You are on page 1of 16

FARMACOQUIMICA Aspectos generales La farmacoquímica tiene como objetivo el estudio químico de los fármacos, tratando de elucidar la relación existente

entre su estructura, sus propiedades químicas y su respuesta biológica, con el fin ultimo de proporcionar los conocimientos necesarios para la creación de nuevos fármacos Utiliza los conocimientos : bioquímica, Fisiología y Biología, Química y Fisicoquímica y las que va deduciendo. • Desarrollada como consecuencia de una integracion de disciplinas fronterizas. Basado en el avance de la química orgánica y bioquímica. Empleo de modernas técnicas instrumentales (estructura de penicilina : 4 años, morfina 150).


Relación estructura-actividad La afinidad de una droga por un componente macromolecular específico de la célula y su actividad intrínseca están íntimamente relacionados con su estructura química Relación muy estrecha: modificaciones leves (cambios en estereoisometría) pueden producir grandes variaciones en las propiedades farmacológicas. Aprovechamiento de REA: Síntesis de valiosos agentes Los cambios de configuración molecular no alteran en igual medida todas las acciones y efectos  Posible desarrollar congénere con proporción más favorable de efecto terapéutico sobre el toxico Características secundarias más aceptables Agentes terapéuticos desarrollando antagonistas competitivos (afines a otras drogas o sustancias endógenas de importancia conocida en funciones bioquímica o fisiológica)

 

MODULACION DE LA ABSORCION Y DISTRIBUCION DE FARMACOS MEDIANTE CAMBIOS ESTRUCTURALES La idea de diferenciar fragmentos responsables de los distintos componentes de su espectro de actividad es bastante antigua y artificiosa, útil en diseño de nuevos compuestos activos. Para la manifestación de la actividad biológica existen dos tipos de requisitos químicos diferenciables: 1.-Requisitos para la actividad biológica en el sentido estricto de la palabra Propiedades químicas necesarias para la inducción del efecto a nivel de receptores específicos o lugares de acción.

transporte . transformación metabólica y eliminación del fármaco 1. biotransformación.-Requisitos para un comportamiento farmacocinético adecuado • • • No dependen necesariamente del tipo particular de acción farmacológica Aplicarse reglas que solo dependen de la etapa farmacocinética considerada Son las mismas para cada cualquier actividad farmacológica Vías de diseño: 1.2.-Requisitos para la actividad biológica en el sentido estricto de la palabra • • • Criterios o reglas de modificación aplicables se encuadran dentro de tipos particulares de fármacos Son específicos para cada tipo de actividad Ej: agentes colinérgicos.etc 2.-Requisitos para un comportamiento farmacocinético adecuado Propiedades químicas que regulan la absorción.Modificación estructural de prototipos activos dirigida únicamente a una modulación de su conducta farmacocinética Cambio en:   coeficiente de reparto Propiedades que regulan el transporte. distribución. antidiabéticos orales 2. etc . unión a proteínas.Modificación estructural de prototipos activos dirigida hacia una modulación farmacológica en el sentido estricto del término Cambios dirigidos:    Eliminación de una acción del espectro de actividad Inversión del espectro (agonista a antagonista) Elevación de su potencia..

pentanoles CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-OH 2.Sin embargo hay excepciones que resultan de influencias estéricas.la influencia que pueden ejercer según su localización y circunstancias de dos tipos : Estérica Electrónica. A pesar de su pequeño tamaño y de su inercia. supresión o cambio sustituyentes o grupos funcionales en un prototipo.2 . los grupos metilo influyen estéricamente. incluso en el caso delos llamados “grupos químicamente inertes” Así tanto el grupo metilo como el metilénico grupos inertes que son ejemplos representativos de tales Pueden modificar sustancialmente el comportamiento fisicoquímico y químico global de la molécula en que se asienten .INFLUENCIA DE LOS SUSTITUYENTES La multiplicidad de posibles influencias es un hecho que conviene la tener siempre en cuenta durante la introducción.en relación a la de la molécula no sustituida . 1.9 12. rebaja generalmente la solubilidad de la molécula en que se coloca . a) Influencias estérica. Puede influir sobre la solubilidad un grupo metilo por su carácter lipófilo.4 CH3-CH2-CH2-CH-OH CH3 CH2-CH3 CH3—C—OH CH3 Butanol (a efectos comparativos) 4.

CH3-CH2-CH2-CH2-OH 8.pka (ácido) y porcentaje de ionización de algunas Sustancias ácidas .4 0.2 Sulfadiazina Sulfamerazina H CH3 H H 6.incrementando la atracción entre el H2 y el N2 La introducción de cada metilo rebaja la ionización del grupo ácido –SO2.Comparada con la del n-butanol. pero esta diferencia es bastante menor cuando se compara con la solubilidad de pentanol-2 y todavía la solubilidad en agua del 2-metil butanol-2 es mayor incluso que la del butanol habla de una influencia posicional del grupo metilo.que cede electrones al enlace –NH .2 La solubilidad en agua de los pentanoles isómeros crece con la ramificación .4 0. el grupo OH representa una parte muy importante en el conjunto de la molécula y este grupo es capaz de formar enlaces de hidrógeno tanto consigo mismo como con los OH del agua En los alcoholes superiores.5 7. Las moléculas de agua forman enlaces de hidrógeno fuertes entre si y para que una sustancia se disuelva en agua estos enlaces deben romperse.7 0.se prevé el efecto inductivo del grupo –CH3 . Solubilidad en agua sulfamidopirimidinas .0013 Sulfadimidina CH3 CH3 7. En los alcoholes inferiores( metanol o etanol) esto ocurre con facilidad.NHLa sulfadiazina el término más ionizado de la serie es menos soluble que los derivados mono y dimetílicos NOMBRE R1 R2 pka PORCENTAJE IONIZADO SOLUBILIDAD A pH 5. tiende a quedar fuera del agua Esto es menor cuando el hidroxilo está en el centro de la molécula.0005 0. la cadena parafínica alcanza un papel importante en el conjunto.0024 2. Puede influir sobre la hidratación covalente de la molécula que lo soporta Diversos compuestos heterocíclicos requieren la hidratación covalente como fase previa a su transformación enzimática Ejemplo las purinas y pteridinas en la oxidación por xantinooxidasa) .9 1. la solubilidad en agua del n-pentanol es inferior como cabía esperar de la inclusión de un grupo metilo lipófilo .1 3.

Puede bloquear la posibilidad de equilibrio tautómero Equilibrio tautómero necesarios para la manifestación de la actividad. Ejemplo el 2-tiouracilo y derivados alquílicos con actividad antitiroidea La tabla recoge la actividad relativa tomando como base de comparación al 2-tiouracilo = 1. 3. Ejemplo: el 2-amino-5-clorotolueno es mucho más tóxico que otras clorotoluidinas isómeras que tienen libre la posición “para” con relación al grupo amino. de los distintos compuestos considerados. Puede ejercer efectos sobre el metabolismo Como resultado de un bloqueo en la posición en que habitualmente tendría lugar la transformación. El grupo hidroxilo adicional debido a esta hidratación covalente modifica el coeficiente de reparto entre lípidos y agua y como consecuencia la permeabilidad a través de la membrana. también es más tóxico que la pcloro anilina La destoxificación de las aminas aromáticas transcurre por hidroxilación en la posición “para” y menos frecuentemente en las posiciones “orto” 2-amino-5-clorotolueno p-cloroanilina 4.6-hidroxipteridina La hidratación covalente de la 6-hidroxipteridina que tiene lugar en las posiciones 7. .8 queda impedida por la presencia de un grupo metilo en 7. Introduce cambios en procesos de eliminación y consecuentemente: ○ en la actividad ○ en la toxicidad o en ambas.

2-tiouracilo La sustitución por alquilo en la posiciones 1 y 3 tiene un efecto adverso. Esta relación estructura-actividad dse explica: Presenta el siguiente equilibrio: -NH-CS-NH-N=C(SH)-NH- . La sustitución sobre el átomo de azufre de la posición 2 tiene un efecto totalmente negativo. La sustitución en la posición 5 y especialmente en la 6 tiene un efecto beneficioso.

El 2-tiouracilo actúa interfiriendo la síntesis de la tiroxina y por lo tanto de la hormona del tiroides. La forma tiónica (no ionizada) es importante para su penetración en el área activa donde está sintetizándose la hormona. • A menos del 1% si se elimina el grupo –CH3 del anillo de tiazol. En muchos casos el potencial redox guarda una clara relación con la actividad. Puede influir en la interacción fármaco-receptor o fármaco-enzima Las enzimas son con frecuencia muy específicas. La adición o eliminación de un grupo metilo puede producir una pérdida grande o completa del actividad biológica del sustrato o de la coenzima. La ionización puede ser importante por un comportamiento químico y biológico diferente en la molécula neutra e ionizada. con forma tiónica predominante son menos activos Que los 5 y 6-alquil-tiouracilo o que el 2-tiouracilo de origen en los que existen ambas formas. En los 1 y 3 alquil-2-tiouracilo. IONIZACION Muchos fármacos y sustancias biológicamente activas son ácidos o bases débiles. Estas reacciones dependen de la posibilidad de reemplazamiento del átomo de H2 móvil del anillo de tiazol (marcado con círculo) La actividad: • desciende hasta un 5% si se elimina el grupo -CH3 del anillo de pirimidina. En el tioéter no existe la forma tiólica ni tiónica. es completamente inactivo. Como consecuencia es capaz de modificar el pka de ácidos y bases y el potencial de oxidación-reducción. Existe la posibilidad de modificar la ionización a un determinado pH mediante pequeños cambios estructurales . 5. Esta reacción exige la participación de la forma tiólica (b) del tiouracilo. • Desaparece totalmente cuando se introduce un grupo –CH3 entre el nitrógeno y el azufre del anillo de tiazol b) Influencias electrónicas El grupo metilo es uno de los pocos grupos que libera electrones en cualquier entorno. Ejemplo: La tiamina (a) por acción de la tiaminakinasa se transforma en su cofactor pirofosfato de tiamina (b) que participa en una gran variedad de reacciones.

.El ácido ascórbico se oxida rápidamente al aire cuando se encuentra en la forma de dianión. b )Fármacos eficaces en forma no ionizada Ejemplo es la inhibición de la división celular de huevos de equinodermos por ácido salicílico.otros cuya actividad se debe a la molécula no ionizada y otros con una menos neta diferenciación a) Fármacos eficaces en forma iónica Existe un paralelismo entre ionización y actividad antibacteriana en aminoderivados de acridina. La curva superior :cantidad total(iones + moléculas neutras) La curva inferior: corresponde a los mismos resultados referidos a la porción de molécula neutra presente a cada pH. mientras que las formas monoaniónica y neutra son mucho más estables. Existen fármacos cuya actividad se atribuye al catión o anión . Demuestran la dependencia entre proporción de forma catiónica y bacteriostasis. Frecuentemente las especies iónicas son más reactivas químicamente que las moléculas neutras de las que proceden.

13 ( arginina) etc. Existe la posibilidad de que los receptores pueden cambiar su grado de ionización al cambiar el pH. La explicación es que son las moléculas y no los iones del ácido salicílico las responsables de la actividad. C )Ionización de receptores Se admite que fármacos catiónicos se combinarán con receptores aniónicos que pueden tener valores de pka:  de 2 ó 7 (presencia de grupos ácido fosfórico)  3 a 6 (grupos carboxílicos ácidos)  10 (grupos de tirosina.10 (lisina). pirimidina o cisteína).etc Los receptores catiónicos podrían tener valores de pka de 4 (adenina). .Se deduce que la concentración inhibitoria de estas moléculas permanece constante cualquiera que sea el pH ensayado.7 (histidina).

tanto si constituyen una parte intrínseca del fármaco en su forma activa (son necesarios también para la manifestación de la acción ) o si han de eliminarse metabólicamente para su bioactivación. Son numerosas las posibilidades que ofrecen su modificación. Dentro de estos se diferencian: • • Esenciales o críticos para la actividad. No esenciales o no críticos para la actividad Los esenciales intervienen en la interacción con los receptores. Su metabolismo. Los que se llaman grupos quimiofuncionales. tales como grupos iónicos. y por lo tanto con respecto a los procesos parciales que intervienen en su comportamiento farmacocinético y en su acción Uno de los procedimientos para el desarrollo de nuevos fármacos supone la modulación del comportamiento farmacocinético de prototipos activos mediante cambios estructurales en las porciones responsables de cada proceso parcial o mediante la introducción de otras. distribución.Disección en grupos o fragmentos considerando su cada uno de los aspectos parciales de la actividad. Los fragmentos biofuncionales que condicionan el transporte. excreción y acumulación en tejidos se conocen como fragmentos conductores o de transporte.DISECCION DE LA MOLECULA DE UN FARMACO Diversas porciones de la molécula de un fármaco desempeñan hasta un cierto grado un papel independiente con respecto a las propiedades físicas y químicas. dipolos. una vez realizado el trasporte. más particularmente entre el fármaco y el receptor. exigen requisitos muy estrictos se llaman “parte activa” del fármaco. Modificar la relación tiempo-concentración en cada uno de tales compartimentos. Sin embargo correlacionar aspectos particulares de la acción global de un fármaco con fragmentos particulares de su estructura es útil en la selección estructural de nuevos fármacos.consiguiendo con ello disminuir su toxicidad o hacer más selectiva su acción. 2.. FRAGMENTOS BIOFUNCIONALES En la disección de la molécula de un fármaco son posibles dos formas de actuación: 1.. Los no esenciales son poco importantes entre la interacción fármaco receptor. inclusión o eliminación: . etc. etc. etc.Disección en grupos o fragmentos de acuerdo con su posible contribución a las fuerzas que intervienen entre el fármaco y el medio. a) Transporte y distribución Tiene como principal condicionante el paso a través de barreras . permiten variaciones estructurales sin riesgo de una modificación de la actividad de la molécula en el sentido estricto del término ( inducción del efecto) Los diversos fragmentos biofuncionales que pueden señalarse en la estructura de un fármaco no son casi nunca completamente independientes. Se llaman fragmentos biofuncionales. Fragmentos biofuncionales que condicionan la conducta farmacocinética Se realizan en el sentido de alterar favorablemente : • • • La distribución del compuesto entre los distintos compartimentos .

Selectividad de la distribución 1) Restricción de la distribución Mediante la introducción de fragmentos fuertemente hidrófilos (especialmente grupos ionizados) que limiten la velocidad de penetración a través de las membranas biológicas O mediante la introducción de fragmentos fuertemente lipófilos que limiten el transporte a través de los compartimentos hidrófilos Los compuestos con grupos básicos con alto pka y grupos ácidos con bajo pka. se extiende al SNC ( fuertemente sedante) Su cuaternización conduce a un compuesto completamente ionizado a pH fisiológico y por ello con acciones exclusivamente extracelulares.1) 2) 3) Restricción de la distribución Mejora de la distribución. no pueden penetrar en las células ni en el SNC. Por ejemplo el antihistamínico prometazina con un pka no demasiado elevado( base débil) se encuentra parcialmente en forma no ionizada a pH fisiológico.con la introducción de estos fragmentos. las posibilidades de introducción o supresión son mucho más amplias y seguras. 2) Mejora de la distribución La introducción o modificación del fragmento conductor debe conferir a la molécula resultante una lipofilia moderada o intermedia. Su acción en consecuencia. Existe la posibilidad de modular la distribución de un fármaco variando . la relación de solubilidad lípido/agua. (completamente ionizados a pH de fluidos del organismo). no pueden transportarse por difusión. En el ejemplo anterior el fragmento conductor forma parte de la estructura intrínseca y es inseparable de la misma. Existen otros fragmentos que se separan metabólicamente una vez cumplida su misión conductora. Ejemplo . A no ser que intervenga un proceso activo. Prometazina cuaternización También los fragmentos hidrocarbonados por su carácter lipófilo .restringen la distribución al favorecer una acumulación en tejidos grasos.

por ejemplo por su carácter .Son nutrientes esenciales y de aquí los esfuerzos por facilitar su absorción mediante la introducción de fragmentos conductores biodegradables. se absorben lenta y parcialmente . vitamina hidrosoluble. se absorbe con dificultad y lentamente. Oxitetraciclina doxiciclina La mejora de distribución mediante fragmentos conductores que la faciliten puede hacerse también mediante la introducción de restos biodegradables. La tiamina. facilita la penetración con relación al producto no sustituido como consecuencia del aumento de lipofilia que producen (compuestos XIX-XXII). aun en la preparación de alimentos enriquecidos en tiamina. con la ventaja de una mayor libertad de actuación . más estables térmicamente y más resistentes al ataque destructivo de la tiaminasa. Las vitaminas hidrosolubles. Esta mejor absorción reduce el riesgo de perturbaciones de la microflora intestinal y como consecuencia el de superinfecciones intestinales. se ataca por la enzima tiaminasa de la flora bacteriana del tubo digestivo. que tiene lugar intracelularmente . para facilitar la absorción intestinal. una arte de la vitamina se pierde debido a su inestabilidad a elevadas temperaturas. por su carácter de amonio cuaternario. Un ejemplo representativo de eliminación de un fragmento polar aumentando así el carácter lipófilo del fármaco lo constituye la doxiciclina con respecto a la oxitetraciclina La doxiciclina se absorbe más fácilmente desde el intestino. En las fórmulas (XXVI-XXVIII) el denominador común es la apertura del anillo de tiazol con la consiguiente desaparición del carácter cuaternario del nitrógeno y la presencia de un – SH modificado mediante la formación de un disulfuro (XXVI) o un éster (XXVII y XXVIII) Una vez realizado el transporte la tiamina se regenera por reducción o hidrólisis de los enlaces. debido a su mejor solubilidad en lípidos y a su menor tendencia a formar complejos poco solubles con iones calcio y fosfato.La presencia de grupos alquilo o halógeno en fenoles empleados como desinfectantes. Se ha preparado formas de transporte más liposoluble.

Fenolftaleína yodoftaleina fentetioftaleina . los fragmentos biofuncionales conductores se seleccionan. en general .-Selectividad en la distribución Para conseguir este objetivo. o que se localizan específicamente en ciertas regiones o tejidos del organismo. La yodoftaleina o fentetioftaleina como radiopacos para colecistografía. de entre moléculas o fragmentos suyos que se transportan activamente utilizando mecanismos específicos.y posterior transposición que crea el anillo de tiazol. 3. La molécula de fenolftaleína desempeña en ellos un papel de transporte selectivo de yodo. ha conducido a utilizar esa molécula como fragmento biofuncional de transporte adecuado. cuando se desea conseguir una localización selectiva en esta región . Ejemplo La fenolftaleína se excreta rápidamente vía bilis.

existe siempre la posibilidad de diferenciar un fragmento biofuncional de transporte en la estructura de un fármaco. Por ejemplo los grupos éster. succinilcolina 2. la inestabilización de estos fragmentos.. b) Modulación del lugar d la transformación metabólica . de forma que quede incrementada la degradación metabólica e inactivación. son sensibles al ataque enzimático. Ejemplo La rápida inactivación de la procaína por esterasas se debe a la presencia en su estructura de un grupo éster vulnerable. amida o glicosilo. hidrolizables. grupos o regiones que pueden llamarse vulnerables. La hidrólisis de los grupos éster por esterasas del plasma y de las células hepáticas conduce a una rápida inactivación de la succinilcolina. amina. b) Metabolismo Existe en la estructura de un fármaco fragmentos. Son dos las posibilidades: a) Modulación de la velocidad de bioactivación o bioinactivación mediante la introducción de fragmentos vulnerables. con el resultado de una concentración preconcebida (alta o baja) en el interior ( o en el exterior) del mismo.Reducción del tiempo de acción mediante la introducción de grupos vulnerables. decametonio.Prolongación de la duración de acción mediante la estabilización de grupos vulnerables. Existe la posibilidad de modular el comportamiento farmacocinético mediante la formación de los fragmentos biofuncionales que intervienen en la transformación metabólica. o la posibilidad de introducir o modificarlo con vistas de restringir. facilitar o hacer más selectiva su distribución entre los diferentes compartimentos. Los fármacos que contienen un grupo vulnerable están expuestos a degradación enzimática o química. lo cual implica una activación o una inactivación en el tejido ( o fuera del tejido) elegido. conducirá como resultado a una reducción en la duración de la acción del fármaco original.. su estabilización o incluso su eliminación.En resumen. . que puede aprovecharse para evitar acciones tóxicas secundarias. portadores o no de otros grupos como hidroxilo o amino) o la inestabilización de grupos existentes. Ejemplo El relajante muscular succinilcolina de corta duración de acción si se compara con el compuesto afín decametonio. o los grupos azo reducibles. o grupos alquilo. oxidables. 1. En general la introducción en un fármaco de grupos vulnerables (tales como éster. los grupos alquilo o hidroxialquilo.

sobre todo grupos alquilo. La tolbutamida (a) al igual que otros compuestos afines (b-d) con un grupo metilo sobre el anillo bencénico. ... una vez absorbidos pasan a la circulación general y deben degradarse y con ello.Prolongación de la duración de la acción mediante la eliminación de fragmentos o grupos vulnerables. inactivarse lo antes posible. La protección del compuesto frente a esta degradación mediante el cambio del fragmento vulnerable por ejemplo por cloro o por amino o su protección mediante la introducción de un grupo -NH2 en posición contigua (metahexamida) prolonga considerablemente el efecto. procaína 3. Los anestésicos locales han de tener una acción restringida de su aplicación . tolbutamida (a) metahexamida 4.Bioinactivación selectiva. son agentes antidiabéticos orales de acción relativamente breve debido a la degradación oxidativa de su grupo –CH3.La sustitución de sustituyentes adecuados . en las proximidades del enlace vulnerable producen un impedimento estérico que lo protege de la ruptura.

a) que condujo al compuesto llamado Honvan (XLI. La transformación metabólica no siempre significa bioinactivación . existen muchos casos de compuestos inactivos por sí mismos que se metabolizan dando compuestos activos.b) Los estrógenos se emplean en el tratamiento del cáncer de próstata. La distribución selectiva de algunas enzimas responsables del metabolismo en los distintos compartimentos a se aprovecha para conseguir una bioactivación selectiva del profármaco. están enmascarados. en aquellos tejidos que. tejido rico en la enzima fosfatasa ácida. obtenida desestabilizando el enlace amídico de la lidocaína por introducción del cloro. necesarios para la actividad. como el de próstata son ricos en fosfatasas. . selectivamente . obtenida introduciendo un fragmento vulnerable en la molécula del anestésico de acción prolongada Lidocaína (XXXIX) o la Hostacaina (XL). Ejemplo Distribución selectiva mediante bioactivación por fosforilación del dietilestilbestrol (XLI. 5.Bioactivación selectiva mediante grupos vulnerables.. Cuando el dietilestilbestrol se fosforila se obtiene una forma de transporte desprovisto de actividad estrógena. Su actividad tendrá lugar. pues los grupos –OH.Ejemplo La Baicaina (XXXVIII) un anestésico local de corta duración de acción.