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Artculo

trastornos respiratorios

Eliminacin del lquido del espacio areo en recin nacidos y lactantes


Nael Elias, MD*, Hugh OBrodovich, MD, FRCP(C)*

Objetivos

Una vez finalizado este artculo, los lectores podrn:

Declaracin de los autores


Los doctores Elas y OBrodovich no tienen intereses econmicos relacionados con este artculo.

1. Describir la secrecin de lquido en el pulmn fetal, su importancia en el desarrollo pulmonar y su reabsorcin inmediatamente despus del nacimiento. 2. Describir el principal mecanismo celular responsable de la absorcin de lquido pulmonar. 3. Describir las entidades clnicas asociadas con la alteracin del transporte de sodio en recin nacidos y lactantes. 4. Describir cmo el transporte de sodio puede ser influenciado por la madurez del pulmn fetal.

Introduccin
Cuando el espacio areo pulmonar est lleno de lquido, no se produce el normal intercambio de gases, se desarrolla dificultad respiratoria marcada y el paciente requiere cuidados intensivos. Esto ocurre slo en dos situaciones: en el fracaso de la eliminacin del lquido pulmonar al nacimiento y en la filtracin de lquido de los vasos hacia los alvolos (edema pulmonar alveolar). El lquido que se secreta en el espacio areo del feto para permitir el desarrollo pulmonar normal debe ser absorbido al nacer para lograr la transicin normal de la vida fetal a la posnatal. Si esto no ocurre, se pueden producir dos sndromes clnicos bien conocidos: taquipnea transitoria del recin nacido (TTRN) y, cuando coexiste una deficiencia relativa de surfactante, el sndrome de dificultad respiratoria neonatal (SDRN). Otros desrdenes pueden causar edema pulmonar despus del nacimiento; los que ms frecuentemente ocurren durante el perodo neonatal son: ductus arterioso permeable y cardiopata congnita, con cortocircuito marcado de izquierda-derecha. No slo es biolgicamente razonable suponer que la eliminacin del lquido del espacio areo es beneficiosa para el paciente, sino que estudios en adultos que padecen edema pulmonar han mostrado que la capacidad del pulmn de eliminar ese lquido est relacionada con la supervivencia. En este artculo, se revisa el modo en que el epitelio pulmonar utiliza el transporte activo de sodio (Na+), que arrastra el cloro (Cl-) y el Abreviaturas agua, de la parte apical a la basolateral de las clulas del epitelio alveoDP diferencia de potencial lar para eliminar lquido, y cmo son afectados los mecanismos fundaEDPF epitelio distal del pulmn fetal mentales del transporte activo de Na+ por el grado de madurez del pulEMH enfermedad de la membrana hialina mn fetal o la presencia de factores en el lquido del edema pulmonar.
ENaC ICC LE SDRA SDRN TTRN canal epitelial de Na+ insuficiencia cardaca congestiva lquido del edema sndrome de dificultad respiratoria aguda sndrome de dificultad respiratoria neonatal taquipnea transitoria del recin nacido

El lquido en el pulmn fetal y los pulmones en el recin nacido de trmino

El lquido pulmonar en el feto es fundamental para el desarrollo normal de los pulmones. Hace muchos aos se vio que el lquido dentro de los pulmones del feto o del recin nacido proviene de los pulmones y no representa slo lquido amnitico aspirado.1 Cuando el volumen de lquido pulmonar fetal es anormalmente pequeo, ocurre hipoplasia pulmonar, como en entidades tales como oligohidramnios,2 oclusin de 3,4 la arteria pulmonar y drenaje crnico de lquido de los pulmones del feto de la oveja.5,6 En cambio, el exceso de lquido pulmonar fetal genera crecimiento pulmonar excesivo (hiperplasia),6,7 lo cual ha sido demostrado tanto en estudios con animales como en un experi*Programme in Lung Biology, Hospital for Sick Children and University of Toronto, Toronto, Ontario, Canad. Department of Paediatrics, Hospital for Sick Children; Departments of Paediatrics and Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canad.

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mento natural, en el que un lactante padeca atresia congnita de la laringe y aun as tena pulmones hiperplsicos sobredistendidos por lquido.8 La secrecin del lquido en el pulmn fetal se genera por la secrecin activa de Cl- del epitelio pulmonar distal del feto (EPDF) (Fig. 1).9,10,11 Durante el nacimiento e inmediatamente despus, los pulmones se deben transformar en un rgano definidamente de absorcin de fluidos para librar el espacio areo del lquido y permitirle que sea un rgano eficiente de intercambio de gases. La secrecin del lquido pulmonar fetal disminuye en los ltimos das previos al parto, de manera que la cantidad de lquido en el espacio areo que debe eliminar el pulmn es un poco menor,12,13 pero la absorcin activa de lquido por el epitelio pulmonar es el proceso predominante en la eliminacin de lquido pulmonar al nacer. Esto ocurre cuando el epitelio cambia de secrecin activa de lquido a absorcin activa de lquido, a partir del transporte activo de Na+, que arrastra Cl- y agua, desde la luz del espacio areo hacia el intersticio pulmonar.

Na+ H2O

LUZ

Na+ H2O

Cl2K+ K+ ATPasa

3Na+

K+ Na+ 2 ClINTERSTICIO

Mecanismos celulares que generan el transporte epitelial de Na+

Para el transporte activo de Na+, el epitelio debe poseer uniones intercelulares firmes y estar polarizado, fenmeno por el cual algunas protenas de la membrana se localizan en la membrana apical y otras en la basolateral. Como se ilustra en la Figura 2, la Na+ K+ ATPasa localizada en el lado basolateral del epitelio bombea Na+ fuera de las clulas para generar un gradiente qumico de aproximadamente 10 veces entre el lquido intracelular y el extracelular (aproximadamente 10 mM contra 135 mM, respectivamente). Esta accin, combinada con los canales de K+ basolaterales, que crea un potencial elctrico intracelular de aproximadamente -40 mV, crea un importante gradiente electroqumico para que el Na+ entre en las clulas. Cuando hay vas de entrada en la membrana apical, como los canales permeables a los iones de Na+, que permiten que el in atraviese la membrana lpdica citoplasmtica, el Na+ sigue su gradiente electroqumico hacia dentro de las clulas y es expulsado por la membrana basolateral a travs de la Na+ K+ ATPasa. El transporte vectorial de Na+ hace que el Cl- y el agua lo sigan pasivamente a travs de las vas paracelul a res o intracelulares.14
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Figura 1. Modelo de secrecin de lquido pulmonar fetal por las clulas epiteliales. La ATPasa localizada en la membrana basolateral expulsa el Na+ en intercambio con K+ (3 Na+ por 2 K+) y genera un gradiente qumico en el orden de aproximadamente 10 veces entre el lquido intracelular y el extracelular (aproximadamente 10 contra 135 mM, respectivamente). Esta accin, combinada con los canales de K+ basolaterales, que crean un potencial elctrico intracelular de aproximadamente -40 mV, crea un marcado gradiente electroqumico para que el Na+ entre en las clulas. El gradiente electroqumico de Na+ arrastra Na+ a la clula junto con Cl- y K+ por la membrana basolateral a travs de un cotransportador Na+/ K+/2 Cl-. El Cl- cargado negativamente se encuentra a s mismo dentro de la clula que tiene un potencial intracelular negativo y esta fuerza elctrica permite que el Cl- sea empujado corriente arriba contra su gradiente de concentracin fuera de los canales selectivos de aniones apicales. El Na+ sigue al Cl- a travs de vas paracelulares, y arrastra el agua entre o a travs de las clulas a travs de las acuaporinas.

Los canales del epitelio respiratorio permeables a los iones de Na+ estn localizados dentro de la membrana apical y su actividad es el paso que limita la velocidad de transporte de Na+ en el epitelio pulmonar.14 Un canal epitelial de Na+ sensible a amilorida (en ingls, ENaC) es muy importante en el transporte de Na+ en el epitelio pulmonar. El ENaC est formado por las subunidades , y .15 Se ha sugerido que su estequiometra incluye dos subunidades alfa, beta y gamma.16 La importancia relativa de estas tres subunidades puede variar entre especies y tejidos. Por ejemplo, en los ovocitos del Xenopus laevis y en el rin humano, la subunidad alfa parece ser la subunidad fundamental,15 m i e ntras que la subunidad beta puede ser la subunidad que limita la velocidad de transporte epitelial de Na + en la va area pulmonar.17

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su absorcin.20 La importancia biolgica del transporte activo de Na+ en la transicin de la vida fetal a la vida posnatal fue sugerida por Na+ Na+ Na+ experimentos con fetos,18,21 aunque estudios farmacolgicos con amilorida, un inhibidor del transporte de Na+, brindaron la primera evidencia directa de que el transporte de Na+ inadecuado tena importancia clnica.22 Animales recin nacidos normales a quienes se les infundi 2K+ amilorida en el espacio areo antes de la primera respiracin mostraban una notaK+ ble disminucin en la eliminacin de lquido en el pulmn posnatal con dificulATPasa tad respiratoria e hipoxemia.22 Despus de la clonacin del ENaC sensible a amilorida,15 se demostr que los ratones con la subunidad ENaC bloqueada, a pesar de INTERSTICIO 3Na+ tener desarrollo pulmonar aparentemente normal, moran poco despus de nacer por deficiencia en su capacidad de elimiFigura 2. Modelo de absorcin de lquido pulmonar fetal por las clulas epiteliales. nar el lquido pulmonar.23 Tambin se La absorcin de lquido proviene del transporte vectorial de Na+, impulsado por la + + sabe que los niveles de ARNm de ENaC Na / K ATPasa. El aumento electroqumico del gradiente generado lleva a la absoraumentan en el pulmn fetal del ratn a cin pasiva de Na+ a travs de los canales apicales permeables al Na+ y su expulsin de la clula por la Na+/K+ ATPasa. El Cl- y el agua siguen pasivamente a los iones de medida que ste madura.24 Curiosamente, Na+, aunque lo hacen por vas paracelulares o intracelulares. (Ver el texto para ms los pacientes que tienen pseudohipoaldosinformacin.) t e ro nismo con la subunidad ENaC humana bloqueada,25 no tienen una deficiencia de magnitud comparable en la eliminacin de lquido de los pulmones al nacer, como lo Conversin del pulmn perinatal de secrecin prueba la ausencia de SDRN.26 Hay varias explicaciones de lquido a absorcin de lquido posibles para esta variacin entre especies, incluida la posiLa capacidad del pulmn fetal maduro de cambiar rpida bilidad de que niveles bajos de las subunidades ENaC y espectacularmente de secrecin a absorcin de lquido rescaten a los pulmones con pseudohipoaldosteronismo,27 ha sido demostrada en estudios con animales.18 Esos estuque la subunidad ENaC beta pueda ser la subunidad que dios, confirmados por investigaciones posteriores, mostralimita la velocidad en el epitelio respiratorio humano ron que la infusin de agonistas de los receptores o 2 como lo es para el transporte epitelial de Na+ en la va pueden convertir en minutos los pulmones de fetos de area pulmonar de los murinos,17 o que otros canales de ovino in utero de un rgano que secreta lquido a otro iones permeables al Na+ compensen la actividad deficienque lo absorbe. Un agregado a la importancia biolgica te del ENaC. de estos estudios es la observacin de que las concentra-

ClH2O

LUZ

ClH2O

ciones de adrenalina necesarias para producir esos cambios rpidos son comparables a las observadas en el trabajo de parto espontneo. Sin embargo, el aumento de la concentracin de catecolaminas es muy breve; una vez que se detiene la infusin, el pulmn fetal vuelve a secretar lquido. Claramente, debe haber un mecanismo de encendido ms permanente para la absorcin de Na+. Un posible candidato es el aumento de siete veces en la concentracin de oxgeno ambiental que el epitelio respiratorio ve al nacimiento. Se ha visto en experimentos que un cambio del 3% de oxgeno a 21% aumenta la capacidad de transporte de Na+ y los niveles de ARNm del ENaC en el EPDF19 y cambia la secrecin de lquido por

Consecuencia clnica del transporte inadecuado de Na+ del epitelio pulmonar en el recin nacido a trmino
La TTRN es consecuencia de la persistencia de lquido pulmonar excesivo en las unidades distales despus del nacimiento. Lo ms frecuente es que los recin nacidos que padecen TTRN sean nacidos a trmino, con vas metablicas maduras para el surfactante y con mayor frecuencia nacidos por cesrea. Clnicamente, estos pacientes que padecen TTRN tienen el trax en tonel y las radiografas de trax muestran una marcada hiperinsuflacin, con evidencia de edema intersticial peribro nNeoReviews No. 1 - Ao 2006

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quial y leve edema alveolar. En general, estos recin nacidos evolucionan favorablemente con asistencia re spiratoria mnima o moderada; habitualmente se observa recuperacin completa dentro de las 48-72 horas posteriores al nacimiento.28 La observacin de que los recin nacidos con TTRN tenan en el epitelio nasal una diferencia de potencial (DP) sensible a amilorida significativamente ms baja al compararlos con los recin nacidos de control que no padecan TTRN, y que esta DP sensible a amilorida, aumentaba a medida que los pacientes se recuperaban de su enfermedad29 sugiri que la TTRN es generada por inmadurez de la capacidad de transporte epitelial de Na+ sensible a amilorida. Afortunadamente, estos recin nacidos tienen la cantidad habitual de surfactante, 10 veces superior a la del recin nacido a trmino normal, en comparacin con los adultos.30 Eso ayuda a prevenir la lesin pulmonar aguda al mantener la membrana capilar de los alvolos totalmente intacta, lo que de alguna manera permite la absorcin lenta del exceso de lquido y una evolucin clnica relativamente benigna. La cesrea, en relacin con el parto vaginal, genera la necesidad de eliminar una mayor cantidad de lquido de los pulmones al momento del nacimiento12 debido, por lo menos, a dos factores. Primero, los recin nacidos no se han beneficiado por el trabajo de parto durante el cual se podra absorber lquido debido a la liberacin de catecolaminas y otros estmulos que pueden promover dicha absorcin. En segundo lugar, no tuvieron la expulsin de parte del lquido pulmonar al progresar por el canal de parto.

niveles del ARNm de las subunidades , y del ENaC son significativamente menores en los estadios seudoglandular y canalicular de desarrollo del pulmn fetal en comparacin con el pulmn posnatal.24 Estudios recientes han mostrado que los recin nacidos humanos afectados por el SDRN tienen bajos niveles de ARNm de ENAC , y .36 Investigaciones en curso intentan identificar estrategias teraputicas que aumenten la expresin y la funcin del ENaC y, por consiguiente, la eliminacin del lquido del espacio areo del pulmn prematuro ya lesionado.

Modelo propuesto de SDRN


Debido a que todos los recin nacidos tienen cantidades significativas de agua salada dentro del espacio areo pulmonar cuando nacen, los neonatos prematuros a menudo tienen deficiencia relativa de surfactante. El conocimiento actual de que algunos neonatos nacen con sistemas de transporte de Na+ del epitelio respiratorio inmaduros e inadecuados ha impulsado la propuesta de un nuevo modelo a fin de explicar la patogenia del SDR no infeccioso del recin nacido. Los neonatos maduros, que tienen transiciones normales de la vida fetal a la posnatal, tienen surfactante y sistemas de transporte de Na+ epitelial maduros. Por otra parte, la TTRN se produce cuando recin nacidos maduros tienen vas metablicas de surfactante maduras, pero an no han desarrollado el transporte de Na+ adecuado en el epitelio respiratorio.37 Si un lactante nace prematuro y tiene inmaduro tanto el surfactante como el transporte de NA+ epitelial, padecer SDRN o EMH grave.

Consecuencia clnica del transporte de Na+ inadecuado en el epitelio pulmonar de los recin nacidos prematuros
Los recin nacidos prematuros frecuentemente padecen una forma grave de dificultad respiratoria que ha sido denominada sndrome de dificultad respiratoria idioptica, SDRN, o enfermedad de la membrana hialina (EMH).31,32 Se caracteriza por microatelectasias difusas, con lesin pulmonar aguda, lquido en el espacio areo, membranas hialinas que estn formadas por fibrina y epitelio descamado y exudado proteinceo que proviene del aumento de la permeabilidad de la membrana capilar de los alvolos.33 Los adelantos en las modalidades de asistencia respiratoria, junto con la reposisicn exgena de surfactantes, han mejorado la morbimortalidad de los recin nacidos con SDRN.34 Es importante destacar que los recin nacidos prematuros afectados por el SDRN tambin tienen menor DP transepitelial sensible a amilorida en su epitelio respiratorio nasal,35 lo que refleje, probablemente, la expresin deficiente del ENaC en el epitelio respiratorio. Esta hiptesis est fundada en estudios en animales en los cuales los
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Eliminacin del edema pulmonar en el pulmn posnatal y del adulto


Como fuera descrito previamente, en el SDRN se produce filtracin de lquido de edema pulmonar rico en protenas cuando los pulmones son daados por los esfuerzos respiratorios requeridos para superar la combinacin de deficiencia de surfactante y presencia de fluido en el espacio areo por la incapacidad de eliminar el lquido pulmonar fetal.38 Adems, los lactantes que padecen displasia broncopulmonar probablemente tengan edema pulmonar,39,40 aunque ste puede ocurrir en un lactante que tiene los pulmones maduros o en un nio de mayor edad o en un adulto. Tales edemas pulmonares pueden ser producidos por uno de dos mecanismos o su combinacin. El mecanismo ms frecuente por el cual aumenta la salida de lquidos fuera de los vasos pequeos es el aumento en los gradientes de presin transvasculares, como ocurre clnicamente en la insuficiencia cardaca congestiva (ICC). El segundo mecanismo es un aumento anormal alto de la permeabilidad de los vasos sanguneos pulmonares, como ocurre en el sndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que permite que el agua y los solutos salgan ms

trastornos respiratorios eliminacin de lquido pulmonar

fcilmente del espacio intravascular hacia el intersticio y el espacio areo. Esto plantea la cuestin de cmo el pulmn maduro, ya sea de un lactante o de un adulto, elimina el edema del espacio areo. Matthay et al.41 fueron los primeros en observar que las clsicas fuerzas pasivas de Starling no podan explicar cmo se reabsorba el lquido del espacio alveolar en el pulmn adulto. Poco despus, se vio que, de manera similar a los estudios con fetos de cordero, la eliminacin de lquidos se poda aumentar en el pulmn adulto estimulando los receptores .42 Estos estudios, junto con experimentos realizados en mamferos no primates y epitelio pulmonar distal humano,14,43,44 demostraron que el lquido del edema se elimina del espacio areo del pulmn adulto a travs del transporte activo de Na+, con arrastre pasivo de Cl- y agua (Fig. 2). El lquido alveolar en humanos se elimina a una velocidad de aproximadamente 25% por hora.14,43,44

tando identificar permitan desarrollar una nueva estrategia teraputica para tratar el edema pulmonar, independientemente de si se produce en el recin nacido, el nio o el paciente adulto.

Resumen
Como se ha descrito previamente, los pulmones fetales requieren lquido para el desarrollo normal; este lquido debe ser eliminado inmediatamente despus del nacimiento para permitir el intercambio gaseoso normal. El lquido pulmonar es absorbido a travs del transporte celular vertical de Na+. En los recin nacidos, la alteracin del transporte de Na+ genera la inundacin con lquido del espacio areo, como ocurre clnicamente en la TTRN y el SDRN. Por otra parte, los lactantes que tienen el espacio areo inundado por aumento de la presin transvascular o alta permeabilidad, se benefician con la eliminacin eficaz de los lquidos de los espacios areos. Sobre la base de estos datos, la observacin de que el LE aumenta la eliminacin del lquido en el espacio areo tiene importancia clnica.

Importancia clnica de la eliminacin del edema pulmonar


Una pregunta obvia es si esta eliminacin del lquido del espacio areo dependiente del transporte activo es clnicamente importante. Primero, es biolgicamente razonable, porque esos espacios se deben mantener libres de lquido para permitir que los pulmones realicen la funcin fisiolgica de intercambio gaseoso. Segundo, en el recin nacido el transporte de Na+ deficiente se asocia con dificultad respiratoria. Tercero, la reabsorcin del lquido del espacio areo se relaciona con la evolucin clnica (requerimiento de asistencia respiratoria mecnica y mortalidad) en adultos afectados por ICC o SDRA. Se ha visto que aproximadamente el 60% de las personas que padecen ICC y el 90% de las que sufren SDRA manifiestan deficiencia en la eliminacin de lquido del espacio areo, y esto se correlaciona con la evolucin c l n i c a . 45,46

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La capacidad de los pulmones para aumentar la eliminacin del lquido del edema pulmonar
Recientemente se observ que la exposicin del epitelio pulmonar distal al lquido del edema pulmonar cardiognico aumenta su capacidad para transportar sal y agua.47 Sin embargo, fue sorprendente que esto ocurriera a travs de vas insensibles a amilorida; que no estuviera asociado con aumento en la codificacin del ARNm de las subunidades , o del ENaC; y no requiriera la subunida ENAC . El efecto fue dependiente tanto del tiempo como de la dosis y fue anulado por lquido del edema calentado o tratado con tripsina, lo que sugiere que en los fenmenos participaban una o ms protenas. En el laboratorio de los autores se ha identificado uno de los compuestos responsables de este efecto (datos no publicados). Se espera que este compuesto y otros que se est inten-

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Cuestionario de autoevaluacin
El lquido del pulmn fetal es fundamental para el desarrollo normal de los pulmones. El exceso de lquido en el pulmn fetal se asocia con hiperplasia pulmonar y la deficiencia es acompaada por hipoplasia pulmonar. Cul de las siguientes malformaciones congnitas es la ms demostrativa de la asociacin entre el lquido en el pulmn fetal y el crecimiento pulmonar fetal? A. Atresia de coanas. B. Malformacin congnita adenomatoide. C. Hernia diafragmtica congnita. D. Atresia larngea congnita. E. Fstula traqueoesofgica. La secrecin del lquido en el pulmn fetal disminuye en los ltimos das previos al trabajo de parto y la absorcin activa del lquido pulmonar comienza al nacimiento. El resultado neto es la eliminacin rpida del lquido pulmonar que permite al pulmn transformarse en un rgano eficiente para el intercambio gaseoso. Esos flujos de lquidos son regidos por varios canales localizados en el epitelio pulmonar. Cul de los siguientes pasos es el ms importante para la limitacin de la velocidad de absorcin del lquido pulmonar? A. El canal de iones permeable al Na+ apical. B. El canal de K+ basolateral. C. La ATPasa Na+/ K+ basolateral. D. El cotransportador de Na+/ K+/2 Cl- basolateral. E. El canal paracelular de agua.

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