P. 1
Pembuatan Tablet

Pembuatan Tablet

|Views: 112|Likes:
Published by Agnes Eka Saputri

More info:

Published by: Agnes Eka Saputri on Dec 01, 2011
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as DOCX, PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

05/13/2014

pdf

text

original

PEMBUATAN TAB¡ET

TEORI SEDIAAN TABLET
BAB I
PENDAHULUAN
I.1 Definisi
Tablet adalah sediaan bentuk padat yang mengandung substansi obat dengan atau tanpa bahan
pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya, dapat diklasifikasikan sebagai tablet atau tablet
kompresi .(USP 26, Hal 2406)
Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Berdasarkan
metode pembuatan dapat digolongkan sebagai tablet cetak dan tablet kempa. (FI IV, Hal 4)
I.2 Kriteria Tablet
Suatu tablet harus memenuhi kriteria sebagai berikut :
1. Harus mengandung zat aktif dan non aktif yang memenuhi persyaratan;
2. Harus mengandung zat aktif yang homogen dan stabil;
3. Keadaan fisik harus cukup kuat terhadap gangguan fisik/mekanik;
4. Keseragaman bobot dan penampilan harus memenuhi persyaratan;
5. Waktu hancur dan laju disolusi harus memenuhi persyaratan;
6. Harus stabil terhadap udara dan suhu lingkungan;
7. Bebas dari kerusakan fisik;
8. Stabilitas kimiawi dan fisik cukup lama selama penyimpanan;
9. Zat aktif harus dapat dilepaskan secara homogen dalam waktu tertentu;
10. Tablet memenuhi persayaratan Farmakope yang berlaku.
(Proceeding Seminar Validasi, Hal 26)
I.3 Keuntungan Sediaan Tablet
Sediaan tablet banyak digunakan karena memiliki beberapa keuntungan, yaitu :
1. Tablet dapat bekerja pada rute oral yang paling banyak dipilih;
2. Tablet memberikan ketepatan yang tinggi dalam dosis;
3. Tablet dapat mengandung dosis zat aktif dengan volume yang kecil sehingga memudahkan proses
pembuatan, pengemasan, pengangkutan, dan penyimpanan;
4. Bebas dari air, sehingga potensi adanya hidrolisis dapat dicegah/diperkecil.
Dibandingkan dengan bentuk sediaan lain, sediaan tablet mempunyai keuntungan, antara lain :
1. Volume sediaan cukup kecil dan wujudnya padat (merupakan bentuk sediaan oral yang paling
ringan dan paling kompak), memudahkan pengemasan, penyimpanan, dan pengangkutan;
2. Tablet merupakan bentuk sediaan yang utuh (mengandung dosis zat aktif yang tepat/teliti) dan
menawarkan kemampuan terbaik dari semua bentuk sediaan oral untuk ketepatan ukuran serta
variabilitas kandungan yang paling rendah;
3. Dapat mengandung zat aktif dalam jumlah besar dengan volume yang kecil;
4. Tablet merupakan sediaan yang kering sehingga zat aktif lebih stabil;
5. Tablet sangat cocok untuk zat aktif yang sulit larut dalam air;
6. Zat aktif yang rasanya tidak enak akan berkurang rasanya dalam tablet;
7. Pemberian tanda pengenal produk pada tablet paling mudah dan murah; tidak memerlukan langkah
pekerjaan tambahan bila menggunakan permukaan pencetak yang bermonogram atau berhiasan
timbul;
8. Tablet paling mudah ditelan serta paling kecil kemungkinan tertinggal di tenggorokan, terutama bila
bersalut yang memungkinkan pecah/hancurnya tablet tidak segera terjadi;
9. Pelepasan zat aktif dapat diatur (tablet lepas tunda, lepas lambat, lepas terkendali);
10. Tablet dapat disalut untuk melindungi zat aktif, menutupi rasa dan bau yang tidak enak, dan
untuk terapi lokal (salut enterik);
11. Dapat diproduksi besar-besaran, sederhana, cepat, sehingga biaya produksinya lebih rendah;
12. Pemakaian oleh penderita lebih mudah;
13. Tablet merupakan bentuk sediaan oral yang memiliki sifat pencampuran kimia, mekanik, dan
stabilitas mikrobiologi yang paling baik.
(The Theory & Practice of Industrial Pharmacy, Lachman Hal 294 dan Proceeding Seminar Validasi, Hal
26)
I.4 Kerugian Sediaan Tablet
Di samping keuntungan di atas, sediaan tablet juga mempunya beberapa kerugian, antara lain :
1. Ada orang tertentu yang tidak dapat menelan tablet (dalam keadaan tidak sadar/pingsan);
2. Formulasi tablet cukup rumit, antara lain :
· Beberapa zat aktif sulit dikempa menjadi kompak padat, karena sifat amorfnya, flokulasi, atau
rendahnya berat jenis;
· Zat aktif yang sulit terbasahi (hidrofob), lambat melarut, dosisnya cukup besar atau tinggi, absorbsi
optimumnya tinggi melalui saluran cerna, atau kombinasi dari sifat tersebut, akan sulit untuk
diformulasi (harus diformulasi sedemikian rupa);
· Zat aktif yang rasanya pahit, tidak enak, atau bau yang tidak disenangi, atau zat aktif yang peka
terhadap oksigen, atmosfer, dan kelembaban udara, memerlukan enkapsulasi sebelum dikempa.
Dalam hal ini sediaan kapsul menjadi lebih baik daripada tablet.
(The Theory & Practice of Industrial Pharmacy, Lachman Hal 294)
Tetapi jika dibandingkan dengan keuntungannya, kerugian sediaan tablet jauh lebih sedikit sehingga
sediaan tablet merupakan sediaan yang paling banyak dijumpai di perdagangan.
I.5 Masalah-Masalah Dalam Pembuatan Tablet
Permasalahan yang mungkin timbul adalah berkenaan dengan bagaimana cara membuat sediaan
yang baik dan sesuai dengan tujuan penggunaannya.
Untuk membuat sediaan yang baik diperlukan data preformulasi yang meliputi stabilitas, organoleptik,
sifat fisikokimia, dan data-data lain yang menunjang sehingga dapat diperkirakan bahan baku yang
cocok untuk terbentuknya suatu sediaan yang baik dan tercapainya tujuan penggunaan.
Adapun masalah-masalah yang mungkin terjadi :
1. OTT zat aktif (meleleh, berubah warna, terurai, dan sebagainya).
2. Stabilitas zat aktif :
a. Untuk zat yang rusak oleh adanya air, dibuat dengan metode pembuatan tablet yang tidak
menggunakan air dan perlu diperhatikan pelarut yang digunakan untuk granulasi.
b. Untuk zat yang mudah teroksidasi dengan pemanasan dan sinar UV, digunakan metode pembuatan
tablet yang tidak memakai pemanasan dan sinar UV dalam prosesnya.
c. Untuk zat yang higroskopis, jangan menggunakan metode granulasi basah memakai mucilago amyli
karena massa cetak yang terjadi sulit untuk dikeringkan. Hal ini dapat diatasi dengan penambahan
adsorben seperti Aerosol < 3%.
d. Untuk zat yang tidak tahan air dan pemanasan dapat digunakan metode pembuatan tablet dengan
cara kempa langsung atau granulasi kering
· Untuk zat dengan jumlah kecil (jumlah fines <30%) dapat dibuat dengan KL
· Untuk zat dengan jumlah besar (jumlah fines >30%) dapat dibuat dengan GK.
3. Pemilihan bahan pembantu yang cocok
Untuk penentuan eksipien perlu diperhatikan OTT dengan zat aktif. Di samping itu, bahan pembantu
yang digunakan harus mempunyai titik leleh yang cukup tinggi sehingga pada pencetakan tidak
meleleh.
4. Jumlah fines total
Jumlah fines yang ditambahkan pada masa cetak maksimal 30%, idealnya 15%. Jika lebih besar akan
menyusahkan pada pencetakan tablet.
5. Perbandingan bobot jenis zat aktif dengan pembawa (jika terlalu jauh hendaknya jumlah fine
sesedikit mungkin)
6. Konsentrasi Mg stearat sebagai lubrikan maksimal 2%. Jika terlalu besar akan terjadi laminating.
7. Penggunaan mucilago amyli sebagai pengikat pada proses pembuatan tablet akan mempersulit
disolusi zat aktif dari dalam granul karena mucilago amyli yang sudah kering sulit ditembus air. Untuk
mengatasinya, perlu ditambah pembasah (Tween 80 0.05%-0.15%) sehingga tablet mempunyai
waktu hancur lebih baik.
8. Pada penggunaan PVP sebagai pengikat, PVP sebaiknya dilarutkan dalam alkohol 95%. Tetapi pada
tahap awal, volume alkohol yang digunakan tidak diketahui sehingga dapat diberikan sebagai serbuk.
9. Penggunaan amylum yang terlalu banyak (maksimal 30%) menyebabkan tablet tidak dapat dicetak
karena kompresibilitasnya sangat jelek.
10. Amylum yang digunakan sebagai penghancur luar haruslah amylum kering karena dengan adanya
air akan menurunkan kemampuannya sebagai penghancur. Pengeringan amylum dilakukan pada suhu
70 °C karena pada suhu ini tidak terjadi gelatinasi dari amylum.
11. Pada pembuatan tablet dengan metode KL, sebagai pembawa dapat digunakan kombinasi Avicel
dengan Primogel atau Avicel dan Starch 1500 dengan perbandingan 7:3 (penelitan Aliyah) atau 3:1.
Karena Avicel memiliki kompresibilitas yang baik tapi alirannya kurang baik, maka untuk memperbaiki
alirannya dapat digunakan Primogel atau Starch 1500.
12. Untuk mengatasi kekeringan granul akibat pengeringan yang tidak terkontrol maka perlu
penambahan humektan yaitu gliserin atau propilen glikol 1 - 4% dihitung terhadap mucilago.
Gliserin ditambahkan pada mucilago (pengikat) untuk mempermudah homogenitas gliserin pada
tablet, sama halnya dengan penambahan Tween untuk zat aktif hidrofob pada mucilago.
Penambahan gliserin dan Tween adalah untuk tujuan:
- Gliserin : dikhawatirkan pada waktu pengeringan air hilang/menguap semua
- Tween : dikhawatirkan komposisi yang digunakan menolak air, sehingga perlu penambahan Tween
agar tablet tidak pecah.
Jumlah Tween yang tepat tergantung pada:
· Jumlah zat aktif
· Jumlah bahan pembantu yang digunakan
13. Jumlah aerosil yang ditambahkan tidak boleh lebih dari 3% karena aerosil bersifat voluminous dan
menyerap air sehingga tablet dapat membatu yang menyebabkan waktu hancur lebih lama.
14. Bila bobot tablet terlalu tinggi dan bervariasi
Kemungkinan disebabkan oleh:
· Distribusi pada hoover yang disebabkan proses getaran. Sehingga yang kecil terdesak, granul yang
besar akan keluar lebih dahulu, karena ada proses pemampatan. Oleh karena itu perlu diusahakan
ukuran granul yang seragam.
· Aliran granul yang kurang baik
· Distribusi partikel tidak normal, karena bobot jenis berbeda jauh, sehingga aliran jelek.
· Lubrikan kurang sehingga alirannya jelek.
15. Jika zat aktif larut air:
· Jangan menggranulasi dengan air
· Sebagai pengikat, gunakan pelarut yang tidak melarutkan massa tablet.
Ketentuan : misalkan digunakan pelarut X, boleh saja ada zat yang larut dalam pelarut X yang
digunakan sebagai pelarut pengikat, tetapi maksimal 30%.
Permasalahan-Permasalahan Khusus
1. Campuran Eutektik
Timbang kedua zat aktif secara proporsional, masukan dalam mortir dan digerus. Bila meleleh berarti
eutektik.
Cara lain adalah setelah dicampur kedua zat aktif tambahakan musilago pakai air, bila tidak kering
berarti eutektik, atau musilago diganti dengan PVP alkohol.
2. Pembuatan tablet Etambutol
Harus disalut dengan pahan penyalut yang larut alkohol larut asam lemak tetapi tidak larut air, lebih
baik disalut dengan Cetosel. Etambutol jika digranulasi dengan PVP/alkohol akan semakin melengket.
Jadi cetak langsung atau granulasi kering/slugging. Dengan slugging,kekompakan akan turun,
friabilitas menjadi tinggi. Teknik penambahan PVP : tambahkan dulu PVP kedalam massa cetak
sampai homogen lalu ditambahkan alkohol sehingga jumlahnya tepat.
3. Vitamin C
Jangan gunakan Avicel, ini mempercepat oksidasi vitamin C. Bisa digunakan PVP tapi jelek. Pakai
musilago dalam ruang hampa udara/bisa juga dipakai Cetosel dalam alkohol/eksplotab/starch. Jangan
digunakan dengan granulasi basah karena waktu hancurnya akan jelek.
Yang baik gunakan Avicel adalah selama tidak OTT dengan zat aktif. Avicel dapat digunakan untuk
cetak langsung, atau juga granulasi basah tetapi sebagai pengisi. Jika Avicel tidak larut air dapat
bertindak sebagai fasa luar dan fasa dalam. Jika Avicel sebagai fasa luar, amilum kering dihilangkan
sehingga komposisi FL :
R/ Avicel 6%
Talk 1% (dikurangi)
Mg Stearat 1%
Demikian juga jika digunakan Aerosil sebagai fasa luar, talk dikurangi karena telah berfungsi juga
sebagai glidan.
4. Starch
Starch yang baik jumlahnya 30%, jika zat jumlahnya tinggi bila ditambah Starch 1500 30% maka
bobot tablet akan semakin besar sedangkan yang harus ditambahkan adalah lubrikan, pelincir, maka
starch ditambahkan kurang dari 30% yang membuat aliran menjadi jelek. Untuk mengatasi hal ini,
gunakan Avicel yang dapat bertindak sebagai pengisi juga penghancur.
Kombinasi Starch 1500 dan Eksplotab baik untuk pembuatan tablet secara cetak langsung sebagai
penghancur, jangan digunakan sebagai pengisi.
5. Pembuatan Granulasi Kering
ARC 591 jangan memakai alkohol yang mengandung air (pakai alkohol yang tidak berair). Jika
mengandung air sulit direkonstitusi.
6. Penggunaan Pharmacot, Etocel, PVP
Hanya untuk zat aktif yang tidak boleh kena air (karena akan terurai). Kombinasi Starch 1500/Avicel
hanya untuk cetak langsung, jumlah Avicel dikurangi dan Starch-nya 30%. Starch 1500 tidak boleh
untuk granulasi basah sebagai pengisi karena Starch dengan air akan membentuk gel yang dapat
berfungsi sebagai pengikat yang sangat kuat. Tetapi sebagai penghancur untuk SL dapat digunakan
dengan teknik granulasi basah.
7. Penanganan Ekstrak untuk Tablet
Ekstrak kental larutkan dulu dalam etanol 70% kemudian dikeringkan dengan SL. Untuk ekstrak
Belladona 1:3.
Masalah Pada Beberapa Senyawa Aktif
· Papaverin HCl, jika digunakan air dapat larut maka gunakan pelarut yang tidak melarutkan zat
tersebut.
· Zat hidrofob seperti Fenilbutazon, Vioform, Parasetamol, Ester Kloramfenikol dapat dilakukan
penambahan Tween 80 0,01% bobot tablet atau saponin 5% bobot tablet (ditambahkan mucilago
amyli sebanyak 0,03%)
· Diazepam, jika dibuat granul akan kasar, oleh karena itu dapat dihaluskan terlebih dahulu.
· Untuk vitamin C dan Parasetamol, gunakan pelarut non air, keringkan dengan dehumidifier.
· Fe mempunyai bobot jenis yang tinggi, maka gunakan pengikat PVP dalam alkohol karena jika
digunakan air akan terjadi oksidasi Fe2+ menjadi Fe3+.
· Untuk vitamin B12, gerus 1 g + etanol + SL (99 g), keringkan jika minta dispensasi bahwa tidak ada
yang hilang selama proses berarti 100 g sebanding dengan 1 g vitamin B12.
Selain itu, vitamin B12 terikat sangat kuat dengan mucilago amyli sehingga waktu hancurnya lama.
Avicel dengan mucilago amyli membentuk adonan lengket yang sukar digranulasi. Kadarnya sangat
kecil, perlu diajukan uji keseragaman kandungan.
· Penisilin VK terbaik dibuat dengan cara slugging
· Mg(OH)3 + alukol terbaik digunakan cetak langsung, dapat granulasi basah menggunakan PVP
dalam alkohol, jika menggunakan mucilago amyli, kapasitas penetralan dapat turun.
· Alukol berat jenis tinggi untuk tablet (aliran baik), berat jenis rendah dapat digunakan untuk
suspensi, tablet kunyah, voluminous.
· Etambutol, tablet cepat basah. Granulasi dengan alkohol atau disalut atau ditambahkan etambutol
sebagai fines.
· Alukol + ekstrak Belladona, gunakan SL sebagai pengisi. Karena ekstraknya pahit, jarang untuk obat
kunyah. Bila dibuat obat kunyah maka tambahkan asam siklamat dan sakarin untuk mengatasi rasa
pahit. Alukol dengan antasid lain, OTT terhadap CMC. Perlu dilakukan uji penetralan terhadap bahan
baku dan tablet (minta dispensasi).
· Untuk garam-garam Kalsium, Ca Pantotenat dan lainnya tidak dapat memakai mucilago amyli
sebagai pengikat sebab akan terbentuk massa seperti lem.
· Mg-stearat dan Eksplotab, bila zat aktif bersifat asam, jangan menggunakan Mg stearat dan
Eksplotab, ganti saja Mg-stearat dengan asam stearat.
· Antibiotika, terutama yang tidak tahan pemanasan, dilakukan dengan slugging atau dehumidifier
(dengan alkohol + air) disedot pada suhu 30 °C tetapi hasilnya kurang baik, sebab potensi akan
menurun karena kontak dengan air.
· Ekstrak untuk tablet, ekstrak kental dilarutkan dulu dalam etanol 70%, baru dikeringkan dengan SL.
Ekstrak Belladona 1:3 artinya dalam 3 bagian ada 1 bagian. Contohnya jika diinginkan 20 mL ekstrak
Belladona maka yang diambil adalah 60 mL, digerus halus dan dicampurkan dengan pengisi sedikit
demi sedikit.
· Untuk zat-zat berkhasiat yang sangat pahit seperti Kloramfenikol harus disalut (dispensasi).
Kloramfenikol palmitat tidak bisa dibuat tablet karena masih ada sisa asam palmitat yang
menyebabkan tablet mudah pecah karena sukar diikat.
· INH dan PAS tidak dapat dibuat kombinasi dalam tablet karena PAS diabsorbsi di usus tidak boleh
terdisolusi di lambung (?).
Catatan Lain
1. Fines
Maksimum 30% dari bobot tablet termasuk Fase Luar (FL) jika lebih dapat terjadi capping. Jumlah
yang berbeda, distribusi berbeda dapat diatasi dengan hoover yang tidak bergetar dan atau adanya
pengaduk.
2. Eksplotab
Tidak tahan asam, hanya untuk penghancur luar, tidak bisa untuk granulasi basah, digunakan 3-5%,
maksimum 25%.
3. Starch 1500
Pengisi tablet untuk cetak langsung. Jika ada air akan menjadi gel sehingga zat aktif terhambat, daya
mengembang kurang sehingga waktu hancur menjadi jelek. Pengisi tablet tidak lebih dari 30%.
4. Avicel pH 101,102,103 baik untuk tablet cetak langsung
5. Jika jumlah zat aktif kecil dan berbentuk hablur, resiko ketidakseragaman kandungan zat aktif
besar jika dibuat secara cetak langsung, karena kurang homogen.
6. Untuk cetak langsung gunakan zat aktif yang halus dengan aliran baik.
7. Jika basis kasar dan zat aktif halus, maka distribusi menjadi tidak merata karena terjadi distribusi
ukuran partikel yang tidak merata, terutama saat pencetakan, akibat getaran.
8. Vitamin B12 untuk cetak langsung harus dihaluskan terlebih dahulu. Gunakan pengisi manitol,
bukan dengan SL.
9. Untuk antibiotika, pilih pengikat yang tidak mengubah potensi.
10. Mekanisme umum hancurnya tablet adalah pembasahan, penetrasi air, pengembangan, dan
hancur. Untuk cetak langsung, jika kecepatan aliran masa cetak 1,5 g/dt atau lebih sudah cukup baik.
11. Jika zat aktif 200 mg per tablet, siap-siap untuk dibuat secara cetak langsung.
12. Dalam evaluasi waktu hancur tablet, tinjau mekanisme waktu hancur, surfaktan, desintegrator
lebih baik yang hidrofob.
13. PVP mudah ditembus air.
14. Ac di sol 3% sebagai penghancur luar untuk memperbaiki waktu hancur.
Granulasi dibuat terpisah dengan pertimbangan jumlah granul sama banyak, distribusi granul sama di
mana perbandingan granul A dan B sama, kelemahan distribusi tidak selalu sama.
15. Ukuran (mesh) 18-20; 20-22; yang biasa 16-16
Jika granul pengikatnya lemah, gunakan pengayak dengan ukuran mesh sama
16. Zat aktif dengan bobot jenis tinggi (umumnya BJ zat anorganik), granulasi seperti biasa, FL
sekecil mungkin.
17. CaCO3 dapat digunakan sebagai penghancur di dalam lambung yang akan menyerap asam
lambung dan berubah menjadi CO2.
Permasalahan Dalam Pencetakan Tablet
Masalah-masalah yang dapat muncul selama proses pencetakan tablet secara umum, seperti :
· Capping : pemisahan sebagian atau keseluruhan bagian atas/bawah tablet dari badan tablet
· Laminasi : pemisahan tablet menjadi dua bagian atau lebih
· Chipping : keadaan dimana bagian bawah tablet terpotong
· Cracking : keadaan dimana tablet pecah, lebih sering di bagian atas-tengah
· Picking : perpidahan bahan dari permukaan tablet dan menempel pada permukaan punch
· Sticking : keadaan dimana granul menempel pada dinding die (ada adhesi)
· Mottling : keadaan dimana distribusi zat warna pada permukaan tablet tidak merata
Masalah Lain Pada Pencetakan Tablet Secara Khusus
1. Lengket pada Cetakan
Manifestasinya :
· Melekat pada die dan sulit untuk dikeluarkan
· Bunyi keras pada mesin
· Tablet kopak, jelek, sisi tablet kasar, kadang-kadang hitam
Penyebab :
§ Antiadheren kurang
§ Lubrikan kurang atau tidak tepat
Contoh : Tablet asetosal dengan Mg stearat lengket, seharusnya digunakan asam stearat (yang
mikronize karena fungsi lubrikan adalah antar partikel sehingga kalau halus akan terselimuti oleh
lubrikan).
§ Kandungan air (aspek kadar air) tinggi akan menyebabkan penempelan pada die, sedangkan kadar
air rendah dapat menyebabkan laminating atau capping.
§ Kemungkinan karena interaksi kimia atau fisika, contoh interaksi fisika etoksi benzamin dengan
kafein, gliseril guaiakolat dengan prometazin HCl, yaitu terjadinya pelelehan sehingga adhesivitas
tinggi dan akhirnya menjadi lengket.
§ Bahan baku dengan titik leleh sangat rendah, sehingga kesulitan dalam masalah pencetakan, contoh
: Ibuprofen, Gliseril guaiakolat, Siprofloksasin (Antibiotik turunan Imidazol).
Penyelesaian Masalah :
· Meningkatkan antiadheren dan lubrikan
· Penggantian lubrikan yang cocok
· Mengurangi jumlah granul yang kasar
· Mengurangi jumlah air tapi jangan sampai berada di bawah optimum, karena tablet menjadi kurang
baik. Jika sudah diketahui jumlah pembasah yang paling baik maka agar pembasahnya pas, dilakukan
dengan menambahkan pembasah ke dalam larutan pengikat, yaitu bahan pembantu yang tidak
menguap tapi basah, contoh Propilen glikol atau gliserin.
· Jika terjadi lengket mungkin karena punch dan die yang rusak, sebab kalau cacat pada punch, maka
akan melekat sehingga ratakan punch dan die.
· Kalau mungkin pencetakan pada suhu rendah dan humuditas rendah karena khusus untuk bahan
aktif dengan titik leleh rendah atau terjadi campuran eutektik maka zat campuran eutektik semakin
mudah menyerap air. Contoh : Kombinasi ampisilin dengan asam klavulanat, dimana asam klavulanat
mudah hancur dengan kelembaban dan temperatur yang tinggi. Oleh karena itu, pembuatannya
dilakukan dalam suhu dan RH yang rendah.
· Perubahan bahan pengisi, bahan pengisi dengan titik leleh tinggi dan dapat mengadsorbsi, seperti
SiO2 dan aerosil (adsorben). Penambahan aercsil pada tablet akan menyebabkan penampilan tablet
yang bagus, jernih dan mengkilat, namun waktu hancur semakin panjang.
2. Lengket pada pons
Manifestasi :
· Terkelupasnya bagian tablet karena permukaan tablet melekat pada pons. Penyebab sama dengan
tadi
· Kurangnya anti adheren
· Kandungan air tinggi
· Lengket pada pons
Penanggulangannya sama :
§ Ubah ukuran granul
§ Tambah adsorben
§ Perbaiki alat
· Alat dipoles, sehingga adhesivitas tablet dan pons sangat kecil.
3. Capping/Laminating
Capping : copot
Laminating : belah
Penyebab :
§ Terjebaknya udara pada tablet karena granul sangat halus
· Porositas tinggi, khususnya pada penggunaan pons yang baru, yaitu dengan adanya udara yang
terjebak antara pons dan die
§ Kekerasan yang terlalu rendah atau terlalu tinggi (ada yang optimal)
§ Granul yang terlalu kering, cara : tambahkan dalam pelarut pengikat tambahkan bahan cair dan
tidak mudah menguap
§ Zat pengikat yang kurang tepat.
§ Pengikat yang jumlahnya terlalu sedikit (tepat tetapi jumlahnya kecil)
Penanggulangannya
· Pembuatan granul diulang jika penyebabnya adalah kelebihan atau kekurangan pengikat atau tidak
cocok.
· Tambahkan pengikat kering seperti gom arab, sorbitol, PVP, sakarin, NHPC, LHPC 21, Metilselulosa
dengan konsistensi tinggi, sehingga meningkatkan kekompakan tablet.
· Pengurangan ukuran partikel dari granul, karena spesifikasi ukuran harus sama.
4. Sumbing atau retak-retak pada permukaan tablet
Manifestasinya :
Akibat dari ketiga masalah sebelumnya : laminating, lengket atau kadang-kadang karena pons yang
terlalu dalam.
Penyelesaian :
· Pons dan die supaya di poles
· Untuk ukuran granul yang besar, kurangi partikel granul.
· Diganti pons dan die
· Tambahkan pengikat kering
5. Keseragaman bobot (FI III)
Penyebab pertama :
- Aliran kurang baik
- Distribusi ukuran granul yang tidak tepat, sebab dengan demikian mungkin saja timbul porositas
tinggi, yang tidak dapat menjamin keseragaman bobot karena adanya distribusi baru pada saat
pencetakan.
- Sistem pencampuran yang tidak benar, sehingga mesin harus terkunci baik terutama pons bawah
karena dapat berubah-ubah sehingga bobot berbeda-beda.
Penyelesaian masalah :
- Perbaiki atau ulangi proses pembuatan granul, perbaikan ukuran granul, pengikat, granulasi,
perbaikan pencampuran massa cetak.
- Perbaikan mesin tablet yaitu validasi mesin tablet.
- Kecepatan aliran dapat menyebabkan bobot tablet yang berbeda-beda. Penyebab kecepatan aliran :
kandungan air tinggi sehingga adesivitas tinggi dan aliran menjadi kurang ; porositas tinggi, udara
terjebak banyak karena fines dan pengikat yang tidak cocok atau kurang. Jumlah fines meningkat,
porositas meningkat, aliran tidak baik.
Penyebab kedua : distribusi granul tidak baik.
Penyelesaian Masalah :
- Kurangi kadar air
- Pembuatan granul baru sehingga menyebabkan porositas kecil, distribusi granul optimal sehingga
aliran bagus.
6 Keseragaman Kandungan (FI IV hlm.999)
Dilakukan bila :
· Kadar bahan aktif dibawah 50 mg
· Bila perbandingan kadar bahan aktif dengan bobot tablet lebih kecil dari pada 50%
Penyebab jeleknya keseragaman kandungan :
· Karena aliran jelek
· Pencampuran pregranulasi tidak benar maka tentukan dulu homogenitas zat aktif dalam granul (di
pabrik)
· Karena kadar fines tinggi maka porositas tinggi (bobot berbeda-beda)
· Kandungan air yang tinggi sehingga aliran kurang baik
· Kondisi mesin tidak benar.
Penyelesaian masalah
· Perbaikan ukuran granul meliputi pencampuran, perubahan pengikat, granulasi.
· Kalibrasi mesin.
I.6 Jenis Sediaan Tablet
(Catatan Kuliah P´ Charles + Teori dan Praktek Farmasi Industri, Lachman Hal 706-717)
Berdasarkan prinsip pembuatan, tablet terdiri atas :
a. Tablet Kempa
Dibuat dengan cara pengempaan dengan memberikan tekanan tinggi pada serbuk/granul
menggunakan pons/cetakan baja.
b. Tablet Cetak
Dibuat dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah pada lubang cetakan.
Kepadatan tablet tergantung pada pembentukan kristal yang terbentuk selama pengeringan, tidak
tergantung pada kekuatan yang diberikan
Berdasarkan tujuan penggunaan, tablet terdiri atas :
1. Tablet Kempa Tujuan Saluran Pencernaan
a. Tablet Konvensional Biasa
Tablet yang dibuat atau dikempa dengan siklus kompresi tunggal yang biasanya terdiri dari zat aktif
sendiri atau kombinasi dengan bahan eksipien seperti:
· Pengisi (memberi bentuk) : laktosa
· Pengikat (memberi adhesivitas/kelekatan saat bertemu saluran pencernaan): musilago amili, amilum
· Desintegrator (mempermudah hancurnya tablet)
b. Tablet Kempa Multi/Kempa Ganda
Adalah tablet konvensional yang dikompresi lebih dari satu siklus kompresi tunggal sehingga tablet
akhir tersebut terdiri atas 2 atau lebih lapisan. Disebut juga sebagai tablet berlapis.
Keuntungannya dapat memisahkan zat aktif yang inkompatibel (tidak tersatukan)
c. Tablet Lepas Lambat
Tablet yang pelepasan zat aktifnya dimodifikasi sehingga tablet tersebut melepaskan dosis awal yang
cukup untuk efek terapi yang kemudian disusul dengan dosis pemeliharaan sehingga jumlah zat aktif
atau konsentrasi zat aktif dalam darah cukup untuk beberapa waktu tertentu. (misal tablet lepas
lambat 6 jam, 12 jam, dsb).
d. Tablet Lepas Tunda (Tablet Salut Enterik)
Adalah tablet yang dikempa yang disalut dengan suatu zat yang tahan terhadap cairan lambung,
reaksi asam, tetapi terlarut dalam usus halus.
e. Tablet Lepas Terkendali
Yang pelepasan zat aktifnya terkendali pada waktu-waktu tertentu.
f. Tablet Salut Gula
Adalah tablet kempa yang disalut dengan beberapa lapis lapisan gula baik berwarna maupun tidak.
Tujuan: melindungi zat aktif terhadap lingkungan udara (O2, lembab), menutup rasa dan bau tidak
enak, menaikkan penampilan tablet.
g. Tablet Salut Film
Tablet kempa yang disalut dengan salut tipis, bewarna atau tidak dari bahan polimer yang larut dalam
air yang hancur cepat di dalam saluran cerna. Penyalutan tidak perlu berkali-kali.
h. Tablet Efervesen
Tablet kempa yang jika berkontak dengan air menjadi berbuih karena mengeluarkan CO2..Tablet ini
harus dilarutkan dalam air baru diminum.
i. Tablet Kunyah
Tablet kempa yang mengandung zat aktif dan eksipien yang harus dikunyah sebelum ditelan.
2. Tablet Kempa Digunakan dalam Rongga Mulut
a. Tablet Bukal
Tablet kempa biasa berbentuks oval yang ditempatkan di antara gusi dan pipi. Biasanya keras dan
berisi hormon. Bekerja sistemik, tererosi atau terdisolusi di tempat tersebut dalam waktu yang lama
(secara perlahan).
b. Tablet Sublingual
Tablet kempa berbentuk pipih yang diletakkan di bawah lidah, berisi nitrogliserin. Biasanya untuk obat
penyempitan pembuluh darah ke jantung (angina pectoris) sehingga harus cepat terlarut agar dapat
segera memberi efek terapi. Diabsorbsi oleh selaput lendir di bawah lidah.
c. Tablet Hisap/Lozenges
Tablet yang mengandung zat aktif dan zat-zat penawar rasa dan bau, dimaksudkan untuk disolusi
lambat dalam mulut untuk tujuan lokal pada selaput lendir mulut.
d. Dental Cones (Kerucut Gigi)
Yaitu suatu bentuk tablet yang cukup kecil, dirancang untuk ditempatkan di dalam akar gigi yang
kosong setelah pencabutan gigi. Tujuannya biasanya untuk mencegah berkembangbiaknya bakteri di
tempat yang kosong tadi dengan menggunakan suatu senyawa antibakteri yang dilepaskan secara
perlahan-lahan, atau untuk mengurangi perdarahan dengan melepaskan suatu astringen atau
koagulan. Pembawa yang umum digunakan adalah Na bikarbonat, NaCl atau suatu asam amino.
3. Tablet Kempa Digunakan Melalui Liang Tubuh
Tablet Rektal
Tablet kempa yang mengandung zat aktif yang digunakan secara rektal (dubur) yang tujuannya untuk
kerja lokal atau sistemik.
Tablet Vaginal
Tabler kempa yang berbentuk telur (ovula) untuk dimasukkan dalam vagina yang di dalamnya terjadi
disolusi dan melepaskan zat aktifnya. Biasanya mengandung antiseptik, astringen. Digunakan untuk
infeksi lokal dalam vagina dan mungkin juga untuk pemberian steroid dalam pengobatan sistemik.
4. Tablet Kempa untuk Implantasi
Tablet Implantasi/Pelet
Dibuat berdasarkan teknik aseptik, mesin tablet harus steril. Dimaksudkan untuk implantasi subkutan
(Untuk KB, 3-6 bulan, mencegah kehamilan).
5. Tablet Cetak untuk Penggunaan Lain (Di Lachman disebutkan Jenis Tablet untuk Membuat Larutan)
a. Tablet Triturat untuk Dispensing
Adalah tablet yang dihaluskan dulu atau disiapkan untuk penggunaan tertentu.
Tablet kempa atau cetak berbentuk kecil umumnya silindris digunakan untuk memberikan jumlah zat
aktif terukur yang tepat untuk peracikan obat (FI IV).
Digunakan sebagai tablet sublingual atau dilepaskan di atas lidah dan ditelan dengan air minum.
b. Tablet Hipodermik
Tablet cetak/kempa yang dibuat dari bahan mudah larut/melarut sempurna dalam air. Umumnya
digunakan untuk membuat sediaan injeksi steril dalam ampul dengan menambahkan pelarut steril (FI
IV)
c. Tablet Dispensing
Tablet yang digunakan oleh apoteker dalam meracik bentuk sediaan padat/cair. Dimaksudkan untuk
ditambahkan ke dalam air dengan volume tertentu, oleh ahli farmasi atau konsumen, untuk
mendapatkan suatu larutan obat dengan konsentrasi tertentu.
Berdasarkan Rute Pemberian :
1. Tablet oral (dalam mulut)
2. Tablet rektal
3. Tablet vaginal
4. Tablet implantasi
Berdasarkan Penyalutan :
1. Tablet polos
2. Tablet salut gula
3. Tablet salut film
Berdasarkan Pelepasan Zat Aktif :
1. Tablet pelepasan biasa
2. Tablet lepas lambat
3. Tablet lepas tunda
4. Tablet lepas terkendali
BAB II
METODE DAN BAHAN PEMBUATAN TABLET
II.1 Metode Pembuatan Tablet
Sediaan tablet ini dapat dibuat melalui tiga macam metode, yaitu granulasi basah, granulasi kering,
dan kempa langsung. Pemilihan metode pembuatan sediaan tablet ini biasanya disesuaikan dengan
karakteristik zat aktif yang akan dibuat tablet, apakah zat tersebut tahan terhadap panas atau
lembab, kestabilannya, besar kecilnya dosis, dan lain sebagainya.
Berikut merupakan penjelasan singkat dari ketiga macam metode tersebut :
a. Granulasi Basah, yaitu memproses campuran partikel zat aktif dan eksipien menjadi partikel yang
lebih besar dengan menambahkan cairan pengikat dalam jumlah yang tepat sehingga terjadi massa
lembab yang dapat digranulasi.Metode ini biasanya digunakan apabila zat aktif tahan terhadap lembab
dan panas.Umumnya untuk zat aktif yang sulit dicetak langsung karena sifat aliran dan
kompresibilitasnya tidak baik. Prinsipdari metode granulasi basah adalah membasahi masa tablet
dengan larutan pengikat teretentu sampai mendapat tingkat kebasahan tertentu pula, kemudian masa
basah tersebut digranulasi.
Metode ini membentuk granul dengan cara mengikat serbuk dengan suatu perekat sebagai pengganti
pengompakan, tehnik ini membutuhkan larutan, suspensi atau bubur yang mengandung pengikat
yang biasanya ditambahkan ke campuran serbuk atau dapat juga bahan tersebut dimasukan kering ke
dalam campuran serbuk dan cairan dimasukan terpisah. Cairan yang ditambahkan memiliki peranan
yang cukup penting dimana jembatan cair yang terbentuk di antara partikel dan kekuatan ikatannya
akan meningkat bila jumlah cairan yang ditambahkan meningkat, gaya tegangan permukaan dan
tekanan kapiler paling penting pada awal pembentukan granul, bila cairan sudah ditambahkan
pencampuran dilanjutkan sampai tercapai dispersi yang merata dan semua bahan pengikat sudah
bekerja, jika sudah diperoleh massa basah atau lembab maka massa dilewatkan pada ayakan dan
diberi tekanan dengan alat penggiling atau oscillating granulator tujuannya agar terbentuk granul
sehingga luas permukaan meningkat dan proses pengeringan menjadi lebih cepat, setelah
pengeringan granul diayak kembali ukuran ayakan tergantung pada alat penghancur yang dugunakan
dan ukuran tablet yang akan dibuat.
Keuntungan metode granulasi basah :
· Memperoleh aliran yang baik
· Meningkatkan kompresibilitas
· Untuk mendapatkan berat jenis yang sesuai
· Mengontrol pelepasan
· Mencegah pemisahan komponen campuran selama proses
· Distribusi keseragaman kandungan
· Meningkatkan kecepatan disolusi
Kekurangan metode granulasi basah:
· Banyak tahap dalam proses produksi yang harus divalidasi
· Biaya cukup tinggi
· Zat aktif yang sensitif terhadap lembab dan panas tidak dapat dikerjakan dengan cara ini. Untuk zat
termolabil dilakukan dengan pelarut non air
b. Granulasi Kering disebut juga slugging, yaitu memproses partikel zat aktif dan eksipien dengan
mengempa campuran bahan kering menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk
menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar dari serbuk semula (granul). Prinsip dari metode ini
adalah membuat granul secara mekanis, tanpa bantuan bahan pengikat dan pelarut, ikatannya
didapat melalui gaya. Teknik ini yang cukup baik, digunakan untuk zat aktif yang memiliki dosis
efektif yang terlalu tinggi untuk dikempa langsung atau zat aktif yang sensitif terhadap pemanasan
dan kelembaban.
Pada proses ini komponen-komponen tablet dikompakan dengan mesin cetak tablet lalu ditekan ke
dalam die dan dikompakan dengan punch sehingga diperoleh massa yang disebut slug, prosesnya
disebut slugging, pada proses selanjutnya slug kemudian diayak dan diaduk untuk mendapatkan
granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal bila slug yang didapat belum
memuaskan maka proses diatas dapat diulang. Dalam jumlah besar granulasi kering dapat juga
dilakukan pada mesin khusus yang disebut roller compactor yang memiliki kemampuan memuat
bahan sekitar 500 kg, roller compactor memakai dua penggiling yang putarannya saling berlawanan
satu dengan yang lainnya, dan dengan bantuan tehnik hidrolik pada salah satu penggiling mesin ini
mampu menghasilkan tekanan tertentu pada bahan serbuk yang mengalir dintara penggiling.
Metode ini digunakan dalam kondisi-kondisi sebagai berikut :
· Kandungan zat aktif dalam tablet tinggi
· Zat aktif susah mengalir
· Zat aktif sensitif terhadap panas dan lembab
Keuntungan cara granulasi kering adalah:
· Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan
pengeringan yang memakan waktu
· Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab
· Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat
Kekurangan cara granulasi kering adalah:
· Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug
· Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam
· Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang
c. Metode Kempa Langsung, yaitu pembuatan tablet dengan mengempa langsung campuran zat aktif
dan eksipien kering.tanpa melalui perlakuan awal terlebih dahulu.
Metode ini merupakan metode yang paling mudah, praktis, dan cepat pengerjaannya, namun hanya
dapat digunakan pada kondisi zat aktif yang kecil dosisnya, serta zat aktif tersebut tidak tahan
terhadap panas dan lembab. Ada beberapa zat berbentuk kristal seperti NaCl, NaBr dan KCl yang
mungkin langsung dikempa, tetapi sebagian besar zat aktik tidak mudah untuk langsung dikempa,
selain itu zat aktif tunggal yang langsung dikempa untuk dijadikan tablet kebanyakan sulit untuk
pecah jika terkena air (cairan tubuh). secara umum sifat zat aktif yang cocok untuk metode kempa
langsung adalah; alirannya baik, kompresibilitasnya baik, bentuknya kristal, dan mampu menciptakan
adhesifitas dan kohesifitas dalam massa tablet. Sedangkan keuntungan metode kempa langsung yaitu
:
Lebih ekonomis karena validasi proses lebih sedikit
Lebih singkat prosesnya. Karena proses yang dilakukan lebih sedikit, maka waktu yang diperlukan
untuk menggunakan metode ini lebih singkat, tenaga dan mesin yang dipergunakan juga lebih sedikit.
Dapat digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan tidak tahan lembab
Waktu hancur dan disolusinya lebih baik karena tidak melewati proses granul, tetapi langsung menjadi
partikel. tablet kempa langsung berisi partikel halus, sehingga tidak melalui proses dari granul ke
partikel halus terlebih dahulu.
Kerugian metode kempa langsung :
· Perbedaan ukuran partikel dan kerapatan bulk antara zat aktif dengan pengisi dapat menimbulkan
stratifikasi di antara granul yang selanjutnya dapat menyebabkan kurang seragamnya kandungan zat
aktif di dalam tablet.
· Zat aktif dengan dosis yang besar tidak mudah untuk dikempa langsung karena itu biasanya
digunakan 30% dari formula agar memudahkan proses pengempaan sehingga pengisi yang
dibutuhkanpun makin banyak dan mahal. Dalam beberapa kondisi pengisi dapat berinteraksi dengan
obat seperti senyawa amin dan laktosa spray dried dan menghasilkan warna kuning. Pada kempa
langsung mungkin terjadi aliran statik yang terjadi selama pencampuran dan pemeriksaan rutin
sehingga keseragaman zat aktif dalam granul terganggu.
· Sulit dalam pemilihan eksipien karena eksipien yang digunakan harus bersifat; mudah mengalir;
kompresibilitas yang baik; kohesifitas dan adhesifitas yang baik
II.2 Bahan Pembantu Granulasi Basah
A. Pengisi
Adalah zat inert yang ditambahkan dalam formula tablet yang ditujukan untuk membuat bobot tablet
sesuai dengan yang diharapkan
Biasanya tablet yang mengandung zat aktif dengan dosis kecil memerlukan zat pengisi yang banyak.
Jika dosis besar maka pengisi sedikit atau tidak sama sekali.
1. Avicel (mikrokristalin selulosa)
- Bentuk 103 memiliki keunggulan dibandingkan dengan 101, 102 karena volume spesifiknya kecil,
aliran lebih baik dan waktu hancur lebih singkat.
- Insoluble, non-reaktif, aliran kurang baik, kapasitas pegang 50%.
- Menghasilkan tablet yang keras dengan tekanan kecil (kompresibilitas baik) dan friabilitas tablet
rendah, waktu stabilitas panjang.
- Menghasilkan pembasahan yang cepat dan rata sehingga mendistribusikan cairan penggranul ke
seluruh massa serbuk; menghasilkan distribusi warna dan obat yang merata.
- Bertindak sebagai pembantu mengikat, menghasilkan granul yang keras dengan sedikit fines.
- Bisa bersifat pengikat kering, disintegran, lubrikan dan glidan.
- Penggunaannya membutuhkan lubrikan; penggunaannya dapat dikombinasi dengan laktosa,
manitol, starch, kalsium sulfat.
- Membantu mengatasi zat-zat yang jika overwetting (terlalu basah) menjadi seperti "clay¨ yang sukar
digranulasi dan ketika kering granulnya menjadi keras dan resisten terhadap disintegrasi. Contoh:
kaolin, kalsium karbonat.
- Avicel dalam GB memperbaiki ikatan pada pengempaan, mengurangi capping dan friabilitas tablet.
- Avicel membantu obat larut dengan air agar homogen, mencegah migrasi pewarna larut air dan
membantu agar evaporasi cepat dan seragam.
- Untuk obat dengan dosis kecil, Avicel digunakan sebagai pengisi dan pengikat tambahan.
- 60% avicel PH 101 dan 40% amilum sebagai pasta 10% membuat massa lembab mudah
digranulasi, membentuk granul yang kuat pada pengeringan dengan sedikit fine daripada pasta yang
hanya terbuat dari amilum.
- Bentuk PH 101: serbuk, PH 102: granul, PH 103: serbuk
Sebagai disintegran :
- Merupakan disintegran yang sangat baik terutama pada konsentrasi 10% atau lebih tinggi.
- Pada GB Avicel tidak bersifat disintegran.
- Perhatian: pada konsentrasi tinggi, Avicel dapat menyebabkan tablet lengket pada lidah saat akan
digunakan.
2. Kalsium sulfat trihidrat
- Digunakan sebagai pengisi untuk granulasi dengan jumlah zat aktif 20-30%.
- Sinonim: terra alba, snow white filler.
- Insoluble, non-higroskopis.
- Semakin tinggi grade-nya semakin putih, pengisi paling murah, bisa dipakai untuk zat aktif asam,
netral, basa; punya kapasitas abisaorbisai yang tinggi untuk minyak.
- Pengikat yang disarankan: PVP, MC, starch paste.
3. Kalsium fosfat dibasic
- Digunakan sebagai pengisi dan pengikat untuk kempa langsung dengan memiliki ukuran paling kecil,
tidak mahal, tidak dapat digunakan bersama senyawa asam atau garam asam
- Jika digunakan cairan pengikat yang terlalu banyak maka jadi lengket dan keras, tidak dapat
digranul sehingga solusinya dikombinasi dengan starch/Avicel
4. Laktosa
(Lachman Tablet)
- Inkompatibel dengan: senyawa yang sangat basa, asam askorbat, salisilamid, pyrilamine maleat,
phenilephrine HCl
- Granul laktosa hidrat mengandung kadar lembab 4-5%
- Laktosa adalah gula peredukasi bereaksi dengan amin menghasilkan reaksi Maillard
- Isomer: d dan µ (dalam campuran berada dalam kesetimbangan kedua bentuk)
(Lachman Industri)
- Pengisi yang paling umum, ada 2 bentuk: hidrat dan anhidrat
- Jarang bereaksi dengan obat (hidrat dan anhidrat)
- Untuk GB pakai laktosa HIDRAT; laktosa anhidrat tidak mengalami reaksi Maillard (dengan zat aktif
mengandung amina dengan adanya logam stearat), tetapi menyerap lembab.
- Secara umum tablet menunjukkan release rate yang baik, granulnya cepat kering, disintegrasi tablet
tidak banyak dipengaruhi oleh kekerasan
(Handbook of Pharm Excipient)
- Keburukan: laktosa dpr berubah warna dengan adanya basa amin dan Mg-stearat
- Dikenal 4 macam bentuk: granul kasar (60-80 mesh), granul halus (80-100 mesh), granul spray
dried (100-200 mesh), dan laktosa anhidrat
- Dikenal sebagai gula susu.
Spray-dried Lactose
(Lachman Industri)
- Untuk pengisi kempa langsung, umumnya digabung dengan Avicel. Jika tunggal digunakan dalam
konsentrasi 40-50% sebagai pembawa
- Sifat direct compression-nya berkurang jika kadar air < 3%; dapat dicampur dengan 20-25% zat
aktif tanpa kehilangan sifat direct compression-nya
- Kapasitas pegang 20-25% terhadap zat aktif; punya aliran baik dan karakteristik pengikatan yang
lebih baik dibandingkan laktosa biasa
- Kelemahan: dapat menghitam dengan adanya lembab, amin, atau senyawa lain yang mengandung
furaldehid
- Gunakan lubrikan netral atau asam
5. Sukrosa
- Bisa berfungsi sebagai pengisi/pengikat
- Jika digunakan sebagai pengikat tunggal, sukrosa membentuk granul yang keras dan tablet lebih
cenderung terdisolusi daripada terdisintegrasi. Oleh karena itu banyak dikombinasi dengan pengisi
insoluble lain
- Jika digunakan sebagai pengisi kering, biasanya digranulasi dengan pengikat larut air atau
hidroalkohol. Kekerasan granul tergantung jumlah pengikat yang digunakan. Campuran air dan
alkohol akan menghasilkan granul yang lebih lunak.
- Memiliki banyak bentuk, paling sering digunakan bentuk "confectioner¨ untuk GB yang mengandung
3% pati jagung untuk mencegah caking
- Sukrosa digunakan sebagai pemanis dalam tablet kunyah dan digunakan sebagai pengikat untuk
memperbaiki kekerasan tablet
- Kelemahan: tablet yang dibuat dengan komposisi sebagian besar sukrosa akan mengeras pada
penyimpanan. Sukrosa bukan gula pereduksi tetapi menjadi coklat pada penyimpanan dan higroskopis
- Turunan sukrosa yang dapat digunakan untuk kempa langsung:
a. Sugartab : 90-93% sukrosa, 7-10% invert sugar
b. Di Pac : 97% sukrosa, 3% modified dekstrin
c. Nu Tab : 95% sukrosa, 4% gula invert, 1% corn starch, Mg stearat
6. Dekstrosa
- Penggunannya terbatas pada GB sebagai pengisi dan pengikat
- Digunakan mirip dengan sukrosa, cenderung menghasilkan tablet yang keras terutama jika
menggunakan dekstrosa anhidrat
- Menjadi coklat pada penyimpanan
7. Manitol
- Pengisi yang baik untuk tablet kunyah karena rasanya enak, sedikit manis, halus, dingin (negatif
heat solution)
- Non-higroskopis, aliran jelek, membutuhkan lebih banyak cairan pengikat
- Dapat digunakan untuk formulasi vitamin, menghasilkan granul yang lebih halus dari sukrosa atau
dekstrosa
- Kadar lembab granul yang dibuat dari sukrosa, dekstrosa, dan manitol setelah pengeringan semalam
pada 140-150 °F adalah 0,2%
- Hanya sedikit yang terabisaorbisai di saluran cerna, jika digunakan banyak dapat bersifat laksatif
8. Emdex dan Celutab
(Lachman Industri)
- Dapat bereaksi dengan amin pada suhu dan kelembaban tinggi
- Bebas mengalir dan dapat dikempa langsung, mengandung 8-10% lembab, kekerasan tablet dapat
meningkat setelah pengempaan
- Starch terhidrolisa mengandung 90-92% dekstrosa dan 3-5% maltosa
- Dapat digunakan sebagai pengganti manitol pada talbet kunyah karena manis dan berasa halus.
9. Starch 1500 (penjelasan ada di bagian Pengikat)
B. Adsorben
- Adsorben harus memiliki titik leleh yang tinggi. Dengan titik leleh tinggi setelah terjadi lelehan
pertama akan terbentuk massa yang bertitik leleh lebih tinggi.
- Manfaat adsorben: mencegah tablet basah oleh lelehan zat aktif, jika tablet basah maka tablet akan
lengket dalam cetakan. Bekerja menyerap lelehan zat aktif.
Contoh:
Avicel
Bolus alba
Kaolin, bentonit, Mg silikat, MgO, trikalsium fosfat
Aerosil
C. Pengikat
- Pengikat bisa berupa gula dan polimer.
- Pengikat yang berupa polimer alam: starch, gum (acacia, tragacanth, gelatin)
- Pengikat yang berupa polimer sintetik: PVP, metilselulosa, etilselulosa, hidroksipropilselulosa
- Bisa dengan cara kering/basah. Cara basah lebih sedikit membutuhkan bahan.
- Jumlah larutan pengikat yang dibutuhkan untuk 3 kg pengisi tercantum pada tabel
(Lachman Tablet halaman 161)
1. Starch (amylum)
(Lachman Tablet)
- Dapat digunakan sebagai pengisi, pengikat, dan penghancur
- Dalam bentuk musilago amili 5-10%
- Cara: suspensikan starch 1:1/2-1 dalam air dingin, tambahkan 2-4 kali air mendidih dengan
pengadukan konstan sampai starch mengembang menjadi transparan yang dapat diencerkan
- Cara lain: suspensi starch dalam air dipanaskan
- Mengandung kadar air 11-14%; akan menyebabkan tablet terdisintegrasi dengan cepat (hal 161)
- Pembuatannya harus hati-hati agar diperoleh musilago yang baik, tidak terhidrolisis, dan tidak
mengarang
- Pemakaian terbaik maksimal 30%. Jika dosis zat aktif besar, starch diganti dengan penghacur yang
lebih baik, yaitu avicel.
- Tablet yang mengandung amilum dengan konsentrasi tinggi menunjukkan tablet yang rapuh dan
sukar dikeringkan
- Amilum yang tidak dimodifikasi tidak mempunyai sifat kompresibilitas yang baik dan mempunyai
friabilitas yang besar, dan akan terjadinya capping pada tablet jika digunakan dalam jumlah besar
Sebagai disintegran:
- Pemakaian: 1-20%, merupakan disintegran yang paling umum digunakan
- Mekanisme kerja dengan membentuk ikatan hidrogen saat pengempaan dan pecah atau
mengembang saat air masuk mell pori (kapiler)
- Pemakaiannya disesuaikan dengan jenis starch, tekanan pengempaan, dan kandungan air massa
cetak
- Perhatian: sebelum digunakan, starch harus dikeringkan pada suhu 80-90 °C untuk menghilangkan
air yang terabisaorpsi
2. Starch 1500
(Lachman Tablet)
- Dapat digunakan sebagai pengikat basah, kering, dan disintegran
- Starch 1500 maksimal mengandung 20% fraksi larut air yang berfungsi sebagai pengikat sedangkan
sisanya bersifat sebagai disintegran
- Starch 1500 dibutuhkan ± 3-4 kali lebih banyak daripada musilago amili untuk menghasilkan tablet
dengan kekerasan yang sama
- Sebaiknya tidak digunakan sebagai pengisi pada GB karena akan menghasilkan gel yang berfungsi
sebagai pengikat yang sangat kuat
- Sebagai disintegran dapat ditambahkan kering, pada fasa luar.
(Lachman Industri)
- Aliran bagus, merupakan directly compressible starch
- Dapat dikempa sendiri, tetapi jika dicampur dengan 5-10% obat membutuhkan lubrikan tambahan
(misalnya 0,25% colloidal silicon dioxide)
- Mengandung 10% lembab dan menyebabkan tablet menjadi lunak jika dikombinasi dengan Mg
stearat > 0,5%, sebagai pengganti digunakan asam stearat
Sebagai disintegran:
- Merupakan disintegran yang baik dan ditambahkan dalam campuran kering (dalam fasa dalam dan
atau fasa luar pada metoda granulasi kering atau kempa langsung, atau dalam fasa luar pada metoda
granulasi basah)
- Perhatian: tidak boleh diberikan pada massa basah
3. Amilum pragelatinasi
- Merupakan pati yang sudah dimasak dan dikeringkan lagi. Dapat digunakan sebagai pengganti
starch paste karena lebih mudah larut dalam air hangat tanpa pemanasan
- Dapat ditambahkan kering ke dalam serbuk kemudian dibasahkan dengan air membentuk massa
lembab
4. Gelatin
- Digunakan pada konsentrasi 5-10% sebanyak 1-5% dari formula
- Sudah jarang digunakan, digantikan PVP, MC. Cenderung menghasilkan tablet yang keras dan
memerlukan disintegran yang aktif
- Dapat digunakan untuk senyawa yang sulit diikat
- Kelemahan: rentan bakteri dan jamur
- Jika masih diperlukan pengikat yang lebih kuat, dapat digunakan larutan gelatin dalam air 2-10%,
yang dibuat dengan menghidrasi gelatin dalam air dingin selama beberapa jam/semalam kemudian
dipanaskan sampai mendidih, larutan gelatin harus dipertahankan hangat sampai digunakan karena
akan menjadi gel pada pendinginan
5. Larutan sukrosa
- Membentuk granul keras, kekerasan diatur dari konsentrasi sukrosa 20-85%
- Sangat baik sebagai pembawa soluble dyes dan menghasilkan warna beragam
- Digunakan untuk menggranulasi tribasic fosfat yang umumnya memerlukan pengikat yang lebih
kohesif dari musilago amili; pada tablet ferro sulfat, bertindak sebagai pengikat dan pelindung
ferrosulfat dr oksidasi
- Senyawa lain yang pengikatnya bisa berupa gula: aminofilin, asetopheretidin, asetaminofen,
meprobamate
6. Larutan akasia
- Digunakan pada konsentrasi 10-25%; untuk mengurangi mephenesin (dosis besar dan sukar
digranulasi)
- Menghasilkan granul yang keras tetapi tidak mengeras pada penyimpanan
- Kelemahan: dapat terkontaminasi mikroba
- Kadang ditambah lubrikan cair PEG 6000 untuk membantu pencetakan tablet dan disintegrasi tablet
7. PVP
- Nama dagang: Kollidon atau Plasdon
- Inert, larut air dan alkohol, digunakan dalam konsentrasi 3-15%, sedikit higroskopis, tidak mengeras
selama penyimpanan (baik untuk tablet kunyah)
- Tablet efervesen bisa dibuat menggunakan PVP dalam etanol anhidrat. Jangan menggunakan
isopropanol anhidrat karena meninggalkan bau pada granul.
- Konsentrasi 5% menghasilkan kompresibilitas yang baik dari serbuk Natrium bikarbonat dan asam
sitrat sehingga tablet bereaksi cepat dan disolusi cepat.
- PVP baik untuk tablet kunyah terutama untuk alumunium hidroksida, Mg(OH)2
8. Selulosa
Metil selulosa
- 1-5% larutan air; larutan 5% menghasilkan kekerasan yang sama dengan musilago amili
- Dapat digunakan untuk menggranulasi soluble/insoluble powder; pengikat yang baik untuk eksipien
laktosa, manitol, dan gula
- Keuntungan: dapat dikompres cepat, tidak mengeras pada penyimpanan
b. CMC Na
- 5-15%
- Inkompatibel dengan Mg, Ca, Al, dan garamnya
- Menghasilkan granul yang lebih rapuh dari PVP kecenderungan untuk mengeras; umumnya tablet
mempunyai waktu disintegrasi yang lebih lama
c. Etil selulosa
- Larutan dalam alkohol. Low grades digunakan sebagai pengikat 2-10% dalam etanol
- Dapat digunakan untuk menggranulasi serbuk yang sukar digranulasi: asetaminofen, kafein,
meprobamat, ferofu, arat, dan dapat digunakan sebagai pengikat non air untuk serbuk yang tidak
tahan air seperti asam askorbat
- Dapat memperlambat disintegrasi
9. Polivinil alkohol
- Larut air, mirip akasia tapi tidak terlalu rentan dengan bakteri
- Membentuk granul yang lebih lunak dari acacia, menghasilkan tablet yang disintegrasi lebih cepat
dan tidak mengeras pada penyimpanan
10. PEG 6000
- Sebagai pengikat anhidrat, dimana air dan alkohol tidak dapat digunakan
- PEG 6000 merupakan padatan putih yang meleleh pada 70-750C dan mengeras pada 56-630C
11. N-HPC (Nisso-HPC)
- Larut dalam air dan pelarut organik alkohol, propilen glikol, metilen klorida, aseton dan kloroform.
Jika digunakan sebagai pelarut pada granulasi basah N-HPC dilaruntukan dalam air atau alkohol.
- Cara:
Melarutkan dalam air
- N-HPC ditambahkan sedikit demi sedikit ke dalam air sambil diaduk kuat
- 20-30% air dipanaskan sampai 600C dan N-HPC ditambahkan perlahan-lahan sambil diaduk. Setelah
itu ditambahkan sisa air. Dengan cara ini pelarutan lebih cepat.
Melaruntukan dalam pelarut organik
D. Flavour
(Lachman Industri)
- Digunakan untuk tablet kunyah
- Penambahan pewangi dapat dilakukan dalam keadaan kering, biasanya sebagai fasa luar, sedangkan
yang cair ditambahkan dengan menyemprotkan ke dalam massa cetak
- Flavour yang digunakan adalah bentuk flavour oil yang diabsorbsikan ke adsorben
- Jumlah yang digunakan maksimal 0,5-0,75%
E. Disintegran
Fungsi : untuk memecah tablet
Cara pakai: - saat granulasi
- sebelum dicetak (paling baik)
1. Starch (amylum)
2. Starch 1500
3. Sodium starch glycolate (primogel, explotab)
- Pemakaian: 1-20% dengan konsentrasi optimum 4%
- Explotab tidak dapat sebagai penghancur dalam
- Mekanisme sama dengan starch secara umum, merupakan starch termodifikasi sehingga mampu
menyerap air 200-300%
- Waktu disintegrasi ditentukan pula oleh besarnya tekanan pengempaan
- Perhatian: pada suhu dan kelembaban yang tinggi dapat memperlama waktu disintegrasi sehingga
memperlambat waktu disolusi
4. Selulosa (selulosa, metilselulosa, CMC, CMC-Na, Avicel, Acdisol)
- Acdisol merupakan ikatan silang dari CMC-Na dan sangat baik untuk digunakan sebagai disintegran
karena larut air dan memiliki afinitas yang besar pada air.
- Acdisol ini digolongkan pada super disintegran. Penggunaan 2-5%.
5. Gums (agar, pectin, tragacant, guar gum)
- Pemakaian: 1-10%
- Bukan merupakan disintegran yang baik, karena kapasitas pengembangannya yang relatif rendah
6. Clays
- Pemakaian: 2-10%, sifat hilang jika digranulasi
- Bukan merupakan disintegran yang baik, karena dapat menyebabkan perubahan warna secara
keseluruhan
7. Alginat (asam alginat dan Na-alginat)
- Pemakaian: 1-5% (asam alginat) atau 2,5-10% (Na-alginat)
- Memiliki afinitas yang besar terhadap air
F. Lubrikan
- Konsentrasi optimum: 1%
- Fungsi: sebagai eksipien untuk menghilangkan gesekan/friksi saat pengempaan dan penarikan tablet
ke luar cetakan
- Jenis:
Water soluble: banyak digunakan untuk tablet larut air seperti tablet/serbuk effervescent
Water insoluble: paling banyak dan digunakan konsentrasi rendah
- Mekanisme:
Fluid type lubricant
Membentuk lapisan cair antara massa cetak dengan logam cetakan. Dapat meninggalkan noda pada
tablet
Boundary type lubricant
Dengan berinteraksi antara gugus polar lubrikan dengan molekul pada permukaan logam. Tipe ini
memiliki adheren terhadap cetakan lebih baik
- Lubrikan dapat menyebarkan tekanan saat pengempaan dan meningkatkan bobot jenis partikel
secara keseluruhan
- Semakin kecil ukuran granul, dibutuhkan lubrikan yang semakin banyak
- Secara umum lubrikan dapat memperlama waktu hancur tablet dan menurunkan kecepatan disolusi
karena sifatnya yang hidrofob
- Perhatian: aspirin tidak stabil dengan adanya senyawa alkaline, misalnya lubrikan alkalin stearat.
Penggantinya dapat digunakan talk.
- Lubrikan carbowax seringkali diberikan dalam bentuk larutan alkohol
- Ketika lubrikan ditambahkan saat granulasi, mereka akan membentuk lapisan di sekitar granul
sehingga dapat mengurangi kerusakan tablet setelah dikempa. Pembentukan lapisan ini juga akan
menyebabkan tablet menjadi labih berpori, elastik, mudah melar, dan memberikan hasil tablet yang
lebih besar sehingga tablet mudah pecah
- Lubrikan seringkali ditambahkan secara kering ketika semuanya telah homogen, dan dicampur pada
2-5 menit akhir dari total waktu pencampuran 10-30 menit
- Metode penambahan lubrikan di akhir (sebagai fasa luar-setelah granul dibentuk) memberikan hasil
yang lebih baik terhadap kekerasan tablet dan kemudahannya untuk dikeluarkan dibandingkan
dengan metode penambahan lubrikan saat dilakukan granulasi
- Sebagai lubrikan tunggal, Mg-lauril sulfiat pada konsentrasi yang lebih rendah dapat dikombinasi
dengan Mg-stearat
Water soluble lubricant Water insoluble lubricant
Asam borat : 1% Logam (Mg, Ca, Na) stearat : ¼-2%
Sodium chloride : 5% Asam stearat : ¼-2%
DL-Leusine :1-5% Sterofex : ¼-2%
Carbowax 4000/6000 : 1-5% Talk : 1-5%
Sodium oleat : 5% Waxes : 1-5%
Sodium benzoat : 5% Stearowet : 1-5%
Sodium asetat : 5% Gliseril behapte (Compritol 888):
Sodium lauril sulfat : 1-5% dapat pula sebagai pengikat, dapat
Mg-lauril sulfat : 1-2% dikombinasi dengan Mg-stearat
Sodium benzoat + sodium asetat: 1-5%
G. Glidan
- Secara umum, fine silica > Mg stearat > talk murni
- Talk mengandung sejumlah kecil Al silikat dan Fe. Harus hati-hati untuk zat aktif yang
penguraiannya dikatalisis oleh Fe
1. Cab-O-Sil : 5-10%
2. Corn starch : 5-10%
3. Aerosil : 1-3%
4. Talk : 5%
5. Syloid : 0,1-0,5%
H. Anti Adheren
- Yang paling baik adalah yang larut air, dan yang paling efisien adalah DL-Leusine
- Biasa digunakan pada produk yang mengandung vitamin E dosis tinggi karena cenderung terjadi
picking
1. Talk : 1-5%
2. Logam stearat : <1%
3. Cab-O-Sil : 0,1-0,5%
4. Syloid : 0,1-0,5%
5. Corn starch : 3-10%
6. DL-Leusine : 3-10%
7. Na-lauril sulfat: <1%
II.3 Perkembangan Formula Tablet
Pada bagian ini akan diterangkan pembuatan tablet dan permasalahannya. Karena umumnya bahan
disini berasal dari catatan atau pengalaman, maka tidak ada pustaka pada bagian ini. Bagian ini
dibuat untuk pertimbangan pemilihan metode dan formulasi teoritik, aplikasi formula teoritik, dan
penanggulangan permasalahan yang mungkin terjadi pada pembuatan.
I. Granulasi Basah
1. Zat Aktif A
Fase Dalam (92%)
Zat Aktif Sesuai dosis
Amilum Kering 10% bobot total
Musilago amili 10% bobot total (atau 1/3 bobot tablet)
Laktosa q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
Pada tablet yang dinuat dengan menggunakan musilago amili sebagai pengikat, disolusi zat aktif dari
dalam granul akan dipersulit, karena musilago amili yang sudah kering sulit ditembus sehingga
disolusi zat aktif dari granul akan lebih sukses. Selain itu, pengeringan granul memerlukan waktu
yang lebih lama dan memerlukan suhu pengeringan yang tinggi. Amilum harus dalam keadaan kering,
jika fungsinya sebagai penghancur. Jika bercampur dengan air maka sifat penghancurnya akan
berkurang. Amilum kering yang bisa digunakan adalah amprotab. Sifat dari amilum kering :
kompresibilitas kecil, waktu hancur granul lama sehingga menyebabkan waktu hancur tablet menjadi
lama, dan friabilitas yang jelek.
2. Pengikat diganti PVP untuk zat yang sukar dikompresi. PVP larut dalam air, tetapi penguapannya
akan diperlama sehingga digunakan pelarut etanol 95%.
Fase Dalam (92%)
Zat aktif A sesuai dosis
PVP 2%
Eatanol q.s
Amilum kering 10% dari bobot total
Laktosa q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
PVP sifatnya higroskopis, sehingga dapat mengakibatkan tablet menjadi basah, tapi sebenarnya
dengan 2% tidak terlalu bermasalah. Jika sedikit bermasalah dapat digunakan aerosil sebanyak 1%
sehingga formula fase luar menjadi : Mg Stearat 1%, Talk 1%, Aerosil 1%, Amilum kering 5%, tapi
formula ini jarang digunakan.
3. Amilum kering bukan penghancur FD yang baik, maka dapat ditambahkan ac-di-sol (± 3%) untuk
memperbaiki waktu hancur. Tetapi karena ac-di-sol mahal harganya maka sebagai alternatif dapat
digunakan starch 1500 atau primogel/eksplotab sebagai penghancur fasa luar. Formula akan menjadi
:
Fase Dalam (92%)
Zat aktif A sesuai dosis
PVP 2%
Eatanol q.s
Amilum kering 10% dari bobot total atau
Ac-di-sol 3%
Laktosa q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5% atau
Acdisol 3% atau
Eksplotab 5% atau
Starch 1500 5%
Umumnya starch 1500 dan eksplotab digunakan sebagai penghancur luar, jarang digunakan sebagai
penghancur fasa dalam.
4. Laktosa mempunyai kompresibilitas yang buruk sehingga friabilitasnyapun buruk. Untuk
memperoleh tablet yang lebih baik, maka laktosa dapat diganti dengan avicel. Terdapat tiga jenis
avicel yang sering digunakan yaitu : Avicel pH 101 (berbentuk serbuk, umumnya digunakan dalam
formulasi GB), Avicel pH 102 (berbentuk granul, umumnya digunakan dalam formulasi Gkdan KL),
Avicel pH 103 (berbentuk granul dengan ukuran lebih kecil dan dapat menghasilkan waktu hancur
yang lebih cepat). Formula tablet akan menjadi :
Fase Dalam (92%)
Zat aktif A sesuai dosis
PVP 2%
Eatanol q.s
Amilum kering 10% dari bobot total atau
Ac-di-sol 3%
Avicel q.s
Fase Luar (8%)
Mg Stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5% atau
Acdisol 3% atau
Eksplotab 5% atau
Starch 1500 5%
II. Granulasi Kering
Digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab, misalnya antibiotik.
1 Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Amilum kering 10%
Laktosa q.s
Fase Luar (3%)
Mg stearat 1%
Talk 2%
Pembuatan slug : FD + ½ FL = 97% + 1,5% = 98,5%, lalu dicetak dan dihancurkan (slug) hingga
kecepatan aliran l4 gr/dt. Setelah jadi slug kemudian ditambahkan sisa ½ FL (1,5%)
2. Karena kompresibilitas laktosa buruk, maka dapat diganti dengan :
Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Amilum kering 10%
LHPC 21 10%
Laktosa q.s
Karena laktosa memiliki sifat aliran yang jelek, laktosa dapat diganti dengan avicel.
Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Amilum kering 10%
LHPC 21 10%
Avicel q.s
LHPC 21 juga dapat penghancur sehingga amilum kering dapat dihilangkan. Penggunaan LHPC 21
akan meningkatkan ongkos produksi karena harga LHPC 21 mahal. LHPC 21 dapat diganti dengan
eksplotab/primorgel atau starch 1500.
Fase Dalam (97%)
Zat aktif A sesuai dosis
Eksplotab/starch 1500 5%
Avicel q.s
Modifikasi fase luar hampir sama dengan modifikasi fase luar pada formulasi GB.
III. Kempa Langsung
Digunakan untuk zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab dan dosisnya kecil. Formulasi KL
dibatasi oleh jumlah fine (serbuk yang tidak mempunyai sifat aliran (seperti talk, mg stearat, dan zat
aktif). Jumlah maksimal dari fine adalah 30%. Umumnya dosis zat aktif yang digunakan adalah
dibawah 50% agar keseragaman kandungan produk akhir bagus. Jika terlalu besar sebaiknya
disluging. Syarat-syarat zat aktif untuk cetak langsung adalah : mempunyai sifat aliran yang bagus,
kohesif, kompresibilitas.
1. Zat aktif A sesuai dosis
Laktosa spray dried q.s
Mg stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
2. Digunakan kombinasi avicel dan eksplotab. Avicel memiliki kompresibilitas yang baik, tetapi
alirannya kurang baik. Untuk memperbaik alirannya maka diguanakan eksplotab. Selain itu eksplotab
berfungsi pula sebagai penghancur.
Zat aktif A sesuai dosis
Avicel : Eksplotab (3:7) q.s
Mg stearat 1%
Talk 2%
3. Digunakan kombinasi starch 1500 dan avicel (3:1) yang dikenal pula sebagai ¨running powder¨.
Running powder ini memiliki sifat aliran dan kompresibilitas yang baik. Tapi daya hancur running
powder tidak bagus, sehingga dapat ditambahkan penghancur luar seperti amilum kering, eksplotab,
atau ac-di-sol.
Zat aktif A sesuai dosis
Avicel : Starch 1500 (3:1) q.s
Mg stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5% atau
Eksplotab 5% atau
Ac-di-sol 3%
Contoh Perhitungan Tablet
I. Granulasi Basah
Contoh : Zat aktif paracetamol 500 mg
Direncanakan bobot tablet 700 mg, dibuat 1000 tablet
Formula : Fase Dalam (92%)
Paracetamol 500 g
Amilum 10% dari bobot tablet 70 g
Musilago amili 10% (1/3 FD) 21,5 g
Laktosa 52,5 g
644 g
Fase Luar (8%)
Mg stearat 1%
Talk 2%
Amilum kering 5%
Cara menghitung :
- Musilago amili = 1/3 x 644 g = 215 g
setelah dikeringkan = 10% x 215 g = 21,5 g
- Laktosa = 644 - (500 + 70 + 21,5) = 52,5 g
Misalnya : Granul FD yang diperoleh 600 g dengan kadar air 2%, maka untuk kadar air 0%, bobot
granulnya = 0,98 x 600 = 588 g. Jumlah tablet yang diperoleh = 588/644 x 1000 tablet = 913,04
tablet.
Fase luar yang ditambahkan :
Mg stearat 1% = 1/92 x 600 g = 6,52 g
Talk 2% = 2/92 x 600 g = 13,04 g
Amilum kering 5% = 5/92 x 600 g = 32,60 g
Bobot tablet yang diperoleh
=
600 g + 6,52 g + 13,04 g + 32,6 g
913,04
= 714,27 g
II. Granulasi Kering
Contoh : Zat A 400 mg; bobot tablet 600 mg; jumlah tablet 1000 tablet
Formula : Fase dalam (97%)
Zat A 400 g
Amilum 10% bobot tablet 60 g
Laktosa 122 g
582 g
Fase Luar (3%)
Mg stearat 1% 6 g
Talk 2% 12 g
Slug (98,5%) Zat A 400 g
Amilum 60 g
Laktosa 122 g
Mg stearat 3 g
Talk 6 g
591 g
Misalnya : slug yang diperoleh = 500 mg, maka sisa FL yang ditambahkan :
Mg stearat = 500/591 x 3 = 2,538 g
Talk = 500/591 x 6 = 5,076 g
Slug + sisa FL = 500 g + 7,614 g = 507,614 g
Jumlah tablet yang diperoleh = 500/591 x 1000 = 846,024 g
Bobot tablet = 507,614/846,024 = 0,6 g
III.Kempa Langsung
Contoh : Zat A 25 mg; bobot tablet 250 mg; dibuat 1000 tablet
Formula : Zat A 25 g
Pengisi q.s 217,5 g
Mg stearat (1%) 2,5 g
Talk (2%) 5 g
250 g
Bahan siap dikempa menjadi tablet...!!!!!
BAB III
EVALUASI TABLET
A. Evaluasi Granul
Evaluasi granul terutama dilakukan untuk formula baru atau pada modifikasi formula. Untuk formula
yang sama evaluasi granul tidak perlu dilakukan. Evaluasi granul meliputi:
1. Granulometri
Granulometri adalah analisis ukuran dan repartisi granul (penyebaran ukuran-ukuran granul). Dalam
melakukan analisis granulometri digunakan susunan pengayak dengan berbagai ukuran. Mesh
terbesar diletakkan paling atas dan dibawahnya disusun pengayak dengan mesh yang makin kecil.
· Timbang 100 gr granul
· Letakkan granul pada pengayak paling atas
· Getarkan mesin 5-30 menit, tergantung dari ketahanan granul pada getaran
· Timbang granul yang tertahan pada tiap-tiap pengayak
· Hitung persentase granul pada tiap-tiap pengayak
Tujuan granulometri adalah untuk melihat keseragaman dari ukuran granul. Diharapkan ukuran granul
tidak terlalu berbeda. Granulometri berhubungan dengan sifat aliran granul. Jika ukuran granul
berdekatan, aliran akan lebih baik. Diharapkan ukuran granul mengikuti kurva distribusi normal.
2. Bobot Jenis
a. Bobot jenis sejati
Bobot jenis sejati diukur dengan piknometer gas Beckman
b. Bobot jenis nyata
Ke dalam gelas takar masukkan 100 g granul . Baca volume.
Bobot jenis nyata = bobot/volume
c. Obat jenis nyata setelah pemampatan
Ke dalam gelas takar masukkan 100 g granul. Mampatlkan 500 x dengan alat volumeter . Lihat
volume setelah pemampatan.
Bj nyata setelah pemampatan = bobot/volume setelah pemampatan
Pemampatan 500 x
BJ nyata BJ nyata setelah pemampatan
3. Kadar Pemampatan
%T = Vo - V500
Vo
%T = Kadar pemampatan
Vo = Volume sebelum pemampatan
V500 = Volume setelah pemampatan 500 x
%T < 20 atau ^V<20 ml granul memiliki aliran yang baik
Kadar pemampatan dan berat jenis dapat untuk menilai aliran.
4. Kompresibilitas
% K= Dapt -Davc x 100 %
Dapt
Davc = Berat jenis nyata sebelum pemampatan
Dapt = Berat jenis nyata setelah pemampatan 500 x
Jika % K : 5 - 10 % -------- aliran sangat baik
11 - 20 % -------- aliran cukup baik
21 - 25 % -------- aliran cukup
>26 % --- aliran buruk
5. Aliran
a. Metode corong
(128)/132
Mengukur kecepatan aliran 100 g granul menggunakan corong kaca dengan dimensi sesuai. Metode
corong dapat dilakukan dengan 2 cara :
a. cara bebas
b. cara tidak bebas (paksa)digetarkan
Biasanya jika 100 g granul mengalir dalam 10 detik maka aliran baik.
b. Metode sudut istirahat
Masukkan 100 g granul (tutup bagian bawah corong)
Tampung granul di atas kertas grafik
Hitung x. Jika x = 25- 30 sangat mudah mengalir
30- 40 mudah mengalir
40- 45 mengalir
> 45 kurang mengalir
6. Kandungan Lembab
Kandungan lembab diukur dengan pemanasan (gravimetric) menggunakan alat seperti Moisture
Balance .
% KB = W1/W x 100 % % KB = Kandungan bobot
% KL = Wa/W1 x 100 % % KL = Kandungan lembab
Wa = W - W1 W = bobot mula-mula
W1 = bobot setelah pengeringan
B. Evaluasi Tablet (Produk Akhir)
1. Visual /Organoleptik
a. Rupa, dengan cara visual menggunakan loop agar permukaan tablet lebih jelas terlihat
b. Bau
c. Rasa
2. Sifat fisika kimia
1. Keseragaman ukuran
a. Keseragaman tebal
b. Keseragaman diameter
2. Kekerasan
3. Friabilitas
4. Keragaman sediaan
a. Keragaman bobot
b. Keseragaman kandungan
5. Waktu hancur
6. Disolusi
7. Uji kadar zat aktif
3. Uji Keamanan/Toksisitas
Untuk menguji apakah ada bahan-bahan lain yang toksik dalam tablet
4. Uji Mikrobiologi
Terutama dilakukan pada tablet yang mengandung bahan-bahan yang mudah ditumbuhi oleh
mikroorganisme. Sering kali tablet bersalut lebih banyak dikontaminasi oleh bakteri disbandingkan
oleh tablet tidak bersalut karena kelembaban internal tablet salut merupakan kondisi yang cocok
untuk pertumbuhan bakteri.
Lingkungan produksi yang kurang bersih juga merupakan likungan yang sesuai untuk pertumbuhan
mikroba. Oleh karena itu beberapa industri memberikan persyaratan kemurnian yaitu batas angka
mikroba.
Uji Friabilitas Tablet
Data friabilitas digunakan untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang
dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman.
Friabilitas diukur dengan friabilator (gambar terlampir). Prinsipnya adalah menetapkan bobot yang
hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu. Pada proses
pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang
digunakan adalah 4 menit. Jadi ada 100 putaran.
Mula-mula tablet dibersihkan dahulu dari debunya kemudian ditimbang dengan seksama. Untuk tablet
dengan bobot < 650 mg, timbang sejumlah tablet hingga beratnya mendekati 6,5 g. Untuk tablet
dengan bobot > 650 mg, timbang tablet sebanyak 10 buah. Masukan seluruh tablet yang telah
ditimbang ke dalam friabilator. Jalankan alat selama 4 menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari
alat, bersihkan dari debu dan timbang dengan seksama. Hitung persentase bobot yang hilang selama
pengujian. Untuk tablet yang baik (dipersyaratkan di Industri), bobot yang hilang tidak boleh lebih
dari 1 %.
Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika dalam proses pengukuran
friabilitas ada tablet yang pecah atau terbelah, maka tablet tersebut tidak diikutsertakan dalam
perhitungan. Jika hasil pengukuran meragukan (bobot yang hilang terlalu besar), maka pengujian
harus diulang sebanyak dua kali. Selanjutnya tentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang telah
dilakukan.
(USP & NF 1994)
Penyimpanan Tablet
Tablet harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat dan terlindung dari cahaya, lembab, gesekan
dan guncangan mekanik. Kondisi penyimpanan khusus harus dicantumkan dalam etiket. Tablet harus
cukup bertahan selama proses penanganan, misal pada saat pengemasan dan transportasi, tanpa
harus kehilangan intregitasnya.
Untuk tablet efervesen, harus disimpan pada wadah yang tertutup sangat rapat atau kemasan yang
kedap terhadap lembab dan mungkin perlu ditambahkan zat adsorbent seperti silika gel. Kondisi
khusus penyimpanan dan pengemasan direkomendasikan pada monograpi masing-masing .
(The International Pharmacopoeia 3rd ed Vol.4 hal 28)
Uji Disolusi <1231>
Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam
masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa
tablet harus dikunyah. Persyaratan disolusi tidak berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila
dinyatakan dalam masing-masing monografi. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut
enterik, sedangkan dalam masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara
khusus dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk sediaan
lepas lambat seperti yang tertera pada uji Pelepasan Obat <961>, kecuali dinyatakan lain dalam
masing-masing monografi. Dari jenis alat yang diuraikan disini, pergunakan salah satu sesuai dengan
yang tertera dalam masing-masing monografi.
Alat 1. Alat terdiri dari sebuah wadah bertutup yang terbuat dari kaca atau bahan transparan lain
yang inert, suatu motor, suatu batang logam yang digerakkan oleh motor dan keranjang berbentuk
silinder. Wadah tercelup sebagian di dalam suatu tangas air yang sesuai berukuran sedemikian
sehingga dapat mempertahankan suhu dalam wadah pada 37º ± 0,5 ºC selama pengujian
berlangsung dan.menjaga agar gerakan air dalam tangas air halus dan tetap. Bagian dari alat,
termasuk lingkungan tempat alat diletakkan tidak dapat memberikan gerakan, goncangan atau
getaran signifikan yang melebihi gerakan akibat perputaran alat pengaduk. Penggunaan alat yang
memungkinkan pengamatan contoh dan pengadukan selama pengujian berlangsung. Lebih dianjurkan
wadah disolusi berbentuk silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160 mm hingga 175 mm,
diameter dalam 98 mm hingga 106 mm dan kapasitas nominal 1000 ml. Pada bagian atas wadah
ujungnya melebar, untuk mencegah penguapan dapat digunakan suatu penutup yang pas. Batang
logam berada pada posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dari 2 mm pada tiap titik dari
sumbu vertikal wadah berputar dengan halus dan tanpa goyangan yang berarti. Suatu alat pengatur
kecepatan digunakan sehingga memungkinkan untuk memilih kecepatan putaran yang dikehendaki
dan mempertahankan kecepatan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi dalam batas
lebih kurang 4%.
Komponen batang logam dan keranjang yang me-rupakan bagian dari pengaduk terbuat dari baja
tahan karat tipe 316 atau yang sejenis sesuai dengan spesifi-kasi pada Gambar 1. Kecuali dinyatakan
lain dalam masing-masing monografi, gunakan kasa 40 mesh. Dapat juga digunakan keranjang
berlapis emas setebal 0,0001 inci (2,5 µm). Sediaan dimasukkan ke dalam keranjang yang kering
pada tiap awal pengujian. Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm ± 2
mm selama pengujian berlangsung.
Alat 2. Sama seperti Alat 1, bedanya pada alat ini digunakan dayung yang terdiri dari daun dan
batang sebagai pengaduk. Batang berada pada posisi sedemikian sehingga sumbunya tidak lebih dan
2 mm pada setiap titik dari sumbu vertikal wadah dan berputar dengan halus tanpa goyangan yang
berarti. Daun melewati diameter batang sehingga dasar daun dan batang rata. Dayung memenuhi
spesifikasi pada Gambar 2. Jarak 25 mm ± 2 mm antara daun dan bagian dalam dasar wadah
dipertahankan selama pengujian berlangsung. Daun dan batang logam yang merupakan satu
kesatuan dapat disalut dengan suatu penyalut inert yang sesuai. Sediaan dibiarkan tenggelam ke
dasar wadah sebelum dayung mulai berputar. Sepotong kecil bahan yang tidak bereaksi seperti
gulungan kawat berbentuk spiral dapat digunakan untuk mencegah mengapungnya sediaan.
Uji kesesuaian alat Lakukan pengujian masing-masing alat menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi
FI jenis disintegrasi dan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi sesuai dengan kondisi
percobaan yang tertera. Alat dianggap sesuai bila hasil yang diperoleh berada dalam rentang yang
diperbolehkan seperti yang tertera dalam sertifikat dari kalibrator yang bersangkutan.
Media disolusi Gunakan pelarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi. Bila Media
disolusi adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan sedemikian hingga berada dalam batas 0,05
satuan pH yang tertera pada masing-masing monografl. [Catatan Gas terlarut dapat membentuk
gelcmbung yang dapat merubah hasil pengujian. Oleh karena itu, gas terlarut harus dihilangkan
terlebih dahulu sebelum pengujian dimulai.]
Waktu Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dapat diakhiri dalam waktu yang
lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut telah dipenuhi. Bila dinyatakan dua
waktu atau lebih, cuplikan dapat diambil hanya pada waktu yang ditentukan dengan toleransi ± 2%.
Prosedur untuk kapsul, tablet tidak bersalut dan tablet bersalut bukan enterik
Masukkan sejumlah volume Media disolusi seperti yang tertera dalam masing-masing monografi ke
dalam wadah, pasang alat, biarkan Media disolusi hingga suhu 37º ± 0,5º, dan angkat termometer.
Masukkan 1 tablet atau 1 kapsul ke dalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan
yang diuji dan segera jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tertera dalam masing-masing
monografi. Dalam interval waktu yang ditetapkan atau pada tiap waktu yang dinyatakan, ambil
cuplikan pada daerah pertengahan antara permukaan Media disolusi dan bagian atas dari keranjang
berputar atau daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah. Lakukan penetapan
seperti yang tertera dalam masing-masing monografi. Lanjutkan pengujian terhadap bentuk sediaan
tambahan.
Bila cangkang kapsul mengganggu. penetapan, keluarkan isi tidak kurang dari 6 kapsul sesempuma
mungkin, larutkan cangkang kapsul dalam sejumlah volume Media disolusi seperti yang dinyatakan.
Laku kan penetapan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi. Buat koreksi seperlunya.
Faktor koreksi lebih besar 25% dari kadar pada etiket tidak dapat diterima.
Interpretasi Kecuali dinyatakan lain dalam ma sing-masing monografi, persyaratan dipenuhi bila
jumlah zat aktif yang terlarut dari sediaan yang diuji sesuai dengan tabel penerimaan. Lanjutkan
pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil pengujian meme nuhi tahap S atau S. Harga Q adalah
jumlah zat aktif yang terlarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dinyatakan dalam
persentase kadar pada etiket, angka 5% dan 15% dalam tabel adalah persentase kadar pada etiket,
dengan demikian mempunyai arti yang sama dengan Q.
Tabel Penerimaan
Tahap
Jumlah yang diuji
Kriteria Penerimaan
S1
6
Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%
S2
S3
6
12
Rata-rata dari 12 unit (S1 +S2) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q dan tidak satu unit
sediaan yang lebih kecil dari Q -15%
Rata-rata dari 24 unit (S1 + S2+ S3) adalah sama dengan atau lebih besar dari Q, tidak lebih dari 2
unit sediaan yang lebih kecil dari Q -15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil dari Q - 25%.
Uji Waktu Hancur Tablet Dan Kapsul
Uji ini dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-
masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul digunakan sebagai tablet
isap atau dikunyah atau dirancang untuk pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka
waktu tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih dengan jarak waktu yang
jelas di antara periode pelepasan tersebut. Tetapkan jenis sediaan yang akan diuji dari etiket serta
dari pengamatan dan gunakan prosedur yang tepat untuk 6 unit sediaan atau lebih.
Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sedia an atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan
dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa
lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang kapsul yang
tidak larut.
Alat
Alat terdiri atas suatu rangkaian keranjang, gelas piala berukuran 1000 ml, termostat untuk
memanaskan cairan media antara 35º hingga 39º dan alat untuk menaikturunkan keranjang dalam
cairan media pada frekuensi yang tetap antara 29 kali hingga 32 kali per menit melalui jarak tidak
kurang dari 5,3 cm dan tidak lebih dari 5,7 cm. Volume cairan dalam wadah sedemikian sehingga
pada titik tertinggi gerakan ke atas, kawat kasa berada paling sedikit 2,5 cm di bawah permukaan
cairan dan pada gerakan ke bawah ber-jarak tidak kurang dari 2,5 cm dari dasar wadah. Waktu yang
diperlukan bergerak ke atas adalah sama dengan waktu yang diperlukan untuk bergerak ke bawah
dan perubahan pada arah gerakan merupakan perubahan yang halus, bukan gerakan yang tiba-tiba
dan kasar. Rangkaian keranjang bergerak vertikal sepanjang sumbunya, tanpa gerakan horizontal
yang berarti atau gerakan sumbu dari posisi vertikalnya.
Rangkaian keranjang Rangkaian keranjang terdiri atas 6 tabung transparan yang kedua ujungnya
terbuka, masing-masing dengan panjang 7,75 cm ± 0,25 cm, diameter dalam lebih kurang 21,5 mm
dan tebal dinding lebih kurang 2 mm, tabung-tabung ditahan pada posisi vertikal oleh dua lempengan
plastik, masing-masing dengan diameter 9 cm, tebal 6 mm, dengan enam buah lubang, masing-
masing berdiameter lebih kurang 24 mm dan berjarak sama dari pusat lempengan maupun antara
lubang satu dengan lainnya. Pada permukaan bawah lempengan dipasang suatu kasa baja tahan karat
berukuran 10 mesh nomor 23 (0,025 inci). Bagian-bagian alat dirangkai dan dikencangkan oleh tiga
buah baut melalui kedua lempengan plastik. Suatu alat pengait dipasang pada alat yang
menaikturunkan rangkaian keranjang me lalui satu titik pada sumbunya, digunakan vntuk
menggantungkan rangkaian keranjang.
Rancangan rangkaian keranjang dapat sedikit berbeda asalkan spesifikasi tabung kaca dan ukuran
kasa dipertahankan.
Cakram Tiap tabung mempunyai cakram berbentuk silinder dengan perforasi, tebal 9,5 mm ± 0,15
mm dan diameter 20,7 mm ± 0,15 mm. Cakram dibuat dari bahan plastik transparan yang sesuai,
mempunyai bobot jenis antara 1,18 hingga 1,20. Terdapat lima lubang berukuran 2 mm yang tembus
dari atas ke bawah, salah satu lubang melalui sumbu silinder, sedangkan lubang lain paralel
terhadapnya dengan radius jarak 6 mm. Pada sisi silinder terdapat 4 lekukan dengan jarak sama
berbentuk V yang tegak lurus terhadap ujung silinder. Ukuran tiap lekukan sedemikian hingga bagian
yang terbuka pada dasar silinder luasnya 1,60 mm persegi dan pada bagian atas silinder lebar 9,5
mm dan dalam 2,55 mm. Seluruh permukaan cakram licin.
Prosedur
Tablet tidak bersalut Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, masukkan satu
cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 37º ± 2º sebagai media kecuali
dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi. Pada akhir batas waktu seperti
yang tertera dalam monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet: semua tablet harus hancur
sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 tablet
lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.
Tablet bersalut bukan enterik Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, bila
tablet mempunyai penyalut luar yang dapat larut, celupkan keranjang dalam air pada suhu kamar
selama 5 menit. Kemudian masukkan cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan cairan
lambung buatan LP bersuhu 37º ± 2º sebagai media. Setelah alat dijalankan telama 30 menit, angkat
keranjang dan amati semua tablet. Bila tablet tidak hancur sempurna, ganti dengan cairan usus
buatan LP bersuhu 37º ± 2º dan teruskan pengujian hingga jangka waktu keseluruhan, termasuk
pencelupan dalam air dan cairan lambung buatan LP adalah sama dengan batas waktu yang di
nyatakan dalam masing-masing monografi ditambah 30 menit, angkat keranjang dan amati semua
tablet: semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi
pengujian dengan 12 tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.
Tablet salut enterik Masukkan 1 tablet pada masing-masing tabung dari keranjang, bila tablet
mempunyai penyalut luar yang dapat larut, celupkan keranjang dalam air pada suhu kamar selama 5
menit. Tanpa menggunakan cakram jalankan alat, gunakan cairan lambung buatan LP bersuhu 37º ±
2º sebagai media. Setelah alat dijalankan selama satu jam, angkat keranjang dan amati semua
tablet: tablet tidak hancur, refak atau menjadi lunak. Kemudian masukkan satu cakram pada tiap
tabung dan jalankan alat, gunakan cairan usus buatan LP bersuhu 37º ± 2º sebagai media selama
jangka waktu 2 jam ditambah dengan batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing mono grafi
atau bila dalam monografi dinyatakan hanya tablet salut enterik, maka hanya selama batas waktu
yang dinyatakan.dalam monografi. Ajigkat keranjang dan amati semua tablet: semua tablet harus
hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12
tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.
Tablet bukal Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Tablet tidak bersalut,
tanpa menggunakan cakram. Setelah 4 jam, angkat keranjang dan amati semua tablet: semua tablet
harus hancur. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sem purna, ulangi pengujian dengan 12 tablet
lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.
Tablet sublingual Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Tablet iidak bersalut,
tanpa menggunakan cakram. Amati tablet dalam batas waktu yang dinyatakan dalam masing-masing
mono grafi: semua tablet harus hancur. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi
pengujian dengan 12 tablet lainnya: tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus hancur sempurna.
Kapsul gelatin keras Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Tablet tidak
bersalut, tanpa menggunakan cakram. Sebagai pengganti cakram digunakan suatu kasa berukuran 10
mesh seperti yang diuraikan pada rangkaian keranjang, kasa ini ditempatkan pada permukaan
lempengan atas dari rangkaian keranjang. Amati kapsul dalam batas waktu yang dinyatakan dalam
masing-masing monografi, semua kapsul harus hancur, kecuali bagian dari cangkang kapsul. Bila 1
tablet atau 2 kapsul tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan 12 kapsul lainnya: tidak kurang
16 dari 18 kapsul yang diuji harus hancur sempurna.
Kapsul gelatin lunak Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Kapsul gelatin
keras.
BAB IV
CONTOH TABLET
Daftar Tablet pada USP 26 2003
Acepromazine maleate, 15
Acetaminophen,
Acetazolamide, 41
Acetohexamide, 43
Acetohydroxamide acid, 44
Acyclovir, 50
Albendazole, 54
Albuterol, 56
Allopurinol, 64
Alprazolam, 66
Alumina,
Aminobenzoate potassium, 117
Aminocarproic acid, 120
Aminoglutethimide 122
Aminopentamide sulfate, 124
Aminophylline, 127
Aminosalicylate sodium, 128
Amiosalycylic acid, 130
Amitriptyline HCl, 133
Amodiaquine HCl, 138
Amoxicillin, 142
Ampicillin, 150
Anileridine HCl, 156
Apomorphine HCl, 166
Ascorbic acid, 171
Asian ginseng, 2762
Aspirin, 175
Astemizole, 185
Atenolol, 186
Atropine sulfate, 193
Azatadine maleate, 197
Azathioprine, 198
Bacampicillin HCl, 204
Baclofen, 209
Barium hydroxide lime sulfate, 212
Bendroflumethiazide, 216
Benztropine mesylate, 228
Bethametasone, 234
Betaxolol, 244
Bethanecol chloride, 245
Biperiden HCl, 250
Bisacodyl, 252
Bromocriptine mesylate, 268
Bromopheniramine maleate, 272
Bumetadine, 275
Bupropion HCl, 280
Buspirone HCl, 282
Busulfan, 283
Butabarbital sodium, 286
Butalbital,
Caffeine,
Calcium, 299, 302, 309, 311, 314
Captopril, 320
Carbamazepine, 324
Carbidopa, 329
Carbinoxamine maleate, 330
Carboxymethylcellulose sodium, 343
Corisoprodol, 341
Carteolol HCl, 345
Cascara, 348
Cefaclor, 352
Cefadroxil, 354
Cefixime, 362
Cefpodoxime proxetil, 380
Cefprozil, 381
Cephalexine, 396
Cepharadine, 402
Chlorambucil, 406
Chloramphenicol, 409
Chlordiazepoxide, 415
Chloroquine phosphate, 424
Chlorothiazide, 426
Chlorpeniramine maleate, 430
Chlorpromazine HCl, 436
Chlorpropamide, 437
Chlorthalidone, 441
Chlorzoxazone, 442
Cimetidine, 454
Ciprofloxacin, 460
Clarithromycin, 466
Clemastine fumarate, 468
Clomiphene citrate, 485
Clonazepam, 488
Clonidine HCl, 489
Clozapine, 500
Codein, 507, 508
Colchicine, 509
Cortisone acetate, 518
Cyclizine HCl, 526
Cyclobenzaprine HCl, 527
Cyclophosphamide, 530
Cyproheptadine HCl, 536
Dapsone, 543
Dehydrocholic acid, 547
Demeclocycline HCl, 550
Desipramine HCl, 552
Dexchlorpheniramine maleate, 570
Dextroamphetamine sulfate, 578
Diazepam, 589
Dichlorpenamide, 594
Diclofenac sodium, 596
Dicyclomine HCl, 599
Diethylcarbamazine citrate, 602
Diethyl propion HCl, 604
Diethyl stilbestrol, 605
Diflunisal, 609
Digitalis, 611
Digoxin, 616
Dihydrotachisterol, 621
Dihydroxyalumunium Na-carbonat, 624
Diltiazem HCl, 628
Dimenhydrinace, 630
Diphenhydramine, 638
Diphenoxylate, 641
Dipyridamole, 645
Dirithromycin, 646
Disulfiram, 649
Divalproex sodium, 650
Docusate sodium, 658
Doxycycline hydate, 670
Doxylamine succinate, 672
Dydrogestrone, 677
Dyphylline, 679
Enalapril maleate, 700
Ephedrine, 1806
Ergocalciterol, 717
Ergoloid mesylate, 720
Ergonovine maleate, 722
Ergotamine tartrate, 725
Erythromycin, 731
Estrogen, 748
Estropipate, 753
Ethacrinic acid, 755
Ethambutol HCl, 756
Ethynil estradiol, 759
Ethionamide, 760
Ethotoin, 764
Ethynodiol diacetate, 765
Etidronate disodium, 768
Etodolac, 770
Famotidine, 775
Fenoprofen calcium, 780
Ferrous sulfate, 788
Finasteride, 791
Flecainide acetate, 793
Fludrocortisone acetate, 796
Fluoxetine, 817
Fluoxymesterone, 819
Fluphenazine HCl, 823
Flurbiprofen, 828
Folic acid, 832
Furozolidone, 836
Furosemide, 839
Gemfibrozil, 850
Glipizide, 859
Glucosamine, 2765
Glyburide, 866
Glycopirrolate, 870
Griseofulvin, 877
Guaifenesine, 880
Guanabenz acetate, 886
Guanadrel sulfate, 886
Guanathidine monosulfate, 888
Guanfacine, 890
Haloperidol, 894
Hydralazine HCl, 909
Hydrochlorthiazide, 910
Hydrocodone bitartrate, 912
Hydrocortisone, 916
Hydroflumethiazide, 926
Hydromorphone HCl, 928
Hydroxychloroquine sulfate, 932
Hydroxyzine HCl, 937
Hyoscyamine, 940
Ibuprofen, 947
Imipramine HCl, 958
Indapamide, 961
Iodoquinol, 995
Iopanoic acid, 1000
Isoniazide, 1026
Isopropamide iodide, 1027
Isosorbide dinitrate, 1037
Isoxsuprine HCl, 1042
Ketoconazole, 1047
Ketorolac thromethamine, 1050
Labetalol HCl, 1053
Letrozole, 1061
Leucovorin calcium, 1063
Levamisole HCl, 1065
Levocarnithine, 1069
Levodopa, 1071
Levonogestrel, 1072
Levorphanol tartrate, 1074
Liothyronine sodium, 1085
Liotrix, 1068
Lisinopril, 1087
Lithium carbonate, 1089
Loperamide HCl, 1093
Lorazepam, 1098
Lovastatin, 1100
Magaldarate, 1106
Magnesia, 1109
Magnesium trisilikat, 1120
Maprotiline HCl, 1128
Mazindol, 1129
Mebendazole, 1132
Mecamylamine HCl, 1134
Meclizine HCl, 1136
Medroxyprogesterone acetate, 1140
Megestrole acetate, 1143
Melphalan, 1144
Menadiol sodium diphosphate, 1146
Meperidine HCl, 1152
Mephenytoin, 1153
Mephobarbital, 1154
Meprobamate, 1158
Mercaptopurine, 1159
Mesolamine, 1165
Mesoridazine besylate, 1167
Mestranol, 1168
Metaproterenol sulfate, 1172
Methadone HCl, 1177
Methamphetamine HCl, 1178
Methazolamide, 1179
Methdilazine HCl, 1181
Methenamine, 1183
Methimazole, 1186
Methocarbamol, 1188
Methotrexate, 1191
Methyclothiazide, 1196
Methylcellulose, 1200
Methyldopa, 1201
Methylergonovine maleate, 1207
Methylpenidate HCl, 1208
Methylprednisolone, 1210
Methyltestosterone, 1215
Methysergide maleate, 1216
Metoclopramide, 1219
Metolazone, 1220
Metoprolol tartrate, 1223
Metronidazole, 1228
Metyrapone, 1229
Minicycline HCl, 1240
Minoxidil, 1241
Mitotane, 1243
Molindone HCl, 1245
Moricizine HCl, 1253
Nadolol, 1260
Nafcillin sodium, 1263
Nalidixic acid, 1266
Naltrexone HCl, 1269
Naproxen, 1274
Niacin, 1305
Niacinamide, 1306
Nifedipine, 1313
Nitrofurantoin, 1317
Nitroglycerin, 1321
Norethindrone, 1328
Norfloxacin, 1335
Norgestrel, 1337
Nystatin, 1343
Oxandrolone, 1358
Oxazepam, 1359
Oxprenolol HCl, 1361
Oxtriphylline, 1362
Oxybutynin chloride, 1366
Oxycodone HCl, 1368
Oxymetholone, 1376
Oxytetracycline, 1379
Pancreatin, 1391
Pancrealipase, 1394
Papaverine HCl, 1396
Paramethasone acetate, 1398
Penbutolol sulfate, 1403
Penicillamine, 1406
Penicillin, 1413
Pergolide, 1436
Perphenazine, 1439
Phenazopyridine HCl, 1443
Phendimetrazine tartrate, 1444
Phenelzine sulfate, 1446
Phenmetrazine HCl, 1447
Phenobarbital, 1449
Phentermine HCl, 1454
Phenylbutazone, 1458
Phenylpropanolamine HCl, 1464
Phenytoin, 1467
Phytonadione, 1476
Pimozide, 1480
Pindolol, 1482
Piperazine citrate, 1486
Praziquantel, 1524
Prednisolone, 1529
Prednisone, 1536
Primaquine phosphate, 1538
Primadone, 1539
Probenecide, 1541
Probucol, 1543
Procainamide HCl, 1545
Prochlorperazine maleate, 1553
Procyclidine HCl, 1554
Promazine HCl, 1560
Promethazine HCl, 1562
Propantheline bromide, 1565
Propoxyphene napsylate, 1574
Propranolol HCl, 1579
Propylthiouracil, 1585
Protriptyline HCl, 1588
Pyrazinamide, 1596
Pyridostigmine bromide, 1598
Pyridoxine HCl, 1600
Pyrilamine maleate, 1601
Pyrimetamine, 1602
Pyrvinium pamoate, 1604
Quazepam, 1604
Quinidine sulfate, 1609
Quinin sulfate, 1612
Ranitidine, 1618
Rauwolfia serpentina, 1621
Repaglinide, 1642
Reserpine, 1627
Riboflavine, 1637
Ritrodine HCl, 1653
Saccharin sodium, 1658
Salsalate, 1663
Scopolamine HBr, 1670
Selegiline HCl, 1674
Sennosides, 1679
Simethicone, 1682
Simvastatin, 1684
Sodium bicarbonate, 1690
Sodium chloride, 1693
Sodium fluoride, 1696
Sodium salicylate, 1705
Sucralfate, 1719
Sulfadiazine, 1729
Sulfadimethoxine, 1732
Sulfamethizole, 1736
Sulfametoxazole, 1737
Sulfapyridine, 1741
Sulfasalazine, 1743
Sulfinpyrazone, 1745
Sulfisoxazole, 1745
Sulindac, 1747
Tamoxifen citrate, 1755
Terbutaline sulfate, 1776
Testolactone, 1780
Theopylline, 1805
Thiabendazole, 1811
Thiamine HCl, 1815
Thiethylperazine maleate, 1818
Thioguanine, 1821
Thioridazine HCl, 1825
Thyroid, 1831
Timolol maleate, 1840
Tocainide HCl, 1850
Tolazamide, 1851
Tolbutamide, 1854
Tolmetin sodium, 1855
Trazodone HCl, 1859
Triamcinolone, 1863
Triazolam, 1874
Trichlormethiazide, 1876
Trifluoperazine HCl, 1882
Triflupromazine HCl, 1885
Trihexyphenidyl HCl, 1888
Trimeperazine tartrate, 1891
Trimethoprim, 1893
Trioxsalem, 1895
Triprolidine HCl, 1898
Trisulfapyrimidines, 1901
Ubidecarenone, 2854
Ursodiol, 1914
Valerian, 2856
Verapamil HCl, 1925
Warfarin sodium, 1938
Zalcitabine, 1950
Zidovudine, 1953
Daftar Tablet pada BP 2001
Acebutolol, 1827
Acenocoumarol /Nicoumalone, 1828
Acetazolamide, 1828
Aciclovir, 1832
Aciclovir , Dispersible, 1833
Alimemazine /Trimeprazine, 1837
Allopurinol, 1837
Aloxiprin, 1839
Aluminium Hydroxide, 1842
Amiloride, 1843
Aminoglutethimide, 1844
Aminophylline, 1845
Amiodarone, 1847
Amitriptyline, 1847
Ascorbic Acid, 1858
Aspirin and Caffeine, 1860
Aspirin, 1858
Aspirin , Dispersible, 1858
Aspirin , Effervescent Soluble, 1859
Aspirin , Enteric-coated, 1859
Atenolol, 1862
Atropine, 1864
Azapropazone, 1865
Azathioprine, 1866
Baclofen, 1867
Bendroflumethiazide /Bendrofluazide, 1872
Benorilate, 1874
Benzatropine, 1875
Betamethasone Sodium Phosphate, 1887
Betamethasone, 1886
Bisacodyl, 1889
Bromocriptine, 1893
Brompheniramine, 1893
Bumetanide, 1895
Bumetanide and Slow Potassium, 1896
Busulfan, 1899
Calcium and Colecalciferol, 1902
Calcium and Ergocalciferol, 1903
Calcium Carbonate , Chewable, 1904
Calcium Folinate, 1905
Calcium Gluconate, 1907
Calcium Gluconate , Effervescent, 1907
Calcium Lactate, 1908
Captopril, 1909
Carbamazepine, 1910
Carbimazole, 1911
Cascara, 1914
Cefaclor , Slow, 1916
Cefalexin, 1920
Cefuroxime Axetil, 1927
Chlorambucil, 1929
Chlordiazepoxide Hydrochloride, 1933
Chloroquine Phosphate, 1937
Chloroquine Sulphate, 1938
Chlorphenamine /Chlorpheniramine, 1941
Chlorpromazine, 1942
Chlorpropamide, 1943
Chlortalidone, 1944
Choline Theophyllinate, 1946
Cimetidine, 1949
Ciprofloxacin, 1950
Clemastine, 1954
Clomifene, 1962
Clonidine, 1964
Co-amilofruse, 1968
Co-amilozide, 1970
Co-amoxiclav, 1971
Co-beneldopa , Dispersible, 1973
Co-careldopa, 1974
Co-codamol, 1975
Co-codaprin, 1976
Co-codaprin , Dispersible, 1977
Co-dergocrine, 1980
Co-dydramol, 1982
Co-magaldrox, 1990
Co-proxamol, 1990
Co-tenidone, 1992
Co-triamterzide, 1993
Co-trimoxazole, 1996
Co-trimoxazole , Dipersible, 1996
Co-trimoxazole , Paediatric, 1997
Codeine Phosphate, 1980
Colchicine, 1985
Colecalciferol, 1985
Colistin, 1989
Cortisone, 1991
Cyanocobalamin, 1999
Cyclizine, 2000
Cyclopenthiazide, 2000
Cyclophosphamide, 2002
Cyproheptadine, 2002
Cyproterone, 2003
Dapsone, 2006
Desipramine, 2008
Dexamethasone, 2009
Dexamfetamine, 2010
Dextromoramide, 2012
Diazepam, 2015
Diazoxide, 2016
Dichlorophen, 2016
Diclofenac, 2018
Diclofenac , Slow, 2018
Dicycloverine /Dicyclomine, 2020
Diethylstilbestrol, 2021
Diflunisal, 2023
Digitoxin, 2024
Digoxin, 2025
Dihydrocodeine, 2027
Diloxanide, 2027
Dimenhydrinate, 2028
Dipipanone and Cyclizine, 2030
Dipyridamole, 2031
Disulfiram, 2034
Docusate, 2041
Domperidone, 2042
Dosulepin /Dothiepin, 2045
Doxycycline , Dispersible, 2049
Droperidol, 2051
Dydrogesterone, 2052
Ephedrine Hydrochloride, 2056
Ergocalciferol, 2057
Ergometrine, 2059
Ergotamine Sublingual, 2059
Erythromycin Ethyl Succinate, 2063
Erythromycin Stearate, 2064
Erythromycin, 2062
Estropipate, 2065
Ethambutol, 2067
Ethinylestradiol, 2067
Etodolac, 2070
Famotidine, 2072
Fenbufen, 2076
Fenoprofen, 2076
Ferrous Fumarate and Folic Acid, 2080
Ferrous Fumarate, 2080
Ferrous Gluconate, 2081
Ferrous Sulphate, 2082
Ferrous Sulphate , Prolonged-release, 2082
Flavoxate, 2082
Flecainide, 2084
Flucytosine, 2088
Fludrocortisone, 2088
Fluphenazine, 2099
Flurbiprofen, 2102
Fluvoxamine, 2104
Folic Acid, 2105
Fosfestrol, 2108
Furosemide /Frusemide, 2111
Gemfibrozil, 2115
Glibenclamide, 2119
Gliclazide, 2120
Glipizide, 2121
Gliquidone, 2121
Glyceryl Trinitrate, 2125
Griseofulvin, 2128
Guanethidine, 2129
Haloperidol, 2139
Hydralazine, 2143
Hydrochlorothiazide, 2143
Hydroflumethiazide, 2153
Hydrotalcite, 2154
Hydroxychloroquine, 2156
Hyoscine Butylbromide, 2157
Hyoscine, 2159
Ibuprofen, 2162
Imipramine, 2164
Indoramin, 2165
Inositol Nicotinate, 2166
Iopanoic Acid, 2176
Isoniazid, 2183
Isosorbide Dinitrate, 2185
Isosorbide Mononitrate, 2186
Isradipine, 2189
Labetalol, 2194
Levodopa, 2198
Levonorgestrel and Ethinylestradiol, 2198
Levothyroxine /Thyroxine, 2199
Liothyronine, 2204
Lisinopril, 2206
Lithium Carbonate, 2207
Lithium Carbonate , Slow, 2207
Lofepramine, 2208
Loprazolam, 2210
Lorazepam, 2212
Lormetazepam, 2212
Magnesium Trisilicate , Compound, 2219
Mebeverine, 2222
Megestrol, 2223
Melphalan, 2226
Menadiol Phosphate, 2228
Meptazinol, 2230
Mepyramine, 2230
Mercaptopurine, 2231
Metformin, 2231
Methadone, 2234
Methotrexate, 2235
Methylcellulose, 2236
Methyldopa, 2237
Methylphenobarbital, 2238
Methylprednisolone, 2239
Methysergide, 2240
Metoclopramide, 2242
Metoprolol Tartrate, 2244
Metronidazole, 2247
Mianserin, 2249
Minocycline, 2251
Mitobronitol, 2253
Morphine, 2256
Morphine Sulphate , Prolonged-release, 2257
Moxisylyte /Thymoxamine, 2258
Nabumetone, 2259
Nalidixic Acid, 2260
Naproxen, 2264
Neomycin, 2266
Neostigmine, 2268
Niclosamide, 2268
Nicotinamide, 2269
Nicotinic Acid, 2269
Nicotinyl Alcohol, 2270
Nimodipine, 2272
Nitrazepam, 2274
Nitrofurantoin, 2275
Norethisterone, 2276
Norfloxacin, 2277
Nortriptyline, 2279
Nystatin, 2280
Orciprenaline, 2285
Orphenadrine Hydrochloride, 2287
Oxazepam, 2287
Oxprenolol, 2287
Oxybutynin, 2288
Oxymetholone, 2289
Oxytetracycline, 2291
Pancreatin, 2293
Paracetamol, 2296
Paracetamol , Dispersible, 2296
Paracetamol , Soluble, 2297
Penicillamine, 2299
Pentazocine, 2303
Pentobarbital, 2303
Perphenazine, 2307
Pethidine, 2309
Phenelzine, 2309
Phenindione, 2310
Phenobarbital Sodium, 2311
Phenobarbital, 2311
Phenoxymethylpenicillin, 2313
Phenytoin, 2317
Phytomenadione, 2319
Pimozide, 2320
Pindolol, 2321
Piperazine Phosphate, 2323
Pizotifen, 2325
Poldine, 2326
Polythiazide, 2327
Potassium Chloride , Effervescent, 2330
Potassium Chloride , Slow, 2330
Potassium Iodate, 2332
Prazosin, 2333
Prednisolone, 2335
Prednisolone , Enteric-coated, 2336
Primidone, 2338
Probenecid, 2339
Procainamide, 2340
Prochlorperazine Buccal, 2345
Prochlorperazine, 2344
Procyclidine, 2346
Proguanil, 2346
Promazine, 2349
Promethazine Hydrochloride, 2350
Promethazine Teoclate, 2351
Propantheline, 2352
Propranolol, 2353
Propylthiouracil, 2354
Protriptyline, 2355
Pseudoephedrine, 2356
Pyrazinamide, 2356
Pyridostigmine, 2357
Pyridoxine, 2357
Pyrimethamine, 2358
Quinidine Sulphate, 2359
Quinine Bisulphate, 2360
Quinine Sulphate, 2361
Ranitidine, 2364
Ritodrine, 2367
Salbutamol, 2372
Selegiline, 2374
Senna, 2377
Sodium Bicarbonate , Compound, 2381
Sodium Chloride, 2384
Sodium Citrate, 2385
Sodium Fluoride, 2389
Sodium Valproate, 2396
Sodium Valproate , Enteric-coated, 2396
Sotalol, 2400
Spironolactone, 2402
Stanozolol, 2404
Sulindac, 2409
Sulfasalazine, 2407
Sulfinpyrazone, 2408
Sulpiride, 2410
Tamoxifen, 2412
Temazepam, 2415
Tenoxicam, 2416
Terbutaline, 2417
Terfenadine, 2419
Tetracycline, 2424
Thiamine, 2425
Thioridazine, 2427
Tiabendazole, 2428
Timolol, 2429
Tioguanine, 2431
Tocopheryl Succinate , Alpha, 2433
Tolazamide, 2433
Tolbutamide, 2434
Tranexamic Acid, 2435
Tranylcypromine, 2436
Triamcinolone, 2440
Trifluoperazine, 2441
Trihexyphenidyl /Benzhexol, 2442
Trimethoprim, 2443
Trimipramine, 2443
Triprolidine, 2444
Ursodeoxycholic Acid, 2447
Verapamil, 2450
Verapamil , Prolonged-release, 2450
Vigabatrin, 2451
Warfarin, 2456
Zuclopenthixol, 2462
Daftar Tablet pada Codex
Acetazolamide 708
Acetylcysteine 710
Acyclovir 711
Allopurinol 716
Aminophlline 721
Amitriptyline 725
Ammonium Chloride 727
Amoxycillin 728
Amphotericin 731
Ampicillin 733
Apomorphine 739
Aspirin 741
Atenolol 747
Atropine 748
Azathioprine 751
Baclofen 753
Benzylpenicillin 760
Betamethasone 765
Caffeine 771
Captopril 772
Carbamazepine 774
Cefuroxime 779
Cephalexin 780
Chlorambucil 785
Chlorampenicol 786
Chlordiazepoxide 790
Chlormethiazole 792
Chloroquine 794
Chlorpheniramine 797
Chlorpromazine 799
Chlorthalidone 802
Cimetidine 803
Codeine 813
Cortisone 817
Cyclophosphamide 819
Dapsone 823
Dexamethasone 824
Diazepam 830
Diclofenac 835
Diethylcarbamazine 839
Diethylpropion 839
Digoxin 840
Doxycycline 850
Ergometrine 852
Ergotamine 854
Erythromycin 855
Ethacrynic acid 861
Ethinyloestradiol 863
Fenoprofen 864
Ferrous salts 866
Fludrocortisone 870
Fluphenazine 871
Folic acid 873
Furosemide 875
Glibenclamide 882
Glyceryl trinitrate 884
Griseofulvin 888
Haloperidol 892
Hydralazine 897
Hydrochorothiazide 899
Hydrocortisone 901
Ibuprofen 908
Imipramine 911
Isoniazid 928
Isosorbide 931
Ketoprofen 933
Levodopa 96
Lithium salts 940
Lorazepam 942
Meprobamate 945
Mesalazine 946
Methadone 947
Methotrexate 949
Methyldopa 952
Methylprednisolone 953
Metoclopramide 956
Metronidazole 959
Miconazole 964
Morphine 966
Naproxen 971
Nifedipine 975
Nitrazepam 979
Nitrofurantoin 980
Norethisterone 983
Nystatin 984
Orphenadrine 986
Paracetamol 987
Pethidine 993
Phenobarbitone 994
Phenoxymethylpenicillin 998
Phenytoin 1001
Piperazin 1008
Piroxicam 1010
Prednisolone 1013
Primidone 1018
Prochorperazine 1020
Promethazine 1022
Propanolol 1025
Quinidine 1029
Quinine 1032
Ranitidine 1034
Riboflavine 1037
Salbutamol 1041
Sodium valproate 1046
Spironolactone 1046
Sulphadimidine 1049
Sulphamethoxazole 1051
Tamoxifen 1055
Tetracycline 1062
Theophylline 1067
Thyroxine 1073
Timolol 1074
Tolbutamide 1076
Triamcinolone 1078
Trimethoprim 1082
Verapamil 1083
Daftar Tablet pada FI IV
Aloksiprin 76
Alopurinol 74
Alprazolam 80
Alprenolol hidroklorida 82
Amfetamin sulfat 100
Amilorida hidroklorida 89
Aminofilin 91
Ampisilin 105
Antalgin 538
Asam aminokaproat 36
Asam asetilsalisilat 32
Asam asetilsalisilat didapar 33
Asam askorbat 39
Asam folat 42
Asam nalidiksat 45
Asetaminofen 650
Asetazolamida 25
Asetosal 32
Atenolol 115
Atropine sulfat 116
Azatioprin 121
Besi (II) fumarat 379
Betametason 136
Bisakodil 146
Bromokriptin mesilat 151
Dusulfan 156
Dapson 278
Deksametason 288
Diazepam 304
Dietilkarbamazin sitrat 302
Difenhidramin teoklat 325
Digitalis 315
Digitoksin 316
Digoksin 319
Diltiazem hidroklorida 323
Dimenhidrinat 325
Dipiridamol 332
Efedrin hidroklorida 350
Efervesen asam asetilsalisilat 35
Ekstrak beladon 127
Ergometrin maleat 354
Ergonovin maleat 354
Eritromisin 358
Eritromisin etilsuksinat 359
Eritromisin stearat 359
Etambutol hidroklorida 62
Fenfluramin hidroklorida 374
Fenobarbital 660
Fenoksimetilpenisilin 665
Fitonadion 674
Furosemida 402
Glibenklamida 411
Griseofulvin 420
Guaifenesin 422
Haloperidol 425
Hidroklortiazida 434
Hiosin hrobromida 445
Ibuprofen 445
Isoniazid 473
Kalsium laktat 165
Karbamazepin 170
Karisoprodol 176
Ketokonazol 486
Klemastin fumarat 231
Klomifen sitrat 240
Klonidin hidroklorida 244
Klordiazepoksida 199
Klordiazepoksida hidroklorida 201
Klorfeniramin maleat 211
Klorokuin fosfat 208
Klorpromazin hidroklorida 215
Klorpropamida 215
Klortalidon 216
Klorzoksazon 218
Kotrimoksazol 770
Kuinidin sulfat 727
Kuinin sulfat 732
Lepas tunda asam asetilsalisilat 34
Levamisol hidroklorida 491
Levotiroksin natrium 495
Lorazepam 505
Luminal 660
Mebendazol 522
Merkaptopurin 533
Metadon hidroklorida 536
Metampiron 538
Metenamin mendelat 540
Metformin hidroklorida 535
Metildopa 547
Metilergometrin maleat 548
Metilergonovin maleat 548
Metoklopramida hidroklorida 556
Metoprolol tartrat 542
Metronidazol 561
Nadolol 573
Naproksen natrium 579
Natrium aminosalisilat 582
Natrium bikarbonat 604
Neostigmin bromide 607
Nistatin 626
Nitrazepam 615
Nitrogliserin 619
Norethisteron 622
Noretindron 622
Papaverin hidroklorida 647
Parasetamol 650
Penisilin V 665
Piperazin fosfat 682
Piperazin sitrat 681
Pirazinamida 722
Piridoksin hidroklorida 724
Prazikuantel 690
Prazosin hidroklorida 692
Prednisone 697
Primakuin fosfat 698
Probenesid 700
Propanolol hidroklorida 710
Propel flourasil 714
Ranitidine hidroklorida 734
Reserpin 739
Sefaleksin 182
Sefradin 182
Siklofosfamida 267
Simetidin 224
Siproheptadin hidroklorida 272
Skopolamin hidrobromida 445
Sublingual isosorbid dinitrat 475
Sulfametoksazol dan trimetoprim 770
Tamoksifen sitrat 773
Tiamina hidroklorida 785
Tolbutamida 799
Triheksifenidil hidroklorida 805
Vaginal nistatin 626
Vaginal klotrimazol 248
Verapamil hidroklorida 825
Vitamin B1 785
Vitamin K1 674
Daftar Tablet pada Fornas
Acipheco 7
Alopurinol 17
Alprenolol 18
Alukol 19
Aluminium hidroksida 19
Aminofilina 20
Amitriptilina 22
Amobarbital 23
Amobarbital natrium 24
Amodiakina 25
Antalgin 108
Antazolina 28
Antinfluenza Dep Kes 6
APC 7
Asam asetilsalisilat 5
Asam asetilsalisilat kamfer opium 6
Asam asetilsalisilat kofeina fenasetina 7
Asam askorbat 8
Asam folat 11
Asam nikotinat 12
Asetaminofen 3
Asetaminofen asetilsalisilat kofeina 4
Asetazolamida 4
Asetosal 5
Atropine difenoksilat 33
Barbital 39
Beladon 39
Bendrofluazida 40
Benzheksolium 41
Benzotropina 42
Besi (II) fumarat 129
Besi (II) glukonat 130
Besi (II) sulfat 131
Betametason 47
Betametason fosfat 48
Biperidena 50
Bisakodil 51
Busulfan 53
Butobarbital 54
Dapson 93
Deksametason 93
Deksamfetamina 96
Deksklorofeniramina 97
Dekstrometorfan 100
Dekstromoramida 101
Diazepam 103
Didrogesteron 116
Dienesterol 106
Dietilkarbamazina 101
Dietilstilbestrol 102
Difenhidramina teoklat 114
Digilanida C 173
Digitalis 107
Digitoksin 107
Digoksin 108
Diiodoksikinolina 109
Dikorfenamida 105
Diloksanida 109
Dimenhidrinat 114
Dimetusteron 111
Dioktil sulfosuksinat 111
Doksikorton 114
Dover 219
Efedrina 118
Efervesen asetosal 6
Ergometrina 123
Ergonovina 123
Ergotamina 124
Eritromisina 125
Etambutol 12
Etundron 16
Etunilestradiol 15
Etusteron 16
Fenetisilina 236
Fenfluramina 128
Fenilbutazon 240
Fenindamina 237
Fenitoina 242
Fenobarbital 237
Fenoksimetilpenisilina 240
Fenolftalein 238
Fitomenadion 244
Fludrokortison 131
Flufenazina 131
Fluprednisolon 133
Ftalilsulfatiazol 243
Furosemida 133
Gliserol trinitrat 141
Glutetimida 140
Griseofulfina 140
Guanetidina 143
Haloperidol 143
HCT 150
Heksamina 146
Heksamina mandelat 146
Hidralazina 149
Hidroflumetiazida 156
Hidroklortiazida 150
Hidrokodon 150
Hidrokortison 150
Hidroksizina 158
Hiosina 159
Hiosina metilbromida 161
Imipramina 163
INH 167
Iodokloroksikinolina 77
Isokarboksazida 167
Isoksuprina 169
Isoniazid 167
Isoprenalina 168
Isopropamida 169
Isoproterenol 168
Kalek 57
Kalsiferol 57
Kalsium benzamidosalisilat 55
Kalsium glukonat 55
Kalsium laktat 57
Kalsium pantotenat 57
Karbamazepina 59
Karbarson 59
Karbimazol 60
Karbinoksamina 61
Karbromal 62
Kina 266
Kinidina 264
Kinina bisulfat 264
Kinina hidroklorida 265
Kinina sulfat 266
Kiniofon 266
Kliokinolina 77
Klomifen 80
Klorambusil 64
Klordiazepoksida 68
Klorfeniramina 69
Klorguanida 69
Klorkina 73
Klorpromazina 70
Klorpropamida 72
Klortalidon 74
Klortiazida 75
Kodeina 82
Kolina teofilinat 75
Kolistina 84
Kortison 87
Lanatosida-C 173
Lapis 312
Levodopum 175
Levotiroksina 176
Liotironina 179
Mebhidrolina 181
Meditren 166
Melfalan 182
Menadion 182
Mepakrina 184
Mepenzolium 184
Mepiramina 186
Meprobamat 185
Merkantopurina 186
Metampiron 188
Metandienon 189
Metandrostelonon 189
Metantelina 189
Metenamina 146
Metenamina mendelat 146
Metilklotiazida 192
Metildopum 192
Metildopum hidroklortiazida 193
Metilergometrina 193
Metilergonovina 193
Metilpredmisolon 195
Metiltestosteron 196
Metiltiourasil 197
Metimazol 190
Metionina 191
Metisergida 197
Metronidazol 197
Multivitamin 199
Natrium bikarbonat 207
Natrium subkarbonat 207
Neomisina 208
Neostigmina 210
Niklosamida 210
Nikotinamida 211
Nistatina 214
Nitrazepam 212
Nitrofurantoina 212
Nitrogliserin 141
Noretandrolon 213
Noreundron 213
Noretundron asetat 213
Noretusteron 213
Noretusteron asetat 213
Novobiosina 214
Oksifensiklimina 222
Oksitosina 225
Opial 226
Opium majemuk 219
Orsiprenalina 219
Papaveretum 226
Papaverina 226
Paraminosalisilat 228
Parasetamol 3
PASNA 228
Penisilina-V 240
Pentaeritritol 230
Pentobarbital 231
Perfenazina 232
Petidina 234
Piperazina adipat 247
Piperazina sitrat 247
Piridoksina 262
Piridostigmina 262
Pirimetamina 263
Pirvinum 263
Polimiksina 249
Politiazida 250
Prednisolon 251
Prednison 254
Primakina 254
Primidon 254
Proguanil 69
Prokainamida 255
Proklorperazina 256
Promazina 258
Prometazina hidroklorida 259
Prometazina teoklat 260
Propanolol 267
Propantelina 260
Propiltiourasil 261
Propisilina 261
Ragi 271
Reseprina 266
Riboflavina 269
Sakarina 270
Sakaromises 271
Salisilamida 271
Salut kering 312
Sefaleksina 62
Sianokobalamina piridoksina tiamina 89
Siklofosfamida 90
Sikloserina 91
Sinkofen 76
Siproheptadina 91
Sisip 312
Skopolamina 159
Skopolamina metilbromida 161
Spironolakton 274
Stilbestrol 102
Sublingual 312
Sulfadiazina 277
Sulfadimetoksida 277
Sulfadimidina 278
Sulfafurazol 281
Sulfaguanidina 279
Sulfametazina 278
Sulfamerazina 279
Sulfametizol 280
Sulfametoksazol 280
Sulfametoksipiridazina 280
Sulfasomidina 281
Sulfisoksazol 281
Sulfisomidina 281
Tiamina 288
Tietilperazina 288
Tioridazina 289
Tiroksina 176
Tolazolina 291
Tolbutamida 291
Triamsinolon 292
Trifluoperazina 295
Triheksifenidil 41
Trimoksazol I 296
Trimoksazol II 296
Tripelenamina 296
Trisulfa 297
Trisulfapirimidina 297
Vioform 77
Vitamin-B kompleks 302
Vitamin-B1 288
Vitamin-B2 269
Vitamin-B6 262
Vitamin-C 8
Vitamin-D 57
Vitamin-K 182
Warfarin 303
BAB V
TABLET KHUSUS
A. TABLET EFFERVESCENT
I. Pendahuluan
I. 1. Tablet Effervecent
Tablet Effervecent adalah tablet yang mengeluarkan buih ketika dimasukkan ke dalam air. Buih yang
keluar tersebut adalah gas karbondioksida yang dihasilkan dari reaksi antara asam organik dengan
garam turunan karbonat. Gas korbondioksida ini membantu mempercepat hancurnya tablet dan
meningkatkan kelarutan zat aktif. Selain itu gas korbondiokasida ini juga memberi rasa segar seperti
halnya pada minuman kaleng berkarbonasi. Di samping menghasilkan larutan yang jernih, tablet juga
menghasilkan rasa yang enak karena adanya karbonat yang membantu memperbaiki rasa beberapa
obat tertentu. Dengan rasa asam sedikit berlebih, sehingga berasa sedikit asam ini merupakan faktor
tambahan yang membuat sediaan efervesen dapat diterima di masyarakat.
Kandungan tablet effervecent merupakan campuran asam (asam sitrat, asam tartrat) dan Natrium
bikarbonat, yang jika dilarutkan dalam lingkungan berair akan bereaksi menghasilkan karbondioksida
yang berasal dari penguraian basa bikarbonat akibat penetralan oleh asam. Reaksinya cukup cepat
dan biasanya selesai dalam waktu 1 menit atau kurang. Tablet effervescent harus disimpan dalam
wadah tertutup rapat atau kemasan tahan lembab, sedangkan pada etiket tertera tidak langsung
ditelan.
I. 2. Keuntungan dan Kerugian Effervecent
Keuntungan yang dimiliki tablet effervescent, antara lain;
1. Memungkinkan penyiapan larutan dalam waktu seketika, yang mengandung dosis yang tepat
2. Rasa menyenangkan karena karbonisasi membantu menutup rasa zat aktif yang tidak enak
3. Tablet biasanya cukup besar dan dapat dikemas secara individual sehingga bisa menghindari
masalah ketidakstabilan zat aktif dalam penyimpanan.
4. Mudah menggunakannya karena tablet dilarutkan terlebih dulu dalam air baru diminum
5. Bentuk sediaan dengan dosis terukur tepat.
Kerugian yang terdapat pada tablet effervescent, antara lain;
1. Kesukaran untuk menghasilkan produk yang stabil secara kimia
2. Kelembaban udara selama pembuatan produk mungkin sudah cukup untuk memulai reaktifitas
effervescen
I. 3. Pembuatan Efervescent
Tablet effervecent dibuat dengan beberapa metode yaitu dengan cara granulasi basah, granulasi
kering, dan dengan metode fluidisasi. Metode fluidisasi dengan metode wurster, menggunakan suatu
alat semprot khusus yang dilangkapi dengan saluran penyemprot bahan pengikat dan saluran udara
pemanas.
Tablet effervecent memerlukan kondisi kerja dan metode khusus dalam pembuatannya karena dalam
tablet ini terdapat dua bahan yang tidak dapat tersatukan yaitu garam natrium bikarbonat dan asam
organik sebagai penghasil karbondioksida. Reaksi kedua bahan ini akan dipercepat dengan adanya air,
maka dari itu tablet Efervescent selama perjalanannya mulai akhir produksi sampai ke tangan pasien
tidak boleh sedikitpun kontak dengan air. Selain itu suhu tinggi juga dapat mempercepat perusakan
bahan tablet, sehingga juga harus dijaga pada suhu yang relatif rendah.
Proses pembuatan tablet efervesen membutuhkan kondisi khusus, kelembabab harus relatif rendah
dan suhu harus dingin untuk mencegah granul atau tablet melekat pada mesin karena pengaruh
kelembaban dari udara.
a. Granulasi Basah
Umumnya sama dengan tablet konvensional
Prosesnya:
1. Cara Pemanasan.
Biasanya komponen asam yang dipanaskan. Karena proses ini sangat tidak konstan dan sulit
dikendalikan jarang digunakan.
2. Granulasi dengan Cairan Reaktif.
Bahan penggranulasi yang efektif adalah air. Proses berdasarkan penambahan sedikit air (0,1-0,5%)
yang disemprotkan pada campuran sehingga terjadi reaksi menghasilkan granul. Granul yang masih
lembab ditransfer ke mesin tablet kemudian dikempa lalu tablet masuk ke dalam oven terjadi proses
pengeringan untuk menghilangkan air sehingga tablet menjadi stabil.
3. Granulasi dengan Cairan Non Reaktif.
Cairan yang digunakan adalah etanol atau isopropanol. Cairan ditambahkan perlahan-lahan ke dalam
campuran pada mesin pencampur. Dalam hal ini perlu ditambahkan pengikat kering seperti PVP.
Setelah itu masa granul dimasukkan ke dalam oven lalu dikeringkan. Kemudian dihaluskan lagi baru
dicetak.
b. Granulasi Kering
Dilakukan dengan dua cara:
1. Cara Slugging
Dibuat bongkah-bongkah tablet ukuran besar menggunakan mesin tablet kemudian tablet dimasukkan
ke dalam mesin granulasi untuk dihaluskan menjadi ukuran yang dikehendaki
2. Cara Kompaktor
Menggunakan mesin khusus rol kompaktor yang mengempa serbuk premix menjadi bentuk
pita/lempeng diantara dua rol yang berputar berlawanan. Bahan dihaluskan menjadi granul dalam
mesin granul.
I. 4. Bahan Tambahan Tablet Effervecent
Perlu diperhatikan bahwa bahan yang digunakan dalam tablet effervecent seharusnya mempunyai
kandungan lembab yang sangat rendah dan sewaktu pembuatan sediaan ini harus dilakukan pada
tempat yang kering.
Karakteristik komponen tablet Efervesen:
1. Dalam banyak hal prinsip yang digunakan dalam memproduksi tablet efervesen sama dengan yang
digunakan untuk tablet konvensional. Banyak dari proses dan alat proses yang sama. Demikian juga
sifat umum granul yang diperlukan untuk memdapatkan tablet yang sesuai persyaratan seperti:
a. Ukuran partikel
b. Bentuk partikel
c. Granulometri
d. Keseragaman distribusi
e. Aliran bebas granul
f. Granul harus dapat dikompresi
2. Satu sifat bahan baku yang dipilih untuk digunakan dalam tablet efervesen yang lebih penting dari
tablet konvensional yaitu kondisi lembabnya, artinya bahan baku yang digunakan harus kering.
Apabila bahan baku yang digunakan tidak kering (mengandung lembab) maka terjadi reaksi asam dan
karbonatnya akan menyebabkan produk menjadi tidak stabil secara fisik dan terurai. Sekali dimulai
reaksi maka akan berlanjut lebih cepat karena produk samping reaksi adalah pertambahan air.
Contoh:
CH2COOH CH2COONa
CH2COOH + 3NaHCO3 CHCOONa + 3 CO2 + 3 H2O
CH2COOH CH2COONa
Oleh karena itu bahan baku yang digunakan harus dalam keaadan anhidrat (kering) dengan sedikit
kadar lembab yang diabsorpsi. Molekul air memang masih ada tapi sangat sedikit karena air
dibutuhkan sedikit untuk kebutuhan mengikat granul karena granul yang terlampau kering tidak dapat
dikempa.
3. Kelarutan merupakan sifat bahan baku yang penting dalam tablet efervesen. Jika komponen tablet
tidak larut, reaksi efervesen tidak akan terjadi dan tablet tidak akan terdisintegrasi secara cepat.
Kecepatan kelaurtan lebih penting dari kelarutan karena zat yang terlarut lambat dapat merintangi
desintegrasi tablet dan larut lambat menghasilkan residu yang tidak disukai setelah tablet
terdisintegrasi.
I. 4. 1. Sumber Karbondioksida
Sumber karbondioksida dari tablet efervesen didapat dari garam-garam karbonat. Karena garam ini
dapat menghasilkan 53 % karbondioksida. Garam yang sering digunakan adalah natrium bikarbonat
dan natrium karbonat. Natrium bikarbonat dengan kosentrasi dalam air 0,85% menunjukan pH 8,3.
natrium karbonat dengan konsentrasi 1 % dalam air mempunyai pH 11,5. Natrium karbonat
menunjukan pula efek stabilisasi di dalam tablet efervesen karena kemampuannya mengabsorbsi
lembab terlebih dahulu yang dapat mencegah permulaan reaksi efervesen. Oksigen dapat pula
menjadi sumber efervesen dengan sumbarnya dapat digunakan natrium perborat anhidrat.
I. 4. 2. Sumber Asam
Sumber asam yang umumnya digunakan pada tablet efervesen dapat digolongkan menjadi;
Asam Makanan, antara lain :
Asam Sitrat, merupakan asam yang paling sering digunakan karena harganya yang murah. Asam
sitrat dapat larut dengan mudah dan cepat, dan dalam bentuk granul dapat mengalir dengan bebas.
Terdapat juga bentuk anhidratnya sehingga mempunyai sifat higrokopis.
Asam Tartrat, asam ini mempunyai kelarutan yang lebih besr dari asam sitrat.
Asam anhidrat
Jika asam anhidrat dilarutkan dalam air maka akan terjadi hidrolisi yang membebaskan bentuk
asamnya yang dapat bereaksi dengan sumber karbondioksida. Contohnya adalah suksinat anhidrat.
Garam Asam
Garam ini dapat digunakan karena dalam larutan, garam ini dapat menghasilkan proton dan
menghasilkan larutan dengan pH dibawah 7. Contohnya adalah natrium hidrogen fosfat, natrium
dihidrogen fosfat, dan natrium bisulfit.
I. 4. 3. Bahan Tambahan Lainnya
Bahan tambahan lainnya pada tablet efervesen antara lain seperti bahan pengikat, bahan pengisi, dan
lubrikan. Namun bahan-bahan ini penggunaannya dalam jumlah yang terbatas. Seperti halnya
pengisi, hanya digunakan sedikit saja, karena dalam formula tablet efervesen sudah banyak
mengandung karbonat dan asam.
a. Pengikat dan zat penggranul
Untuk pembuatan tablet efervesen dengan metode granulasi penggunaan pengikat seperti gelatin,
amilum dan gom tidak dapat digunakan karena kelarutan lambat atau karena kandungan residu air
tinggi yang dapat mempercepat ketidakstabilan tablet efervesen. Pengikat efektif untuk tablet
efervesen adalah PVP. PVP ditambahkan pada serbuk yang digranulasi dalam keadaan kering
kemudian dibasahi oleh cairan penggranulasi yaitu isopropanol, etanol atau hidroalkohol. Alkohol tidak
bersifat pengikat tapi ditambahkan sebagai zat penggranulasi untuk pelarut PVP.
b. Pengisi
Biasanya hanya dibutuhkan sedikit pengisi karena zat yang menghasilkan efervesen sudah cukup
besar. Natrium bikarbonat merupakan pengisi yang baik. Pengisi lain adalah Na. Klorida, Na. Sulfat
dan Na. Bikarbonat.
c. Lubrikan
Lubrikan yang larut air atau zat yang dapat terdispersi dalam air dapat digunakan sebagai lubrikan.
Serbuk natrium benzoat dan PEG 8000 merupakan lubrikan larut air yang efektif.
II. CONTOH FORMULA (VITAMIN C)
II. 1. Formulasi
Satu tablet effervescent dibuat dengan bobot 1,5 gram.
Formula untuk 1 buah tablet effervescent :
Vitamin C 500 mg
Pyridoxine 20 mg
PVP 3% 45 mg
Sukrosa 15% 225 mg
Asam sitrat monohidrat 208 mg
Asam tartrat 222,9 mg
Natrium bikarbonat 249,5 mg
PEG 8000 30 mg
II. 2. Perhitungan
Bobot tablet effervescent 1500 mg
Fasa dalam bobot 98% = 98/100 ´1500 mg = 1470 mg
Fasa luar (terdiri dari pelincir) bobot 2% = 2/100 ´ 1500 mg = 30 mg
Fasa dalam terdiri dari zat aktif, asam, basa, pengikat, dan pengisi.
Bobot asam dan basa = fasa dalam - (zat aktif + pengikat + pengisi)
= 1470 mg - ( 520 + 45 + 225 ) mg
= 680 mg
Asam sitrat monohidrat: BM = 210,13
Bilangan ekivalen = 3
Bobot ekivalen = 210,13/3 = 70,04
Asam tartrat: BM = 150,09
Bilangan ekivalen = 2
Bobot ekivalen = 150,09/2 = 75,05
Natrium bikarbonat: BM = 84,01
Bilangan ekivalen = 1
Bobot ekivalen = 84,01/1 = 84,01
70,04 mol ekivalen + 75,05 mol ekivalen + 84,01 mol ekivalen = 680 mg
229,1 mol ekivalen = 680 mg
mol ekivalen = 2,97
Asam sitrat monohidrat = 70,04 ´ 2,97 = 208 mg
Asam tartrat = 75,05 ´ 2,97 = 222,9 mg
Natrium bikarbonat = 84,01 ´ 2,97 = 249,5 mg
Pertimbangan pemilihan bahan-bahan dalam formula dan metode pembuatan
Bobot tablet yang dipilih 1500 mg karena bobot tersebut cukup untuk bobot tablet effervescent
Dosis asam askorbat yang dipilih 500 mg/hari karena dosis tersebut dapat digunakan untuk
pengobatan sariawan akibat defisiensi vitamin C.
Jumlah pyridoxine yang dikonsumsi per hari sebanyak 2,2 mg harus terpenuhi untuk laki-laki dan 2
mg untuk perempuan. Pyridoxine yang digunakan untuk pengobatan anemia sideroblastik dan untuk
merawat kelainan metabolisme akibat defisiensi pyridoxine memiliki dosis sebesar 100-400 mg per
hari. Dosis pyridoxine yang dipilih dalam formula ini sebesar 20 mg/hari karena masih termasuk
rentang dosis yang dapat digunakan untuk profilaksis dan defisiensi pyridoxine, juga untuk memenuhi
bobot tablet effervescent sebesar 1,5 gr.
Pengikat yang digunakan dipilih PVP karena PVP merupakan pengikat yang larut air dan konsentrasi
yang dipilih 3% karena PVP yang digunakan sebagai pengikat dalam formulasi dan teknologi Farmasi
sebesar 0,5-5%
Pengisi yang digunakan adalah sukrosa karena pengisi yang digunakan dalam tablet effervescent
adalah gula. Konsentrasi yang dipilih 15% karena sukrosa yang digunakan sebagai pengisi pada
formulasi dan teknologi Farmasi 2-20%.
Asam yang digunakan adalah kombinasi antara asam sitrat monohidrat dan asam tartrat karena
dengan kombinasi akan diperoleh tablet effervescent yang bik. Bila digunakan asam sitrat monohidrat
tunggal maka granul yang dihasilkan lengket dan lunak sehingga tidak dapat dikempa, sedangkan bila
digunakan asam tartrat tunggal maka akan dihasilkan tablet effervescent yang keras dan retak-retak.
Basa yang digunakan adalah natrium bikarbonat karena basa tersebut biasa digunakan dalam
kombinasi dengan asam tartrat.
Lubrikan yang digunakan harus larut air sehingga dipilih PEG 8000
Metode pembuatan yang dipilih adalah granulasi kering karena zat aktif merupakan vitamin yang tidak
tahan panas sehingga dengan granulasi kering maka tidak diperlukan proses pengeringan yang
memerlukan panas.
Penimbangan dilakukan untuk membuat 500 buah tablet effervescent
Asam askorbat 500 mg ´ 500 = 250 g
Pyridoxine 20 mg ´ 500 = 10 gr
PVP 3% 45 mg ´ 500 = 22,5 gr
Sukrosa 15% 225 mg ´ 500 = 112,5 gr
Asam sitrat monohidrat208 mg ´ 500 = 104 gr
Asam tartrat 222,9 mg ´ 500 = 111,45 gr
Natrium bikarbonat 249,5 mg ´ 500 = 124,75 gr
PEG 8000 30 mg ´ 500 = 15 gr
II.3 Prosedur Pembuatan
Metode Granulasi Kering
Zat aktif dan eksipien masing-masing dihaluskan dlam tempat yang terpisah.
Dicampur menjadi satu kemudian dicampur hingga homogen.
Massa serbuk dislugging, kemudian dihancurkan hingga derajat kehalusan tertentu.
Diayak dengan pengayak nomor 16 mesh.
Dilakukan uji aliran granul yang diperoleh. Aliran yag diperoleh harus sebesar 10 gr/detik. Jika tidak
diperoleh aliran sebesar itu, harus dilakukan slugging kembali hingga diperoleh aliran yang
dikehendaki.
Setelah granul memiliki aliran 10 gr/detik, pada granul ditambahkan lubrikan. Granul siap dikempa
menjadi tablet dengan bobot 1,5 gr.
II.4. Evaluasi Granul
II.4.1 Tujuan
Untuk memeriksa apakah granul yang terbentuk memenuhi syarat atau tidak untuk dikempa.
II.4.2 Prosedur
i) KandunganAir (hanya untuk granul hasil granulasi basah)
a. Penentuan dilakukan dengan menggunakan 5 gr granul yang diratakan pada piring logam,
kemudian dimasukkan dalam alat penentuan kadar air (Moisture Ballance).
b. Atur panas yang digunakan (70 0C) lalu diamkan beberapa waktu sampai diperoleh angka yang
tetap (dalam bentuk %). Piring logam dipanaskan hingga bobot tetap sebelum digunakan.
ii) Kecepatan Aliran (Menggunakan Flow Tester)
a. Sejumlah tertentu granul dimasukkan kedalam alat penentuan (corong) penguji aliran.
b. Alat dijalankan dan dicatat waktu yang dibutuhkan oleh massa granul untuk melewati corong.
c. Hasil dinyatakan dalam satuan gr/det. Kecepatan aliran yang ideal adalah 10 gr/det
iii) Kadar Pemampatan
a. Masukkan 100 gr granul dalam gelas ukur 250 mL , Volume mula-mula dicatat sebagai ketukann 0
(Vo).
b. Lakukan pengetukan, dan volume pada ketukan ke 10, 50, 100, diukur.
c. Timbang bobot granul yang digunakan untuk pengujian ini.
d. Hitung kadar pemampatan dengan persamaan berikut ini:
Kp = [(Vo-Vt)/Vo] x 100 %
Kp = kadar pemampatan
Vo = volume granul sebelum pemampatan
Vt = volume granul pada t ketukan
Penafsiran hasil : Granul memenuhi syarat jika Kp < 20%.
iv) Bobot jenis
a. Bobot jenis nyata
· Sejumlah gram granul dimasukkan ke dalam gelas ukur.
· Catat volumenya dan timbang bobot granul yang digunakan untuk pengujian ini.
· Hitung bobot jenis nyata dengan persamaan berikut ini :
P = W/V
P = bobot jenis nyata
W = bobot granul
V = volume granul tanpa pemampatan
b. Bobot jenis mampat
· Sejumlah gram granul dimasukkan ke dalam gelas ukur pada alat dengan menggunakan corong
panjang. Catat volumenya (Vo).
· Gelas ukur diketuk-ketukkan sebanyak 10 dan 500 kali. Catat volumenya (V10 dan V500).
· Timbang bobot granul yang digunakan untuk pengujian ini.
· Hitung bobot jenis mampat dengan persamaan berikut ini :
Pn = W/Vn
Pn = bobot jenis mampat
W = bobot granul
Vn = volume granul pada n ketukan
v) Indeks kompresibilitas
Hitung dengan persamaan : [(Pn-P)/Pn] x 100 %
vi) Perbandingan Haussner
Hitung dengan persamaan berikut ini :
§ Angka Haussner = BJ setelah pemampatan/BJ sebelum pemampatan.
§ Penafsiran hasil : Granul memenuhi syarat jika angka Haussner > 1.
II.5 Evaluasi Tablet
II.5.1 Tujuan
Untuk memeriksa apakah tablet memenuhi persyaratan resmi (Farmakope) atau non resmi (Non
Farmakope) atau tidak.
II.5.2 Prosedur
i) Pemeriksaan penampilan
Meliputi pemeriksaan visual yaitu bebas dari kerusakkan, dari kontaminasi bahan baku atau dari
pengotoran saat proses pembuatan.
ii) Keseragaman ukuran
20 tablet diambil secara acak, Setiap tablet diukur diameter dan tebalnya dengan jangka sorong.
Diameter tablet tidak boleh lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet.
iii) Keseragaman bobot
Tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat keseragaman bobot yang ditetapkan dengan menimbang
20 tablet satu persatu dan dihitung bobot rata-rata tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh
lebih dari 2 tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari
harga yang ditetapkan pada kolom A dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot
rata-ratanya lebih dari hanya yang ditetapkan kolom B. ( FI ed III hlm. 7).
iv) Kekerasan tablet
20 tablet diambil secara acak, kemudian diukur kekerasannya dengan alat Stokes Mensato. Tekanan
yang diperlukan untuk memecahkan tablet terukur pada alat dengan satuan Kg/cm2. Kekerasan yang
ideal 10 Kg/cm2.
v) Friabilitas
a. Bersihkan 20 tablet dari debu kemudian ditimbang (Wo). Masukkan tablet ke dalam alat, kemudian
jalankan selama 4 menit dengan kecepatan 25 rpm.
b. Setelah 4 menit, hentikan alat, tablet dikeluarkan, lalu dibersihkan dari debu dan timbang (W1).
c.Indeks friabilitas (f) = (Wo -W1)/Wo X 100%
vi) Friksibilitas
20 tablet diambil secara acak, bersihkan dari debu, kemudian ditimbang (Wo), kemudian dimasukkan
ke dalam friksibilator. Alat diputar 25 rpm selama 4 menit, kemudian tablet dibersihkan dari debu dan
ditimbang (W1).
Friksibilitas = (Wo - W1)/W1 X 100 %.
vii) Uji Disolusi
Masukkan sejumlah volume media disolusi sesuai monografi, alat dipasang dan biarkan media hingga
mencapai suhu 370 + 0,50C
Masukkan 1 tablet kedalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan, dan jalankan
alat pada laju kecepatan seperti yang tercantum pada monografi.
Dalam interval waktu yang ditetapkan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara media disolusi
dan bagian atas keranjang atau dayung, tidak kurang dari 1 cm dari dinding wadah. Lakukan
penetapan kadar sesuai monografi.
III. DAFTAR PUSTAKA
1. Pharmaceutical Excipients. 2nd edition. Editor: Ainley Wade and Paul J. Weller. 1994. London: The
Pharmaceutical Press. Page 436-478, 123-125, 522-523, 392-399, 500-504
2. Martindale, "The Extra Pharmacopeia¨ 29TH Edition, Council Of The Royal Pharmaceutical Society Of
Great Britain, London, The Pharmaceutical Press, 1989, hal. 1208-1209
3. The Pharmaceutical CODEX, "Principle and Practice of Pharmaceutics¨. 12nd ed. 1994. London: The
Pharmaceutical Press.
B. TABLET KUNYAH
I. Pendahuluan
Tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah. Memberikan residu dengan rasa enak dalam rongga
mulut, mudah ditelan dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak. Jenis tablet ini digunakan
dalam formulasi tablet untuk anak, terutama formulasi multivitamin, antasida, dan antibiotika
tertentu. Tablet kunyah dibuat dengan cara dikempa, umumnya menggunakan manitol, sorbitol atau
sukrosa sebagai bahan pengikat dan bahan pengisi, mengandung bahan pewarna dan bahan
pengaroma untuk meningkatkan penampilan dan rasa (FI IV 1995).
Karakteristik :
memiliki bentuk yang halus setelah hancur;
mempunyai rasa enak dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak.
Keuntungan :
ketersediaan hayati lebih baik dan dapat meningkatkan disolusinya;
kenyamanan bagi penderita dengan meniadakan perlunya air untuk menelan;
sebagai pengganti bentuk sediaan cair yang memerlukan kerja obat yang cepat;
meningkatkan kepatuhan penderita terutama anak-anak dengan rasa yang enak.
Kekurangan :
Zat aktif yang rasanya tidak baik dan dosis yang tinggi sangat sulit dibuat tablet kunyah.
II. Faktor Formulasi
Beberapa faktor yang terlibat dalam formulasi tablet kunyah diantaranya adalah jumlah zat aktif,
aliran, lubrikan, disintegrasi, kompresibilitas, kompatibilitas-stabilitas, dan pertimbangan organoleptik.
Empat faktor pertama di atas merupakan faktor yang umum untuk tablet biasa dan juga tablet
kunyah, meskipun demikian sifat organoleptik zat aktif merupakan faktor yang paling utama.
Formulator dapat menggunakan satu pendekatan atau lebih untuk sampai pada penentuan formula
dan proses yang menghasilkan produk dengan sifat organoleptik yang baik. Produk harus mempunyai
sifat aliran, kompresibilitas dan stabilitas yang dapat diterima.
Pada umumnya, jika jumlah zat aktif dalam tablet sedikit dan rasanya sedikit buruk maka
formulasinya mudah. Sebaliknya jika jumlah zat aktif besar dan rasanya buruk sangat sulit
diformulasikan menjadi tablet kunyah.
Faktor aliran, lubrikan, desintegran, kompresibilitas, kompatibilitas dan sama halnya untuk tablet
biasa. Sedangkan pertimbangan organoleptik adalah sebagai berikut :
1. Rasa dan Penyedap
Secara fisiologis, rasa dalah respon panca indera sebagai hasil angsangan kimiawi pada ujung rasa di
lidah. Rasa asin/asam diperoleh dari zat yang mampu terionisasi dalam larutan. Banyak zat aktif
organik merangsang respon pahit. Walaupun tidak mampu terionisasi dalam air, kebanyakan
disakarida, sakarida, aldehid dan sedikit alkohol memberikan rasa manis. Istilah penyedap (flavor)
berkaitan dengan sensasi gabungan rasa dan bau.
2. Aroma
Misal tablet kunyah diberi aroma jeruk diformulasi baik rasa manis dan sedikit asam.
3. Raba mulut
Raba mulut adalah sentuhan yang dihasilkan tablet dalam mulut ketika dikunyah. Raba mulut sangat
penting dalam tablet kunyah. Umumnya tekstur pasir atau bergetah tidak dikehendaki dalam tablet.
Sedangkan sensasi dingin dan sejuk dengan tekstur licin seperti manitol, disukai.
4. Pasca efek
Pasca efek yang umum dari banyak senyawa adalah pasca rasa (after taste) yaitu rasa yang timbul
dalam mulut setelah tablet hilang. Misalnya beberapa garam besi meninggalkan rasa karat, sakarin
memberikan rasa pahit dalam mulut.
Pasca efek umum yang lain adalah sensasi mati rasa sebagian dari permukaan lidah, misalnya
antihistamin seperti piribenzamin-HCl menimbulkan rasa pahit kemudian mati rasa.
5. Pengkajian masalah formulasi
Bila memungkinkan, langkah pertama dalam formulasi tablet kunyah adalah memperoleh profil
lengkap dari zat aktif. Profil ini biasanya menuntun keberhasilan paling efisien dari produk stabil dan
bermutu sebab zat aktif biasanya menetapkan pemilihan senyawa pengisi, pembawa, pemanis,
penyedap, dan lain-lain.
Profil zat aktif secara ideal harus mengandung informasi berikut :
a. Sifat fisik : - warna, bau, rasa, pasca rasa, raba mulut, kristal, serbuk, amorf/cairan, cairan
berminyak;
- suhu mencair, melebur, sifat polimorfisa, lembab, kelarutan dalam air, stabilitas zat aktif,
kompresibilitas.
b. Sifat kimiawi : - strukutur kimia dan golongan kimia;
- reaksi utama dari golongan kimia tersebut;
- tidak tersatukannya zat aktif.
c. Dosis zat aktif dan batas pada ukuran dosis akhir.
d. Informasi lain yang terkait.
III. Teknik Formulasi
Masalah formulasi mencakup rasa yang dikehendaki atau rasa yang buruk. Produk yang diinginkan
harus dihindari dari rasa yang tidak enak dengan menambahkan flavor, pemanis, serta untuk
mendapatkan raba mulut yang enak dan kompresibilitas yang dapat diterima. Beberapa teknik yang
digunakan untuk mengatasi masalah formulasi adalah sebagai berikut :
1. Menyalut dengan granulasi basah
Walaupun proses granulasi basah terutama diperlukan untuk mudah mengalir dan dikempa pada zat
halus di bawah kondisi tertentu, metode granulasi basah dapat berguna dalam penyalutan partikel zat
aktif guna mengurangi rasanya.
Contoh formulasi tablet kunyah vitamin C :
Zat
mg/tablet
Asam askorbat (berlebih 10%)
275
Ethocel 7 cp, 10% dalam isopropanol
q.s.
NuTab
275
Sta-Rx-1500
50
Na-sakarin
1
Lake (FD&C)
q.s.
Penyedap
q.s.
Mg-stearat
5
Pembuatan :
- Asam askorbat + Ethocel, keringkan semalam pada suhu 50 °C di oven, diayak dengan ayakan 16
mesh;
- Tambahkan NuTab + Sta-Rx-1500, kocok 15 menit;
- Tambahkan campuran Na-sakarin, lake, penyedap, dan Mg-stearat yang sebelumnya telah diayak;
- Campur kemudian dicetak.
Formula di atas menggunakan ethocel yang merupakan polimer yang tidak larut dalam air, di mana
vitamin C disalut dengan cara granulasi basah. Tujuannya untuk meningkatkan stabilitas dan
mencegah terlalu asam.
Pada umumnya cara ini merupakan pendekatan yang paling sederhana untuk menutupi rasa.
Granulasi basah tertentu dapat dilakukan tanpa penambahan eksipien seperti laktosa, manitol,
sorbitol, sukrosa, dan lain-lain. Walaupun pendekatan ini serupa dengan granulasi basah biasa, ada
beberapa hal yang harus diperhatikan yaitu :
1. Zat penggranulasi harus membentuk selaput pada permukaan zat aktif;
2. Tidak mempunyai rasa dan bau yang tidak enak;
3. Tidak larut dalam saliva;
4. Tidak mempengaruhi disolusi zat aktif setelah ditelan.
Idealnya pengisi rasa manis seperti gula perlu dimasukkan dalam granulasi, disintegran baik
dimasukkan dalam granulasi basah untuk menjamin disolusi yang baik setelah granul itu dikunyah.
Prosedur tersebut merupakan prosedur konvensional. Saat ini banyak digunakan metode suspensi
udara. Dalam teknik tersebut, partikel zat aktif yang akan disalut disuspensikan dalam aliran udara
panas yang terkendali kecepatan tinggi langsung melalui lempeng perforasi dalam tabung salut.
Partikel zat aktif melakukan aliran putaran lewat penembak atomisasi zat penyalut dalam
larutan/suspensi. Setelah partikel basah, partikel tersebut disingkirkan dari daerah semprotan dan
dikeringkan dalam aliran udara panas dan disalut ulang. Putaran tersebut dilanjutkan sampai
ketebalan salut yang diinginkan tercapai. Pengaliran partikel zat aktif meningkatkan pemaparan luas
permukaan guna penyalutan dan pengeringan yang lebih efisien. Walaupun perbaikan rasa dengan
penyalutan menarik karena sederhana, tetapi metode ini hanya cukup untuk zat aktif yang rasanya
tidak enak.
2. Mikroenkapsulasi
Mikroenkapsulasi adalah suatu metode penyalutan partikel zat aktif atau tetesan-tetesan cairan
dengan polimer yang menyalut rasa dan membentuk mikrokapsul dengan ukuran 5 - 5000 mm.
Mikroenkapsulasi dapat dibuat dengan berbagai metode, yaitu :
a. Metode Pemisahan Koaservasi
Metode koaservasi adalah metode pengendapan makromolekul dari larutannya menjadi 2 lapisan
cairan. Dalam metode ini ada 3 langkah yaitu :
i) Pembentukan tiga fasa kimia yang tidak bercampur yaitu fasa pembawa air, fasa inti (zat aktif), dan
fasa penyalut. Caranya : fasa penyalut dilarutkan dalam fasa pembawa cair kemudian ditambahkan
zat aktif sehingga terjadi suspensi. Proses pemisahan dilakukan dengan berbagai cara diantaranya :
- menaikkan suhu;
- menambahkan cairan bahan pelarut yang bercampur baik dengan fasa pembawa sehingga
makromolekul mengendap;
- menambahkan garam;
- menambahkan polimer lain yang tidak tercampurkan misalnya gelatin (ditambah gom arab).
ii) Terbentuk campuran di mana makromolekul terdapat paling banyak. Di sini mulai proses
penyalutan (diaduk).
iii) Pengeringan partikel pada suhu rendah.
Untuk metode koaservasi, zat salut yang biasa digunakan adalah CMC, selulosa asetat ftalat (CAP),
etilselulosa, gelatin, polivinil alkohol, gelatin-gom arab, shellac, dan beberapa malam tergantung pada
penggunaannya.
b. Metode Suspensi Udara
Zat aktif disuspensikan dalam udara.
c. Metode Semprot Beku
Proses semprot beku adalah pendinginan zat yang dicairkan jadi bentuk partikel halus selama
perjalanannya dari penembak semprotan dan wadah penyemprotan pada suhu di bawah titik beku.
Contoh formula : Tablet kunyah Asetaminofen (Mikroenkapsulasi)
Zat
mg/tablet
Mikrokapsul (100 mesh)
Asetaminofen
Penyalut (selulosa-malam)
Eksipien
Manitol
Mikrokristalin selulosa (Avicel)
Talk
Sakarin
Gom Guar
Flavor
Mg-stearat
327
35
393
3. Dispersi solida
Zat aktif dengan rasa yang tidak enak dapat dicegah dengan mengadsorpsikannya pada substrat yang
mampu mempertahankan tetap teradsorpsi dalam mulut tetapi setelah di saluran cerna zat aktif
dilepaskan. Contoh Dekstrometorfan dengan menggunakan substrat Mg-trisilikat. Adsorbat sudah
tersedia di perdagangan dalam bentuk serbuk termikronisasi yang mengandung zat aktif 10% b/b
(tinggal dicampur lalu dicetak).
Contoh formula :
Zat
mg/tablet
Adsorbat Dekstrometorfan-HBr 10% (berlebih 2%)
Benzokain
Flavor
Mg-stearat
Sorbitol (kristalin)
76,5
2,5
10
10
1301
Pembuatan :
- Sorbitol diayak 10 mesh
- Campur adsorbat, benzokain, flavor dengan ¼ dari jumlah sorbitol yang diperlukan
- Tambahkan sisa sorbitol, aduk, lalu tambahkan Mg-stearat. Aduk dan cetak sehingga diperoleh
tablet kunyah dengan kekerasan 6 kp.
Ada beberapa metode dalam pembuatan adsorbat :
a. Metode pelarut : zat aktif dilarutkan dalam pelarut yang mudah menguap, tambahkan substrat (zat
padat), campur kemudian pelarutnya diuapkan lalu dihaluskan.
b. Metode pencairan : zat aktif dan pembawa dilebur bersama-sama dengan pemanasan pada suhu
yang cocok (tidak merusak zat aktif). Kemudian campuran didinginkan secara cepat dan terjadi
pemadatan (dilakukan dalam penangas es). Kemudian padatan tersebut diserbuk menjadi partikel
yang diinginkan.
4. Pertukaran ion
Pertukaran ion adalah pertukaran reversibel dari ion-ion antara fasa solida dan cairan dan tidak ada
perubahan permanen dalam struktur solida. Dalam hal ini, solida adalah zat penukar ion sedangkan
ionnya adalah zat aktif. Apabila digunakan sebagai pembawa zat aktif, zat penukar ion menjadi suatu
sarana untuk mengikat zat aktif pada matriks polimer yang tidak larut dan dapat secara aktif menutup
rasa dan bau dari zat aktif yang diformulasi menjadi tablet kunyah.
5. Pembentukan garam/turunannya
Dilakukan upaya modifikasi komposisi kimia zat aktif sehingga senyawa itu kurang larut dalam saliva
karena itu rangsangannya kurang pada ujung rasa atau memodifikasi zat aktif menjadi tidak berasa.
Misalnya kloramfenikol menjadi kloramfenikol stearat.
6. Penambahan asam amino dan hidrolisat protein
Dengan menggabungkan asam-asam amino dan garam-garamnya atau campurannya akan
mengurangi rasa pahit dari penisilin. Asam amino yang umum digunakan adalah sarkosin, alanin,
taurin, asam glutamat, dan glisin. Misalnya rasa ampisilin diperbaiki secara nyata dengan
menggranulasikannya dengan glisin, kemudian ditambahkan amilum, lubrikan, glidan, penyedap,
pemanis lalu dicetak.
7. Kompleks inklusi
Pembentukan kompleks inklusi yaitu molekul zat aktif masuk ke dalam lubang-lubang molekul zat
pengompleks membentuk kompleks stabil. Kompleks ini mampu menutup rasa pahit zat aktif dengan
menurunkan jumlah partikel zat aktif yang terpapar atau mengurangi kelarutan zat aktif pada waktu
dikunyah.
Gaya yang terlibat dalam kompleks inklusi adalah gaya Van der Waals dan b-siklodekstrin (digunakan
sebagai zat pengompleks inklusi) merupakan molekul oligosakarida dari amilum, manis, dan tidak
toksik. Ada 3 metode utama dalam pembuatan siklodekstrin, dua diantaranya adalah skala
laboratorium sedangkan yang lainnya adalah skala industri. Untuk skala laboratorium adalah sebagai
berikut :
a. Siklodekstrin dilarutkan dalam air panas yang dicampur zat aktif, kemudian didinginkan dan terjadi
penghabluran dari senyawa inklusi (pada pengeringan).
b. Zat aktif tidak larut air dilarutkan dalam pelarut organik yang tidak bercampur dengan air, dikocok
dengan siklodekstrin dalam air yang pekat, akan terjadi senyawa terkristalisasi yang mengendap,
kristal dicuci untuk menghilangkan zat aktif yang tidak membentuk kompleks, lalu dikeringkan.
8. Kompleks molekular
Pembentukan kompleks molekular melibatkan zat aktif dan molekul organik pengompleks, dan
kompleks ini dapat menutup rasa yang pahit atau bau yang tidak diinginkan. Metode ini menurunkan
kelarutan zat aktif dalam air.
IV. Eksipien
Proses granulasi basah, granulasi kering dan cetak langsung pada tablet konvensional dapat juga
diterapkan pada tablet kunyah. Dalam hal ini, perlu diperhartikan kadar lembab, kemungkinan
kompatibel, aliran, kompresibilitas, distribusi ukuran granul. Selain itu, hal yang perlu diperhatikan
adalah kemanisan, mampu kunyah, dan raba mulut. Banyak eksipien yang umum digunakan dalam
tablet konvensional dapat juga digunakan dalam tablet kunyah. Beberapa eksipien untuk tablet
kunyah yang umum digunakan adalah sebagai berikut :
A. Flavoring (Penyedap)
1. Pemanis
Pemanis alam dan pemanis buatan yang paling banyak digunakan adalah :
Yang perlu diperhatikan status peraturan dalam negara.
2. Aroma
Misal aroma vanila, jeruk, strawberry, coklat, peppermint.
B. Pewarna
Pewarna yang digunakan dalam tablet kunyah bertujuan untuk :
- meningkatkan daya tarik estetika
- memberi identitas pada produk dan membuat perbedaan antar produk
- menutup warna yang kurang menarik
- mengimbangi dan menyesuaikan penyedap yag digunakan dalam formulasi
Ada dua bentuk pewarna yang digunakan :
1) Warna Celup
Adalah senyawa kimia yang menunjukkan pewarnaan apabila dicelupkan dalam suatu larutan,
biasanya mengandung 80-93% murni.
Pewarna celup untuk tablet kunyah biasanya digunakan 0,01-0,03%. Pewarna celup yang digunakan
pada metode granulasi basah biasanya dilarutkan dalam cairan granulasi. Pelaksanaan granulasi dan
pengeringan untuk meminimalkan migrasi larutan pewarna celup harus dibuat dalam besi tahan karat
atau wadah kaca untuk menghindari inkompatibilitas antara zat warna dan wadah. Harus dilakukan
penyaringan untuk menghilangkan partikel yang tidak larut. Larutan pewarna celup dalam air dapat
disimpan selama beberapa jam dan jika lebih dari 24 jam perlu diawetkan dengan penambahan suatu
zat pengawet untuk mencegah pertumbuhan mikroba, misalnya propilenglikol, asam fosforik, Na-
benzoat, dan asam sitrat.
Selama penyimpanan, penggunaan dan proses pewarna celup harus dilindungi terhadap :
- zat pengoksidasi terutama klorin dan hipoklorit;
- zat pereduksi terutama gula invert, beberapa penyedap, ion logam (Al, Zn, Fe, dan Sn), asam
askorbat;
- pH yang ekstrim, misalnya pH < 5, zat warna tidak tahan;
- mikroba terutama jamur dan bakteri;
- pemanasan dengan suhu yang tinggi dan waktu yang lama (jadi pewarnaan harus diproses pada
suhu rendah dan waktu singkat);
- pemaparan cahaya matahari langsung.
2) Warna Lake
Pewarba lake tidak larut dan biasanya didispersikan. Oleh karena itu yang sangat penting diperhatikan
adalah ukuran partikel harus halus. Umumnya makin kecil ukuran partikel, makin tinggi daya
pewarnaan lake karena bertambahnya luas permukaan.
Lake dibuat dengaan presipitasi dan mengadsorpsikan pewarna celup pada substrat yang tidak larut
air. Biasanya sebagai substrat digunakan Alumina hidrat. Lake yang digunakan untuk tablet kunyah
cetak langsung : 0,1-0,3%. Stabilitas lake terhadap cahaya dan panas lebih tinggi dibandingkan
warna celup dan kompatibel dengan banyak komponen yang digunakan dalam tablet kunyah. Lake
biasanya digunakan dalam pembuatan tablet kunyah dengan metode cetak langsung.
VII. Pembuatan
Empat aspek yang penting dalam pembuatan tablet kunyah adalah :
1. sifat tersatukannya zat aktif dengan zat warna;
2. distribusi ukuran partikel;
3. kadar lembab yang memenuhi syarat;
4. sifat kekerasan tablet.
A. Antasida
Kebanyakan sediaan padat antasida dibuat dalam bentuk tablet kunyah. Formulasi antasida sangat
sulit mengingat sifat dan jumlah zat aktif. Umumnya zat aktif terdiri dari logam, astringent, berasa
seperti kapur atau berasa pasir dan kombinasi ini menyebabkan rasa yang tidak enak saat dikunyah.
Antasida yang umumnya digunakan dalam kombinasi dari 2 atau lebih untuk menghasilkan efek
terapeutik yang baik adalah sebagai berikut : Alumunium hidroksida (80-600 mg), Ca-karbonat (194-
850 mg), Mg-hidroksida/Mg-oksida (65-400 mg), Mg-trisilikat (20-500 mg), dan lain.
Sebagai tambahan digunakan zat lain seperti :simetikon (dimetikon, dimetillpolisiloksan) dengan dosis
20-40 mg/tablet sebagai antiflatulen; peppermint oil 3 mg/tablet digunakan sebagai karminatif dan
asam alginat 200-400 mg.
Contoh formula : Tablet kunyah antasida dengan metode cetak langsung
Zat
mg/tablet
Al(OH)3 dan Mg-karbonat
325
Di-Pac DTE
675
Avicel
75
Starch
30
Ca-stearat
22
Flavor
q.s.
Pembuatan : campur semua zat, cetak. Tablet kunyah yang diharapkan mempunyai kekerasan 8-11
SCA unit.
B. Obat batuk/obat flu
Formulasi biasanya untuk anak-anak. Umumnya dosis kurang dari atau sama dengan ¼ dosis dewasa.
Obat yang umum adalah aspirin, asetaminofen, klorfeniramin, pseudoefedrin, dan dekstrometorfan.
Sifat umum yang diperoleh dari zat aktif tersebut adalah rasa tidak enak, misalnya aspirin berasa
asam sedangkan yang lain pahit.
Semua zat aktif yang telah disebutkan mempunyai sifat kompresibilitas yang cukup baik, kecuali
asetaminofen. Jadi untuk asetaminofen dipilih metode granulasi basah sedangkan zat aktif lain
digunakan metode cetak langsung.
Contoh formula :
1. Tablet kunyah Asetaminofen : metode granulasi basah
Zat
mg/tablet
Asetaminofen
Manitol
Na-sakarin
Larutan pengikat
Peppermint oil
Syloid 244
Banana, Permaseal F-4932
Anise, Permaseal F-2837
NaCl (serbuk)
Mg-stearat
120
720
6
21,6*
0,5
0,5
2
2
6
27,5
* Mengandung 5,4 mg gom arab dan 16,2 mg gelatin
Pembuatan :
- Siapkan larutan pengikat yang terdiri dari gom arab (serbuk) 15 g, gelatin (granul) 45 g, dan air ad
400 ml
- Ayak manitol dan Na sakarin dengan ayakan 40 mesh
- Campur dengan Asetaminofen. Tambahkan 180 ml larutan pengikat untuk 1000 tablet
- Granulasi dan keringkan 1 malam pada 140-150 °F. Ayak dengan ayakan 12 mesh
- Adsorpsikan peppermint oil pada syloid 244 dan campur dengan flavor dan NaCl
- Campur granul kering dengan flavor lalu tambahkan Mg stearat
- Cetak tablet dengan kekerasan 12-15 kp
Catatan : pengikat gom arab-gelatin menghasilkan tablet dengan kekerasan yang tinggi. Larutan
pengikat harus dibuat segar untuk menghindari pertumbuhan mikroba.
2. Tablet kunyah Aspirin untuk anak-anak
AlOH (dried gel)
Aspirin
Talk
Primogel
NuTab
Mafco Magna Sweet
Flavor Jeruk
Zat13
81
2
8
93,4
0,6
2mg/ tablet
Pembuatan :
- Kocok NuTab dan AlOH, tambahkan aspirin dan kocok (1)
- Campur primogel, talk, flavor, dan Magna Sweet dan ayak 16 mesh (2)
- Tambahkan (2) ke (1), kocok dan cetak
Kombinasi NuTab dan Magna Sweet sebagai pemanis untuk mengurangi rasa asam dari aspirin, begitu
juga dengan flavor jeruk. Dalam keadaan kering, tidak ada reaksi inkompatibilitas antara aspirin
dengan basa AlOH.
C. Vitamin/Mineral/Food Supplement
Vitamin dan mineral mempunyai rasa yang tidak enak seperti asam, pahit, asin, rasa sabun, hambar
atau rasa seperti logam. Beberapa cara untuk menutup rasa tersebut :
1. Rasa asam ditekan dengan cara :
2. Ferro fumarat dan ferri pirofosfat terasa hambar. Untuk itu dilakukan proses penyalutan dengan
monogliserida atau digliserida dari asam lemak tersaturasi dengan teknik beku semprot
3. Rasa pahit seperti vitamin B kompleks disalut (salut tunggal) dengan monogliserida atau digliserida
4. Vitamin A dan D dalam bentuk bebas dilindungi dengan matriks gelatin, gula atau starch dan
pengawet
5. Vitamin E dalam serbuk kering teradsorpsi
VIII. Evaluasi
Evaluasi tablet kunyah tidak diatur dalam FI IV. Beberapa parameter yang dievaluasi di bawah
sebagian besar mengacu pada evaluasi tablet konvensional.
3. Evaluasi kimia
a. Penentuan Kadar
Metode analisis yang sesuai (kromatografi, titrimetri, spektrofotometri, dan lain-lain) bisa digunakan
untuk menentukan kadar zat aktif pada sampel yang representatif (biasanya aliquot dari 20 tablet
yang dipilih acak yang dihaluskan). Jumlah kadar yang diperoleh dinyatakan dalam persentase
terhadap kadar obat di label. Nilai yang diperoleh harus berada dalam batas-batas yang telah
ditentukan untuk masing-masing zat aktif.
b. Keseragaman Sediaan
Keragaman bobot tidak boleh melebihi 6% untuk tablet dengan kadar zat aktif lebih dari 50 mg atau
50% terhadap obot seluruhnya.
Keseragaman kandungan perlu dilakukan jika kandungan zat aktif kurang dari 50 mg.
Prosedur yang dilaksanakan sesuai dengan yang tercantum di FI IV.
3. Evaluasi Fisik
a. Pemeriksaan Fisik meliputi pemeriksaan terhadap adanya capping atau rengat dan parameter
penampilan lainnya.
b. Kekerasan ambil 10 - 20 tablet secara acak, tetapkan kekerasan.
c. Friabilitas 20 tablet digerus, ambil 6 gram, masukkan ke dalam friabilator selama 100 putaran,
kemudian
timbang bobot yang hilang. Nilai friabilitas tidak melebihi 4%.
d. Waktu hancur
e. Disolusi
f. Rasa
4. Uji Stabilitas
Stabilitas dipercepat dengan suhu tertentu
Stabilitas dalam kondisi nyata
Pemeriksaan stabilitas meliputi :
- Pada waktu tertentu, tentukan kadar zat aktif
- Periksa terhadap adanya perubahan fisik (totol-totol pada tablet, migrasi zat warna, kristalisasi zat
aktif pada permukaan tablet, ada bau)
- Periksa perubahan kekerasan, friabilitas, kecepatan disolusi, waktu hancur
- Periksa stabilitas rasa
PosLed In: ArLIkeI.

20,3  0807,,2,3-4-49/,3503,25,3,7:820203:5078,7,9,3  ,9:,3.:7/,3,:/84:8,7:820203:5078,7,9,3  ,7:889,-907,/,5:/,7,/,38::3:3,3  0-,8/,707:8,,318  $9,-9,82,/,318.::5,2,80,2,50325,3,3  ,9,91,7:8/,5,9/05,8,380.,7,42403/,,2,9:9079039:  %,-0920203:5078,,7,9,3,72,450,3-07,:  !74.00/3$023,7',/,8 ,   0:39:3,3$0/,,3%,-09 $0/,,39,-09-,3,/:3,,3,703,202-0-07,5,0:39:3,3 ,9:  %,-09/,5,9-007,5,/,7:9047,,35,3-,3,/5  %,-09202-07,30905,9,3,393/,,2/488  %,-09/,5,9203,3/:3/488,9,91/03,3;4:20,30.803,202:/,,3574808 502-:,9,3 50302,8,3 503,3:9,3 /,350325,3,3  0-,8/,7,7 803,549038,/,3,/7488/,5,9/.0,

/5070.  -,3/3,3/03,3-039:80/,,3,3 80/,,39,-092025:3,0:39:3,3 ,39,7,,3  '4:2080/,,3.::50./,3::/3,5,/,9 207:5,,3-039:80/,,347,,35,3 73,3/,35,3425, 202:/,,350302,8,3 50325,3,3 /,3503,3:9,3  %,-09207:5,,3-039:80/,,3,3:9: 203,3/:3/488,9,91,3905,9

9.20207:.3./.7802:.3 92-:  %.  .-039:80/.3503. .3907-..909 /.3.38079.3.3/:3.03..29..7.3.7:9/.91./.574/:5.30.9.390793.30./90..8../.3 203.9.39.  %.32:/.4.-095.8.3..3-.-08. -078.38079.3073803.2-.3703/.910-89.2.35072:.3-0724347.5.09.203:3.380/.9.39.302.02:33.350.37. 5007.:39:0905.347.2:2..-.50303.3.9203.37.-09207:5.-9.:-07.5....25:.32:7.9.3 907:9.9.32:/.3202:33.7/03.91.38:9.:9..7  ..2.-095.7.91/.9/.4:39:.-  %.8.-098..-09  !02-07.9./903474..3/:3../.3-07:7.3/..3::7.3.35.9..8.4:20.9/.2..3.

03.8./  !005.:73. .907.5.3.39/.9:7 9.7 -08.8.9/.5.91/.9 803.-0905.3. 8.05.7.9/8.:.574/:83.890703/. /. .3 80/07.3-.5.9.91 203:9:57.54.89:3/.:903907   .-09/..2-.8../.   %.9 05.9/574/:8-08.:9:39:203/:3.9.3 :39:907.0-703/. 05.9.3.-099/.8007.-.

32./.3-..3 .39/./..340503/079. .8.  %0%047 !7.7'.00/3$023...7.35.25:7.0413/:897. !02.347.3  /.-9./.9./.8274-44..3.7.72.39.320281.92030..3!74.    07:.39/..3%.8 80/.2025:3.8 .20.3$0/..2.39079039:..0-2:/..-09 /.-09:.9503.3-039:80/.47..2530:39:3.-09207:5..-09 8.9.3 /.39.-0-07.3/./..3 89..!.07:.5.  %. 20.39.5.

-07.7.880/02.203.:93 .3.9.9/03.3.7 /-:.-09.:42-3.2!02-:..202.38:3.32094/07.3.-09 !072..32094/0502-:.9.980-.-847-8 4592:23.::5-08.9.91/..58:203..3 . 80/.2-..1308  /.91 8.33.32:33907.. /.:2...8.3/3.3.280-..9.3.8.::593803.380/.7/.2:./0--./.703.9.9.09.9.2-.7:9.3 e0-07.3:/. .3.5.3/.3 203:8..  e.40.3 e&39:.09.9/03..7. /.308503507:/507./   %%.. .5.5.3 .9/03.38:/.:.3.3:2.:-08..3.3.:70--.8.9.8.3/.39.3. /7414..350..91..9.3.-.:0-80/9803.9248107 /.9..2.503..3808:.39.9:80/.4 &39:503039:. .3002-.574808502-:./.3/3.5..7 :2.3.3/..7 &39: 203.3502.5:32.9/-:. 907:7.9038 e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e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

.919./.97.503.3 ::7.2-:94.203:.3  :2. 7.790:909 .:9..3:7.   !072.82..8.00   ..7 e$0-...50. %003/.3502-.37.32037.9 :3.44.3./7.3:.-400-/. e:2.8 02:33.9202-.3:7.2  e7..340 e897-:85.9:.2-.9.3:.328.7.44.8090.3905.380-.703.357480809.224797/.3/:3.32.907/08..91.250.9180.88.39/.3%003 .35.9.3:8:8  ./.30:..9..../.2-..7:9503./.:70-.3 /:3..574808502.: 803.9:507:/:8.7.5.3:909 %2-.7..3803.7 803.39.44   !02-:./8.91 e:2..9.703.7 0- -.3!'!.300  e:-7.7 -.3:.3/9.703.7.30.2000-07.07.25:7.3..703..8.30/:./.3/. 2.9/.-4-499.-099/.202.79.:: .3!'!.350.9.-09907.3/80-.7:8/8..9907....3.4/.7:9.7 e.8:.3 !072.0748.33.%003.70-/.3  0....7:9.59/.3:.2-:94 .39:.20.79 0:909  ..3807.507:503.:9/03..9:..4:234:8/..39/.39:35.2..0748-0781..309480 9.7.50..3 20307.. .32034..3/80-.:2:8..3-07.9...-09/.32:8.7.39/03..3.25..8..-.3425488..32030-.8/03.3/07:8 .7909/.-099.3:.9.37.:93/.2-.7.   .7.8/03.3.3.-4-49038-07-0/.25:70/:.  :2./.7:9.-..-.3472. e897-:85.3/:3.-.9.7:9.7:9 -408...3 -08.9 909.3 $03.7803..52.3.5802:.7:9.7:9..350..3503.9.-09  09039:.574547843.7:9..073 -07.3/:3.5.3-..909.9.:9/03..45.7:9/.9.

3802./..44.3:.38:3.:7..3200309  .09..8073.9.

3!'!9.8203.2-.3.09...3.3.3..23 .2-. 2:8..42403.25.-9..25.44803.948/.38:3 0425.3.:/9..27:..8.4/.2-.05.23 8./93 %03503.:/..88.3.3!'!9. 8./:3.0 3202507.7.905.500 !...9   '9..39:7:3  17.3:3.:2.8:3 03..9.3/::!'!0/.22.

2..44.:..-8.09480/./5.

-.08549.

 %%/03..909.8./.2 .8-.9/:3.9:..1.3:..37. .1..3:39: .3-.91 .80-.3:.9.2.9 -0793/.5.:3.9/.7:9.3 /:3.09/.5038 .0/..80.3/03.425488 ../.7.080-.89...38:3 .31...:73.3.09.3..7...3.0.580-...7 .:.8..8-..7/.::.703.3 803.5.8....7/.2:2073/.3.8.9.:.300  .3.8.

#.

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

3.039.2-.3$9.3  e!0383'907-.7.3 /03..9202..2 .  .39: .-09:3.83.9/7414-80507903-:9.  $9.5. 890.809.503.44 .44 .3502.3503.5.9.7./:3.8.3.7.91-0781.2-.8  e&39:.32:..3/.2-:94 9.4:234:8  e9.5433-4-499.5.5.9.7.2 .94-.2.8.3907-039:2.7.3/03.98.5.073 .38549.:39:./03.9-.:73...9/:3.3.9 %09.33.380. 7.7/.3$80-.23 07:8 09.38.3 /.3.-09.3..703.:4907-.3!'! /.903893:39:9. -07.9/03.2.9.3.3/0:2/107  e02025:3. .:8...3.8:2 .2202-039:.-40 :39:7.9 :4/03.703.3!.3.394903./.3907. . /:3.3$ &39:0897.9/03.9/.3 503.8.7..2890.3907.4..-09...3:.398.7.503.3/03.3.9 90780-:9  e.9.$9.7 40.39/./03.7:9343.8.5038.38:.7:9. 0..8503097.5.44.5..:/.05./.7.5.09..3/3/03..3897.8-.203:3.9.7.3..3/073.0 . 9/.3890.:/9....9/.39037.:9.7. .7.9/03.2.9/.39070-/.::  e&39:.09.239.80-.9/.3/.-4-49038..9.8.80 203.9/..8.203:3.2.9./85038..703.3:.4.9:.3..99:7:3  e:4-07.38:3 /.9:.9.23  $0./:3.209.-09 239../-:.3:.9.3.2:.7:9.2.5-.:7.4.3.3/03. 507:/.580-..9/.30309.9 -071:3880-.3 203:7:3.8:: S909..350. 80-.3.:/8.8-.79 80-.:/0:2/107 /03./.5.3/.2-.9/..3:0807./0  e&39:.-09 897. :3.7 073.5./85038.3  %%907..44./48/.280-.8.503./-:..-09 .-.0/:7.9.7../-:.7.39/../.3..3./43.8..32:.  .7:92. 907:9.439.703.3:503097..350. 5.80507902  e 890.3:39:4-.89.3.3/:3..8.3.5..5038 .34 02:/.9:3.38.703.7.:.9038703/..87.3.7/7.3:../43.23/.4 .0/03.73:39:203.-549038.2803.7.2 80-.9/.:7:39:$/.9./43.8./.1308  e:4 0897.:..:.20.8..!.21034/.9.3.23907.3:39: 8:85038 9.8-....24 :3./.3.39.393 2.!.7.2.8 .7:9.9!'!/.3.8/03../.3.5.91 e!.97.3 -.9 :3..3...9 ..3 8549.5.3.2 .9/:3.8-..38:3 :2.38:3.8.5 !07:/..3:.05.-./.   e. 3.9.:39:%.574808-07.0.2-.32:.3/::/.8/.-09 /9.3.3.24 890747.809.7  .:3.9.32:...4.3.:8...2.2.3:.3.43 '41472 !.309.28..88.$03..2-:94 80-.9 0.9:.9:/..34 $  073.   !03.:3.980-.3202-039:0.0-07.97.8:3 e   .73.0897.5...3%003  -4-499.2.3-...2 .3203:3.3..9  e39-49.7 /80/495..39....:.3-.9..

-8..3 .3.8.!$/..3803.910.39070-/.-40 907/84:8/./897-:8203./.-09.91 -08.09.3-././-:.3.82:2 /.210345.09.38:3 .3$   &39:.:73.8./.9..2-.3820:2:2../43.209.703.980.   .3/.9503.342403   &39:.502-.549038   0..3/:3.9./.5.3/03.790./.:39:503.7/.3/::/.8./.3:7.7.3   '9.:7203.8.3/.80:.09.793.3..3 20897..9.7.38:3 .2-:3   .3 503097.38:3 .9.50.3.3..09.:2.25:7./..7  .3   2. 5503.39.0.38:3  ..553 :2.23:39:..09.38:3:3.9.9.9.:8/..:8.8:..8  47.207.9:.9 .29. ..9.9.0. 907:9.05.34  -.703.2.703.-09.3.3$  897..8:. /897-:8-07-0/.2-.8.39-49.3/03.:7.3/03.9./-:.99..:39:9.-09:39:. 0.3 /.7:8/.09.7/.39/.350382..9/.39/.703.9.3.344.:.3.././.-847-8/:8:89/.91.7.3.039.7-4-499.3.703.8/.25..907..05     -.29..2-.- %/..3 2030-.7:9.394  -:. /:3.3.7    .2.3  308 ../33..2 .:: :3.3-07-039:.-092:/..207.9.:7 &39:.-09.21034.88.09.38.2.3203.91907.9. 20302-.0-/.-:7 708409/.. ././.7/.. 503.9907.3 .3.3503880/9 /0280/9  e&39:.9.8...7 50302-...3.32.5.-0709.38:3.8/03.9.-099072..82:2   $9.7.  !0389.203:-.9 /.9  e/.9/-:.95.7:/073./:   8549.7 9/.7.942-3.3:.3.8-.5.2.39/.29. 2 /07:8.:8 2.-09.//897-:8 ::7.9./00 !0389.8.3 43943.0-/.-.91...3!$9/.-8..../..909.:9 /85038.07.e897.09.8./43..-.-.-099/.-./0803..:7:./9/.3.8.807.8.99/..3.:39:9.:39:7.88.35.3-07-0/..7:8/8.7.3.7.9.980507947.-09 0897.:8/03..3.9-07.3.

-.380-.5:39:/-:.38.507-.9.   &:7.980.02.8.203.3 208    .3-.-0980.3/3..9.92:3.380-..9.8..9:.8/-:.39.347.3:/.3:8.9.80.09.  800.990758.3/..09.2 ./9.3820..2:33   .:7  7.7:39:202507-.5.3::7.37.38:3   ..:7:../902-:8../   !072.2.3. /897-:87.2. /.8805079-.9.:0-8:/.3:2...:80.5./03..7.9:.7..3:.503.9/:3./ 2..:.3.3-4-4903893 :2:23.  .3:503..5 8./8480-.91/03.5535028.8.9.3-.3.8.7   ..3:..2.9:.-09 ..3:8.3.8.8.2.2.3503...3.9.350792-.:080:7:.:7//.2!03. 002..-09 93.3-07:-.:2:2 805079 e.93.:7 8:71. 2.  .-09 8.3.20.:79.2..3/897-:89/... :3.3.3.32088.09.3.320307.5.8./03..3.:20.....   .503.574808503.::5-.2-:3/..3 7.3 /083907.7.7.3.947 0--.2-:3.8.3%.3..:8.3/7414-   !'!2:/.2.91 25079.

9././897-:8.35075/.30./08  e49930..73. .-.5072:.3/2./.9.207..23..-099/.8 903...3-.:0- e5530..75072:.35:3..-09 e.85028..-0990754943 e7.3.3/2./.././/:..7.-0950. 0-8073/-.39.30./..3.320302505./.3.3./3/3/0 .39.-09/..3.3:20302505.5./.9..-09203.7-.9. e$9.9.3/.-.9. e!./.39.-09/.9..39.3/2.3/2.-.3...3-..5072:./..

703.703. .:.38.9: 502-:../.4.09.7703/..3:-7.9..3502-.80948../.23.8.9/5408 803.-09.8.5072:.89.7..9..9.-0945.-09.8.2.9:-.3/.3.3.:18.3503..3 .35:3./03.9.3.3907.9/03./:7.3. .8::703/.3/..73.:2:33503./03..3002-.3 .83..3#.4394 -:574103 807:.3!.32030-./0 80/.4.09..25.:9/.3:.3-.393  0.30:909802.8. 2.2-.9:7...553.3502-.8 93/.:.95.793 e03095.7.39..-.3 2:/.9703/.35030250.7:9./0703 e.35.3./847-03 !03.4394!745034..39.3.3907802:940 :-7./0/.8./.703..3/..25:7.9 .75.../.:7802.28::/.7..39.- V39.:8.790803.8 e%070:5.33..3200..90..3 .7 .-09 .35.7 e03:7./.3%..907..3 -.3   03095.3.-./-./08...7 ..3.:.3 /03.39.. 80-.3:./.3.7502-.../:3.35038 -.30:9092.3 e!03.3.3./.3 e:307.0748 .2-.2 !030-.-..3 27430..93.9.3-.3:2.9.9 ./.3  V.5438 !03.2.37:8.85..20307././ e:7.3.8.32/.7 93.9 3.503.:.2.3203./.5...2.5000.:.5:3.9 /2.3.703./.-07.5438 .3.:8073  e.-09203..203.25.3..4592:2 .399008.-8.3.2-.09.3/:3.4  !03008.2:3. . 203:.3.9.3/0  e. e00.5438 !030-./.2583/03.38:9:39:/0:./0309  V.07.3/:3.3: V%.3990093/.3.818.4././03092:33.39.8:/.9 $574148.3:7.9 e.9:907./.850./09..!03..79...354388..3.   .82.39900703/.3 9.9 4394%..3.3/.9803.-09/.9./08.-09200...3.25:7.92030-.39/..7.::2.1:38:-7./.3.8.85./.39.9...5.:.31089./...8.::7. 803.-.:8:8  03095.-.31089.0948-03.703.9.9.-09$0.8 /.32030-.3890../847-8 805079 $ /.:7/03.3. .8.:8:8:39:-.8.3..7..22.7:83.905.95.4 e03:7.:8 073/./.83.2890.8.7.09.:/03.39..5.3 .3503.3574209.33.8./847-03 V!07-.83 39-499:7:3.:907.9 2:/.2.3.9:. e033../.502-.2.7 .91/03./3.59.-09.5.3...3.  e!07:-..5.39:.3:2:/9.3803.703.8. /.0/./.43943907.37.-09.9203./0703:7.3-.95.5-.8703/..703.7.35.2083 e%.7 439442-3..23/03.3/0. V&-./. 00 889.3703/.90309 80.3 V:-7.3902507.3:2../.33.3203.553  V02:33.103 807:.:..5:3.08:9.35.3-./0703/.8.3.9..9.3:-7.3 .3.3 ..35038/03.39.-..

5.5438/.703.9.3-.:703/../.503:3.9.-09.893 :8:83.4549 .3.3/0 V007.9.:907.553.  ..93 ..3907.- V%070-./.:/.3.93-0.9:/03.34592. !030-././..3.35438.3 9070-.39.:/.7: .23.3:8..3.23.7.7.3.8.7.:8 e!47489.5.:93 ..7.

/.203:. e!02-:. /03.3 e!438/.82083  .703.3.-/03..3::7.9 7.2.  e.7:9503. 9070-.907:9.::7./..9  V!03.25:7.-0/:.8  507-.25:7.703../.09.2  !03008.793803.  !03008.5 V..35707.703.3/02.395438/.8.9.39/.2-.. !07-.3:205:9503. e!07-.3.39/..1308/.3: / 5.9.2083..3:-..8.33.2.8.83..-09  0.3:2.37.3:/:.7.3905.7.3-.3503.7.93 0309.-.:0:7...32.547489.3-4-49.709.3:9/.8::7.3:  e.::.. :7.847-94 !'! 8.3503.9..0807..3:4592.3-4-499.3.9.3.9073  0807.71308932.91/03.4.35.9.7.803.-003.3574808502-:.82033.. .2033.3.7...-09.9..7 !02-:.34388903893 803.75.703...7907.30425.7..9.7:88.250.:8  0807.3:.3:..37.3  $8902503.91/-.8 93 .80.3.3503.3:7.3.3-.3/:3. -0/.:709.-7  e.3 . 2 e.3 '2   .3.3:.2.39.5..3203.72./:7.3.230807.9/.5072:.790/./.32:338.91/.803.:80/9 905.3 :2.7.32.3.  !03008.8.703.-.-.3:.37.-3.0..31089.7/../.9. !030-.3/::424039.4..80-0:23.:9/.-4-49-07-0/..:.9.893 -4-49-07-0/.:073 .77.3:7...39.39/.-.05.7:8907:3.3.3 907.3/0 e%.  !030-./..3.13082033.27.7:803.2.7:5...3/:3.3: 507-.39/. 7.3547489.7...3::7./.9203./897-:8-...3 9/../897-:87. 709.3.32.37..8.905. /897-:87...9  547489.3.3-.4...-09  e!03:7./.9 7.3...:.-0.-7.2-.9.9.-03.3:.7.3-.5./.73 ! ! 0980:48..3.3503.05.3/:3.  !07-.907380507942.2-.3 e. -0/.4  e%..-09.92030-.9.85081.5030-.3-07-0/.3:.-09 .893/.3-4-499./.7.3503.-.92-:547489.-03.3/. e43/820839/.9.3/:3.-.3.3/.3. -.3.35.23.8..3:./.2030-. e.2.703.7-.9503.9.2.9-07:-.   $:2-3.9.5:2.2:/.820839.5438.3/3.-5079.3547489..3.V7.  !03.9039:...9 80-.507-.7-.37.3.5.3/08:5.907.8  e.25:7.3.3: 503.2.09. :-.893 :/..3.7 :7./08.3907.9. .3-08.3: .89/.703.300 e!03.3..7 803.2-./. .7  !03008.320839.39/.37. 897-:8::7.88.5.3-.5438-.3 507:-.99./.3 .7.2.  !030-.9.393803.9:..3::7.-090-0./.3503.3-4-49   !030-.:/.37.3:7..00-. -0/...9.9.7./5408 e&39:::7.3.9909.-03.../.9 503.25:7.9 .

7.9..7.3.708 %047/.72..807-:.! . %.2.    07/.503025.3202-07.3%.8 .90.-09907/7..3!7./..9.83/:897 .3935.3.-09 . -:.390.3:. 038$0/.3 9.-09025.9.3/03.3.357385502-:.9.8.9/03.

35438.3: 203:3.7..

9 202-07.073.2.-09907/7..3 9.-09.39::.3/-07.3 9/.  - %.8. e!03.9.9.5.7.502-039:.3/-:. -:.-09025.32...3.390.09.8.3703/. 907.3  05.91 803/7.9././08.9.7./03.308503805079 e!038 202-07-039: .907/7/.3-.3789..8/03.3 .3 07/./.2030.3907-039:80.503073.3././..03843.807-:02-.:7.38:84257089:3.39:35. %.8.9.-09907.3..3..39.3-.8  %.948..39:35.9.-0943. %.:42-3.3.3503:3.8.3-.-0909.0:.-/03..09.9/03.3$..%::.7.:/025.9..3!03.9.:-.88.

.2:2 e083907.2 .:9.947 2025072:/.38.-09  - %.9..:73..3503.-09025.00.9-07902:8.:7.3 2:8.073.3.4.9.

8/.  / %.:0-.8.7.91/.073.507.025.7.:9.9.3  - %.-07439.7-.9.9.2 .3  .2-. /.7:8.::9 ...8%:3/.-09025.-09$:-3:./.3   %. 03..7.03843.2.3/09.3/.35005.8./.39.3/4885020. .202-07010907.703.9-0 9/./-07-:.2.2-:3  70.3-.8.-.9.9//.354207.9.:9:.2.7.9.3907..2#43.5907.3203/:3.3/8.2 .9.7:9.3.. %. -07839748073 .3  %. %.:907/84:8/9025.   %.3/4257080-/.-09.7.5.9. %./.3.-09$.38.::5:39:010907.3:/.9 5030259.50.91907.  %::.3..9:.8.33. 203.25.9..7..7.990780-:9/.7.5.-07..7:9..3.9.9078.-0905.7:/23:2   %.:5:39/.39/. %.:9/03.38:.....:9/03.73..-09025.3/9025. %.-098.9.-09$..9907.91.  02-.3503.507:-07.3 80-:9:.3.5.0.80-0:2/90..9:.-09   %.3/.-09025.7.3/.3 -07847243 007.9.3.3..-07-039:55.53:3.302:/...203:9:57.3803./.790780-:9907/7..913.3. /.5.3.3/488.:4380397.-09.8.355 ./03.-09:3.3.:93907  /.9..:8/.9: .35005..9 8007.8.5.28./.58.88902 9070748.-0990780-:92005.80-.:9/.58.:7.9478 803.-09025..-0905.7-.3/-..0803 %.07.-09025.7/.8.2030:...-0943..-09$.::5:39:-0-07.308503.-0905.7:9/.5.8..33425.3-0-07.2.90703/..3.9 %..7203.-09025. %.5 .-09:.92028. %..2 /8.8.3/:3..9.39:3 .3 ./.2:8:8.3.-0905...7:8/:3.8.8.7:9/.-..05.73.8%0703/.:2.:3.9.3203.5..91 .913.-07-039:84.39.58..2/.9:9079039:  1 %./.3/8..:92 %.:9/.3:.-09025.9.78.91/.3.3. 80.3/.-09107./24/1.:9/03.-09-07.9..5.58  0:39:3.7:8/.05./..3/025.9.5:903/7/-.3/8:8:/03.:7.2 909..:8  0 %.-847-84080.9.39.9.9.803.3/8.2-.9:.3502-::/.8.9:9079039:  28.9:8:84257089:3..9.-093 . .-09 .:9958 -0.33.8 .  . !03.8803.:39:4-.

40308 .

.8.380.234   %..3/:3.80.::39:203:7.3-07-039:90:7 4.-09..398059 .3%:-: %.0. 507.3-.9:803.9 ..3:39:/84:8 ...907/ 9025.3/:3.4.91/.39-.7.3.8.-09025.9:.-09025.3203:3.:.: /2././.9.8. /7.3.:39: 07.23.9.39..3//. /:-:7 .-0925.. %.8.:8:.2..380. .-0702-.3203.//03.3-.3203.907.8.33.503.8...897303.8.389074//.9/.:.::50.38:..7-43. :39:/2.32:33:.9..907.3/03.91../.:3.3.2-.3.-.3..34.-:9.3//.39.7.25034-.8:.8 %. %./..32005.-.9.913.9..33.203.348439.3:39:/9025.:39:203.9.9:-039:9.9..9..38:.:9  .2.2.9:8:.-.3 %::.3.3/:3..32005.-09#09./.3/05.: 4..:39:502-07.4308 07:.22::9:39:9::.897303 :3..9 .5:903/72::9  / 039.:.-09025..3/:3./ /84:8/.8:/.3507/..:39:25.39::.:88902  %.3 .7.3.709.3:39: 31084.3 .-09.3.3.7.2...388902   %..3:2:2/:3.-07025..77..5.9503..3/.3.%.3.9:.30..3 !02-.9.8.9..3 48438090.-09'..

09..9.34-.3/.3.7:88907 2.3   %.3/..3/03.3905.3/::.9.39079039:  %.3/80-:9.3:2.09.3  ..-0954/072 %.-09.5.3903.3038%.9.9 '  :3.9.9:39:850383 /.8..-09:39:02-:.9 . %.-09.39.9.3:39:503:3.8/.:/8.8.-09025.3 &39:  -:.8059 20839.88:-:9.83/78/:3.-098:-3:.:2:23.2.-09..8:/.9.3.-07-039:0.:.7:9.9:39:507.-0909.3 203.7./.2.3 ..3:39:202-07..-09%79:7.723:2  - %.380-.9-07/.0.:39:!03:3.!009 -:...91907::7.:/05..0..3:39:25..9..:8.3/90.

.32:/.7:9.7-.025..9/.3/-:..

/.7 &2:23.7:98025:73.340./..3/:3..20.33088907/.7:98907  '  ..3203.2207..35.9.-039:80/... %.-09850383 %..3:39:202-:.350..2. /:3..549007/.-09.2.25:/03.980/.2-.

-095005.7.3!03.3#:90!02-07.38:..1.-09.89079039:  07/.9.-0925.8.:9.  %.4:209079039: 40.22::9   %.-098.7:9.8.9:.30/.34380397.7..3  %.72.:912 07/.3!005.3:39: /9.8.2-.5..3.3.  %.39.9 .8.:438:203 :39: 203/.8.8.-09709.7 2..-0947.8 07/.9.34-..-0905.-098..2-.8.3.  %.7/03.2.  %.8.3-.991  %. /.8:/.3  %.-095448  %.7.:9:.9/03.

..7/. 02:/.55.::7.3807-:/.8..39.90..8  094/03202-039:7.  07:9207:5.9/./:3..:93:39:/025.3.3.33.9./50..72094/03 .308503/03.3.-093-.3202507..089.25:7.9479::.3..30.25:7.3..:.3 .7907-039:7.  %..9.3.3 &39:.3.98:/.25.9/7..3..8:3 .9:5070.8-.3907.7/03./.9:202574808.::5-.. .7:9 . e033.-0905.3.-..25:7.9.32094/0502-:.3 9033202-:9:...3.5028.7.503. -007.380. /:3...38 9.81.38:/.3/84:8 0:7.: 02-.39079039:5:. .9.. -08.22094/0 .5.3:.38. e.9.7.3/03.3:/.  % !&%%%  094/0!02-:.3.91.8-.8:.3.308503203.-093/..3:.9.350...-2..3../5.8-.30--08..2..3203. 7.25:7.2.9.9..380.3:.:7.907.7:9343.9./.8:.7..9.:2..8.3-07.7:9..3.3:80.3.. %033.502-.3/:3503..9/.937..88..9:./.9 90724..502-.-09 ..3: 803.2-./.35030.2.3./.3 503../9.8.8 e&39:203/.202-.790.-09 $0/.8 094/03-.2-.-0905.7.9.9.97.2.3/.-./.3 .33.3.72094/07.91/.32094/07./2.2-.3:/03.3:9.990780-:99.3025.3 90.9 .350.993..3.383.3.5.380-. 02-.2574808574/:8.3907-039:/.02-...3503.-09.3-.-.3.- /. e0250740.91.. ../808:.3-07::7...90789.8.3/-:.89/...-/.3.3 8:85038..502-039:.88.8.3:.890703/.3.38:9/.88.3:.3/. .574808 e897-:80807.8073/80-:9:.380/.3...8.7807-:802:.8.3:39:./0-.30730 /.9.9.-.9803..9./488 /.9.5075.3/.. 503073.3907.3:.3 e03.980-.2:2.3503../0.8 &2:23.3203.91/.9.390758.3::7.90-.3%.8-.7.32033.7.05.3.:..9 .7..2.7:9.3-.:..-09 /03./.9.5.8..8..5.2.30:.5..35072:.3..25..05.3.790. !7385/.3.790/.9. %.3/.3: !7385/.91..3-.3.32./. e03439745005.8.:39:..7.39.35..8.39:.8:/.3/03.25:7./85078. 7.920..2-.:.5.85072:.9/.5.32033.38:3..9.9.9..5.8.32033..-/.8.3203..:/.35.3:93. 7.8073  /.3.90780-:9/7.3/:3.3:.32094/07..33.3807-:.3.70.3: -.89:3/.::550393/2.././9.9.3.7:8/./2.35.5.30.3 425708-9.202-:...8.920.9.907.22094/090780-:9 .9.8 e. //.3907.34254303.8.3/9.2.9.3.3 0--08.990709039:8./..7.3073203.3/.3.709.-.3207.8.:39: 203.39.3.3/2.9.3907.3:.-.9/-:.7.7 - 7.2-..3503.37.9503..3/03.3:.91.3905.:9.:48.703./.09.88.3.:02-.3202/488 01091.35.3 /-0790.5/..8.:-:-:7.5.02-.0.203/.9/.38:3.3:.25:7.9:2025748085./.390780-:9/2.3808:../507402..3.3/-:.83.20..5502.9807-:/03..3-.9-.3802:.37..3 203025.91.9038.99.9.3 /.-.919.7.790.5.790..9/.38:.9.3 ..3803891907.9  0:39:3..8..3503.38:3 !02.3/::3..39:35. -.33.39 503425.8.95033.-.3/03...3425708-9.8.3503935.7.7..3803891907.9/07.3574808503073.9 8090.5.9:7.3.::593 e.39.203.35..3.3 e033.35.3.3/9./.9.

9.3.-09 $0/..200.3.3:.9/:..7.3/507:3..38:9:39: 50.91./::39:203/.3.380...2..-.- 0:39:3.:.3:.2083:8:8./0819. 425708-9.3..57480834254303 42543039.27.5.38:3203.  80.73.7:9.- e02507..7.57480880.32083./.9-073907.9 .3.38:3.803..3:39:...7.0-80/9  .3:7.3.302-.8/..85748080-80/9 0-83.7202:/.790.30-80/9.8././.9.3 4-.39.950307. e!07.243/8 43/880-..3.35.8073/.9 0:7.9/.35./...59.3. /.8/.-09/425.35038/..43/8..:39:.39...5.3-07.3 :39:203:3.203.3/507:.39.9./.425.3803.05. e0207:.8:02:/.91.9.3 ..9070-/.37:93 803.3./. /.-..:.35.3/.:8 803.55.302-.3/03.390.3.25:7.-0993 e.9.35:9..5.95748083.425..789.5.98 /.9.439.99/.3-.805079.3.8/..- /.5. 094/0025.9.39:.91803891907.::  07:. ..:2:281./:-07..8/.-.3.3.23.32.9 -.39079039:5.4:39:2094/0025.32094/030-83.29.4.33.3:93.7  7407..8/..33.38:3./507402.9 2083503.3202:.3 907.30:39:3.32094/0.9:.88.9.5.-09..-09  e.7.:.7.3  !..3202.7.:33 !..29.9/.703.3 .0--.38:3/025..55.3.7.3 8.35. /:3.-09025.7/39..30.3-08./:..3//.20.33.0807.3/84:83.8/03.9.77.203.703.3/..302-.3:93.91/.2-0-07.2:/.8/.8:.38:3.9-0:2 202:.05.340819.5038.703./.9..::  094/03207:5././..503../3.:507.3203025.91. .-0-07.9.35:32..-..2/0/.302-./.3.. 909.3/:3..3:..947202.3-.9: e..3.9:-.77.807..9190780-:99/.790 9.3:0 5.9203/897-:8./.-08./70//.320202.9.9/.33.9 903.3:907./4883.9:. /.9.8. -039:3..3.320839.3..703.9.3:.- .9. 8079.3809.9:  0-043428.25:..3-08.-090-.39.3/80-:97407..3502078.39/.919:3.3:.9./..2:/./.3.32.7.0--.-.38:3/025.9:503320833 2.39/.3.3.9:.88.55../.3.:39:/025.703.32094/0025.../.8.92032-:.8073.9-07-039:789.9/.9..9:.3807-:.38:3.9..9805079803. 57.3803891907.3.307.3 7..-09/03.38:32:33907././80.3574808503025.3/0-:803..98: e%/.574808.3/..3/.-07:9 e.32:/..3907. .3.3/488.39:.9/.23/.202:33..3 /-:9:.8073.91.8/.9.3/80-:98: 5748083.:574808/.83...7.203..7.2 e!74808-.5.2:3..8.7.3/03./.91 /.20.35:3./ 5.3 /.91.8..91/03.3: 909.3.3/:3.7.3/./.3203.3.38:3-0785.5.43/85038/..5./.8/.39:-: 80.3.5.8.940503../.32094/0025.025.5.7..5.3.73.948.389.:7.3.3:  .3/03..35.9:502-:.3807.857.8.9.30 /.9.574808/..38:3 .32083.9.3.3.22.3907..3:. 3./..7.2.918:8.3/425.9.3 .7.3503..25:203.8..91/03.3 2:33.95748087.2:2.91/.5.5033. .25:7.3.3903/745. .3::7.9.5.3002-.3203.:39:/.9...308503073 9.23.30-80/9 2.92030-.09.:39:./..3.38:3/025.5033  094/03/:3.:89070-/.3/. /.947.7 e./.9/:3.:/90.-.7/..90703.35.3 897.907.38:3 e!07-0/.79/.32.71472:....25:7..9.73.3.:7/.790/..3-:.703.203:3.3 503073.3.9/:3.9.9.580-. /80-:98:3 5.7 .-09:8:8:39:202-:..790.25:203.88.91//.9:/03.

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e$:9/.8:28:1. -.3.9/.9  384:-0 343 70.3.70.380/9130/.3 203:7.5. 425708-9.308503.91    $34329077.8 202-039:7.3:.-09 808:.9.3/.3-.547.203/897-:8.380:48.3/3.../..5.948..21472:.3.3.503073.7.9.3:.502-.3.394 89..0/:3.3.92.  0793/.2.3/897-:8..7.  ./.3/:3./0819.3807.-09..8/03.8.2.9...

38...0  .3.9 8.2.7/ 84207.3%.702-.:.3803../.9-.8-070.948.3.9  50305730 7.3:.370..9203.8.23203.8.0.-09  3425.. .847-.2302.8/03.9-0/03.8.8.2...-  .2/ 57.948./7..5070/:.948.8. .3/:3./.

30/:../.3.3-07./.25:7.-039:  ../.3 /.208092-.2..

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

.39.3/-:.: /089748.3:..9/.984:943  43 748458 .7/.3802..03. 80/92. 24/10//08973 .30-:3.3.3 ./:3.38 .30--.9  089748.8.37.38:748.47-8.307.2.3/089748.4310.3.5.5070/:8909.9-0781./.8907:9.9.03/07:3203././..29.5038073 -.- 8:748.3:39:1472:.380-.2 5.8.0798:.8/03.9.9 .-09 002.8/03.:8/.39..380-..33.3:.39.8  0.703.50325.80/9.91  2/0/.  .../.3503.073.78:748..85./.7. .  S.-09.30:9.5.:3:39:203.37.: /74.7 - !..3  .3/./42-3.9. :%.3-08.703.9:39: 202507-.307.9/:3..7.3203.2.03/07:3907/84:8/..95.503. .3 ./.3:..44 007.9.3748458 %:7:3.3275/03.. 50325..- .3.-09.7.380-.3:39:025.202-039:7./. 890.37.3 $:748.3/:3.-09:3.5.503073.9/:3.3.3:.8.8.3/-:..3/.-8././:3.3907..3/:3.44. .503..-8:748.8./..23 203..7.3/:3 5. /089748.9..079 .8.3:907.0.3948090.32.9 .9.907-.-039: 5.99:3..80-.3:..503. !03:3.95.38:3 ./7.9:-./8..320307.:39:9.7..9/03.-:. 8:748.8.47389..3-.30-.5203.-090- .3.007.503.3-039: .3/7.-09:3.3.342548880-.3.3.94307 :39:.39.35038 384:-0.9..702-.3.:7..3503.9 :3.78:748.  02-.4.-7.3.5038/. $:.4.3:. :..380-.9.33/:897  .8..7:9.75.502.25:7.78:748.91 0. 203:3.3503..3..3 ../:3.3-.394 !038..8/.300 202-:9:.85.38073/:3./.38/..38:748.39:3:2.79.50325.907/83907.3203.8.8:748..9 03.3 $:748.:8 /33 30.3./.   3./:3./. /.3.7.

8..-09-.5..9.4000.5.9.2.3 0309/..7.3.8. .9..39.7.0 4:8.393 03.7/.-09:3. :2 . ..2. .2.3 $9.9   /847-03 /847-03.3.:8   $9..9-8.3 2.31.3././.393 0-.3 007.9 2033.073.3907-039:2.235.7:82029900.. 97. 8.5.3945.503025.88.3 5079..907.907/748.500.38/././.9/025.-07:5.3-07:5.380-.8/03.9.289./847-03203.9.9-070.38:3 203../-.9 !03./..39 0..98090.703.91  4394 .43 -039439 8..3/:3  02-.3/:3 /089748.-.9.:...39900938090.8..3!03./00.203.-09-.../03.93  !03.948.-.8.9  97.-09.  5030.8::/.9/:3.5.3-07.91 ..9 0748  !03.3002-.3/.3-0799000-93  ..392. /748574580:48.354207  !03. 0980:48.007..8203....2.3.7.9.8.7...8:21481.9.20307.5420783909!'! 20980:48.3-07:5.09.54207.9.0.3..503.-09/.

8:85038...39:25.9. .3  :2..389.-0 .3-.7.-.3/-:9:.2..4..7.3%.7.3./.8.-.9.-09..2:2  .2.:7 ..7.3:39:5038907.2-039:2:8.380-.-09  .2.3503.3   $9.2   ..5038 503.3503.9 /. .7:9.3%.0-80/9202-:9:.5..8.9/:3..

3203.350.39/.503./83907./.-09.:7.3 !02..32025:3.05..3 ./..2-././:3.380-0:2/:3.3 $9.39/.3.3503025.3...3.3 /.8::  S:39:203.7 .39./3.2.38./.91-08.9:.3 0--.980-.7.3 8:.7.-..3.3-. 203.7.33.7.9425708-9.380-..37..8.9. .-09.7.82.3.3/03..7/073.3/.893203:3:.9/03.88.7.9 ..907/7488 /.3 503.8:20547 .3-08..3/83907.3907-.3-071:3880-..3/:3..3 ..34380397.9.8.. /-:9:. /../24/1.7.3 0.89/.7.385.3/83907.7.3/:3.9.3 2:2.8.3.-8.38..2.9/:3.2./97.4.3/.382007.07. 073 /.3 $9.5535. 9/..2.7 $0-.-09 /03.3/:3.3] . 90..9.303889.2:39:203.25.3:2:2/:3.7203///03. 17.980/.3 ./.-09./83907.2025:3.203.3.7.2.9.82.507  !02.7 89.-9.3907..34389..4758  $9.9 .3 88. !07.8/03./808:.72.33.  .39/03.9503025.-09907/83907.4.2:2/03.../03.8.3 03.3/.7:9..39.-0781.9..09. .38:8503889..3-.35..7:8...  !02-:.7.75.3.81.89.7/5.  ..9..3907.20302-.7 /./488.9-.3202-039:..35.2:2.5:/.3007.3/:3 17.503.3   207:5./.7/33 9. 2.8.3./:.3 89.: 20302-.-09  .72.7.5.3/74038.7...9.3%..0--.3203.. .3.0  %.3.32030-./.5.39.3 !02.38.3503..7/507402:8..8.3.3.-08.2:8..8./.7.7:8/073.

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

203// .8.50325.2 ./. :3.3:07..1481.503/33./:3..3-.05.84:-0/08/..98./03.3/9.20207:.809.8.50325.3/84:8.-8.907:9.503.:5.8  03.8.38.8.-09-070.3:.8  80/9748458 9/.09.3 845745.7-43.502-.89.32:8.8.897-./05.:2:3:2/748/.2-.2 897.8 80.3.3:2:23.320503083 /488-08.88:748.3..7:8/5079.3/83907.7:9.8.-09:3.38:748.3./.34.73.34/43.703.809450709/3 .209.7! :39:202-.0803-8..8/43 3079 .90  .-07:5.35..9907439.  %..5.3/7.3.30.39:503. .3:39:2037.23413 .59/.3203.307..9/./-:. ..3-.7807-:.     $0:48.3203.7.4.25.3:.20307.25.4380397.  $.  .2..7:9.8.25.3:.7/..3!'!/.80-.38:.7/.:.3.8274-.74380397.8 :39:203:7./.9  !'!-..3.3503/:3 107748:1.8.7:9./.9.3/.9 .9803.24380397.:!.34.9.80-.3/./.3.38.8909.-09  !'! .3/.9-.3..3..3 002..2.-090107.7:9..7:9.3/7.9 -0793/.802.3 /5.2..9/748/.3503.234103  20574-.3.85.7:9.23.8 $03.-09107748:1.93..3. 02-039:7..8.:39:9.3..7 /7.2.9203:3.:-7.3503.4.3.30- 4081/./.44 /:3.:39:.20307.-07.202:/..2.9/.3203.-09:3..72:8.8 007.93.3.8.:39:9.3.39.9.9.3425708-9.-09/.8.2033.3  ./. 0980:48.9:7/.3007.97:2-.3 -.3.37.703.3:  4380397.8..9.05.9/.7.8203.3.3203:3.2 :3./.9..

.3:39:2037.884:-0.9/:3.3:.5. .

384:-054/07503.2-..0 .3.../.3:.-09..3.503.90 57240 0549.09..30-7.380-.3 - .7:95.50325.7../.82.9/:3..3507.:.44 ...40-08.5.7.-9/. !/.   $4/:289.30-:3.3..380-.9 9/.8..  /.8.8.980-.209.3.9 /..7  .847-.7:9.03/07:3.3.3:39:2037.50./847-03 :2.38. .7 .9/83907../.3  .3.3:.3/..59/..503.-847-8.7..9/.380/9/0280/90/.-09 .7   .9:/83907.-039:1.8  !4. 2.8 80-0:2/.7805079.38:..-.3..3 !/9.7.9 /.32.25.2.907 02-039:7.:39:/:3.50325..5. 5..8807-:.85..   3425.7:947.7/. 202507.2.948.7.3 ./..9/:3.7:9.4:7 .3-.3.-09:3..3 .3073 -.   $9..44  .8::/.250.2./.20307.9.8. .8:2:23.4.9.7:9..3503025.38...350.34380397.22.    83907..30..9./...35. 9.34 .8-. .3  /03.3/.3002-.3  !  $0-.97.393/.9 .:7039.:7/./83907. 0.3/..2.09.. !03.5.2-.2. 980:48.33/:897  :3..7.350. ./.9/:3.9/425708.3.7 275.7:947.85.9   .3/03.3.34741472  .3.9202507...8.9 10741: .:.3 ! 207:5.39/..7/9.7.3 .3/.9  /.4:7./: $090.5./08/:3.2:2   $9.5:/.3.2-.73./::.2-.44 47.9.90724/1.3/:3..38208...20.25: 20307.7!'!0..2-/.9-./. .8803..7.389.2.30-...7.4:74.389.7:9/.3.3/.3-. .3 :38:39:2020./.2. /.9 /2.05.7/..139.3-08.:2:2 207:5.3.3:.3/83907..2-.35./84  .8.3. !02.503.907.3/.05.39.3.38.80943/.9-0/03.90.39/.7.-09 2025:3.35:9.5.3:.8.3 .2./84207:5.80.2-/.3203025749.350.5..3/.388.7 03.9.7.75..5..9:/84:8  $0:48.. 203..2.9  0.05.7/.3:39:20307..3/:3./..3.7.3/.     ! 884 !  .2-..88./..2-.8.2 0.38.23./03. 8.1./.8.380-. 80:48..35:.3:. 9:/9..:39:08503 .:..7:39:807-:.234103 .   ..809...3202..320005.2.3/03.380-.7/5.9.30/.3 !07.7:39:.3..78.85.2.9.7:39:.3:.3/.503.7  !/9..3.80-.7 80/.9./:3...  /.449/..3:39:9.9202507./.20307.44 5745034 2090347/. 0:39:3.8.5.5.8.5. 03.3-.394 /.3/.3:.103  20574-.7:9.9.3/7.9.2..9343.7.7/7.8803.703.320307.9:/83907.80-.84592:2 549.9:/83907.37.8/9039:.7:9.7. 20980:48./.30-.

3.5. .7.8 !02.8.5.9/.3..8...3  3.84592:2 :3880-.3:..370.80.3..3 !03:3.9 .8.3507:-.9 .3    :28 .  .703.3.8 :.. .3 4380397.3207:5. ...2.3-.9.5.7:2  !02.3..3  .-.3   81.139.3-../..73.850302-.7907. 080:7:.3/83907.93 97.91703/./7.3080.8:507/83907.3   :./843/443.3/83907./.. .3.7  :-7.3.3.:    .3-08.92030-.89. ...33..08503:39:203..35.9  02.9  !02.9.3.3.7 50..39 :.2..3207:5.3./.703.3.

3 038 .1788.90784:-0-..78050799.09.-09 0:.-09.7..3/.-09.7..3:39:9../:3.7:9.3.39.3503.9503025.

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

590 425794  $4/:2.08  $4/:2-034.9 .9$90.503.809.9.  $4/:240.80-.  %.9 /.5.9807-0.5.7409  $4/:2.95:.:78:1.9 /..

/..2890..9.9.3./5./../.9.-09/. 0:830 .2.9.9 $4/:2-034.3.3 503.0..7:8.3 2.3 503:7.33. ..3203.23/48893.-./488 2:2073 -4-49949. .3 890../.80..-.3  %.%.35072.574/:.    0748   %.7.33 /-:.8/03..33.32094/0/.3/:380:2.5.35072.32:33907.3:.8.:78:1.9:39:.7.9 /42-3.3.:78:1.2 -4-49949.9.991$08:.3502..9.3/907.9:39:50792-.301803.91.99.3.:503.3.7.- $    47389.8.9.7. .3./.9 .890.8.2   .  $4/    39/0703 .81472:...3:.35.203.7.8..3 $0.3 /83-07.5:89..03/07:3907.502-:.9   /.890479 ./...8.9.31472:. :8./.9/.35.-..2:73 %.5.7:9.33 .8.  . ..8./.     0:830    .:2:23.3-..:.   4.3/:3.3   7..33.9/./ 5.3502-:.9.30 .703.3./:3.9 84/:2.9  !0702-.- $    $4/    47389.7.-09 !.9  ..3.:2:2 1308.35..90479 /./..4.809.703.991 .3472:.39..7.7 /..88400  .

-4-499,-09  ,948,6 8 ,80:,7   $90,7,9 %, 2:2073 !,/,9,-09,3/3:,9/03,3203:3,,32:8,4,280-,,503,9 /84:8,9,91/,7 /,,27,3:,,3/5078:9 ,703,2:8,4,2,38:/,0738:9/902-:8803, /84:8,9,91/,77,3:,,30-8:808 $0,39: 503073,37,3:20207:,3,9: ,30-,2,/,320207:,38::503073,3,393 2:2,7:8/,,20,/,,3073  ,1:383,80-,,503,3.:7 ,-07.,25:7/03,3,72,,81,9503,3.:73,,,3 -07:7,3 2:2073,3-8,/:3,,3,/,,,25749,- $1,9/,7,2:2073 425708-9,80. ,9:,3.:77,3:,2,803,2030-,-,3,9:,3.:79,-09203,/ ,2, /,317,-9,8,300   !03,9/,39!'!:39:,9,38:,7/425708 !'!,7:9/,,2,7 909,5503:,5,33, ,,3/507,2,803,/:3,,350,7:909,34 

,80,,2   ,9,91808:,/488 !'! ,9,346 8 2:2073 /,7-4-49949, ,948,6 8 ,80:,7   $90,7,9 %, 2:2073 !'!81,93,748458 803,/,5,9203,-,9,39,-09203,/-,8, 9,580-03,73, /03,39/,907,:-072,8,, ,80/9-072,8,,/,5,9/:3,,3,074880-,3, 803,1472:,1,80:,7203,/$90,7,9 %, 0748 2:2073 9,5 1472:,3,7,3/:3,,3   2:2073-:,3503,3.:7,3-, 2,,/,5,9/9,2-,,3,.
/
84 ] :39: 202507-,,9:,3.:7 %09,5,703,,.
/
842,,,7,3,2,,80-,,,9073,91/,5,9 /:3,,389,7. ,9,:57240

08549,-80-,,503,3.:71,8,:,7 472:,,,3203,/  ,80,,2   ,9,91808:,/488 !'! ,9,346 8 2:2073 /,7-4-49949,,9,: .
/
84 ,948,6 8 ,80:,7   $90,7,9 %, 2:2073,9,: ./84,9,: 8549,-,9,: $9,7.  &2:23,89,7. /,308549,-/:3,,380-,,503,3.:7:,7 ,7,3/:3,,380-,, 503,3.:71,8,/,,2   ,948,2025:3,425708-9,8,3-:7:803,17,-9,83,5:3-:7: &39: 202507409,-09,30--, 2,,,948,/,5,9/,39/03,3,;.0 %07/,5,99,038 ,;.0,38073/:3,,3,9:;.05  -07-039:807-: :2:23,/:3,,3/,,2 1472:,8 ;.05  -07-039:7,3: :2:23,/:3,,3/,,21472:,8/,3  ;.05  -07-039:7,3:/03,3::7,30-0./,3/,5,9203,8,3,9:,3.:7 ,30-.05,9 472:,9,-09,,3203,/ ,80,,2   ,9,91808:,/488 !'! ,9,346 8 2:2073 /,7-4-49949,,9,:

302-..8073 :3.9.-.: 8549.7./84.3.7   890.3.91.3/.3. !02-:.39/.91808:.9.:/.9.80.9 %./488 2:2073  .7   $90.35.:7.9.8/..3 8: 3.05... 2:2073. 0.28.9.06 8 .7.39-49  .09.   7.6 8 .3:39:./..3.: . / 84 .7..2   .3_7.9 %.948.3:.38:      .9.80:.7.9.9..: $9.80:.

703./.8.91808:.-:7: 2.5.948.3.9/.3..3 !03:3.948.0  .5..20281.9..3 .06 8 !:.2   ...3/9.300 .3 08549...34348574/:8.703.91808:.9.:7803.425708-9..32033.2:2073/.5.3! ..5.3.-.80.7../8:02:/.2   .6 8 .2-.9/./.!2./488 2:2073  !  ..948./488 2:2073  !  .703.9/.39/03.7.9503..9./..9/.5.948.39/03.80.      ..9.388./9 $090.3. !/.39/03.

80.9.:89.2   ./488 8549.-.7.572470.9..91808:.  .

7..89.06 8 .  .

7.80-.0  .: 8549.9.7.-  6 8 890.7.0/.8 /-.3-4-499.7.3.0$9./..:77:333 54/079/..324/1.8   .3.91:39:.7.3%.3-..308549.7.9 /.9. / 84 4394!079:3.:7:.81.7.80-.81.1472:.840:2.9.2   !.:7  .8./488 .8.0../488 .- .9 %.2.3.8...4/1.91808:..342-3.7.3.130 807-:..2:2073 08549.. /.7.39/.9.   6 8 890.3.9 %.9.7. &39:202507-.3 8050799.7130.33.  &2:23.2.3503.- $0.09. ...-09  7...39/.7.33.80:..:8 .9.3/:3..3:39:.9.:8 803..3.9.308549.80:.9 8.9..:8  4081 425708-9.8.70807../488 .9. / 84  ./.91 :2.302-.3./. 2:2073  :3../.24  2:2 /.9.3...:-08.3-. .503.9 9.3574/:.35.9..2578..7.4./03.3/.9./488.3/:3.9/9./70/6 8 890.3.-..8.8   025..  :3.91808:./. %.3-. 2:2073.9.7.3.3425708-9..0202425708-9.38:3.948.91.81.: . 4394.08549.9 ..889. 472:.2  ..7805079.780-.09..38:3 :3.5 .2025:3.2.81.2025:3.9.3.7-. 2890.09.5/.5.3/4883.7.-09 472:.2-...3:.7.39:08549.2.3.8/.80.342-3. /8:3 $. 909.7.-09 2 /-:./:....-.9..- -071:385:.75.:.:7.-09  :8.-/.857./. /-..82.9 %.907.91. 7:33354/07  #:33354/07320281.24 2 703.3/03.3-.91808:.915.5:.7-4-499.

9 %.948.7   890. 2:2073 .7.   .   .80:.

4.2039:3 :8..7.2.

/.948.          8.3/50740 /03.3/50740../073.7.3:.3.7 2.-09.3.   :2.3:3.3   . 8090.7.7  -4-49 7./.7.:39:.9.

.7.2-.7.-09  .9.3 890.3/9. 9.80:.-09  9.

.   %.

   2:2073.

3 890..9  2:2  .9 2-4-499.    4-499.-09 472:.3.7   890. 890.7.948.  8.-09 2:2.80/.3/9.7..8073 4394.-09  .9.9  2:2 -4-499.9 %.9 %. $:   .3/50740               7..8:.3/50740 2 2.2   .3:.948.-09.7.80:..-09 9.  .2-..9 .88.

 .  %.

      :2.3/50740 .-09.  $: 88.9.

   4-499.-09  .

-09 2/-:.9 !0386 8  .-09 472:..92-4-499.9 9..     025.38:3 4394.

3: ...:.:.2.3: e09.:.3: -07/0. 4-4903880.3::7.2.3: .:-07-0/.::7..2.3/-.9.3 - 4-490383..5503..3 .24/1.3.503.3705.7/09..7987.5.:.3 ./.3.8 e09. .37.9./03.8/..::7./..3 08 907-08...3/03.37.09.3:.9    %..3/.807.87.37./.:.7:.9.4:20  4-490383./9.0.87./.3: 5030-.  e%2-.. 7.3..3:39:1472:.39:3/.3:42097.3::7.5 9.3.3: .9/::7/03.3503.38.87....   4-49038 .87.3:5./. .:5.3: .7.7.:..-4-49..32083  2039 907.7.7..35./.37..9.3:203:9:7.81472:.3:5.7.3208.887.3:42097-07:-:3.-.38.2.3.7.3. %::.7.5.9.90807.507:/.3:42097 7.7.37.3.5.3:907:9.37.37.5503.709./.38:8:3.30--.203.8:..37.39079./03.3 7.89.9../897-:83472.3 77.88::7.     . e9:35078039.353420907.9.3:5..5/025.3:205:9  7.3 e%2-.890.3:42097/:3./.9.35. 0/..3-07-. &39:1472:.-09   '&$%%  .3 ::7.37.3::7.3./8:8:3503..3: 9/.2 20.3/..381..37.:..3:42097.30.7::7.72.5 9.3:9/.9.9 4-4903880.80.907.:39:20..20.32.3: .

..90383.4:20 .  -.25.9.502.72.3 7.9.89.25.3 /03.25.25.8090..9.3.3  3.3 0/.9..9.3: .4:208090.9.4:20907 .9.8090.502.502.3-4-49.8:.20.9 .

9./.9./.3  3.3 ' '4:208090.9.3 '4'4:2080-0:2502.3  .9.25.9.3  .25.3.4:208090.9.25.3 !02.7502.25.25.502.8090..502.9.9.25.7!02.9.502.3 %'4 '  '4 %.25.

    .7...80-0:2502. .3.9..07.9:39:203.38.9.90383.3 .9.:)' 27.5.::5  .7.::5-.3/.9..25.7.3   425708-9.  .59 .7. 094/0.3.7.59 .25.3.8 .9.3 .502.9-.   .3.9.3-07.3-.25.7502.8090.90383.7.4743  ..5907.3-:7:  7./.   .3  .% .3:202.9038/.

3...3.5.3.25:37.3/:3..9.7  203.2097.:.3/2038808:.8:.  - 094/08:/:9897.3502. 7.4743  %.3/03..92:/.-/::7/03..302-.1 9:3 .7.8. /09.05.203.3..3203.7.-0-.9 ..7.3:203:3. .3 7.3: 9:9:5-.3:/.203..3.9.  8.9805079489:70 .3.- . 094/0 .8...7.3.7/.3 7.4743.8079.7.3-.3/:3.. 203:3..8..7   2:/.3 7.3-. 03::70.4743/..7  .8 5.3:203./03..-0-.87.302-.9/.7..2 /092.0  .9/..8 - .3.3 . ..7 :7.

 .3/:3.3-4-49 .

- .:.302-.. -4-492:. 2:.3/:3. .503073..3  . -4-498090.8%.-09 !74/:7   '8:.

3::7. #. 7. /03.3..2.8907.34059 ..-090-0.: . - 0807...  0807...20907 .203:3.8. #:5.2.9 - .3/.3 .7.8:.  $1.3445.39..390-.918.2. 0807.2..75072:.

91  &0.3-4-49 - 0807.3 .3. 007.3/:3.380/.7.2./...2.:7  84:8  &.3  7.3  .8  07.3..2.-9.3.8.2..9:.3.9. 07.

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a2 $0/.9.7.:!005..3.0909/3.22]22./03.343/8 507.-07::7.7:9/.3907.4-.3.3..3..3.83 2.1 .307.22.2/.7:9.8805079 ::3.707.9503.9.35.39407..93:3.7.3/-.7225.3..2-./..3.3/03.3 -07.3  0/.3805079.3.4394/.3 .8808:..7.548880/02.9..3/:7.39..380-.7. /5079./03.7./.2223.2./.3 0-83..3-.79 $:.5.

9.5.9.32..58: 9.32025:3.:5.80/./././84:83.9./.9. :2.30/.7.-09.:3 9/...380/.8324347.39.8:/..80.3/503:-./.3.:2005..3 0.707.5.9.38007.09099/.:.1 ..7:9/.2.9:9079039:.3/:/.29.3/.3  .3907907.3 9.../...3905. 2:33 .3../.3/:3.75.5:3980/...9.3.9.389/.:7.38.3..7..9..3: 50309.3./.3/.9.3-./.8324347.34-.3..280:2.39.5074/05005.3907..9.9.3 .5.3805079.3../84:8805079.3 /3...8.07.!7480/:7:39:.0909/3.././03.91.9.3 $  %...7.3./.5/.9...3002-:3:/..83 2. :2.8503:.303907 ...5074/0-07-0/.3.9.7:98025:73.8324347.22.5 :2.22.8.30-0..:0--08.:.3 805079.3.58:/:3.3...10 /.5.8324347.3.3.3-.9.7503.3/.30-0.3 %.:-..7" /.3:9.:$ .39.:/7.22.../.:7.203.1 /3.8:.5.-0!03072./.5$.980.5..2/.3:39:20309.1 :./03..9.3 503:..:..  39075709..3.7"/. 5.7" 9/.3-.3:39:5005.2.8..9.3.9:.350309.5.3.3/3.3.3.380:2.-099/.7:39 $ $ $ .7.8.8:: ]  /.3  ..3/02..../.7"   &.:/:3.8.22..8..:7.9::395:3. 7.9. /.-.0909  /03.3.83 24347.5.350309.3"  %.3907...23907..35.:78025:73.-079.9.80/.2.39/.88./.9470880507:3..3/: 7907.5072:.3 .3/.9..22./.507903.3907907.22.83 2.3/:/...5.9/9072.9:.3.58:203.7.0909 .7 :3980/.9.7.7/3/3.2.30808:.7.4:200/.390793..3.3805079.9:.3.3.2/:.320203:9.".-0.8:.7:39 $ $ .:79/.1 0./.50.:0-/03.9 .75.3-.2- .3..5.58: &3/2.83 2.-09.94747080--08.9.:7.2.:.2.3/909.303880/.3.9..8. .9.3.25.7/. $0/.3 0:.8/.30-0.:9-:.7.9:.9.9:39::3980/.4:200/.:/.3.. .... .7/.9.-078..780/.8.3.91.9/.9.9.58:808025:2..9..:9/.3.709098079../.2-../.:3/.390780-:9 %09.0-/../.2.907.5-039:80/.9/.-09.9.3503:..3/3.8.7..-09-078..1 .:.!03072./.3/.:5./././3.913..-09 8.75.:.80.9:207:5.8324347./..3 -075:9.3.380-.3907907.:.22.7:9805079.8.3907907./.9.3./.1 5078./.8/.7:9...9::39 80/.58:0/././.9:.79.5.7./.8.2 5078039.3.83 2.39.7.-..:0.34-./03.7"  $ $   #.  .-0503072../03.80.3:3.3907907.9.83 2..3..9.95.99072420907  .3/:808:..3..30/.3.8324347.7"  #./.3:9..75072:.39/.3/.:0--08...3 ..3./.3.9:.3.38.9./.39/. 7.7/.7./.357480/:7.39.7.3.3907./84:8/..:7%.9 -.83 2.9.9.5078039.05.58:/.83 2.:0-  &.3907907./84:8805079.

39.7.8./. .59.3.3.3.303907.9:.9/.38:2-:3.320.2../.3907:8.3.59.385081.30-.:-..79..8.3/03.902503.3 20834247 3.7.25.39.7  22/.80/02././.32.  %.:9-:.35.3/.-07.7..-:3/.7503.2.02503.9.3.9/7..3.307.:920.-4-49038../.3./.:78025:73.39.30/:.3.35.3.8 90-.3.. .25../.707.1 .9.3.33.7. 2039 ..320/.7.3..2.0-.3.0:5.39..9:/03.3507:-.-095.9..8..2.3..3203:3.3.2/-:.347439.:903907.3/./.3803..380.2 '4:20.9/.:7:8907...3.. 907-:.8./.503.2.3.-:3.8 0.3..:7.-078.307.3..9.-09./.8.-099/.8.8.-:3 9./03.3.5072:.40/:.3/./.3.-:3/.2.9.7.9/5.7...-09.89../:8..3.883/070-.3909..3 .20/.2 90-.9:995.3.5::383/07 &:7.5.85..39.3.3.3..20907/./.3.2.3.3 .3.3902-:8 /.5.. $090.2...9:.390-.980/9-07-0/.2/-.3/.8..-:3/.39.9:080:7:.-09.0:5.7:9  .3. -:.3.3.39:3.390.75./03..307./.83 2.33.3/./. 3. 8.20-:7.3.-.80-..:7.:3.9/.35.7:8.209070-:7.83 2.53..3..9.3.3.9.37...9..079..:9.3/03.-095.3.3..3:-.3.3/ 3.:9:.3 203.37.3/03./..079...2.3-0707./5079.9802:.89.-09802:.1 !.83 2.-099/.3 9072.9:.20907 22] 22 .-07 .9 07..3/.2./. !.3 5./.22.59.307.3/:.3 ..9.8:..5.83/03.39/.8997. 9.303.75:8.307..79.7.9802:.5.3!..7.7.2 22 $0:7:5072:.3 2.9:39: 202.35..390.3.9.079.9: .9:.7.39..707.3.3/03.8.2.:0/:.307.707.38.22 /03..3-07.839.3::7.3.-:397.3.3.7.-09 .3.3.8: 503.39-.170:038.3..3..307.9 .2.88:.58:.9.2. /.3!-078:: ]  80-.2/.9:7:3.3.3.7/.3 22 /.5.3!-078:: ] 80-..3/:.2.3 -. -07-039:'. 9.3.3.3#.39/.9907/7.3.3 . 9./.7.3/.-09.8.9.7.3/507:. :7.5.7 .-09 .:7 8025:73.9/.3.-.2.3.  #.3/.7:8.203:3..2-07-039:83/07/03. .-09 2025:3..8./.3.83 2./.35.:5:3.8:..907.3/.38:.3..9 :3.:.3-.7.3!-078:: ] /.7./03.3:8:8 -:./.3.33./. 5.07.8324347.2.3.3/.::33.307.37.3/.7 #.839. 2039 %. 3.3207:5.2 .783/07:.9:...8:2-:3.3/.7..2/.2 .7:8.3.7.-:32025:3...-098.:8 -:.:78025:73.3.-09802:..2-:3-:.7.-.7/.33.30.9/. :.89 2.9/.3.9..7-.8.3.3:39:-0707..9.8::./.9.3.38.3/.9.9.320.839..-:3/.8.385.7.8::.9..3.50:.8.89 $:.22.3.780.-099/.9.999079307.3907-:..9503.0-/.7.83 2.2.83.3.3907907.35.3.5488.3907/7.3.:07.3. 9-.35. 2.3 -..7.503.35..9.  2250780/./.3-07.2.5.:.37.  2025:3./.9..3 -..3 .:78025:73.30.7:8.2%.-09-078.3  !7480/:7 %.90:.3.9 :3.3/5.9/.02503.3.0 907.3/.805..../.7-078:: ] 80-.3/.0:5.307...83 2..380/9 .0.  %.33.322/.7.8:.35./.7..9.20/.-09.39.-099/.:9.-095.224347.-092025:3.5072:.83 2./..2-.2-:3-:.8:.3/./.9.3-07::7.8324347.:8.3503:.3  .907.8:. /.39.7:9 .22 !. :-. ..20/.9:39:203.7 ..3.3 /507:.3409.9::-.3/.9:805079 .3 503:.3507147.-:3/9.8883/07907/.3 2 9072489.307. /:3. 2039 .3..9.  %07/.3.32.3-0707.:.3.3.907.. .9:7.3/.320/.7./3/30-:7.7.:8:2-:83/07 80/.3.39: 203.2.3 9/.. ..2.83-07/.3.9802:./.3/.38:2-:/....07.3/.9.3.3.2.39/03.2.5.-09.:.75488.9.9:.2-:3-:.3.:9:.7.3507:-.7:9 ..-09.83/03.3 2./.92.07.35.02503.3/.9 -07::7.507203920.7-.:78025:73..8.385.9.3.:78025:73.3  #.8.39..75. 22]  22/.-.0.83 2.9.79.2] ....3/.3.322 9.9.307.-:3/..:78025:73.9.9.:9.:9..8 .20907..2 /.3.3.:7.8.7..9:7:3.3..2039 02:/..3..3. .7.5. /3..9802:.2.7..9.-.. $090.3-.380/02.:-.1/9.7 .7.3.2025:3.39.3/.7.7.3808:.3.3 0.. :..9.. /.2-:.-07::7.3503:.8...7 80.7..35.322.9 :3.8.

-09/.357480/:7805079.:7.3..3.7:8.3 .3.-.3/.3/03..3/3.7:8.20/.3/03.9.3/.-09/.9.7.:9  9.7:8..3907907.58: .9 :3.3/3.9:.:78025:73.-078.2-.7:8 .9.3907907.-09802:.357480/:7805079.9.7:8..93:3./.25.9/.-078.5 9.3  208805079.8.-099/../  8.9.907.-07::7.3. :.:.35.3../.33.3503:.8..83 24347. :..4.3 9.3907907.-099/.:903907 2.3/9025...90  234530  2348.39.:78025:73. -078.:78025:73.9.-098:-3:...3.3/:7.3503:.:7 .7.:78025:73.-099/.-09.307.3 02503..203:3.3.3.3.:9.:.3/03.39.2.2../.2.3/:..-09 .-099/.3.58:/.3.79.3/3.3-.:7.2/08:1.0.:9. :.:9.3.79.9: .79.35...3503:..2/0  .1 .%.3/03.3.8324347./.9.9.9..:.-09.3 2.40  -:9074  45:734  57.7.3.-09802:.%.5072:.3/.3.7./..0940.2 .-:3/.83 2.3.9084/:2  248.58:0.1802:.9..9802:.3.3. .:.33.503..2-.35.:. :. 9.7574.8..3.58:9/.:78025:73.357480/:7805079...8324347.9:.203:3.90  .33803  8573  ...../.8:.3.. .3.3.  .7..9./  .9.203:3.3!-078:: ] 80-.9307.  %.9.9.3/:.-099/.-09-:.9.9.3.9:./.:9 9.90549.-095.22.357480/:7805079.3 503:..9.05742.9.83 2.5.  ..58:.6:30  24.9..3/3.9/.9:....3.2/:3..3.3.5..:7 701.2 2./   234:9092/0 2345039.80.:203.:-.3/.2/9.77.9:.4..5.234503  .9/./:3.9.3/03..8...9.9802:.9.3.8  '  % %% .7%.3.2  :23.99.:78025:73.-09.9.-09.2 2.38.8./.58:0..-09.-.33.09.3503:.83 2.9:.9/.7:8.58:0.3/.80.5.7:8.9.  %.88:2  234.3.47-.3/.19.3...09.38:./.-09.7.3:8:8-:.907.-099.2 $0-.22.3/.-09./03.3/:.58:./   2975930  24/.7.7.35.2.3503:..9..&$!  .3....2-..2/0  .:.-09 .-098.3907907.9..33.35.7.3/..-09.3.3503:..7:8.3/03..:7.39.  234-034...2 $090.9.9.3.302.8.9.93 07.8/.224347.58:.3/.:7 0.3/:.224347.3   307/30  54247530  8.-09.3..4.:78025:73.3.:7.32.8.307.%.-09.7   -03/.:9  9.:78025:73.3 /.094/74.-099/..:78025:73. 02:/.3/03.1 .3/03.2/0.1/3.3.1 802:.3  25.:7 .3503:.9.3.-09..3 /.

90  03/741:209.90  09.47/0  507/03   8.8.0.90  425030.4/  7424.90  :209.4   47/./74  0120  0154/42057409   01574  05..7-4209.11030  .84/:2  :9.0.2302.79044  .2302.-.7.9.-9.054/0  4746:305485..90  .2.75930208.59457   .3  :9.97./0  03974530208.3  02.209.7-/45.945730  .0.30  475745.  01.90  4749.0..3   ..90  .25.90   .90  .89301:2.  .4103   .8430  09./430  474.30.2302.430  209/30  57414./30   47.  ..0530  ./30  :574543   :857430  :8:1./0  475037.7.2-:.44  09../302.90  74245037.:2        .90   475742.2/0  479.47  01.4.79742..0:48084/:2  4784574/4  .7-.   47..7-9.030  05.3   .7.2503.7-34.7:2/74/0208:1.890240  90344  9745308:1.

:2:3:2..90  57/...2  ..90   0974.2  43/30  4.30.4103.3.30/.3  897403  897455..30  ..   9.0.3  8:17.4230  09.8  43  /749..90  /740897430  530  3.530   4/03     4.2/0  .2  .2308:1.2302..05.73.4-03.84/:2  .02  203/73..4.97./4  943../  9.2509.230  5034.90  .0.572.90  9.58430  0/74.9084/:2  4.90  .43...30   0857.2/0   574059.. .2/0   94943  .5730  ./  020.0   503/7.4.9  9.2308:.09.47503.89074  /74.9074  744/208..797.2309.7-.90   09574543   0989-08974   1:38.475037.574084/:2   4.90   4../30  .45485.90   7434.90  749.90  79742.90   50/730   74..05..2-:94  930897.:8...0..2.302.30   4798430.230  0.240  79742.7-43.

31..3.30   .249/30  034574103..3/0..3...90  :.   .../0   845745./   843..4507/4  /7.230    .-03.3  :.797...90  /7430  48.09.934/4/.90  :/74.479.90  :40930  :4208907430  :503.45774..09.90  :..48.09.8907/0  0.30  :7-574103  4.90  9/743.43.4798430.230  3/.9/3024348:1.09.5.2/04//0   84847-/0/397..90  /74..4746:308:1.40   09474.90   78041:.230  -:7/0  ./0   /74.30   /74.90/84/:2  94/4.2/0  4/46:34  45.3.974209./  :744/430  :74802/0  021-74   5/0  :.4798430  /741:209./0  /742475430  /74../708:1.34.4/430-9.90  3.1030830   :.:2   0774:88:1.230   -:574103  257.90  :..90   848:5730   094.

349.3/4  0-03/.5749070348:1.  0574-.90  07.90   .4   097440   0:.574930  .90  05.90  09743/.34  09.2...0.9   .:2   0.40  0.4..7-43...90  09..7-9.73930   0.90  0897.230  0.5430  .90  09..473..475.90   0089740.90  094.30  0903.7-..90   4507.90   497433084/:2   497   83457   9:2.24  094970./430  09.43408970   0.4.09.4/45.30-08.797.308:2978.2/0  094.430   09457449..   0..40  094.2   4.7.   .   0907434..30  0/7457408907430./.0:480   09/45.2840   0.90  0507/30  0503943  054-.90   09570/384430   09908948907430  09807/02./484/:2/5485.40  097.308.2/0   47.09./0  09.93   .3  03.05.797.230  09.-09.457.230  092.89.2..5945:730  084.49.230  0847/.90   09503/..2509.2/0  09/.302.0.4.

309.30  43/430  47.6:.47/0  ..80  !.1.3   .384/:2  .0730  !.5.30  !.30  !034-.230   !03.90   !03..90  !72.3..3.30  !03.4/430  2094430  9097.3..30   34/  949.3943  974.209.34.05.2  570344  97530  -:933.230  !03943  !943.5.70...90  !030308:1..97.90  !032097.073  47093/7430  4714./430  ./.30  .3.30./44   .70.457/30  !03/2097./430  !24/0   !3/44  !507..430  !035745.93  !.2/0   10/530  9741:7.57403  .3  !074/0  !07503.3/74430  ....797.7./  .390  !70/384430  !70/38430  !72.93  .3  4708970  89.90  !7.7-9.90  !03-:9448:1.970430  .6:305485.  !03907230  !03-:9.09.8430.

.47507.  #05.2302.90   $4/:2.2/0  !7/489230-742/0  !7/430   !7.1.302.3:25../209430  $:1.24103.90  %0894.2   ":3/308:1.40  $:3/.7.230   !7.90   ":.39/30  #./.57/30  $:1.24.430  $:184.30  $:1357.30  #974/30  $.90  #.4  !74.30  $:1.90   ":338:1.80750393./0  !74-:.7-43...90  !74.3/0  #0807530  #-41..2/0  !74.30   !74209.90  $.  %.30  !745.90   $:.308:1.430  $2.90  !7457....0.90  $:1..2094..39030-742/0  !745450303.90  %07-:9.8.93  $4/:2-.3.7384/:2  $.58.9430   %04530   ..454.:41.344  !74594:7..0.47/0  $4/:21:47/0  $4/:28..05./30  !742.2307   $0030  $03348/08  $209.!74-030.  !74975930  !7.8.97.89.3.90   !7209...20940  $:1.40  $:1.

4:2.-30   /4.40  %.7384/:2  .!  .3/0   %4.74./.0.71.%.4.02  %7574/30  %78:1.309.9.2  .30  %74/  %2442..:/30  .7%.330  %47/.4/430  %7.230  %09507.19.2  %7.703430  &784/4  '.5.90  %4:./0  %71:4507.2.07.30  %70503/  %720507..572/308   &-/0.-03/.90  %72094572  %748.0-:944  .3  '07.797.34430  %7..90   %4.0.034.47209.30  %71:5742.2/0  %4-:9.2/0  %4209384/:2  %7.302.-095..

30..430  .2/0  .7  .09.4..4.4:2.4.7 85078-0  202..

.47-.%72057.7430  2975930  8.30  45:734  4573  :23:2/74/0  247/0  234:9092/0  234530  24/.11030   8573  8573 85078-0  ./  8573.3/.

4103  03/741:209.039$4:-0  8573 3907.945730  ./0.90/  90344  974530  . .8573 1107.4..08.5745.430  .

08.:2.3/40.75930  7425037.8430$4/:2!485....88:2  :8:1.7-..:2.90 1107..9.7.3/0./0  0347.90 0.8.7-43.59457   .:2:.-0   .90   .3/74.8430  8.974530  09..2..054/0/74.230...47/0  4746:30!485.47 $4  01.90  03.3  .:243.7-2.90   .230  :209.:2.  01.  47/.:2:.90  4746:30$:5.4/  7424..90   .43.3/0  :209.03/741:.90  47503..43.:2.3/$4!49.40  .90  09.03   01:742009  47.039   .1074   .209.0530   ...1074   ..2-:.209..

24/0   4 .. 85078-0  4 .2417:80  4 .90  209/30  57414.30  475745.  4 -030/45.8930  421030  43/30  4 ..70/45.475037.4/.573 85078-0  4 /074..24  4 .3   02.230  475742./430  430%0453.  4 .4/.2/0  479.730   .573  4 .24.4/..

230   0.30  40.4103. $4   .4/0   .45039./0   .40  4 9724...34...58430   0857..2/0   574059.30   .4103.8430   0.  4/030!485./74   4 574.40 !.4-.209.474503   ..2109.4.24  4 2.230    0974247.2/0   .97.45485.2   .24   4 903/430  4 97.90   4.0/.0730..23  .40 5078-0  4 9724.   .1074  4893  4798430  .05.2907/0  4 9724../30   574907430   .4 //7.

3/0   203/73.3430.30    57/.4230    0989-08974   1:38...3/.   943   43   /74.240   8:17.90   55.90   42507/430   48:053.2   4.4/030   4.:8.

3   897455.1074   74209730   749.230$:-3:.   79742.30 85078-0   74507/4   /7408907430   50/730/74.90   79742.7..90   9...47/0   74..3$90.90   79742.39$:.2-:94   .49053   4.3.

.90.90 !74430/ 700.90    0774:8:.90   0774:8$:5.7./    0774:8:2.94830   :/74.43.930897.7.4.3/4./4   94/4.3/0   :....4798430   :503.230   4.249/30   03-:103   034574103   0774:8:2../   48108974   :74802/0.90   0774:8$:5.90   0.    .4.30   :7-574103   :.80   .

/530  ...-09.90  87.4746:30  48.90  78041:.90  /74.07%7397.4/45.7:802/0  021-74  -03..30  -:574103  257.230  3/47.497430.4507/4  /7.4749./  84847-/0397./0  /749./  843..309/30  ./0   5/0  6:/430  .34.3  :.30  /74.  0.90  45.30:9-742/0  48.493./0  /741:209.90  84847-/0434397.4  0./4  0.2/0  ..23  34894.434708970.3/930897.

%7430  4974330   .

05.7-43.3  03.05.797..90  059.230   07./430  094970../4!485.230   457.2  .80  4890.  095034-.38073  34.90 4254:3/  0-0..83457   9:2.7-9.40  .7-43.0730  008974  05.90  09743/.4.2/0  0945744%.0:480  09/45.308:2%78.90 $4   41057.2  47209.30  94-74394  47530  47530$:5.34   057..5945:730  0914723  09.457.90 !74430/ 700.90   9:2.90  09.2   47.  09570/384430  09807/0   094.

05.2/0  ..47/0  .2  570344  -:933  .57403  042./  .%24.-:209430  ./   .493.2  9741:7.3  0489230  .44   24/530  97..48.05./.230  .3943  47098907430  4714.30  7503./730/74.3  47975930  89.493.493.5703.93   7.2/0  ..

30  !74209.  !034209503.30/74.30  !./430  !24/0   !3/44  !507..09.4.7.90   ":330$:5.90  !7.3.2/0   !74..3..7.$4/:2  !034-.4.7-9.09.7.30%04./30  !74:.90  ":3308:5.90/  !72/430  !74-030.7-9.90  !745.90  #.39/30  #94/730  .30   !09/30   !03030   !033/430   !034-.24  !.39030  !7457.7-9.  !74975930  !80:/4050/730  !7. .230  ":3/30$:5.70../  !74..47/0   !74209.93  !.88:247/0 $4   !49.344  !74594:7.88:24/..3  !03943  !94203...30:.24 85078-0  !./0  !49.09.039   !49.230  !039.483  !70/384430  !70/384430 3907..30   !0394-.88:247/0 1107.3.2094430  9097.2/0  !7/489230  !7/430  !7209..47507..90  !49103  !4/30  !49.47507.30  !74.24 $4:-0  !03.30!485..08.  !74.3  !742.   !07503.

90  $4/:2:47/0  $4/:2'.3..05.230  %47/.-03/.30  %70503/.24103  %02.430   $:57/0   %.7-43.90/  $49.2  %034.2.  $4/:2.30.574.2/0  %4-:9.574230  %7.4.574.3.30  %.....24  $0030  $033.  %4.4507$:.90  $4/:2'.34430   %71:4507. ...30   $:1357.330  %4.9430   $9.2  %07-:9.-:9.3444   $:3/.   $:1.30  %07103../  %7.30  %.90 5.8.$.90 3907..40  %244  %4:.2../30  %097.90 4254:3/  $4/:247/0  $4/:297.4   $57434.2/0  %7.

230  %7574/30  &784/04.5.5.2   '07.-095.09.2/0  .80   '.-.89030  .0304  %72094572  %7257.19.4./.73  :.973  .4.7%.4/0 ../  '07.71.450394  .09.2 !74430/ 700.

3 254907..2.3  09.8430 .4798430  :503.30 09574543 43  4.58430 0.4103.209..4 47/.30  74209730 749.209.98 :/74..7-.03  47.3 54247530 8573 90344 974530 ..05.40 4746:30 475037.4103 03503./ 9340897.59457 . 09.3 25.7 45:734 234530 2975930 2243:247/0 24...2-:.230 475742.45485. 47.7-.230 79742..30 .2  ..11030 ./4 034574103 0774:88.945730 ./430  209/30  4/030 4798430 .8430 .2503.2..0530 01:7420 05.054/0  47209.2/0 .73.4.3 9.30 479.

3 .4/45.30 09.30 /74. 09570/384430 094.57403 10/530 97./ 84847-/0 094574103 0.40 47530 .2 9741:7..230 843.90 08.3943  47098907430 89.3 !03943  !507...24 !09/30 !034-.4.3  !74.7-9430 !034209503..4798430  -:574103  257.2/0 .90 78041:.98  47.90 09/45..0797397.40 ./430 094970.05. 9:28.30   .09.7.4749./0 /74.47507..93 7503..4507/4 /7.2   !70/384430  !72/430  !74./ :74802/0 -03.05./730 !.43.457.2/0 09743/.2 0574-.2.

-:9..9 8.94573 08  1:2.40  %.!74209.5.847-.23.344  ":3/30  ":330  #./.238:1.2.19.2  .5.30  %04530  %7430  %244  %4-:9.8098.9 .9  247/.-095.30  $.2  570344/7447/.9 8.209.39/30  #-41.' 48573 45:734 57. 90344 9745308:1.7%.234103  809.4..2. 2109.234.9 809./2/30  $:5.2094.4.9 8.574.34430  %72094572  '07.2/.2.7 8.214.30  !745.8.24103  %097.3 8. 80948.574.7.9//.2.90  $57434../7447/.24  $4/:2.843 .9 09.9 8./8.. 23413 2583  39.2.8098.2/0  %7.8.9430  $:5..

9 :8:1./ .784574/4 09443.4 02.3897./43 74209732.2. -:574103 843.4507/4 /74479.7.0.05.0548/./7447/.24 10/73/7447/.  -03. 203/73.9 9.9  103/7. 47/.9 9.23/7447/.3  :.9 57/.8.2  09.9 42103897. 78041:. 48374-742/.7-.-0.9  475742.  107.0.2-:94/7447/. 475745./.  034820950383 943.8931:2./43 :74802/.2/.7-.8.9.8098. 031:7.9 7974283890.9 474:31481.2/.2.23904.8.103083 . 47/.9  43/3/7447/. 034-.9 7974283 7974283098:83.843 .9 7434.7.5843 08.3 .  471037.9 .2.8 9483 483 9.053  .9 897.0803.0.8:2.0548/.3/7447/.32.232.02/7447/.7-9. .4/ 74247593208.209.

2.4 07.9 !507.2  :23.7.809.97:2.43 497248..284/7447/.4  :3/38:1.3. #080753 .5748033.:31481..9 09743/.9  0914723/7447/.7-43.073/7447/.97:2 .2348.3897.05.  0-03/.9 :338:1.2 9748073 4709890743 47093/743 !.31481. 09/45.9 05.344/7447/.39/30/7447/.2/. 09457449.97:2-.479.9 0.8.9 0907434.390  !7.05.8 #.8.89:3/./43/7447/. !7. !./43 4748.:.4974833.93 97.24  !0383' !507.9 !7.4 .8.9 094457.97:2 47. 0.9 !74-0308/  !745.9  048923-742/0  89.23203/0.  !745014:7. 09074209732. 09./44 .483/7447/.797.5945:73 09.8098..9 . !70/38430 !72.5.0. !7/483/7447/.25743 0903.2/.0.32./7447/.

210745:2 8.7-9./43 03/741:.9 %.847-. 80948.23.84847-//397.473.9 8.23 .2/7447/.7%.43.3.  03084:2 03497453.9 8. $209/3 $574059./7447/.7-9.9 08  :43.2. %4-:9.8098.8098.3972094572  %. $:-3:.7.8.4972. 24-.8098.3.  './.9 $:1.19.23493.93 '. 8.7-9. 08  1:2.9 8.214.8.9 .103. '9. 3931:03. 809.2.8.4 '07.234103.0508 ! 8.248103897.-095.94103.8.8093.9 809. 24-.8 .23/74-742/.20948. 39.4. 23413.23 '9.9  .5. 0.50.2/.94103.97:2 24/.8098./.2/./3 $41481./3/7447/. $454.2/. %708103//7447/.$01.4 45:734 570344 :4 :23:2/748/.3.2.3.4/.389.234103 809.3  39.083 $017.9.  297593.2. 974530/10348.

 7434.03 94203.23.9 4847943 4.2/.209. 03-:9.80948.7-.209. 749.43  033/. 107. 031:7.08  8:1. 7420973.3/. :570/38443 .07 10/73. 034820950383.843 08.23.9 507/03.3.209.7-9.4/ :8:1.2  /740890743 03089074  09.  .05.9 . 034-.2/. 08974209471. 03943.  203/73.843 09.  48.23.2109.5843 08.3. 084741037.3 :94-.7-9.8431481.2.23.8  9483  483  4/48343.3./43 :/74479843 :103.2-:94 9:3/743 9:30897.  03419.  0989-08974  103/7.3/. 9. 7974283.23.  8.9 09.0803.9 209:890743 498:148:83.23./4 9:890743 030983.3  08974247.  47103. . 9.904.

7-.8:2.9 . 473. 33..4  . 3/3.9 ./7447/./. 807497397. 471037.0 . 848:573.394903. /74479.8. 843. 3. 42103  47.7-.  4/44748343.3/.8:2-03./. 84. 483.9 .8:2:43.  /744/43  /74479843  /7483.0548/. . 475742.3/0. 845745. .8:25. 257.8:1.2-:8 47/.23.053.  78041:13.3. 08.9 /7.3. 47:.23.7-48. 33. /741:209.9./ 845703.3.-8:1.8:1.  .7-742.4507/4 %  08.2.9.2.81074 . 84574907034 .7-2./.7843 .209-742/.  :.4 :74802/.9 .9 :9092/.7-348.2/48.2/.309/3. 483.9 33.23.23.23. .9 34143 4343.9.

 0903.8 092.. 4/03.9 07.2.3945:73.4  09433.3.2/./.93.9 4893. 09.  48.4 :9.948/. 0907434.73.3903. 05034:2 057. 0903. 09570/28443 0990894890743 0994:7./43 05./.  048923.809./.97:2-. 09807/. 0574-. 0-/743.3/748904343 09.25743 09.2/.58 0.2/.23.9  .  493.3943. 0907420973.9.3 03. 89.3/7443 470:3/743 4709:3/743.9 0949.05.  .7-43.23.4/45:2 0. 497433.2 9741:7.3. 09/45:2 09/45:2/74479.497483.475745.23. 0/9703 01.90413.7-43.23 ./43 479.97:28:-. 43. 479.9 4709:890743 . 9748073 4709.203/0.9  04283. 09743/. 97.3/0343 09. 479843 .

 $.3.742808 $./5.. !.7.3.8 !74583. !7209.809.3.3.73. 5:22.23.5. 89483. .  $.344-.809.4-483./. $. !7/48923. !74209. !09/3.073..:9073 $01.3./3.23.3:2 !4283.24 !$ !0383. '  !039.7-9..3.083.9 !7/483. !7. !742.3. #.5.  !74594:7. !74209. !49.2/.9.3.. 5. !.9 !507. $.2348. #080573.7.8..3 !74.9 !.079794  !0394-. !72/43 !74:.  $48073.3. #-41.904. 8103823.344 !745.02: 785703.3.3903.57/483. !07103.2/.9 4. !507...4709:890743.  !70/38443 !70/3843 !72.897. $34103 $574059.23.0709:2 !. !7447507./7447/. $41481.3.2/.9  !745.8.

 $:1.283443 %71:4507.943 $9-08974  $:-3:.  $:1.23  '9. $:1.209-742/.3.4  $:1.3.2/.::.23 42508  '9.1:7. $:1.73  ' %%&$&$  %%#'$%  !03/.$85 $454.23  '9.3. $:1. %7./.4 %7248.:. $57434.23.20948.23  .3 .43.572/3.3. $:1848. %78:1.209. $:1.23  '9.2094  $:1. $:1.23.3.3.71. %4.3.23  '9. %7483.23. %708103/ %7248. %09507.23. %4-:9.23  '9. %./2/3. %78:1.842/3.4 $:1842/3.4 $:1.3/3.4 %75003./20948/. '41472 '9.207.2094857/. %47/. $:1. $454.

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

3/:.-0902:/..3203025.3.2-.:/073.30/.3/.34.7: /.34 .7.$:3 -:.24./.9073805079!'!  $090.220837./::7..3.7.35..9-43.3/:3.3 ./.8:.3503.8:39:/.-09/2.:.2 ..3507:/9.3:/2.  .91  .9.. 7.3..8/03.3.3/9.  .-.25:7..947...30/.  - 7.7..39.3/003/. -43.8:..9:2..3507.7.03.09.3-08.3:.3:.947 03:3.25:7 ./-039: 59.425.9..3 02:/.:8.32083:8:874425..7203:3..320839.807-:5702203.7.2-.3 0/.2083503.3/03.09.7.:845745..3.3203.8.343#0.-09::7.8073 .7.3:.:8.2.

29.18/.9 073 /03.3/.703..3/897-:8 0 7..2 20837.7:9. 7./..0803 .:0739/.7:9 70...380/9:39:0-:9:.3907.3.3:.920739.7202.3.   0.9203.3.9.2.0803  .380/.703.3/507:./:..3.3/:3.-3.9.5..2/.   .3/.-84758 40:./.3:/.3:..9-.380.3:.9 /025.3:    .3808:.35.74.8.05.30.:.8  .-090107.3:42097 / 0807.980/9....3073  .9.35.3574/:203.3907:7.7:8/./.2..3/5:39:/:3.32030-./..93.7574808/.703.7.9  0.350393/.8090.39.702-.2025:3.0803.9./.3/:3..7:9.-..7. ..7:9..-.-09.:8.2-.9:81.7.39.907.5...7-07.3.3.7:8073  5.:.3907.89.3/:3.. 70.42543039.3-.-09 9/. ...2-.3..3-.9/425708  $.25370.793.-0943..7  4394   .3-.. &:7.-.3-07.8./70.33.703.:..9078942543039.7.58.//.3/.03843.25..3.3%.3/..8..0.3203.574/:8..3-.3%.3907/83907.703..7:83.7.3.3.3-075:9./7.39.073 203.2202574/:89.9703/.3:.-099/.3.-09 907/83907.5079.29.32.8.-091107..9.9.     0.7:8/.9574808.9..3-0-.-090107.05.9.3/.:.02503/.29./.38...3 /083907. $0...2-. 81.880.-80.3207:5.5.9-.2-.302-..9:2:27.03843.381.-0943. 02.3 .-0901107.2./9/.790 .03980.08038.97.89.3/7.38.82.05./8:.-09107./2:.3708/:.3805079 .9:502-:.:.3.9..9:-.3:39:9.../..9:43/802-.3..39/..7:9.30-50393/.7 /-:9:.790 - 039:5../.3-.80107.3/:3..0.9..3/:3..3/:3.-.-.57385.3:.3-.08039/.3: 1 7.3907. .20.8.:79...30-50393/.9/.    .380/9 .039 !07:/507.3 /:3.2-..7 9./03.3/:302-.3:90-.3.3 . .2.70.7.-.5078.87. 9025.39/.3203.7:8/.-09/.3:39:202/.:.7-43.-.-090107.5.

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

97:2-.039 2 .7-43.2-4-49.8./..9 2 .9 2 !  2   !079:3.3 4-499.29.8.797.08.-0901107.

8.  2 2 .7503.7 907/7/.7 -4-49.:.

8.2/.2897.  2 2 .91 503.2  .03 4-490.9.7.1.9  ..8..3-.8.2 -./. 503.2907/7/.35038  4-49..8.92434/7..3.8.9 /.30.91 .03 .8.9./.9 5038   2      2  2 8.

.3..29.797.  8.03 .30.03 4-490.9  .

  ..3.30.03 4-490.03 .7-43.9  .97:2-..

03  8...97:2-.03 2  240.-09.797..3/5 2.9   2 !0792-.03  240.703.-4-4990780-:9.3 4-499.03 2 240.3/5 2..9.7-43.3 -..9   2 .29.   240./.2897.32094/0502-:.8.92434/7.039 488..3/..3.2.847-.21472:.-0901107.08.03  240.9   2 8.9.::5:39:-4-499.3502.3-..

3/5/.9/018038.7.7 2.3209.3.7 48857/430.703.9/01803857/430202/48880-08..3:39: 5034-.9/:3.3 2:39:507025:.-4820..3 !7/430.57/430./.9.780-.23  :2.302.7:8907503::39:. .9.-.3/438:28507.380-08..7.3.9. 2..5..7  2507 .38.-.3:39:5034-.21472:.3..3:39: 207./48890780-:9/.3.8/074-.3/:3.90.89/.

8 80-08.9.92434/7.8.08.91207:5.8/.3/5.3.8803.3..99:3...-0901107.703..797.80732.9.3/488.9.23.3/:3.307.-.3/507409.3/:3.. 80/.039.039 .3.8:748.92434/7.3 20207:.89072.7 7  !03./.34380397.8    8.3/.3709.703.3/5..703.3.8.5.3/.7./:3.7.. 709.7803.9/.503.3.8..797.7-43.3/:3.8/.3/01803857/430 :./.2 42-3.3/5!'!.3/.29..3../5!  094/0502-:.8.3/:3.8.3.39/.5038.03980-08.8..3:.2. /:3.703./:3..3.-0901107.3.5.8073.3.9/025.29.342-3..3/:3.2897.3- .08.803.8  ./.8.8./507:.3.8.9/.9.72.8..8/.  . /03..7/.2897..703.8:748.3:.3/:3.3/.9.3/:3.7:9..9/.9/.35.:39:20203: -4-499.703.29.380-./.8...8 .42-3.08.30309/.3-./..3.7   !038.08.90780-:9-.3503./03.88/.50385.390344..8: 7039.9.8/03.29.!'!.3:39:5741... 9.390344.97:2-.21472:. 4380397.9 9:3.703..-0901107.2.-0901107..039.9/:3.3/5.72.8...8.9.703.2.39.3..7. 1472:.2.3/:3.797.3574808503073...39.3:3.7:8.:.3.3.3.3:.9  :-7.7:9..!'!207:5./.380-..../.37.7.35.3..3/...

90.3:39:202-:.2897.9 2   !7/430 2  7 !'!2  7 $:748.9 -:.847-.3/.2.8073 .:.2  7 8.9./50740.!032-.08./03.97:2-.3 094/07..:8.25:73.3.33.9.7-43.3503./8.3..807-:/8:3 02:/.29025.3085032.3/.25:7203.797.9:02:/.37.3:.3:.:8.3/50740 7.92434/7.39079039:  .3/.9.91/.9 2  7 .9 2  7 !  2 7  !7480/:7!02-:.83/.:.3./07.88.7:880-08.42403  .3:.039 8.9 2  7 8.:7.29.9..83 2..3/.7 7.  ..390758.-0901107.7.34247208  .

7:8/.380-08.3 7.79: .  $090.:.7./50740.7.9/./09 .3:202.7.3. /50740.3 /003/.7.38:302-.3.

9:./.9....9.9.3/7.7.3..37.9079039:7.3.3/-:9:.8-.:9/.87.9:.:39:/025.:/. !03039:.3..2-.37 ../50740..3:/9.580-0:2/:3./..9.9503039:.3::39:200..5734.-09/03.2.5 /.87.3  - .2  02:/.8.3 .8:.3 909.7.3:.9503039:.-4-49909.2.3 03:3.3:8.4743  .3/03.7.9.8:.3 7.9..3/..9.2/5.25..3:-7.9/.34%08907  .5..5.3/:3..5/025.3-4-49 7    .30/..05.3/.9.3/.37.7.3/..8/3.3203:3.377../09 5..2-039: !734.9:8.3 &39:202078.3/.0  - 9:75.3907-039:20203:8.3:   %::.3-0-07.3:.28.  .4743 503:.3.3.7.2.7 489:70./.88.3402.3.3/:3.:39:7.3:. 203.3   0.7..33.3:/2.35./9.8.3.:..:.3:. $0:2.8. .3/2..    !7480/:7  .3    .

 7.05.3/0.7..9./.3../09 0.3.

.4:205.30   /::7  .3 /. %2-.9.7502.33  '4  - .20.3:39:503:.09:.25.33  / 9:3.3-4-497.3 .2./. 2:. .:./.8::7 2 '4:202:.350309:.09:..9.3 77.7!02.35078./09  ...3:/.3/03.9.3:.25.3-07:93 5 '4 '9 .8:.3/:3.3.././.980-.

 e$0:2.3 '9. 4-490383. 4-49038 .3:20203:8.9.87.9.8:.4:207.20.7502.'4(  5.7.4:207.5   .3:/2./.3.30/..187.27./.3 '4.8::7  .3:5.25.909:.3:80-0:2502.9.3 !03.7.9.25.

/03.33  e9:3-4-490383.3-4-497.e.3:39:503:.3:.9.3/:3.2..35078.9.4:203./.9..3-07:93 !.392-.

 .3:9. -4-497.3 .7.9.4:203.3: '.8::7/09: 09:.25. ' /.35.502.27.4743 5.3/:3.2..30/.3-4-497.20.4:207.3 .25.33  e9:3-4-490382.' !-4-490383.9.9.9 e$0:2.9.4:203.3...9.3.8:.35078.380-.25.3:39:503:. '4  e0.3203:3.3-07:93 !3.3.9.9/03.3:..8::75.9/03./.3'  e%2-.3:/2. /..3 - 4-490382..

4:207.2.25./. 3/08425708-9.'3 !3-4-490382..3: '3.9 -4-497.309:.3:5.3 !3 ! .3 .35078.8 9:3/03.

:88307 9:3/03.3.:883078090.35078.9.3/3.2.!3(  . !07-..3.25.3-07:93 V3..502.

8:.72.3   0807.9574808502-:.3::7..23.9.:/.707:8..187.3...37082 .-0920203:5078.3.-09   %::.9.    !7480/:7  !02078.3 /..3.-400-/.:.7.2-80..59.7439.9.8%./03...20907/..3 05:9502078.25.9.-09/::7/.450 .450 .9:-0-.:88307   .-09/.3503.79.:7...9.8-.9.209079.3..2.3 &39:202078.80-0:2502.3-.38.72.84743  .:9/.87..3  V!03.7 5034947.7.3.5./.9....3:20203:8.:.9.7..3  9.3.25.39/. $09.3/.-099/.390-.7.8/.:3437082 43 .

-09  9.-095:3.-09   0807.9/03.3.5.3/.3/::7007.39/.90807.3-4-49.90-.38.3/909.7 .. 7.3 .9:9..3-4-49 %.. 7.20325.7-4-497..2.3..9:.-09.-40 0-/.9:5078.9.-09 .3-4-493.3  9...3/507:.39.9:/.7.3/9:3-4-497.3../.39.9.0-/.20325.3..0--08.3442  0/2   .:9.32.32032-.9.8.-078.3.-099/.8.9./. 02:/.33.2.79./92-.9:5078.9.83-4-493.38.7.7.35.3/909.3/909.3/.94 %0.9$9408038.3/03.2-80./03.3:39:2020..7/..9: 9/.-09907::75.8.9. 7.7.9.9.83 2.-098.5. 007.7-4-49 7.5...3.442/.-09/.7:820203:8.

 .8.2 007.3.3 /0..

39.3 4 .. 078. 7.-9.-09/..9 02:/.-090/.3 9.2..3 .8:.3/92-.2  .7/0-:02:/.8 .

8 1  4  .9.3.392-..-09/0:.-9.7.380.2.:/-078.3/..2039 039.05..3 .2039/03.9 9.3.3752  - $090.7/0-:/.3   . 3/0817.30.

3 0/.3/.2-80.3 /92-..3/2.7/0-:/.775280.9/5:9..8:.4  .3   78-9.2. -078.3 4 02:/.8  9.7.947 .2178-. 78-9.8 4  .3/..-09/.3/92-..7/0-: 02:/.39.2039 02:/..-09/-078.

72..1  .5.2.347.8207:5.3/84:83.8 425708-9.!./84:8 /. &84:8 ./03...3/:3-.-9.5..2033...3 50309.507903.24347..3/!.307./.3.7.!7088 !.37.9.9/5.3. 03..7.-093/:3.8 /..9.3:.7.92033./..50398 3/0/943 /94730./.3 .09 1 70.9.39./.07.9..9203:3. 0389.0:9.-09:3./.3.:7..2..-.82:9.3.8:.34059.8.7808:.3.3..9.3 503.3.9475079.. .. '  ./.7.!7088  .8.503/079.2.35038 203.72.8 0-07.3.7/3/3.3-.   !73.23 .34059  25.1   %#!&$%  !.3./.041!.-..2-.3 /.3/.9.9. .3503..394 847-94.9.73.0:9.!7088   %%&  !03/.72.32./.9./.3/.89.9 2033. /./2.20/.8.503039:.:2..90789 202-039:..320/.3 :-7..39/..-09:39:.947.3-./.3.5.8 89.7./.3002-:3:/...3. :2:23. 9079039: %././84:8808:.305.9.3/.      %0!.7.-09:3.0:9. 2::9 2:/.0:9.37.-09:3.:3 9/.05.907:9..503./.9/.21472:.3.31..: 8:748.380:2.8.80-.9/03.8:/.31472:.8..3.37.947472:./.9.89.947.8.947..72..  0:7.0  %097.3203.3.72.3 .23907.37.8 425.1./.3/!7.-09:3.37.31.7.8.5.5.9.7.3.03.3./90.3.:0-:39:8.39.9..3.:0.3..9.9/.3 .-09-.37.1472:.2.8/.3503.381.35.2743.90--..   .947.3708/:/03.793/.3938.91..   .350.380/.. 907:9./0. ..91  .5.3:9.350792-.91../.  472:.50.$4.:88090.9.3/909..2.742.3.3-.-090/..8::     .320207:..4-.3.9.-09 :3.8.8 3/0/  43/43%0 !.!.2033.3 /....9:.3503/079...9..5.3:39:/:3.9-9.99.3 %.2/.24347.3-.2..72...9.979.3:2:2:39:9...03.9/.91207:5.:/..:9/./.3 43/43 %0!.25.03.39../025.9.3/488.39-039:80/.72.947/.3 80-.:5.39:25.3.:39:2033.9:.3.807...8:..::.3. 2085:3/02.3/.0:9.3805079.95.38. 203.5.:7 2025:3.5..0:9.3 090780/.03.39.3507:3.1 .:.7./03.9:503/0.9.3.25.05.450. %/943 4:3..3-.21472:.3/./.24347.4:2020/.8.: 007  43/43%0 !.9 .0            ..35.98:9/-:.39/.7:39:2030.75072:.72.3907-.  0:39:3.39-49.303...0:9./-:.3 /83907.203:3.7.3.9.:9/.. 1%0#4. 02-07.3907.

8..347.8.8/..8./ /..3/07./..8..:2.3/.8.8.38.:2:23.7/.5.9.3.-0980/9/.:39:9.7085435./.37.:2.-07:9  #.5.8.98:9 /1472:.8.947.350792-.34059..3./9.3. #.-9.  !.29./.8/.5 $0.3 /083907.3!030/.3.3 425708-9. $0-....9/9072.3 :-7. 81.37./. 1472:.83..8.3-.80-.9..2:/.3.3.91/.8.18448 7.7:82025:3.947.3 425708-9.8 425.7.7../.8.-:7:8.91-08.3.3574808.3203.34059.3.7.-09:3.::37.-09 -.381.80-.3574/:/03.80/9-:7:2.83. .9.32.38.9-9.3.. !74/:..2./.3203. $0/.389.  .

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

/..9:.:9.203. 0-07.790.9 .903.8.3 .9.7:9.9..3-:7: !74/:.7/.35./.32.:57.3:39:2:/.3203.91/.9.8-.-07:9  03.9.2503..  43941472:.8.3:39:203.7 89.9078.91:3.7443..23 .203:7.5./. ..32.9.3 /:3..8.3 .5.907:9.38 8079.7.8-.3/025..7  / 31472.7:8/3/.31.9 .7/.85./507:./.89.3-.3 -0723.3907.7..8.3:.8.3.9-07:3.91  425708-9.9   %03472:.9.2.3/.8..37.82.92.80-..5.8.-.5..3/003/.03..43/89079039: 2094/07.2::9.8./.7 200-:7 81./.3.303.95424718...2./..9.-9./03..:8/-.8 .47 502. 488. 8::203..3/33.1472:.33.3425708-9.5.9/9072.::7.3:.:5:35748087..8:9.90780-:9 9/..9 2.91  .3/488.1472:.8.:7.0. 897::9:72.:9/03..9..8203.39/.77.8  - $1.. 70. 02-.8-.-09:3.8.3443..8.37.37.8./..2.8.3:.:39: 203/.2-.3/.

- .-09 8.847-.9 -070-    94.5  /.2845745..9.0.2.34 6 8  :%.

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

:9 .502-.3 /073.2 203./..328.350..32. 090-.9./03.7...3.8.807.2..803..7.9/03.38.790.3-..25.7.35.91.9:1.7..702:/.354207..5 203. 2.. 094/0!028.8 094/04.3.8.8.2.. 9/.3502....3/.39/.58.3-07..7.9.25:7-..34.:9.3/.  .503.1..5.3 .8 7403.38.3 90908.912033.7.7.8. !03.39.2-.58:...03.3::7.2-.3.3.3/8.21.7.3  22  7403.3 503..3:/.8/...9.790-.38:: 203.9.5.3:3..390780-:9/.52094/03..502-.8.:9.703.3 1.3/.502-.3.:9/.58:.3.2-.3.9/-:.2094/0 ..39/.31..74240:20303/.30-01803 .25:7.3/.8:.35.58:/03.7../.3/33.2-.3 .91.39.7:9./8:85038 !748085028.8...0./.3.3503073.74240:/.3/..5.   7403.1.22094/03..91 /.07.3. 203.3/03.5.3.33.91803.2-./.8.3:.9.8/.8025749. 909.3-07-.:5:3507-..-07.8./03.3203.8 5072:.8./.3 /03..790.5.503.907.907.7.3202-039:274.80/07..3-07-.7/.:9:.:9..3 !:9.:9.3.9: .7:9..8..503.8.9:2094/0503.3907.2094/050303/.8.7.9:  !02-039:. 5.:90908.354207.9.3/9.25:7.8:85038 $090.7.79090780-:9/837.8.7.93 /9.42.807.3./.3:9.7..7.:97.3/..3203.37.3..9.7 1.7:9.3 .5.39 .::5:39:.203.:..58:.37.

.3/2.2..503025749.3/.7.3.3..919.33.8.9./.7..91/8:85038.44 0..3./..  . 832:./.8::/-../:   !03073.7.  - 094/0$:85038&/.8025749.3 /.3..  &39:2094/04.3-.:9.2907./.3-.9 2./-039:5.8 .3.2././.5.80.:9.3.33.74240:907/./.3..503/33..3.25:7. 0. %07-039:.99-0:  43941472:.809. 094/0$0257490: !748088025749-0:.9./:3..-09:3.3/. 503:3.790.574808 503.809.58:.3/.35. 80:48.39:35. /...8  .9 !  0980:48.807.95.234103 7403. .8::703/..93 42.2. 507.35.93 54.7905.%.5.98.:880.3-0-07..2:/.7.750302-.

.394 74789.073. $.5907..-09 74.9..9.39/.:9 80:48.03.9.9/. ...73 42:.7.37.2  8503 ..3 2.3203:3..380:48./507/.38:-897.3.8:-897.8. .58090.91 /05. 90780/.9 978.5..0./84758/.9.5.22::9909.3203.3203./84758.9 /847-.234103 !03./03...25:2025079.91/03.8.47  890.3.8.3./../. 2.9     8507884/.2-039:807-:90727438.33.0  %.3 439408974209471.58:  208  809.:7.3/:3.9.3909.3/03.7 .98:/./8.91 -.3/.

09./.:/.  43941472:..25:7.9 2. .- 93.

847-94.25:7.2502-:.9.388.7.7:9.3            !02-:.3.9 . 094/050.847-94 .7:9.9 -034.3 ..9 $47-94 789.9 .3 %.3/.-09:3.3 $47-94/.3 890.9 .8.91/.250. 208 .47/03.47  890.2-..203:.3.:9.9 /:/.3 1./03.5.5 9.7:9..3007./50740 9.-09 /847-.-0-07.2-.2094/0/./: .2-./847-.9.7:2.9.3 /...09.9.38:-897.35  /...803.3/507:./847-.908974209471.3 7  -070-  034.32:/.7..

9/.2.39/.3.9.:8..7:93.3../8:.7.:/.3 433.3/.390780-:9/807-:203.. .3907.8:: .9.5079:.91 5.8203.3 /.3 84/./.3502-..3/33.3.3/.91....9503:.-09:3....3/.980./:..9.3.3-.3.743203./ 502.743 43.9503:..9.9. 507:-.1.8.91/.502-.3./..350.7.9: 8.2.7..39.2503.74380/. 8.5./5.7./.2.97854207.8.2.5./0-:7-078./.9.808 02:/.39/.7./../../:3.3   !079:./9...207:8.9../03.7.3.35.:39:203.7.91 02:/..2897:9:784/./.8.3  - 094/0503.-.3.790 ..3//33.5.   !02-039:.7:9/.:.9.3/1472:.370.4..7.3.380.35072.380-.7..:/.3.078-0/.9 .7.2.35.91 ./.91203:9:5 7././.25:7.25:702:/.9..84/.915.343 !079:./.303/.3502.05.4 9/..343...7.

4 /03.2.9.5.8.-:7..-..384/08973 /:.7.33.3507:/507.3 425708-9.3- 84/08973 /:3. .80-.:39:203.2583/507-..25:7/03.9.7/.9:240:.3.3   42508240:.3:.38.9   !03.389.9 505507239   !0.7:9/..91/.../ 503.383 02:/. .39/./.29.3: $0.3.8.3:2:2/:3.9.33.9.3.2.3.-079::.38 /.473 !030/.-47..08503:39:9.350342508 /.3/748..3.8 /897-:8::7.9...3.../03.3/...4.2.3-..39/.947:280/..2.750383 8.2.- 4250832. /907.24/1.919/.-07../9/./.3907-..3/..37.5  502..9.8.7:9./.91803.7..3.2:-.9.742../.80.5.7..47.7:947. .9./.7:9.3.3...5   !02.907789.3.. 8.3.703.2:2 :-7.25::3..'..7/.3.9..-0943..3240:47.33  9.25:203:9:57.3240:448..3.:-.3.37.3.8..3/.:.912..3.9::7.7.3240:.8..  .2094/0:9..3.7.:.7483 .8.7:9..8/.9:7:3.80-.7.9:7.3  - .7.3 094/03203:7:3.3/9.8.3..3:2.3.3 :-.720-.3:2:2/:3.250.7  ' 8503 !748087.5.. 7.9 .3.8073/.23.5.3 203:7.5. /.02:33.38 !02.30.9574903 03.9.790.-09:3...2:9.. 07: 897.384/08973/.09..-09 :3./.234.3:2:2/:3.9 50342508202-039:4250889.25:7./.9.2502-:.3 2037.38.2.. 948 /.7 /4.3/.3/./:3.3 425.8.8.3 .3//33.350.8.3 2.35./. $4/08973/.21034890.79./.2./.35.2-. 0-07.3:..2-.-07.803.3..91 02:/..3:.9.02.3./.3/.7..91/03.8.9.8./.3.. !0.9:.3/:3. .7:9.9./.9203:9:57.3:8 5.39: .3203../.3907.37.3..9..-09:3.9:.38.3.3/:897 &39:8.75.342508240:.  8...9.-47.8.7803.3.73.91.35.84254882...2::9 .3.5  789.8.2 .8.39/.3:39: ./47..234/.9.3 80-.9503425083:8 207:5.:73 .:.9-0 ..9: /:3.9:8507.503073.-077 .234/...9.3/.8-..915.9:7.320303/.9.9/.2425083:8.2/.   425083:8 !02-039:./.28.3 425083/../:3.202-039:42508 .33..73.7./03.25:7.3:5.8.29.3 /.3..3 203:7:3.8.91/.91.2 9.38.38:35.33.9/.91203.39/.3425083:8.3502.2.39...:2024/1.3 507:/507.5.3/.7..33.5.3/.::37..2..21034203.:203:7.3907./.3507:/507.-:3.8.9..9../803.9.230.08503..3..5.9.383 8..9.7... -07:9 .:7.39075.-0943.09.38-:.8:0/.947:2.:/073.5./.9../33.702-.7:9.2 .:/.-09:3..9 /. ./.03843.   742./.3.2:2 2.-07:9  .35.7 !02-039:.3 0.3 5030/.8.:./.3/07.03843..

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

. 48/.3  $0-.3805079820943 /20943 /20954848.   2  978.9.3/:3.2-..3/488   2.9..9   2 /.3.3.3 /03.

9:0350550723942...9.-0980-.391.

-09:3.723.3..-09/:3...%./03.9 2..9.380-.3 .39.8.38:3 .9  2  43941472:.09.2..8/.32094/0.91/.

9  .3 .-09   /.9.7-43.

9-..-09:3.3/.. 890.25:7802:.32025:3.7.3  $:39    -.   .09.8.5.9  .9 .7. %.007..0  $9..47 6 8  !02-:..9:..9.3.%  . !.7.

.3 /:3.:39:. 28.809.3 /488/0.3:.3.::5-.3./:39:.3...09.91.9.3.8..8..32025:3.  -.9/./.7.7.8.3.81./.8-. .3.8-.9./80-:9.9  $02:.32094/0.8./488:7.3  $1.3.8573-07.8.8-.9190780-:9.3/50740/. .234103 .7.91: 472:.809.9. .809.80/.91.2.3:2:2.3/08974209471.:8.-09:3.3.9.8.809.38:3  43941472:.9 2. &2:23. .3.8573 . 0.:.23 580:/4010/73 /./03.280/..3.3/.  %.9:2:2.03.234103 471037.35.9.3:.2341032094/07.9425708-9.8..8.234103/52094/07.4-.390.

2-./  2 ..3890.3.-/.-09 809.9:39: 9.234103 . .3907/7/.3503.8.3.8/.9                03.742.7. 807-:   890.25:7/03. 8.9.3208 /84758.-09 7.350550723945.31.3007.2.3073.  .3 20.3.9.47. !072.- 807-:  0.25:7/03.3.234103 %.  S .93 7.9 !055072394 $4/ .7:9.394 .9.84//.3:  /..3:.32.3.8.31.5.3 $.25:77.7.3809...47/..9 09.80.7.3.:9.7.73/03.3.-09/03..3/:3 242./..7:9..3503./.3:073/03./03.  380 !072.93 !02-:.3 5 .3.394/.80.3503.3 2.7..3 208 .25..2-.3.73 ..7:9.9..

942.   /70/0  8573 %.3.8573:39:.980...393 .93203.3.-09:3.7:39:2033/.8.8.3.9.75079:2-:.9       2.1.7.7:8/-:.9.- .39.3274-.4707: .3007. .-09/03.3503.3.- 0.4.3 503.$009 .   %. !7240 :%.9.7:9.

34.3.208   %.3 4.3.8:%.-09 !02-:..2/..3.3  9..    '9.39.9..$00980-.4707: ...47 /.83425.3073 9/.9.70.3.4/.8573 -09: :.20..3-. 42-3.2-.4:%. 1.8.23./.31.25:757240 9.3  0  4.09.3.7.502.3..-/.-/.8./03.8..8573 /03..4   .8.$009/.7.3.37..2-.8573/.38:39:203:7.9-9./.

.307.

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

907.-9.38::9079039: $9./.3-4-49.30/.-0980.33.5.3 .9:.553.9.5072:. !02078..05...-9..2..88 .38205:9502078.35.5.915.39.94780../.318 9494 94945.2-   9.05.3/84:8 .8:.8/507./.243/83.8.-9.8/.7.3007.3007.-9.200-  / ./.89/.-. 5:9.8 $9.25.8205:9 !.:703.-09/07:8 ./.... .73.:7 !078.9.-9.-9. 789.87.91 !078.3.-9.9:.17.-.20907 503.8.3..3907./.8 0.8.7.507:-.2 2./.-09 .3..  - 007./.3..7. 7.9/.3.-09 27.8.8.8 9.3.:.9:9079039: 9039:./.9.:7 0 84:8 1 #. !4890/3790   .3  02:/.9..3  .3 92-.9.3. 909.7.8.89.217...8.389.507:-.3.8.5.  &$9.:  !078.2-7. !02078..3 17.9/03.9.-9.9 .

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->