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[Cardio] Hipolipidemiantes - 2007

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Fármacos hipolipidemiantes

Waldo H. Belloso – Ariel G. Perelsztein Ines Otegui

Lipoproteínas
► Recubren

lípidos insolubles en agua con moléculas más hidrosolubles (fosfolípidos, colesterol no esterificado, apolipoproteinas) ► Transportan lípidos a través de la sangre entre distintos tejidos ► Las distintas clases de lipoproteínas tienen diferentes apolipoproteínas con distintas afinidades por receptores

Acil coA colesterol-Oaciltransferas a Transportador de colesterol

Síntesis de quilomicrones
► Se

produce en el intestino, con TGC y colesterol esterificado (ACAT-2) en relación 10:1, en conjunto con apolipoproteínas sinetizadas especialmente (Apo B-48) y otras comunes a varias lipoproteínas (Apo B-100, A-1, E, CI, CII, CIII, etc) ► Migran por el sistema linfático y llegan a la circulación por el conducto torácico ► Metabolismo inicial: capilares de tejidos ricos en LPL (adiposo, músculo cardíaco y esquelético, mama lactante) hidrólisis de TGC ► Requiere Apo C-II, estimulada por insulina ► Quilomicrón remanente, HDL3 (naciente)

Almacenamiento y movilización de lípidos en el Tejido adiposo
INS Glicerol Lipólisis LHS Ac. Grasos libres Síntesis Ac.Grasos Libres LPL INS Glucosa INS Triglicéridos

Quilomicrón remanente
► Removidos

de la circulación en minutos en una acción mediada por Apo E ► Lipasa hepática: remueve remanentes de TGC ► Luego interactúan con Receptor de LDL hepático o su proteína relacionada (LRP) que reconoce Apo E, LPL, lipasa hepática y otros ligandos

Ciclo del colesterol

VLDL
► Sintetizadas

en el hígado, bajo el estímulo de la llegada o síntesis de AGL ► Combinadas con Apo B-100, Apo E, Apo CI, CII, CIII ► TGC/col 5:1 ► TGC metabolizado por LPL ► VLDL remanente (IDL) es en parte removido de la circulación por el hígado (LRP) y en parte transformado por LPL y LH en LDL (removiendo residuos de TGC, Apo C y Apo E)

LDL
► Principal

días) ► Sólo Apo B: ligando que une LDL al receptor ► Receptor de LDL hepático: remueve ~75% de LDL del plasma ► La manipulación de la expresión de LDL-r es una forma efectiva de modular los niveles de LDL y colesterol (tiroxina, estrógenos, estatinas) ► LDL es aterogénica al oxidarse (scavenger receptor SR-AI/II y CD-36) y ser captada por macrófagos

lipoproteína circulante (v ½ 1,5-2

HDL
► ► ► ► ►

Lipoproteína protectora que media la circulación retrógrada del colesterol Contiene Apo AI (predictor inverso de enf. coronaria) Inhibe la oxidación de LDL Precursor: pre-ß1 HDL discoide que contiene Apo AI y fosfolípidos SR-BI (en humanos CLA-1) facilita la movilización del exceso de colesterol libre en células hacia HDL y desde HDL hacia el hígado Esterificación del colesterol (lecitin:colesterol aciltransferasa) y migración al core de la HDL (transformación en HDL3 y luego en HDL2 más grandes y menos densas) Intrercambio entre col-ester de HDL y TGC de otras lipoproteínas, que es hidrolizado por LH, regenerando

Dislipemias y riesgo de ECV

Estudio Interheart Principales hallazgos
► ► ►

► ► ►

El riesgo de IAM se asocia con 9 Factores principales, en distintas poblaciones >90% del riesgo de IAM puede explicarse por la combinación de estos factores Factores: Tabaquismo (RR: 2,87), Diabetes (RR: 2,37), HTA (RR: 1,91), Apo B/Apo A1 (RR: 3,25), Obesidad abd (RR: 1,62), Psicosociales (depresión, stress, eventos) (RR: 2,67), Ejercicio (RR: 0,86), Dieta (RR: 0,7), Alcohol (RR: 0,91) Combinación de factores: RR: 333.7 (IC 99% 230,2 483,9) PAR: 90,4% No hay nivel “seguro” de tabaquismo Dieta, Ejercicio, suspensión del tabaquismo pueden reducir un 80% el riesgo de IAM
Yusuf S, Lancet Vol 364, Sept 11, 2004

Identificación de riesgo 1

Identificación de riesgo 2
► Determinación

de factores de riesgo símil enfermedad CV (equivalentes CV):
     Diabetes Mellitus Enfermedad carotídea sintomática Aneurisma de aorta Enfermedad vascular periférica Más de 20% de riesgo de evento CVAsc en los próximos 10 años

Identificación de riesgo 3
► Tabaquismo

(cualquier nivel) ► Hipertensión (>140/90 o medicación anti HTA) ► HDL < 40mg% ► Edad: Hombre más de 45a, mujer más de 55a ► Historia familiar de ECV prematura: menos de 55a a 60mg% se y <65 en mujer Si HDL > o = en hombre debe quitar un (familiares riesgo a la contabilización total factor de de primer grado)

Identificación de riesgo 4
► Si

se presentan 2 o + FR en pacientes sin historia de ECV o equivalentes de ECV. ► Se debe determinar el riesgo a 10 años.
► Tablas

de Framingham

Idedntificación de riesgo 5
► Determinar ► Determinar

las metas

cuándo comenzar con cambios en el estilo de vida cuándo comenzar con drogas

► Determinar

Categoría de riesgo

Meta de LDL Riesgo a 10 LDL para LDL para años para considerar considerar terapia CHD comenzar con con drogas TLC

CHD y <100mg% > 20% Riesgo equivalente a CHD Múltiples FR <130mg% 10 a 20%

>100

>130 (Opcional si 100 – 120)

>130

130 si el riesgo a 10 años es 10 a 20% 160 si el riesgo a 10 años es <10% >190 (Opcional si 160 – 189)

0 o 1 FR

<160mg%

< 10%

>160

Aumento de TGC Factores de Riesgo
► Diabetes ► IRC ► Síndrome

Nefrótico ► Corticoides ► Beta bloqueantes ► Obesidad ► Alcohol ► Genético

Clasificación de Hiper TGC
Normal Border Alto Muy Alto < 150mg% 150 a 199mg% 200 a 499mg% > 500mg%

Grupos de Fármacos hipolipidemiantes
► Inhibidores

(estatinas) ► Secuestradores de ácidos biliares ► Ácido nicotínico ► Derivados del ácido fíbrico ► Inhibidores selectivos de la absorción de colesterol

de la HMG Co-A reductasa

Inhibidores de la HMG coA reductasa Estatinas
► Atorvastatina ► Cerivastatina ► Fluvastatina ► Lovastatina ► Pravastatina ► Rosuvastatina ► Simvastatina

Inhibidores de la HMG coA reductasa Estatinas
► Hidroxi-metil-glutaril

– Coenzima A reductasa: Enzima que cataliza el paso limitante en la síntesis de colesterol ► Inhibición competitiva a través de un residuo similar al ácido mevalónico ► Disminución de precursores de síntesis de colesterol en el hígado ► Aumento de los receptores hepáticos de LDL ► Disminución de la producción de IDL y VLDL (secundaria a la inhibición de la síntesis de col)

Estatinas Efectos sobre las lipoproteinas
► Eficaces

para reducir LDL (entre 25 y 55%) ► Distinta potencia
► Disminución

de 25% se aclanza con las siguientes dosis: 5mg Sinvastatina = 10 a 20mg Lovastatina/Pravastatina = 20 a 40mg Fluvastatina ► Disminución 35%: 20 a 40mg de Sinvastatina = 80mg de Lovastatina. Pravastatina y Fluvastatina (40mg máx) no alcanzarían el objetivo.

► Reducen

pacientes con hiperTGC, hasta 25% en pac con <250 mg% basal)

triglicéridos (Atorva y Simva hasta 40% en

► Aumentan

HDL (menor efecto, principalmente simva) ► Disminuyen el fibrinógeno y la viscosidad sanguínea

Estatinas Otras acciones
► Aumentan

la síntesis endotelial de óxido nítrico y mejoran la vasodilatación coronaria mediada por acetilcolina ► Mejoran la estabilidad de la placa

(inhiben la migración de monocitos en la pared arterial e inhiben la secreción de metaloproteinasas que degradan la pared fibrosa de la placa aterosclerótica) reactiva)

► Rol

antiinflamatorio? (reducción de Prot Cla susceptibilidad de las

► Reducen

Estatinas Características farmacocinéticas

Estatinas Generalidades de Cinética
Abs: Se administran por vía oral. Con gran extracción del primer paso. ► Las de v1/2 <4hs se deben administrar al anochecer (principal actividad de síntesis de col entre

0 y 2 hs)

Metab: Primer paso hepático. Muchas interacciones al ser metabolizadas por CYP 450 (Pravastatina es una excepción) ► Excreción: Poco porcentaje por riñón, la

Estatinas Efectos adversos
► Aumento
m)

de transaminasas 1-2% (hepatograma c/3-6 de CPK 5 a 10%, aunque es rara la

► Aumento

miositis. (mialgias en brazos y muslos y luego generalizadas, astenia) La combinación con fibratos y/o ácido nicotínico, aumenta la incidencia. ► Interacciones importantes con otras drogas. ► Interacciones importantes con otros hipolipidemiantes. ► No utilizar en embarazadas.

Estatinas Usos - Posiciones
► Utilizar

la mayor dosis tolerable para lograr el mayor efecto reductor de LDL ► Utilizar las drogas más baratas en la mayor cantidad de personas posible ► Utilizar sólo las drogas y dosis avaladas por ensayos clínicos (ej: simvastatina – pravastatina)
► Hay

evidencias de reducción del riesgo CVasc aun en pacientes con niveles normales de colesterol

Secuestradores de ácidos biliares Resinas de intercambio iónico
► Colestiramina ► 5g

y Colestipol

Colestipol = 4g Colestiramina Colestipol 4 a 8g; Colestiramina 5 a 10g

► Dosis= ► Muy

seguros, sin absorción sistémica coadyuvante

► Tratamiento ► Efectos

adversos en TGC

Secuestradores de ácidos biliares Mecanismo de acción
► Intercambian

cloro por sales biliares. ► Impiden que se reabsorban las sales biliares ► Aumentan la expresión de receptores de LDL en hígado ► Reducen LDL en forma dosis-dep (hasta 18% a dosis tolerables) ► Pueden aumentar la síntesis de colesterol por up-regulation de HMG-CoA reductasa, y de TGC ► HiperTGC transitoria (perjudicial en pacientes de riesgo)

Secuestradores de ácidos biliares Efectos adversos
► Trastornos

Gastrointestinales (llegan a limitar el uso): estreñimiento, molestias abdominales, meteorismo. (30%) ► Aumento de TGC ► Aumento de transaminasas y de FAL ► Acidosis Hiperclorémica (rarísimo) ► Adsorción de moléculas con carga (-): Tomar otros fármacos 1h antes o 4hs después

Ácido Nicotínico (Niacina) Acción en lipoproteinas
► Vitamina

hidrosoluble del complejo B ► Aumenta las cifras de HDL (30-40%) ► Disminuye VLDL ► Disminuye TGC (1 a 4 días) (35-45%) ► Disminuye LDL muy lentamente (20 a 30%
de 3 a 5 sem)

► Disminuye

la Lipoproteina A Lp(a)

Ácido Nicotínico Mecanismo de acción
► Disminuye

la producción de VLDL
de la lipólisis mediada por LHS en tej.

►Inhibición

adiposo ►Disminución de la liberación de AGL hacia el hígado ►Disminución de la síntesis de TGC en hígado ►Disminución del transporte de VLDL

► Disminuye

la concentración de Lp(a) ► Aumenta el HDL un 30% (aprox)
 Reducción del clearance de Apo AI

Ácido Nicotínico Cinética
► Abs:

Con mucha facilidad ► Vida media 60 min ► A dosis bajas se elimina por biotransformación, sus productos de excreción son resultado del catabolismo de dinucleótidos piridínicos ► Las dosis altas se eliminan por depuración renal sin cambios.

Ácido Nicotínico Efectos adversos
► Rubor

intenso y prurito (cara, tronco) ► Alteraciones gastrointestinales: dispepsia, vómitos, diarrea (toma alejada de comidas) ► Precipitación de úlcera péptica (CI) ► Sequedad de piel ► Anormalidades de función hepática (>2g) (CI) ► Intolerancia a la glucosa

Acido nicotínico Usos
► Pacientes

con hiper TC y aumento de LDL, especialmente con bajos niveles de HDL con bajas dosis (100 mg c/12hs)

► Iniciar ► En

conjunto con estatinas aumenta el riesgo de miopatía: usar estatina al 25% de la dosis máxima

Derivados del Ácido Fíbrico (Fibratos)
► Son

análogos de ácidos grasos libres

► Clofibrato ► Gemfibrozil ► Fenofibrato ► Bezafibrato

Fibratos Mecanismo de acción
► Disminuyen
► Aumentan

VLDL

la oxidación de AGL ► Aumentan la actividad de LPL (músculo) ► Disminuyen la síntesis de VLDL

► Aumentan
Apo AII

HDL estimulación de la expresión de Apo AI y

► Efecto
► La

variable en LDL

hidrólisis de VLDL aumenta las IDL, si son metabolizadas deficientemente en hígado existe aumento de LDL, particularmente con Gemfibrozil ► Bajan en quienes no tienen aumento de TGC y no usan gemfibrozil

► Efecto

antiagregante plaquetario

Fibratos Efectos sobre lipoproteinas
► Disminuyen

TGC 20 a 50% ► Aumenta HDL 10 a 20% ► Las LDL pueden bajar hasta 15-20%. Dependiendo los valores de TGC ► Fármacos útiles en hiperTGC grave y enfermedad genética con aumento de quilomicrones.

Fibratos: Cinética
Gemfibrozil Bezafibrato Fenofibrato Absorción Cmax Vida Media [ ]Plasmática Eliminación 100% 2h 1,5h 99 70% orina 100% 2h 2h 95 Riñón (50% sin cambios) 60 a 90% 4 a 8h 20 a 22h 99 Metabolismo hepático Eliminación renal (15 a 25% por heces)

Todos se unen a proteínas, Gemfibrozil no se afecta tanto por función renal. Eliminación como conjugados

Fibratos: Efectos adversos
► Intolerancia

gastrointestinal (5%) ► Exantema, urticarias, pérdida de pelo, impotencia, anemia, mialgia ► Flu-like, especialmente en pacientes que reciben estatinas ► Aumentos menores de transaminasas y FAL ► Potenciación de efectos de ACO (bezafibrato) ► Aumento de litogenicidad de la bilis ► Contraindicación relativa en insuficiencia renal ► No se deben utilizar en embarazadas y niños

Inhibición de la absorción del colesterol - Ezetimibe
► 2-azetidinona

sintética ► Inhibición del transportador de colesterol de enterocitos ► Dosis máxima tolerada 10 mg VO/día ► Reducción de LDL hasta 19% y de TGC 8% ► En combinación con estatinas (mínima dosis): reducción de LDL hasta 52% ► Sin interacciones a nivel de CYP450 ► Buena tolerancia: cefaleas, síndrome tipoinfluenza, artralgias, molestias GI

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