q45.5074207Q430179 #.98 301745.914207Q430179 0..43.907  %#  301745.98 4.0/11Q574107.5/574708814207Q430179 .

7 750 -0307 07902 73.3.7.. /070....9..3   2.47  237 7907 .830 .24/4 0. .0.-.7.0 .%0 .2 4 83 90/.0.2 ..3 -7 .90  .3 .9 .7/.3 9 37 790707 %07.8  3  95 .3   2.47790707 !079439 834.7.9. .  2.7 !70/854.  083 9.47  237 7907 .842079. 579 3 0  099  907.3 790707 .8 9.89.90  .  42.47 7907 .

 32.%.9:.8 .830.89.9.94  %07.7 4 8390/..7.7.92 9 7 !7.3 7907073 8... .5.0.8Q70331.8 35#0:2.3 790707 !7..2.  8.

-47. 1-73403 /Q0 ..79.7 85081 -7 .9:.24/  /Q0 ..843 .3. .2. $ .79.79.7-::..7 $07:2 #! /Q0 .7  2:9.7 $07:2 .7 .2.-47.7 -::8: 49:7 4894 84. .7 !.79.9:.

5944-3 /Q0 .79.   83/0 .0  /Q0 .. 54742 90/.-.23 /Q0 .7 $07:45.7 $07:2 .0.79..9:.. 0/202 .7 302 0300 34724742 .-47..79.7 3 .7-::...89.7  .7/ 7 74845 02.9Q7..

574903Q7 .

C09.7.3 908907 09.09 .23 . 45.3.843 9089 ..4.2.234 574. /748.9 . /Q0 .9 .09 !.7.3..7.

 7 . 78.843 03897:.32.89.8 :9 390729.Q. .2.99 070/907 . .302 009.89. !:2430702-42 $059.  -/423. #03.8 4.34/02 31.8 .89.- -.370.843.:.39 54717. 779.9:. 7 8 3/4209748 7. 4 409. 9.3/89 .92.079Q9 408899 !0430179 !.3 5..7979 :9002742. .33.03/4:. 9 .70.89. 78. . 803/742: !059 . 78.7 -.

9:.884.7.89. 9.2. 7 .90/ 5074/... 83/7420 %#!$ . .3  43 31.05947 .7 507  803/742: $ % 70.

3 10.2. -073..07  . .7.4/ :79. & . .2.

4/ .2.947 83/7420 $ .:94 31. .22. .

0 08 83/7420 $ . :.

:9.304:8 .79.:. . 743.3/ .390 30:744.7 83/7420  . 31.

594:8 8942. 10.80   !074/.7398 .3/ .9 83/7420 !! ./0345.998 5.9.22.947 /80.07 . 43809 2:9 88902 31. 043.

 9 2 03.90 803/742.070/9075074/.7  .

8 8009 #.3 . 7 8  Q8.:/ 7203 7.742442..7 24/4 %0/. 7 8 . 9.4:8 9303 !74903 .7 3. . # ' 5  .5 %Q7 !73.8  07-::.8Q708 .

909..Q3 .3/.7/9 .  Q3 4.5Q077.7.031. 750-030707902 7-9.70348973  .1 434. 3 !79 8  ..Q4 5.9 -/7202 9.307.38  / 07 ' 4. 7./02 . 2.  3 / 07 %7080597 /0  03 8  .3/ . 3 . .8 $07.797.7979.09 4 83 $ # ' 6 4./0345.09 $9074/07 09.::  Q3 4.:98749:2 .3/.09 2.059 &. 3/ 7 750-030707902 !07.059 %#!$  %#$ 5 7. 3 4.307.

$.

3 307073/0 74573 4.::.  $ 6 /Q3.

 /0  03 3.9.3043. 7 7979./7 .

/0897Q843 D7907.

7 .07902 $.

09 $9074/07  3-97 .84 : .7   ./:.

5   4:/. % ..-40707 312.1... 82.9.89.804:/. 4 83 9.059 . 09/7 4 8390/.5.347:32.7.0..83/0.307.  0207 30/  ../:..3.9..7 390/.../.0..%0/.390/..5.0..7/.1. 3 7  3/0..7/.0.2.9.24/4/. :9. 4 83 07089. 32.4.

  3 5 #0:2.94   !70/343 2.%0/../42/ $0. %.

 .843 02   97.2 2..-7 .843: 0/0  44/   024/.7/. .385.. 3.-/423.7 3 8.9. 90/..799 7.39. 0920 0 03 .-7 !07943 /.89. . 8 3 . #03. 7 . /0 0700-7 08900. 90 .5 .0 //09 .0 /7. -790 :.

799 7..32./07.7.039741 0249.3Q.9 7 48907/0.!/Q03. 442.703/02749Q-Q889023 3-00/070243489.4 83 30920.8 Q.883.843:3-00/07 .

   2.4 83 O 7 3 /4: 7.

3.90478  O 0-090 4 83 :.. .7 .Q.3 /4 O 439703/.Q3 O @4.23480390 . %742  -/72 97 O : 30/030 .5 . .0. 07 .7  50780389./.// --70 .:9 Q0   2 80 .89.7.  -7 807/0  .3 /87.: /4: .3  . .89.8 3072090/7 .843.07 O 0-0 .89.5 2.90 .8974390893.

  8.89.. 20/..  Q3 -4:3.89. / 7 3907299. 8 3/.7 .  8.... 0 .7/.990 8.39 90/.7 .32.  8..990 -7  2 ..0 -007/0 .39 90/.24/48 7833 Q80 4/: : 945:2..  2 3.7/.990 -7  2 . 3070-7 3907299...843.0 743 425.9 -.4 83 C00 03 .2.3 3907299. ::. 73.3..990  8. 00-0. 8437.39 90/..

-:0/2090/7 .3308Q9Q30/Q Q 438.397.03.  02720Q.4 83 4 83.09 3/03/4.843/.

 .9  .7.7.485072 .343749/027Q0-7 .4508 .99 5.7.8942.39 :82..3.-/72 97 74390/.03439742-4894503 5:75:7./03.9 245.0.7 3.4 83 3.30907 3954.90:8  54974/2.70 /7 3/074:.02  8Q570843: 5071073745./74.7/. 7 8 -:.203470 4485072 .0/.

0 //093 02/0.3 2 02.3 / 7 4 83:.2.3 . . .. 3  003.. .0  .   -7 0.203/0  972 97 ..!7434 !7434:-070030390200.9..9./ Q034 83:.89./.2-003988.32.8  .3 2.24/48 ..24/4 0 2090.33..24/40 202 80 479.24/40 23302 .7 33070/080 3/.2.0 57434:9.7 / 7  079.0Q2030/0342.-.3 3/.

8 3/.7 3..997 %0/.843:24/40 2 /7 03 742442:3 8.8025942. 9 7 9.7 3 30 099  054/.7. 7 8 570 .7.7979  .90 08070/03#-7..9.//.89.. -::3:7 ./..90789/07043.89.84 83 /7 425.7Q30...7/0.7.7.4:3/.20/0-7 .C09 .

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful