CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA (CITOSTATICELE)

Definitie SM utilizate n bolile neoplazice scop de a:

distruge celulele canceroase opri proliferarea acestora

Tumora malign este o populaie celular heterogen format din 3 tipuri de celule: celule n faza de diviziune celular influenate de citostatice; celule n repaus (Go) rezistente la citostatice; celule care i-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice.

Citostaticele acioneaz asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferand cu ciclul celular =opresc celula din proliferare si eventual o distrug: a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripie de ADN; b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a proteinelor; c) alterarea tubulinei - protein din compoziia aparatului mitotic celular.

Citotoxicitatea anticanceroaselor: explicat prin mai multe mecanisme; citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza de diviziune celular (n repaus scap de sub aciunea citostaticelor).

Fazo - dependena citostaticelor: ciclul celular este divizat n 4 faze

G1 = interfaza S = sinteza de ADN G2 = perioada dintre sinteza de ADN i mitoz M = mitoza G0 = celule aflate n repaus

n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului celular distingem: a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o anumita faz a ciclului celular): Antimetaboliii faza "S" Vincristina faza "M" Bleomicina faza "G" b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot parcursul ciclului celular) Agenii alchilani

Neselectivitatea Aciunea anticanceroaselor nu este selectiv numai asupra celulelor tumorale. Ele acioneaz concomitent i pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare: celulele hematopoetice epiteliul bucal i digestiv foliculul pilos gonadele

Utilizri terapeutice Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul cancerului Distingem: a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop: - tratamentul precoce al metastazelor infraclinice; - diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un neoplasm laringian). b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar). c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiul metastatic al tumorii depite chirurgical; amelioreaz calitatea vieii prin scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).

Toxicitatea anticanceroaselor a) Efecte imediate: Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece: - este produs de toate citostaticele; - poate avea risc vital pentru pacient; - obstacolul major n creterea dozelor de citostatic; Afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz din a 8 -a zi de tratament. Mielotoxicitatea este dependent de: - tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice); - doz; - radioterapia asociat; - vrsta pacientului. Sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia Toxicitatea digestiv (grea, vom): - cel mai emetizant citostatic (Cisplatina); - tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran). Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament. Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate

b) Efecte tardive: - uneori ireversibile hepatotoxicitate cardiotoxicitate nefrotoxicitate teratogenitate toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar

Contraindicaii: tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical i rspund favorabil la Rx terapie deprimare medular sever (leucocite sub 3000/mm3 i numrul de trombocite sub 50.000 mm3;) sarcin (pot actiona toxic asupra embrionului= malformatii, avort) In stadiul terminal al neoplasmului Prudenta la batrani

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va ine seama de: 1. Particularitile fiecrui bolnav: - vrsta; - starea de nutriie; - starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi); - valorile hemogramei; contraindicaii temporare a citostaticului cnd numrul de leucocite < 3000/m3 i numrul de trombocite este < 50.000 /mm3; - existena unor afeciuni asociate.

2. Particularitile tumorii: localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorit prezenei barierei hematoencefalice); dimensiunile masei tumorale (tumor mare irigare deficitar concentraia citostaticului insuficient); tipul histologic al tumorii; ritmul de proliferare tumoral; n aceast situaie numrul celulelor aflate n faza G0 insensibile la citostatice este mare.

3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate: tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de citostatic doza maxim tolerat de bolnav); folosirea combinaiilor de medicamente citostatice: - polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei deoarece asigur maximum de distrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic satisfctoare pentru bolnav; - se asociaz citostatice cu mecanisme de ac. diferite pt. a prentmpina apariia rezistenei; - administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea mduvei hematoformatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea nceperii unui nou ciclu terapeutic. - asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i tratament chirurgical.

PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliii II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat: II.1. Ageni alchilani II.2. Agenti intercalanti III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului) IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliii Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi in organism interfera calea fiziologica de sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici = blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i pirimidinice acionnd n faza "S" a ciclului celular. Metotrexat Azatioprina 5 - Fluorouracil Citarabina 6 Mercaptopurina Hidroxiureea

METOTREXAT Mec de actiune: analog al acidului folic =inhiba competitiv dihidro-folatreductaza =impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian. Efecte adverse: mielosupresie tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor; neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii; efecte teratogene i mutagene. Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial, intratecal (intrarahidian)

II. Citostatice care acioneaz asupra ADN ului preformat provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate de ctre celula tumoral) determinnd moartea celulei neoplazice II.1. Ageni alchilani:

Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucil (LEUKERAN) Busulfan (MYLERAN) Cisplatina Procarbazina (Natulan)

Mecanism de aciune: actioneaz prin alchilri (deoarece are loc nlocuirea H compuilor organici cu radical alchil); efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumoral rupturi ale moleculei de ADN i legturi ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale helixului mpiedic replicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN; acioneaz n toate fazele ciclului celular

Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic aciune imunodepresoare util n boli autoimune, meninerea grefei ;
Imunosupresia aprut creeaz o susceptibilitate crescut la infecii ; In plus, muli ageni anticanceroi ca ciclofosfamida sunt i imunosupresivi, dar i mutageni, i carcinogeni =de aceea, apariia unei maligniti secundare poate fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaie trzie a chimioterapiei

Utilizri terapeutice: hemopatii maligne:

-

limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene; leucemii acute; mielom multiplu; tumori testiculare i ovariene; neoplasm mamar;

tumori maligne solide:

-

boli autoimune.

Efecte adverse: supresie medular manifestat prin infecii, hemoragii secundare; tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd administrarea prealabil de antiemetice; tromboze i tromboflebite la locul injectrii; cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit metabolitului su toxic acroleina cu eliminare urinar); teratogenitate i mutagenitate. Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni

II.2. Ageni intercalani Antraciclinele: Doxorubicina Epirubicina Bleomicina

Daunorubicina Idarubicina

Mecanism de aciune: ageni antitumorali care determin alterri ale ADN-ului prin: intercalarea in molecula de ADN => blocheaz sinteza de ADN, ARN i proteine din celulele tumorale cu cretere rapid. generare de radicali liberi; inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl catenar n celula malign. Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic; !!! cardiotoxicitate.

Utilizri terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale prilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom. Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca: - sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere; - insuficiena cardiac cronic (doze peste 450 mg). alopecie complet, reversibil; mielosupresie; sterilitate. Administrare: i.v. la 3 sptmni

III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului) Alcaloizii de vinca rosea - extrai din planta "vinca rosea". Vincristina (ONCOVIN) Vinblastina(VELBE) Vindesina

Mecanism de aciune: citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leag puternic de tubulin (pe un situs specific) => mpiedic formarea fusului mitotic blocnd mitoza n metafaz ; acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n faza S de sintez. Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic

Utilizri terapeutice: leucemie acut limfoblastic; limfoame maligne; cancer mamar i bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale prilor moi

Efecte adverse: reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea reflexelor O.T.; tetraparez; tulburri digestive; necroz tisular la locul de administrare; mielosupresie moderat. Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte citostatice.

IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului 1. Tamoxifen compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu estradiolul prezint afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz mpiedicnd legarea i aciunea estrogenilor la nivelul esutului estrogeno-dependent; reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectul prolactinei este crescut); blocheaz sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimin durerile n metastazele osoase).

Utilizri terapeutice: cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin; Efecte adverse: grea, vrsturi; bufeuri de cldur; trombopenie uoar; Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune: citotoxica electiva pe limfocite=paleativ in cancere limfatice nespecifica in alte neoplazii =ameliorare simptomatica