TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

PARTEA A II-A (PARTEA SPECIAL ) TEHNOLOGIA FORMELOR FARMACEUTICE

CAPITOLUL 3 FORME FARMACEUTICE CON INND DISPERSII OMOGENE
3.1. SOLU II MEDICAMENTOASE. SOLUTIONES (F.R. X)
3.1.1. Generalit i
A. Defini ie Solu iile medicamentoase sunt preparate farmaceutice lichide, care con in una sau mai multe substan e active dizolvate ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solven i i destinate administr rii interne, externe sau pentru prepararea altor forme farmaceutice. Solu iile medicamentoase au ca solven i: apa, alcoolul, glicerolul sau uleiuri vegetale. B. Istoric Printre primele forme farmaceutice preparate nc din antichitate au fost solu iile medicamentoase i solu iile extractive. Exist multe referiri istorice legate de prepararea i ntrebuin area solu iilor. n prima farmacopee Romn (FR I) din 1862 erau oficinale mai multe solu ii f r a avea o monografie de Generalit i. Denumirea Solutiones apare nc din FR IX unde se realizeaz o delimitare net a solu iilor propriu-zise de apele aromatice. n F.R. X avem 17 solu ii oficinale din care una este solu ie radioactiv de uz intern. Solu iile au fost primele forme farmaceutice fabricate de industria farmaceutic n cantit i mari, majoritatea lor au fost preparate ini ial n cantit i mici n laboratorul farmaceutic. C. Clasificare Exist mai multe criterii de clasificare a solu iilor. n continuare vom prezenta cteva criterii: a) Dup modul de formulare: - solu ii magistrale; - solu ii industriale; - solu ii oficinale. b) Dup compozi ie - sol simple (cu o singur substan medicamentoas ); - sol compuse (cu dou sau mai multe substan e medicamentoase dizolvate). c) Dup natura solventului - solu ii apoase; - solu ii alcoolice; - solu ii glicerolate; - solu ii uleioase; - solu ii cu solven i anhidri: propilenglicol, polietilenglicol. d) Dup modul de preparare - solu ii ob inute prin dizolvare; - solu ii ob inute prin amestecare. e) Dup modul de condi ionare: - solu ii; unidoze; - solu ii multidoze . f) Dup calea de administrare: - solu ii de uz intern; - solu ii de uz extern. g) Dup modul de administrare: - solu ii cu m suri dozatoare; - solu ii administrate n pic turi, - solu ii pentru fric ionare, pensula ii etc. D. Avantaje

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Solu iile sunt nu numai cea mai veche form ci i preparatul cel mai utilizat de bolnavi, administrabil pe toate c ile de administrare. Solu iile prezint multe avantaje i anume: - administrare u oar ; - dozare exact a substan ei active (omogenitate); - biodisponibilitatea foarte bun ; - efect rapid; - utilizare cu succes n pediatrie, fiind u or de dozat; - permit prelucrarea substan elor higroscopice, delicvescente i a celor care formeaz amestecuri eutectice lichide; - permit utilizarea de aromatizan i, edulcoran i, coloran i, corectori de miros i gust; - evit ac iunea iritant asupra tractului digestiv (stomac etc.) ac iune prezent la unele comprimate, sau pulberi deoarece sub form de solu ii se evit prezen a unor concentra ii mari de substan activ ntr-un anumit punct; - solu iile pentru uz extern permit administrarea uniform a substan elor; - solu iile se preteaz la fabricarea i condi ionare automat . E. Dezavantaje - stabilitate mic (apa este un mediu bun pentru reac ii chimice); - volumul i masa solu iilor este mare ceea ce presupune cost ridicat, la transport, spa ii de depozitare mari; - solu iile pot fi u or invadate de microorganisme ceea ce impune ad ugare de conservan i.

3.1.2. Formularea solu iilor

Pentru prepararea solu iilor medicamentoase avem nevoie de urm toarele materii prime: - substan e medicamentoase: solutul (sau dizolvatul); - substan e auxiliare solvent (dizolvant), adjuvan i i aditivi; - materiale i recipiente de condi ionare. A. Substan e medicamentoase Marea majoritate a substan elor medicamentoase utilizate la prepararea solu iilor sunt substan e solide, mai rar lichide. Substan a trebuie s corespund exigen elor calitative prezentate n farmacopee: identitate, puritate, uniformitate, lipsa unei contamin ri microbiene excesive, solubilitate etc. Pentru a ob ine solu ii corect dozate este foarte important s se utilizeze substan e care s corespund nu numai calitativ ci i cantitativ. Impurit ile pot fi de dou feluri: - chimice care pot produce precipita ii, color ri sau alte degrad ri; - biologice bacterii, ciuperci, viermi. Este important ca substan ele s fie ct mai pure i necontaminate cu microorganisme sau cel mult cu o minim contaminare. n afar de exigen ele amintite o alt proprietate foarte important pentru ob inerea solu iilor este solubilitatea. Solubilitatea este proprietatea unei substan e de a se dizolva ntr-un solvent sau ntr-un amestec de solven i rezultnd un amestec lichid omogen. Despre solubilitate am prezentat diferite detalii n Capitolul II, subcapitolul Dizolvarea. B. Substan e auxiliare B1. Solven i B1.1. Generalit i Solventul, al doilea component al solu iilor este auxiliarul de prim importan care predomin cantitativ avnd rolul de a transforma substan a activ n solu ie, n urma procesului de dizolvare. Alegerea solventului se face dup principiul nrudirii chimice cu substan a de dizolvat ct i dup scopul terapeutic urm rit. n general, un solvent cu constanta dielectric mare este un bun solvent pentru moleculele polare sau ionice, iar solven ii apolari cu constanta dielectric foarte mic sunt solven i buni pentru molecule lipofile.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

B1.2. Clasificarea solven ilor Solven ii se pot clasica dup mai multe criterii dintre care amintim urm toarele: a: Dup constitu ia chimic : - solven i polari (ap , alcool, glicerol etc.); - solven i apolari (benzen, toluen, cloroform, eter etc.); b. Dup miscibilitatea cu apa: - solven i miscibili cu apa; - solven i nemiscibili cu apa. Solven ilor li se impun o serie de condi ii i anume: - capacitate mare de dizolvare; - s fie neutri, incolori, stabili; - puri din punct de vedere chimic; - iner i chimic i farmacologic; - netoxici, neinflamabili; - i cu cost economic sc zut. B1.3. Apa distilat B1.3.1. Generalit i Apa distilat este solventul cel mai utilizat n practica farmaceutic fiind constituentul de baz al organismului. Toate reac iile biochimice au loc n mediu apos. Utilizarea apei ca solvent este avantajoas i din punct de vedere economic fiind cel mai ieftin solvent. Dezavantajul utiliz rii apei ca solvent este favorizarea unor reac ii ntre substan ele medicamentoase sau auxiliare con inute n solu ie. Apa este un foarte bun dizolvant pentru substan ele polare, ionice sau grupuri hidrofile n molecule. Apa distilat trebuie s corespund condi iilor de calitate impuse de FR X. Pentru ob inerea apei distilate se folose te apa potabil . B1.3.2. Calitatea apei potabile Apa potabil trebuie s fie limpede, incolor , inodor cu un procent de s ruri n limitele admise. n apa potabil pot fi con inute dou feluri de impurit i: - impurit i solubile: y s ruri minerale (cloruri, bicarbona i de sodiu, potasiu, calciu, magneziu etc.); y substan e organice provenite din metabolismul bacterian sau din descompunerea microorganismelor; - impurit i mecanice: y particule de material anorganic; y particule de material organic: celule moarte etc. Apa potabil utilizat pentru ob inerea apei distilate se trateaz cu reactivi corespunz tori i anume: - pentru distrugerea substan elor organice apa se trateaz cu KMnO4 sol 1% n cantitate de 25 ml/10 litri ap . Se amestec i se las n repaus 6-12 ore apoi se filtreaz . Permanganatul de potasiu este oxidant, elibernd oxigenul atomic care distruge microorganismele. Substan ele volatile i gazele sunt ndep rtate prin nc lzire. Duritatea temporar (dat de bicarbona ii de calciu i magneziu) se ndep rteaz cu solu ie de hidroxid de calciu sau carbonat de calciu 2-5%. Duritatea permanent (s rurile de calciu i magneziu solubile) se nl tur cu solu ii de carbonat de sodiu 5-6%. B1.3.3. Prepararea apei distilate Modul de preparare a apei distilate a fost prezentat n Capitolul 2.3. n F.R. X avem oficinale urm toarele monografii de ap distilat : Apa distilat (Aqua destillata F:R. X) este un lichid limpede, incolor, inodor i f r gust i trebuie s fie pur chimic i microbiologic conform condi iilor de calitate prezentate de F.R. X. P strarea apei se face n recipiente corespunz toare bine nchise . Apa distilat pentru preparate injectabile (Aqua destillata ad injectabilia F.R. X). Trebuie s corespund condi iilor de calitate din monografia Ap distilat . n afar de aceste condi ii trebuie s fie steril i apirogen . Aceste condi ii se consider a fi ndeplinite doar n primele 4 ore de la distilare iar p strarea ei se face n recipiente nchise etan . n afar de distilare mai sunt i alte modalit i de purificare a apei i anume: - schimb ionic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- electrodializ ; - osmoz invers ; - ultrafiltrare. Prin toate aceste modalit i se poate ob ine apa demineralizat , pur din punct de vedere chimic dar nu steril . n continuare vom prezenta n mod succint aceste modalit i. B1.3.4. Demineralizarea apei prin schimb ionic Principiul metodei const n trecerea apei con innd diferite s ruri, pe o coloan de schimb tori de ioni care este format dintr-un schelet macromolecular insolubil dar avnd ioni mobili, care pot fi schimba i cu ioni de aceea i sarcin con inu i n apa potabil . a) Clasificarea schimb torilor de ioni Schimb torii de ioni sunt diferi i i pot fi clasifica i dup mai multe criterii: a1. Dup schimbul ionic: - cationici R-H+ (cationi i); - anionici: R+OH- (anioni i); a2. Dup structur : - organici; - anorganici; a3. Dup provenien : - naturali aluminosilica i (glauconit, montmorilonit, zeolit); - sintetici: y organici: Wolfati i (ob inu i prin policondensare) i Amberlit (prin copolimerizare) y anorganici Permuti i. b) Mecanismul schimbului ionic Schimbul ionic se realizeaz n urm torul mod. Apa se absoarbe la suprafa a scheletului i apoi are loc reac ia de schimb. Pentru realizarea schimbului ionic, apa trece printr-o coloan de cationi i cednd coloanei cationii i eliberndu-se n ap o cantitate echivalent de ioni de hidrogen (H+). R-H+ + NaCl p R-Na++ HCl n n continuare apa este trecut printr-o coloan de anioni i, unde sunt absorbi i anionii n schimb eliberndu-se o cantitate echivalent de ioni hidroxil. R+HO- + HCl p R+Cl- + H2O n Dup saturarea coloanei recuperarea se face cu NaOH 3-4% (pentru anioni i) i HCl 3-6% (pentru cationi i). c. Instala ii de demineralizare Demineralizarea se poate realiza i pe coloane simple avnd o coloan de cationi i i una de anioni i; apa rezultat cednd prin nc lzire i dioxid de carbon (vezi figura 3.1.).
Apa

Figura 3.1. Instala ie de demineralizare (dup Sipos Emese i Ciurba Adriana Tehnologie farmaceutic pentru asisten i de farmacie, 2003)

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

n afar de aceast instala ie n industrie se lucreaz cu aparate de capacitate mare. Un astfel de aparat este prezentat n figura 3.2.:

Figura 3.2. Schema instala iei de demineralizare a apei utiliznd 6 coloane (dup Popivici Adriana Tehnologie farmaceutic , 2004) Debitul acestei coloane este mare de aproximativ 3.000 4.000 l/or . n afar de aceste tipuri de schimb tori de ioni mai pot exista instala ii la care cationi ii i anioni ii se g sesc suprapu i ntr-o singur coloan . Apa demineralizat este pur din punct de vedere chimic dat nu i microbiologic. B1.3.5. Demineralizarea apei prin electrodializ sau electroosmoz Celula osmotic este compus din trei compartimente separate prin dou membrane prin care pot difuza ionii. n compartimentul central se g se te ap potabil iar n compartimentele laterale sunt electrozii (anodul i catodul). Dup conectarea la sursa electric are loc o migrare a ionilor la polul opus astfel nct apa din compartimentul central devine tot mai s rac n ioni. Schema unei astfel de instala ii este prezentat n figura 3.3.:

Figura 3.3. Schema celulei osmotice pentru demineralizarea apei (Sipos Emese i Ciurba Adriana Tehnologie farmaceutic pentru asisten i de farmacie, 2003) B1.3.6. Purificarea apei prin osmoz invers Metoda se bazeaz pe fenomenul de osmoz . Dou solu ii de concentra ii diferite sunt separate de o membran semipermeabil . n mod normal apa traverseaz spontan membrana trecnd din compartimentul mai diluat spre cel mai concentrat pn la egalarea concentra iilor n cele dou compartimente. n situa ia cnd se creeaz o suprapresiune n compartimentul care con ine solu ia concentrat apa iese din acest compartiment i debitul este propor ional cu presiunea aplicat . O astfel de instala ie este prezentat n figura 3.4.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Presiune

solu ie concentrat

solu ie mai pu in concentrat

Membran semipermeabil

Figura 3.4. Principiul osmozei inverse (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Membrana semipermeabil poate fi compus din acetat de celuloz , poliamide etc. Prin osmoz invers se ob ine apa u or demineralizat lipsit de pirogene, microorganisme, virusuri etc. Apa astfel ob inut se poate utiliza pentru sp larea recipientelor, utilizate la ambalarea solu iilor parenterale. B1.3.7.. Purificarea apei prin ultrafiltrare Aceast metod utilizeaz suprapresiunea i permite separarea moleculelor dizolvate n ap n func ie de masa molecular , cu ajutorul unei membrane foarte selective. Ultrafiltrele nu re in s rurile minerale dar re in moleculele organice (de o anumit m rime) i diferite particule nedizolvate (bacterii, virusuri). Prin acest procedeu se ob ine apa utilizat n industria alimentar , n electronic etc. Schema unei astfel de instala ii este prezentat n figura 3.5.:

Figura 3.5. Principiul ultrafiltr rii (Sipos Emese i Ciurba Adriana Tehnologie farmaceutic pentru asisten i de farmacie, 2003) B1.4. Solven i miscibili cu apa a. Alcoolul etilic Alcoolul etilic este al doilea solvent ca utilizare n practica farmaceutic . Alcoolul se ob ine prin fermentarea unor lichide care con in zah r. Este miscibil n orice propor ie cu ap , glicerol, aceton , cloroform, eter, propilenglicol, i polietilenglicol lichid. n F.R. X avem oficiale dou monografii de alcool etilic: a1. Alcool ( (Alcoholum, F.R. X) este alcool concentrat de 960C (96% v/v amestec de alcool i ap ). Alcoolul este lichid incolor, limpede, volatil, inflamabil cu miros caracteristic i gust arz tor. a2. Alcool diluat (Alcoholum dilutum F.R. X). Alcoolul diluat este alcool de 700 (70% v/v) ob inut prin amestecul alcoolului concentrat (675 g) cu apa (325 g) la temperatura de 200C. n afar de cele dou concentra ii oficiale n F.R. X n practic se utilizeaz i alcool de alte concentra ii pentru prepararea solu iilor extractive (tincturi, extracte) i pentru prepararea tincturii de iod (alcool 500). Alcoolul este un solvent cu bun capacitate de dizolvare pentru substan ele

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

organice polare, acizi, baze, s ruri, glicozide, rezine, uleiuri volatile, coloran i, iod, camfor, mentol, lecitin , ulei de ricin etc. Pentru unele substan e este foarte important concentra ia alcoolic . (De exemplu camforul se dizolv n alcool concentrat dar la dilu ie avansat precipit ). Alcoolul se utilizeaz n amestec cu apa ca solubilizant (cosolvent) cnd capacitatea de dizolvare este mai mare dect la solven ii lua i separa i. La amestecul alcoolului cu apa se va proceda conform tabelelor alcoolmetrice din farmacopee. Prin amestecarea alcoolului cu apa se degaj c ldur (dizolvare exoterm ). n afar de proprietatea de dizolvare, alcoolul are i propriet i antiseptice i dezifectante. b. Glicerolul (Glycerolum, F.R. X). Glicerolul se ob ine prin saponificarea gr similor. Glicerolul este un solvent polar i se prezint sub form de lichid limpede, incolor, vscos, higroscopic, f r miros, cu gust dulceag, cu densitatea mai mare dect apa. Glicerolul este miscibil cu apa i alcoolul, pu in solubil n aceton i practic insolubil n cloroform, eter, uleiuri grase i uleiuri volatile. Capacitatea de dizolvare a glicerolului cre te prin nc lzire cnd vscozitatea scade dar nu trebuie dep it temperatura de 1300C deoarece se descompune la aceast temperatur n acrolein , un produs toxic. Datorit higroscopicit ii poate absorbii apa pn la 25% din greutatea sa. Glicerolul are diverse utiliz ri n practica farmaceutic : - solvent i cosolvent (pentru solu ii de uz intern i extern); - edulcorant pentru preparatele de uz intern (asociat cu sorbitol); - conservant antimicrobian (datorit higroscopicit ii este antiseptic). Solu ia apoas cu concentra ie de peste 40% glicerol nu permite dezvoltarea microorganismelor); - protector (pe epiteliu); - umectant i emolient datorit hidrofiliei iar datorit vscozit ii ridicate ader pe piele i mucoase; - are ac iune farmacologic proprie: laxativ utilizat intern i extern (supozitoare, clisme). c. Propilenglicolul (Propylenglycolum F.R. X). Este lichid vscos, limpede, inodor, incolor cu gust dulceag, am rui i higroscopic. Are densitate mai mare dect apa i este miscibil cu ap , alcool, aceton , cloroform, u or solubil n eter i insolubil n uleiuri grase. Propilenglicolul nu este toxic, se poate utiliza att intern ct i extern, avnd o bun capacitate de aderare pe mucoase (auricular , oftalmic , vaginal etc.). d. Polietilenglicolii lichizi (Macrogola F.R. X) n func ie de greutatea molecular i consisten , polietilenglicolii se mpart n trei grupe. - polietilenglicoli fluizi (cu masa molecular cuprins ntre 400-600); - polietilenglicoli semisolizi (cu masa molecular ntre 600-1500); - polietilenglicoli solizi (cu masa molecular ntre 1.500-10.000. Ca solvent se utilizeaz macrogolii fluizi, cel mai utilizat fiind PEG 400, care se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, vscos, cu miros slab caracteristic cu gust ini ial dulce, apoi amar i u or arz tor. PEG se utilizeaz mai ales n cosmetic datorit vscozit ii ridicate i datorit efectului sicativ i astringent. Uneori PEG se utilizeaz n amestec cu apa sub form de cosolvent. e. Alcoolul izopropilic. Se utilizeaz ca solvent pentru solu ii de uz extern. f. Butilenglicolul se utilizeaz la dizolvarea morfinei. B1.5. Solven i nemiscibili cu apa a. Uleiuri vegetale. Uleiurile vegetale sunt fluide la 200C, limpezi, de culoare galben deschis, f r miros (sau miros slab caracteristic), vscoase cu densitate mai mic dect apa. Exist i uleiuri vegetale solide la 200C (exemplu Cacao oleum). Uleiurile vegetale sunt insolubile n ap i n alcool dar solubile n majoritatea solu iilor apolare (benzen, cloroform, tetraclorur de car etc.). Uleiurile vegetale au dezavantajul c se autooxideaz (rncezesc) datorit prezen ei leg turilor duble n moleculele acizilor esterifica i cu glicerolul. a1. Uleiul de floarea soarelui (Helianthi oleum F.R. X). Se ob ine prin presarea la rece sau prin extrac ie cu solven i organici din semin ele plantei Helianthus annuus. Acest produs con ine 85% gliceride ale acizilor nesatura i i satura i (n principal ale acidului oleic) apoi fosfatide, vitamine, lecitin i acizi liberi (palmitic, stearic etc.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Uleiul de floarea soarelui este un lichid limpede, galben auriu, vscos, cu miros u or caracteristic. Este solubil n solven i organici (benzen, cloroform, eter), greu solubil n alcool, insolubil n ap i cu indice de aciditate cel mult 2. Acest solvent se utilizeaz pentru dizolvarea uleiurilor volatile i a substan elor lipofile. Solu iile uleioase se utilizeaz att intern ct i extern (pic turi pentru nas, pic turi pentru ochi etc.) mai ales cu aplicare pe mucoase. Pentru solu iile parenterale se utilizeaz Helianthi oleum neutralizatum (F.R. X), neturalizat i sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1600C cu indice de aciditate de maximum 0,2. Uleiul de floarea soarelui se p streaz n recipiente bine nchise, ferit de lumin , la rece. a2. Uleiul de ricin (Ricini oleum F.R. X). Uleiul de ricin se ob ine prin presarea la rece a semin elor decorticate ob inute de la planta Ricinus communis din familia Euphorbiaceae. Dac ob inerea este necorespunz toare n ulei poate trece o toxoalbumin foarte toxic . Uleiul de ricin este un lichid vscos, incolor sau slab g lbui, cu miros i gust caracteristic i densitate subunitar (0,945-0,966). Uleiul de ricin se poate folosi i pentru unele forme farmaceutice (emulsii, unguente, solu ii injectabile) ct i cu scop terapeutic. Intern este folosit ca purgativ: - la copii 2g/an vrst ; - la adul i 30-50 g. a3. Uleiul de m sline (Olivarum oleum). Acest ulei se ob ine prin presarea fructelor de M slin (Olea Europpea) i se prezint ca un lichid galben verzui, miros pl cut, gust dulceag i nu este sicativ. Uleiul de m sline calitatea I poate fi utilizat i pentru prepararea solu iilor injectabile. n practica farmaceutic se mai pot utiliza i alte uleiuri vegetale ca: - uleiul de germen de porumb; - ulei de soia; - ulei de arahide etc. b. Uleiuri minerale b1. Parafina lichid (Paraffinum liquidum F.R. X). Sinonime: ulei de parafin , ulei de vaselin . Uleiul de parafin con ine un amestec de hidrocarburi parafinice saturate i se ob ine prin distilarea frac ionat a petrolului. Este un lichid incolor, f r gust, f r miros, solubil n solven i apolari (benzen, cloroform, eter etc.) i foarte greu solubil n alcool i nemiscibil cu apa. Se amestec n orice propor ie cu uleiurile grase (cu excep ia uleiului de ricin) ct i cu uleiuri volatile. Parafina lichida administrat intern are efect laxativ iar extern se utilizeaz pentru preparate topice fiind foarte bine tolerat pe epitelii. B1.,6. Solven i de sintez nemiscibili cu apa a. Oleatul de etil lichid asem n tor uleiurilor vegetale, cu vscozitate mai mic i cu propriet i dizolvante remarcabile. Se absoarbe u or, substan a activ este cedat bine, ns are tendin de rncezire. b. Carbonatul de etil este utilizat mai ales pentru dizolvarea eritromicinei care are solubilitate redus n ap . Masele plastice sunt atacate de carbonatul de etil. c. Benzoatul de etil este utilizat ca i cosolvent n concentra ie de 5-10% m re te solubilitatea unor substan e n ulei. d. Benzoatul de benzil este utilizat tot ca i cosolvent. e. Miristatul de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni. n prezen a alcoolului cre te capacitatea de dizolvare. B2. Adjuvan i i aditivi Pentru a ob ine solu ii de calitate i cu efecte terapeutice superioare se utilizeaz i al i auxiliari cu diferite roluri: - agen i pentru m rirea solubilit ii; - agen i de vscozitate; - corect ri de pH;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- stabilizan i; - aromatizan i; - edulcoran i; - coloran i etc. a. Agen i de m rire a solubilit ii. Pentru m rirea solubilit ii se utilizeaz diferite sisteme tampon n func ie de calea de administrare. Se aleg sisteme tampon care se utilizeaz n concentra ie ct mai mic , netoxici i stabili. Exemple de sisteme tampon: - citrat de sodiu /acid citric; - acetat de sodiu / acid acetic; - borax / acid boric; - benzoat de sodiu / acid benzoic etc. b. Antioxidan i. Ace ti auxiliari au rolul de a ncetini procesele redox din solu ii. Pentru solu iile apoase se utilizeaz tiosulfatul de sodiu, acidul ascorbic, cisteina etc. Pentru solu iile lipofile se utilizeaz esterii acidului galic, tocoferolul, hidrochinona etc. c. Edulcoran i. Sunt substan e care au rolul de a corecta gustul prin ndulcirea solu iilor. Se utilizeaz dou tipuri de edulcoran i: - naturali: zah rul (cel mai utilizat edulcorant), glucoza, fructoza, sorbitolul, lactoza etc.; - de sintez : zaharin , ciclamat, aspartam etc. c1. Zaharoza (Saccharum F.R. X). Zaharoza se prezint sub form de cristale incolore, gust dulce, f r miros, cu punct de topire la 1600C, (peste aceast temperatur se caramelizeaz ). Zaharoza este u or solubil n ap , greu solubil n alcool i glicerol, este higroscopic . Zaharoza se poate utiliza ca atare sau sub form de sirop simplu (64% zaharoz i 36% ap ). n mediul acid, datorit propriet ii reduc toare hidrolizeaz n glucoz i fructoz . Datorit faptului c sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor siropurile diluate necesit ad ugarea de conservan i. c2. Sorbitolul (Sorbitolum F.R. X). Pulbere microcristalin alb , f r miros i gust slab dulce. Se utilizeaz sub form de sirop n concentra ie de 70%, ca edulcorant pentru diabetici. Ca i la zah r solu iile apoase necesit ad ugare de conservan i. Sorbitolul are inconvenientul c este u or laxativ. c3. Zaharina (Saccharinum F.R. X). Pulbere cristalin alb , f r miros, gust foarte dulce. Are capacitatea de ndulcire de 300-500 ori mai mare dect zah rul, dar f r valoare nutritiv . Este un edulcorant utilizat n primul rnd pentru preparate administrate diabeticilor. d. Aromatizan i. Aceste substan e au rolul de a corecta gustul i mirosul produselor de uz intern. Exist aromatizan i utiliza i i pentru solu ii uz extern. Aromatizan ii pot fi de dou feluri: - naturali: sirop de portocale, de vi ine, de cacao, de fructe i uleiuri volatile; - sintetici: vanilina, mentol, acetat de etil, cloroform etc. e. Coloran i. Utilizarea acestor auxiliari are diferite scopuri i anume: a) corectarea aspectului nepl cut: - culoarea ro ie cu arom de cire e, vi ine; - culoarea galben cu arome de citrice, banane; - culoarea verde cu arom de ment . b) cre terea acceptabilit ii la pacien i; c) n scopul avertiz rii (exemplu spirtul medicinal este colorat albastru). Un colorant trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s nu fie toxic; - solubilitate bun n solventul utilizat; - putere mare de colorare; - stabilitate la lumin , temperatur ; - inert chimic i terapeutic; .- pre de cost sc zut; - s nu prezinte miros i gust nepl cut. f. Conservan i. Sunt auxiliari cu rolul de a mpiedica dezvoltarea microorganismelor. Un conservant trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - eficient n concentra ie ct mai mic ; - netoxic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- stabil; - solubil n solven i; - spectru larg de ac iune; - gust i miros acceptabil. Pentru solu iile de uz intern se pot utiliza conservan i: parabeni, cloroform etc. Pentru solu ii de uz extern clorobutanol, fenosept, clorocrezolul. Pe eticheta medicamentelor trebuie indicat utilizarea conservan ilor (att conservantul utilizat ct i cantitatea folosit ). Conservan ii admi i de C.E.E. sunt prezenta i n tabelul urm tor: Tabel 3.1. Conservan i admi i de C.E.E. (Sipos Emese i Adriana Ciurba, Tehnologie farmaceutic pentru asisten ii de farmacie, 2003)
Nr. C.E.E. E 200 E 201 E 202 E 203 E 210 E 211 E 212 E 213 E 214 E 215 E 216 E 217 E 218 E 219 E 220 E 221 E 222 E 223 E 224 E 226 E 227 E 230 E 231 E 232 E 233 E 236 E 237 E 238 E 239 Acid ascorbic Sorbat de sodiu Sorbat de potasiu Sorbat de calciu Acid benzoic Benzoat de sodiu Benzoat de potasiu Benzoat de calciu p-hidroxibenzoat de etil Derivat sodic al esterului etilic al acidului p-hidroxibenzoic p-hidroxibenzoat de propil Derivat sodic al esterului propilic al acidului p-hidroxibenzoic p-hidroxibenzoat de metil Derivat sodic al esterului metilic al acidului p-hidroxibenzoic Anhidrid sulfuric Sulfit de sodiu Sulfit acid de sodiu (Bisulfit) Disulfit de sodiu Disulfit de potasiu Sulfit de calciu Sulfit acid de calciu Difenil o-fenilfenol o-fenilfenat de sodiu Tiabendazol Acid formic Formiat de sodiu Formiat de calciu Hexametilentetramina Denumirea conservantului

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3.1.3. Prepararea solu iilor

n farmacii prepararea solu iilor se face la scar mai mic dect industrial. n acest tip de unitate sanitar se prepar urm toarele tipuri de solu ii: - solu ii magistrale; - solu ii oficinale; - dilu ii a unor solu ii tipizate concentrate; - ct i produse elaborate sub form de solu ii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

A. Spa ii i aparatur n farmacii solu iile se prepar n receptura sau n laborator. Aceste nc peri sunt dotate cu ustensile i aparatur corespunz toare: - pahare Berzelius, Erlenmeyer; - cilindru gradat; - pipete; - baghete; - plnii; - patentule; - mensuri; - linguri e de inox, balan e. Toate ustensilele trebuie s fie cur ate nainte de utilizare. B. Recipiente de condi ionare Recipientele pentru ambalare trebuie s fie sp late bine cu ap potabil , apoi cl tite cu ap distilat i se usuc nainte de ambalarea solu iei. Indiferent de solu ia preparat (solu ii magistrale sau solu ii elaborate) condi ionarea se face n recipiente corespunz toare scopului urm rit. n farmacii avem recipiente din sticl (colorate sau incolore) de material plastic de diferite m rimi 10g, 20g, 30g, 50g, 100g, 150g, 200g, 250g, 500g i mai rar 1.000g. C. Fazele prepar rii solu iilor Fazele prepar rii difer n func ie de tipul solu iei preparate. Solu iile magistrale presupun cteva faze n plus fa de solu iile elaborate. Vom ncepe cu prezentarea fazelor de preparare a solu iilor magistrale. C1. Verificarea re etei. Const n verificarea corectitudinii prescrierii i a altor date legate de superscriptio. C2. Verificarea dozelor terapeutice maxime. Se realizeaz n modul prezentat deja la Calcularea dozelor maxime admise. C3. Alegerea metodei de preparare a solu iilor Odat cu alegerea metodei se aleg ustensilele, aparatura, recipientul, dozajul, dopul, eticheta. Recipientul se alege n func ie de cantitatea preparatului. Eticheta se alege n func ie de calea de administrare (ro u extern i albastru intern). Pe etichet se trece num rul de re et din registrul de copiat re ete (pentru Rp magistrale) sau numele preparatului pentru produsele elaborate, modul de administrare, valabilitate, cantitatea i numele farmacistului preparator. C4. Cnt rirea i m surarea. Stabilirea ordinii de dizolvare n continuare se alege balan a potrivit , c reia i se verific func ionalitatea dup care se a eaz vasul n care are loc dizolvarea iar substan ele se cnt resc n ordinea impus de formula prescris i pe m sura dizolv rii n solvent. Pentru scoaterea din borcan a substan ei solide se utilizeaz linguri a farmaceutic iar pe talerul balan ei (cump na de mn ) se pune pe o tectur de hrtie. Dup fiecare cnt rire se terg linguri ele i talerul balan ei. Vasul tarat poate fi mensur , pahar Berzelius sau alt recipient n func ie de cantitate. Pentru cnt rirea unor substan e solide ca : iod, azotat de argint, fenol, permanganat de potasiu se utilizeaz obligatoriu linguri e din plastomer. La cnt rirea fiec rei substan ei citirea etichetei trebuie s se fac de cel pu in trei ori. Pentru substan ele toxice prescrise n cantit i sub 0,05g se utilizeaz solu iile titrate 1:10 sau 1:100 a acestor substan e. Cnd avem cantit i mari de lichide pentru m surarea lor se pot utiliza i recipiente de sticl de mai mic exactitate (cilindru gradat, mensuri gradate). Pentru volume de 0,1 ml folosim pipete gradate. Cantit ile ntre 1-4 ml se m soar n pic turi cu pic torul normal. (F.R. X). C5. Dizolvarea F.R. X prevede prepararea solu iilor prin dizolvarea substan elor medicamentoase n solven i potrivi i i completarea la masa specificat (m/m). Dizolvarea se face n mod diferit n func ie de solubilitate i anume: C5.1. La solu ii simple solventul se introduce n flaconul tarat n procent de 80%, apoi se adaug substan a i se agit pn la dizolvarea complet . Dizolvarea se poate face la rece, la cald n func ie de propriet ile substan ei. La unele substan ei dizolvarea se face per descensum.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

C5.2. La solu iile compuse substan ele medicamentoase solide i auxiliare se dizolv n func ie de solubilitate, n func ie de propriet ile chimice i n general n ordinea cresc toare a cantit ii prescrise. La fel, pentru ca substan a solid s nu adere de pere ii vasului se adaug ini ial o parte din solventul utilizat n care se dizolv apoi substan ele medicamentoase i auxiliarii. n general la prepararea solu iilor, ini ial se dizolv substan ele mai greu solubile urmnd apoi cele cu solubilitate mai ridicat iar substan ele volatile, aromatizan ii, coloran ii se adaug la sfr it. Substan ele volatile nu se adaug n solu ii calde. Pentru substan ele care se dizolv cu degajare de c ldur (oxid de calciu, hidroxid de sodiu) sau cu efervescen se utilizeaz la dizolvare vase cu capacitate mai mare. Eventuale modific ri ale auxiliarilor se specific pe re et . C5.3. Solu iile alcoolice se ob in prin dizolvarea substan elor n alcool de diferite concentra ii. Cnd nu se prevede concentra ia alcoolului se utilizeaz alcool 96% v/v, iar cnd se prescrie alcool diluat se utilizeaz alcool 70% v/v. Pentru prepararea alcoolului de diferite concentra ii se utilizeaz tabelele alcoolmetrice din farmacopee n care sunt prezentate diferitele constante fizice n func ie de concentra ia alcoolic Tabel I: prezint concentra ia n alcool a amestecului de alcool i ap , la 200C, n func ie de densitatea relativ . Tabel II: prezint modul de prepararea alcoolului de diferite concentra ii prin amestecarea de alcool i ap , la 200C (n g) dup cum urmeaz : Tabelul 3.2. (F.R. X)
Concentra ia alcoolului 300 care se Alcool Ap dilueaz 950 266 734 940 270 730 930 275 725 920 279 721 0 91 283 717 900 287 713 0 89 292 708 0 88 296 704 0 87 301 699 860 305 695 850 310 690 0 84 315 685 830 320 680 0 82 325 675 810 330 670 800 335 665 790 340 660 0 78 346 654 0 77 351 649 760 357 643 0 75 363 637 740 369 631 730 375 625 720 381 619 710 388 612 700 394 606 Concentra ia alcoolului ob inut 40 Alcool 361 366 372 377 383 389 395 401 407 713 420 427 432 440 447 454 461 468 475 484 492 500 508 517 526 535
0

500 Ap 639 634 628 623 617 611 605 599 593 587 580 573 568 560 553 546 593 532 525 516 508 500 492 483 474 465 Alcool 459 466 473 481 488 495 503 511 518 526 534 543 551 560 568 577 587 596 605 615 625 636 646 657 669 680 Ap 541 534 527 519 512 505 497 489 482 474 466 457 449 440 432 423 413 404 395 385 375 364 354 343 331 320

600 Alcool 564 572 581 590 599 608 617 627 636 646 656 666 676 687 698 709 720 732 743 755 768 781 795 807 821 835 Ap 436 428 419 410 401 392 383 373 364 354 344 334 324 313 302 291 280 268 257 245 232 219 206 193 179 165

700 Alcool 675 686 696 707 717 728 739 751 762 774 786 798 810 823 836 849 863 867 890 905 920 935 951 967 983 Ap 325 314 304 293 283 272 261 249 238 226 214 202 190 177 164 151 137 124 110 95 80 65 49 33 17

800 Alcool 795 807 820 832 845 858 871 884 898 911 925 940 954 969 984 Ap 205 193 180 168 155 142 129 116 102 89 75 60 46 31 16

900 Alcool 927 941 956 970 985 Ap 73 59 44 30 15

Tabel III: prezint prepararea alcoolului de diferite concentra ii prin amestecarea de alcool i ap , la 20 0C (n ml). n continuare este prezentat acest tabel:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Tabelul 3.3.
Concentra ia alcoolului care se dilueaz 35 400 450 500 550 600 650 700 750 800 0 85 0 90 950 Concentra ia alcoolului ob inut 300 350 400 450 500 167 335 505 674 845 1017 1189 1360 1535 1709 1884 2061 2239 144 290 436 583 730 878 1027 1177 1327 1478 1630 1785 550 600 650 700 Volumul de ap (n mililitri) 750 800 850 900

127 255 384 514 644 774 906 1039 1172 1306 1443

114 229 344 460 577 694 812 932 1052 1174

103 207 311 417 523 630 738 847 957

95 190 285 382 480 578 677 779

88 175 264 353 443 535 629

0

81 163 246 329 414 501

0

76 153 231 310 391

72 144 218 295

68 138 209

65 133

64

Pentru a ob ine alcool de o anumit concentra ie (30 -90 ) se amestec 1.000 ml alcool (la 200C) de concentra ia prev zut n prima coloan vertical cu volumele respective de ap (la 200C) prev zute la intersec ia coloanelor orizontale cu cele verticale. Amestecarea alcoolului cu apa este nso it de degajare de c ldur . C5.4. Solu iile n glicerol se prepar prin dizolvarea substan elor medicamentoase n recipiente uscate la cald, datorit vscozit ii ridicate a solventului. n acest mod se dizolv : acidul boric, boraxul, anestezina, novocaina, fenazona etc. C5.5. Solu iile uleioase se prepar prin dizolvarea n ulei la rece sau la cald n recipiente uscate. Dizolvarea la rece n ulei se aplic substan elor volatile (camfor, mentol, timol, ulei volatil) i a substan elor medicamentoase u or solubile. Unele substan e se pot dizolva n eter dup care se amestec cu uleiul iar ulterior prin nc lzire pe baia de ap eterul este evaporat. C6. Omogenizarea se poate realiza prin agitare care n afar de faptul c asigur ob inerea solu iilor omogene m re te viteza de dizolvare. C7. Filtrarea solu iilor. Filtrarea a fost prezentat n Capitolul 2.7. n acest subcapitol vom prezenta doar succint cteva aspecte legate de filtrare. Filtrarea are ca scop separarea particulelor solide de un lichid cu care se g se te n amestec sau pentru a asigura sterilitatea unor preparate. Filtrarea poate avea loc: - la presiune normal (cnd lichidul trece prin materialul filtrant sub influen a for ei gravita ionale); - la suprapresiune; - sau la vid. Prin filtrare se n elege att materialul filtrat, ct i suportul sau al i auxiliari utiliza i la filtrare. Dup scopul urm rit exist dou tipuri de filtrare: - filtrarea cu scop de clarificare; - filtrarea sterilizat . n func ie de mecanismele implicate n procesul filtr rii exist : - separare printr-un fenomen mecanic cnd sunt re inute particulele cu diametrul superior diametrului porilor; - separarea prin fenomen fizic de adsorb ie, adeziune i capilaritate, cnd sunt re inute i particule cu diametrul inferior diametrului porilor. Viteza de filtrare poate fi m rit prin: - cre terea diferen ei de presiune care ac ioneaz la cele dou fe e ale filtrului; - cre terea suprafe ei de filtrare; - utilizarea unor filtre cu porozitate nalt . Diferitele tipuri de solu ii se filtreaz utiliznd diverse materiale filtrante: - solu iile apoase se filtreaz prin hrtie de filtru. - solu iile alcoolice se filtreaz prin vat . - solu iile extractive apoase i siropurile se filtreaz prin vat sau tifon. - solu iile uleioase sau glicerolate se filtreaz prin hrtie de filtru uscat la cald i m rind diferen a de presiune dac e posibil. nainte de filtrare pentru solu iile apoase filtrul se spal cu ap distilat . Se utilizeaz dou tipuri de filtre:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- filtrul simplu: ndeosebi cnd ne intereseaz precipitatul; - filtrul plisat: ndeosebi cnd suntem interesa i de lichid. Pentru filtrarea solu iilor apoase se indic utilizarea hrtiei Whatman. C8. Ad ugarea altor forme farmaceutice Pentru ob inerea unor solu ii n afar de substan e medicamentoase i auxiliari se utilizeaz uneori i alte forme farmaceutice ca: sirop, ape aromatic , tincturi etc. Ad ugarea acestor forme se face dup filtrarea solu iei deoarece pe hrtia de filtru pot fi re inute unele substan e din compozi ia acestor forme. Solu iile alcoolice, tincturile i extractele fluide se cnt resc sau se m soar n pic turi. Extractele moi sau uscate se tritureaz n mojar cu o parte din solvent sau cu un amestec de ap -alcoolglicerol (6:1:3) la 10g extract moale sau uscat. Dup dizolvarea tuturor componentelor i omogenizare se completeaz la cantitatea prescris cu solventul indicat n prescriptio respectnd principiul m/m. C9. Condi ionarea primar . P strare. Expedi ie Solu ia ob inut se transvazeaz n recipiente de expedi ie, din sticl incolor sau brun , n func ie de componente, se pune dopul i se eticheteaz . Solu iile alcoolice datorit densit ii subunitare se ambaleaz n recipiente mai mari dect cantitatea de solu ie. Dup preparare se verific caracteristicile organoleptice ale solu iei (miros, culoare, aspect i eventual gustul dac e cazul). Recipientul se eticheteaz corespunz tor avnd pe etichet antetul farmaciei (plin aplicarea tampilei dreptunghiulare) pe care se trec alte date i anume: num r de registru de copiat re ete (pentru Rp magistrale), numele solu iei oficinale, valabilitatea, modul de administrare, cantitatea, data, preparatorul etc. n func ie de solu ia preparat pot fi trecute i alte men iuni Otrav , A se p stra la loc r coros, A se p stra ferit de lumin etc. Preparatele magistrale se p streaz n farmacii la loc r coros, ferite de lumin , n recipiente bine nchise un timp scurt 1-2 zile pn la expedierea c tre bolnavi. Rp magistrale se prepar la cerere. Preparatele oficinale precum i cele industriale se depoziteaz n farmacie conform indica iilor prev zute n F.R. X sau ale produc torului. n momentul eliber rii solu iei farmacistul are obliga ia de a mai verifica nc o dat caracteristicile organoleptice i de asemenea s dea pacientului indica ii corespunz toare legate de modul de administrare pacientului. D. Prepararea unei solu ii diluate dintr-o solu ie concentrat Pentru a n elege modul de lucru se va exemplifica prin prepararea Apei oxigenate 3% din Perhidrol 30%. Pentru a prepara Apa oxigenat 3% se utilizeaz regula paralelogramului i anume:
Din Perhidrol care con ine 30% H2O2 i Ap care con ine 0% H2O2 se ob ine 3 p Perhidrol

H2O2 3%

27 p Ap 30 p Ap oxigenat

Pentru a calcula necesarul de perhidrol i ap se face diferen a ntre concentra iile apei oxigenate i a materiilor prime utilizate. Calculele vor fi efectuate pe diagonal iar rezultatele vor fi scrise la cap tul opus la diagonalei: 30 - 3 = 27 p r i ap ; 3 0 = 3 p r i perhidrol. n urma calculelor s-a ajuns la concluzia c 30g ap oxigenat se ob in din 3 p r i perhidrol i 27 p r i ap . Pentru a afla cantit ile materiilor prime utilizate pentru ob inerea altor cantit i de ap oxigenat 3% (de exemplu 100 g) se va proceda n urm torul mod: 30 g ap oxigenat 3% se ob ine din ................ 3 g perhidrol ................ i 27 g ap distilat 100 g ap oxigenat 3% .................. x g ..................... y g ap distilat x! 100 3 300 ! ! 10g Perhidrol 30 30 i y! 100 27 ! 90g Ap distilat 300

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3.1.4. Caractere. Control. Conservare

La solu ii F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii: A. Aspectul solu iei Solu iile medicamentoase sunt lichide limpezi, cu mirosul, culoarea i gustul caracteristic componentelor (F.R. X). B. Identificarea are loc conform componentelor din fiecare monografie. C. pH-ul se determin poten iometric. D. Masa total pe recipient. Acest parametru se determin prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prev zute n urm torul tabel (vezi Tabelul 3.4.): Tabel 3.4. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g i pn la 50 g 50 g pn la 500 g 500 g i mai mult de 500 g Abatere admis 5% 3% 2% 1%

E. Dozarea substan ei active se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv . Con inutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prev zute n tabelul urm tor (Tabelul 3.5.) dac monografia nu prevede altfel: Tabel 3.5. Con inut declarat n substan Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% activ (%) Abatere admis 7,5% 5% 3% perioada de

F. Conservarea solu iilor are loc n recipiente bine nchise. Solu iile trebuie s - i p streze calit ile i efectul terapeutic pe toat valabilitate.

3.1.5. Solu ii oficinale n F.R. X

3.1.5.1. Solu ii oficinale de uz intern 1. Solutio Ammonii Acetatis 15% Solu ie de acetat de amoniu Preparare Solutio Ammonii hydoxydi 100g/l Acidum aceticum 300g/l Aqua destillata g.s.ad. 35,7g 41,4g 100,0g

Amoniacul, acidul acetic i 20g ap se amestec i se nc lzesc la fierbere. Dup r cire solu ia ob inut se neutralizeaz la hrtia de turnesol ro ie i se completeaz cu ap la 100g. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: expectorant. 2. Solutio Bromhexini Hydrochloridi 0,2% Solu ie de clorhidrat de bromhexin 0,2% Preparare: Bromhexini Hydrochloridum Acidum tartaricum Methylis parahydroxybenzoas Propilis parahydroxybenzoas Aqua destillata g.s.ad. 0,2g 0,10g 70mg 30mg 100g

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Substan ele se dizolv prin nc lzire la 80g ap , dup r cire se completeaz cu acela i solvent la 100g. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: expectorant mucolitic. 3. Solutio calcii chloridi 50% Solu ie de clorur de calciu 50% Preparare: Calcii chloridum 50g Aqua destillata g.s.ad. 100g Clorura de calciu fin pulverizat se dizolv n ap distilat (dizolvarea este exoterm ). Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: hemostatic, antialergic i intervine n metabolismul calciului. 4. Solutio Digitoxini 0,1% Solu ia de digitoxin 0,1% con ine digitoxin dizolvat ntr-un amestec de ap Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic 5. Solu ie Digoxini 0,05% Solu ia de digoxini 0,05% con ine digoxin dizolvat ntr-un amestec de alcool, ap propilenglicol. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic. 6. Solutio Efervescens Sinonime: Solu ie efervescent Limonad gazoas Preparare: Solu ia I: Natrii hydrogenocarbonas Sirupus simplex Aqua destillata g.s.ad. i i glicerol.

4g 15g 100g

Solu ia II Acidum citricum 3,65g Sirupus simplex 15g Aqua destillata g.s.ad. 100g Solu iile se prepar n dou recipiente separat i se amestec n timpul utiliz rii. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: antiemetic. 7. Solutio Epinephrini 0,1% Sinonime: Solu ie de adrenalin 0,1% Solu ia de adrenalin 0,1% con ine adrenalin ntr-un amestec de ap mol/l pH-ul ajustat la 3,0 4,0. Solu ia con ine stabilizan i potrivi i. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: simpatomimetic. 8. Solutio Glyceryli Trinitratis Spirtuosa 1% Solu ie alcoolic de trinitrat de glicerin Sinonime: solutio nitroglycerini spirituosa Solu ia con ine nitroglicerin dizolvat n solu ie alcoolic . Observa ie: La nc lzire i lovire solu ia poate exploda i se descompune n prezen a hidroxidului de sodiu. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: antianginos. i acid clorhidric 1

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

9. Solutio Magnesii citratis Solu ie de citrat de magneziu Preparare: Acidum citricum Magnesii subcarbonas Sirupus simplex Citri Aetherolenum Talcum Aqua destillata g.s.ad. 25,5g 15g 50g 0,1g 5g 350g

Peste acidul citric dizolvat n 200ml ap nc lzit la aproximativ 700C se adaug n por iuni mici carbonat bazic de magneziu i se agit pn la dizolvare, dup care se adaug siropul simplu i uleiul de l mie n prealabil titrat cu talcul i 20 ml ap , agitndu-se corespunz tor apoi se filtreaz i se completeaz cu ap la 350g. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: purgativ. 10. Solutio Methylergometrini Hydrogenomaleatis 0,025% Solu ia con ine Hydrogenomaleat methylengometrin de 0,025% dizolvat ntr-un amestec de alcool, ap , glicerol i propilenglicol cu pH-ul ajustat la 3,2. Solu ia con ine stabilizan i i conservan i antimicrobieni potrivi i. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: hemostatic uterin. 11. Solutio Natrii Iodidi [131 I] Solu ia de IODUR [131 I] con ine izotopul [131 i] radioactiv al iodului i tiosulfat de sodiu. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: Solu ia este folosit pentru investigarea func iei tiroidiene, pentru tratarea tireotoxicozei i a cancerului tiroidian. 3.1.5.2. Solu ii oficinale de uz extern 1. Solutio Aluminii aceto-tartarici Sinonime: Solu ia de acetotartrat de aluminiu Solu ie Burow Preparare Aluminii sulfas Acidum aceticum dilutum Calcii carbonas Aqua destillata Acidum tartaricum 30g 36,5g 13,5g q.s q.s

Sulfatul de aluminiu se dizolv n 100g ap i se filtreaz prin hrtie de filtru. n filtrat se adaug acid acetic diluat i carbonat de calciu dispersat n 20g ap (ad ugat treptat i sub agitare continu ). Se las n repaus timp de cel pu in 24 de ore la temperatura camerei agitnd pn la ncetarea degaj rii bioxidului de carbon dup care se filtreaz . La fiecare 100g solu ie se adaug 3,5g acid tartic. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: Astringent, antiseptic, sub form de comprese umede n tratamentul ulcerelor varicoase, pentru gargarisme i sp l turi nazale n dilu ii potrivite. 2. Solutio Camphorae Spiriuosa 10% Sinomine: Solu ie alcoolic de camfor 10% Spirt camforat Preparare Camphora Alcoholum Aqua destillata q.s.ad. 10g 70g 100g

Camforul se dizolv n alcool, se adaug ap , n mici por iuni i sub agitare pn la 100g i apoi se filtreaz . Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: revulsiv, antiinflamator i antiseptic cu ac iune locale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3. Solutio Formaldehydi Sinonime: Solu ie de formaldehid Solu ie de aldehid formic ; formol Aceast solu ie con ine cel pu in 35% i cel mult 37% formaldehid i mai con ine metanol folosit ca stabilizant. Utilizare: dezinfectant pentru instrumentar, nc peri, pentru prepararea anatoxinelor ct i pentru conservarea preparatelor anatomice. 4. Solutio Hydrogenii peroxydi concentrata Sinonim: Solu ie de peroxid de hidrogen Perhidrol Solu ia con ine peroxid de hidrogen n concentra ie de aproximativ 30%. Trebuie s con in cel pu in 95% cel mult 105% H2O2 fa de valoarea declarat . Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, hemostatic local, decolorant, dezodorizant etc. 5. Solutio Iodi Spirituosa Sinonim: Solu ie alcoolic de iod iodurat Tinctura de iod. Preparare: Iodum Kalii iodidum Alcoholum 500 g.s.ad. 2g 3g 100g

Iodul i iodura de potasiu se dizolv n 30g alcool de 500 i se completeaz cu acela i solvent pn la 100g. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, micostatic cu ac iune topic etc. 6. Solutio Phenylhydrargyri Boratis 0,2% Sinonim: Solu ie de borat fenilmercuric 0,2% Solu ie fenosept Boratul fenilmercuric se dizolv n ap nc lzit la aproximativ 500C iar dup r cire se completeaz apa evaporat , se filtreaz i se ambaleaz . Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic n afec iuni oculare, conservant pentru colire i solu ie uz extern. 7. Alcoholum Dilutum Alcool dilut Preparare Alcoholum Aqua destillata gta 67,5 q.s.ad. gta 100,00

Solu ia se ob ine prin simpla amestecare a componentelor. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: solvent, antiseptic etc.

3.1.6. Solu ii neoficinale preparate frecvent n farmacie

I. Solu ii neoficinale uz intern 1. Solu ie de iod iodurat Solu ie Lugol Preparare Iodum Kalii iodidum Aqua destillata q.s. ad. gta 1,00 gta 2,00 gta 100,00

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Iodul i iodura de potasiu sunt aduse dup cnt rire ntr-un mojar unde sunt triturate n prezen a unei mici cantit i de ap iar dup dizolvare se adaug treptat restul cantit ii de ap .  Dizolvarea iodului n ap se datoreaz form rii ionului complex de I3 . Solu ia de lugol se ambaleaz n recipiente incolore i se administreaz sub form de pic turi n hiperfunc ia tiroidian datorat caren ei de iod. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: hiperfunc ie tiroidian datorit caren ei de iod. 2. Solu ie Iod Iodat Forte Preparare Iodum Kalii iodidum Aqua destillata gta 5,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Iodul i iodura de potasiu se dizolv n cantitatea mic de ap completndu-se apoi cu solvent la masa prev zut . Ambalarea se face n acela i mod ca i solu ia precedent . Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: hiperfunc ie tiroidian datorit caren ei de iod. 3. Solutio Papaverini Hydrochloridi 4% Preparare Papaverinum hydrocloridum gta 4,00 Acidum citricum sau Acidum tartaricum gta 2,00 Aqua destillata q.s. ad. gta 100,00 Substan ele solide se cnt resc i se introduc ntr-un vas tarat de sticl sau mensur , dup care se adaug apa distilat sau solu ie conservant pn la masa prev zut . Amestecul componentelor se nc lzesc pe baia de ap pn la dizolvare. Dup r cire se completeaz solventul evaporat, se filtreaz i se ambaleaz ntr-un recipient corespunz tor. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: antispastic musculotrop. 4. Solutio Glyceroli 50% Preparare: Glycerolum Aqua destillata gta 50,00 q.s. ad. gta 100,00

Componentele se amestec i se ambaleaz ntr-un recipient corespunz tor. Ac iunea farmacologic i ntrebuin ri: neuropsihiatrie infantil II. Solu ii uz extern 1. Solutio Hydrogeni Peroxydi Diluta 3% Sinonim: ap oxigenat 3% Preparare Perhidrol Aqua destillata gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Perhidrolul se amestec cu apa la temperatura camerei ntr-un vas de capacitate potrivit . Dup preparare apa oxigenat se ambaleaz n flacoane de sticl de culoare brun i se eticheteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic. 2. Solutio Acidum Boricum 3% Preparare Acidum Boricum Aqua destillata gta 3,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul boric se cnt re te la cump na de mn sau alt balan aducndu-se apoi ntr-o mensur sau pahar Erlenmeyer dup care peste aceast substan se adaug apa i se nc lze te pe sita de azbest pn la dizolvare. Dup dizolvare i r cire solu ia se filtreaz completndu-se cantitatea de solvent evaporat . Ambalarea de face n recipiente incolore, etichetate uz extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3. Solutia Ethacridini lactas 1 Solu ie de rivanol Preparare: Aethacridini lactas Aqua destillata gta 0,10 q.s. ad. gta 100,00

Pulberea de rivanol cnt rit este adus ntr-un pahar Erlenmeyer peste care se adaug ap n cantitate de aproximativ 30 ml nc lzit la fierbere agitndu-se u or pn la dizolvare, dup care se adaug restul cantit ii de ap . Solu ia de rivanol se ambaleaz n recipiente de culoare brun etichetate corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, micostatic i bactericid. 4. Solutio Castelani Preparare: Fucsinum Alcoholum Acetonum Acidum boricum Resorcinolum Solu io fenolum 2% gta 0,50 gta 10,00 gta 5,00 gta 1,00 gta 4,00 q.s. ad. gta 100,00

Fuxina bazic se dizolv n amestecul de alcool i aceton n cantit ile prev zute n re et , dup care se adaug acidul boric i rezorcina. Dup dizolvare se adaug treptat solu ia de fenol 2% i se amestec . Produsul se ambaleaz n recipiente din sticl de culoare brun etichetate corespunz tor: Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. 5. Solutio Sabouraud Preparare: Tinctura sabouraud Acidum benzoicum Acidum salicilicum Iodum Natrii benzoas Alcoholum Aqua destillata

aa

gta 1,50 gta 3,00 gta 60,70 q.s. ad. gta 100,00

Acidul benzoic, acidul salicilic i iodul se dizolv n alcool concentrat iar benzoatul de sodiu n ap . Solu ia apoas se adaug treptat peste solu ia alcoolic sub agitare continu . Dup ob inere preparatul se ambaleaz i se conserv n recipiente din sticl colorate bine nchise i etichetate corespunz tor (uz extern). Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic i antimicotic. 6. Solutio Antimicotica Preparare: Acidum benzoicum Acidum salicylicum Acidum boricum Solutio iodi spirituosa Alcoholum dilutum gta 1,20 gta 1,20 gta 1,20 gta 13,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul benzoic i salicilic se dizolv n 55 g alcool concentrat. Acidul boric cnt rit se dizolv n 26 g ap la cald iar dup r cire i completare la masa prev zut solu ia de acid boric se amestec cu solu ia rezultat prin dizolvarea primelor dou componente. Dup omogenizare se

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

adaug tinctura de iod i dac este cazul se completeaz la masa prev zut Solu ia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. 7. Solutio Arning Preparare: Acidum salicylium Resorcinolum Tinctura Arnicae Tincutra Benzoe Solutio Camporae spirt. 10% Alcoholum dilutum gta 3,00 gta 3,00 gta 10,00 gta 10,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

cu alcool diluat.

Primele dou componente se dizolv la temperatura obi nuit n aproximativ 40 g alcool diluat dup care se adaug tincturile i spirtul camforat. Dup omogenizare se completeaz cu alcool diluat la masa prev zut . Solu ia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. 8. Spirt pentru fa Preparare: Acidum benzoicum Acidum salicylicum Camphora Glycerolum Alcoholum Lavandulae Aetherolum Solutio Acidi Borici 3% gta 1,00 gta 1,00 gta 2,00 gta 5,00 gta 60,00 gta 1,00 gta 30,00

Acidul benzoic, acidul salicilic i camforul se vor dizolva n alcool concentrat. Dup ob inerea solu iei omogene se adaug glicerolul, solu ia de acid boric i uleiul volatil de lavand agitndu-se u or pn la omogenizare. Solu ia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, antiacneic. 9. Spirt Mentolat 1% Preparare: Mentholum Alcoholum dilutum gta 1,00 q.s. ad. gta 100,00

Mentolul se dizolv n alcool dilut agitndu-se u or pn la omogenizare. Solu ia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, antipruriginos, antiinflamator. 10. Spirt pentru p r Preparare: Acidum salicylicum Resorcinolum Tinctura Arnicae Tinctura Capsici Tincutra Chinae Lavandulae Aetheroleum Alcoholum dilutum gta 1,20 gta 1,20 gta 6,00 gta 6,00 gta 6,00 gta 0,20 q.s. ad. gta 100,00

Obs: Resorcina se poate nlocui cu hidrochinon sau betanaftol, n cantit i egale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Primele dou componente se dizolv n aproximativ 40 g alcool dup care se adaug tincturile i uleiul volatil de lavand . Amestecul se agit u or pn la omogenizare completndu-se apoi cu alcool dilut la masa prev zut . Solu ia se ambaleaz n recipient de culoare brun i se eticheteaz Extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, stimulant al cre terii p rului.

3.2. SIROPURI. SIRUPI (F.R. X)

3.2.1. Generalit i
A. Defini ie Siropurile sunt preparate farmaceutice, lichide, cu con inut crescut de zah r, de consisten vscoas , destinate administr rii interne (F.R: X). B. Istoric Siropurile sunt o form farmaceutic utilizat din cele mai vechi timpuri. nc din antichitate erau utilizate de chinezi, indieni, egipteni, arabi i per i. Ini ial ca edulcorant pentru siropuri era utilizat mierea. Dup ob inerea zah rului din trestie de zah r de c tre chinezi, mierea a fost mai pu in utilizat n acest scop. n secolul IV .H., zah rul este adus n Europa, iar mai trziu, n 1746 A.S: Markgraf descoper c zah rul se poate ob ine i din sfecl de zah r. Cuvntul sirop provine de la cuvntul arab schirab po iune, b utur . C. Avantajele utiliz rii siropurilor Siropurile prezint cteva avantaje importante: - se pot utiliza cu deosebit succes n pediatrie; - au biodisponibilitate bun ; - au valoare nutritiv ; - sunt utile ca i corectori de gust pentru solu iile care con in substan e cu gust nepl cut; - se pot formula sub form de siropuri medicamentoase. D. Clasificare Siropurile se pot clasifica dup mai multe criterii: a. Dup modul de preparare: - siropuri ob inute prin dizolvarea zah rului n ap sau solu ii medicamentoase; - siropuri ob inute prin amestecul siropului simplu cu solu ii medicamentoase; - siropuri ob inute prin dizolvarea n momentul folosirii a granulelor sau a pulberilor precondi ionate. b. Dup rolul ndeplinit: - sirop medicamentos (sirop de codein ); - sirop aromatizant (sirop simplu); c. Dup ac iunea terapeutic : - sirop expectorant; - sirop tonic; - sirop contra tusei.

3.2.2. Formularea siropurilor

Siropurile se prepar din zah r i ap distilat corespunznd condi iilor de calitate prev zute n F.R. X Zah rul poate fi utilizat ca pulbere sau sub alte variante comerciale condi ia este s corespund ca dozare, caractere organoleptice i puritate exigen elor prev zute de F.R: X. Zah rul (Zaharoza) este o dizaharid format din glucoz i fructoz fiind foarte u or solubil n ap , greu solubil n alcool i glicerol i practic insolubil n cloroform i eter. Stabilitatea chimic i biochimic a siropurilor cu con inut mare de zah r (64%) se explic prin efectul osmotic. Un sirop concentrat inhib multiplicarea bacteriilor prin fenomenul de deshidratare celular deoarece presiunea osmotic este mai mare dect presiunea osmotic a celulelor bacteriene.

3.2.3. Prepararea siropurilor

Dup cum am anticipat, prepararea siropurilor are loc prin trei metode:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

A. Prin dizolvarea zah rului n ap ; B. Prin amestecul siropului cu solu ii medicamentoase; C. Prin dizolvarea n momentul utiliz rii a unor forme precondi ionate sub form de granule etc. A. Prepararea siropurilor prin dizolvarea zah rului n ap Prepararea siropului prin aceast metod presupune urm toarele faze: a. Dizolvarea zah rului n ap ; b. Completarea cu ap la cantitatea prev zut ; c. Clarificarea, decolorarea i filtrarea siropurilor. A1. Dizolvarea zah rului. Poate avea loc n dou moduri: a) la rece; b) la cald. a) Dizolvarea la rece se aplic mai ales cnd n solu ia apoas sunt dizolvate substan e termolabile. Dizolvarea la rece prezint cteva avantaje i anume: y prin dizolvare nu se altereaz substan ele termolabile; y se mpiedic hidroliza zaharozei: y nu necesit supraveghere continu ; Dizolvarea la rece are ns i dezavantaje: y nu rezult siropuri clare; y viteza de dizolvare este mic ; y nu are loc o sterilizare a siropului ca i n cazul prepar rii la cald (fierbere); y filtrarea este greoaie. 1. Pentru dizolvarea zah rului la rece se pot utiliza trei metode: a1. Dizolvarea prin agitarea zah rului cu solventul apos a2. Dizolvarea per descensum. Zah rul este pus ntr-un s cule de tifon i se suspend n partea superioar a solu iei apoase. Dizolvarea are loc sub influen a for ei gravita ionale (moleculele de ap vin n contact cu zah rul iar dup dizolvare datorit diferen ei de mas zah rul difuzeaz n solvent dnd posibilitatea dizolv rii unei noi molecule de zah r). a3. Dizolvarea prin percolare. Pentru percolare se poate utiliza percolatorul, un vas de form cilindro-conic prev zut cu un capac iar la partea inferioar are un tub de scurgere cu robinet. La baza percolatorului este o plac perforat pe care se pune materialul filtrant, iar pe la partea superioar se introduce solventul care va dizolva zah rul prin str baterea coloanei de zah r iar dup filtrare siropul se scurge printr-un robinet n vasul colector. n industrie se utilizeaz zaharolizoarele. Construc ia unui zaharolizor este dat n figura 3.6.

A vas cilindric din cupru cositorit; B capac de nchidere; C diafragme perforate; D un alt cilindru; N tub de nivel; Z bil care indic concentra ia siropului; r robinet.

Figura 3.6. Zaharolizor (dup Popivici Adriana Tehnologie farmaceutic , 2004) Corpul zaharolizorului este de form cilindric , confec ionat din cupru cositorit. La jum tatea n l imii se g sesc dou diafragme reglabile ntre care se introduce ca material filtrant vat ntre dou straturi de tifon, iar la partea inferioar este un robinet. La partea superioar se

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

introduce n vas un alt cilindru cu diametrul mai mic dect primul i avnd pere ii perfora i cu orificii foarte mici n care se introduce zah rul, peste zah r ad ugndu-se solventul. Lichidul saturat se coboar la partea inferioar a vasului dup parcurgerea materialului filtrant, iar prin robinetul de la partea de jos se scurge n vasul colector. b. Dizolvarea la cald Dizolvarea la cald are urm toarele avantaje: - dizolvarea rapid ; - ob inere de siropuri clare (substan ele albuminice se coaguleaz ); - conservabilitate mai bun ; - prin fierbere sunt distruse majoritatea microorganismelor. Dezavantajul metodei este hidroliza i caramelizarea par ial a zaharozei. Conform F.R. X prepararea la cald a siropurilor se face pe baia de ap prin fierbere 1-2 minute. Dup dizolvare se completeaz apa evaporat , siropul filtrndu-se fierbinte. La preparare se evit nc lzirea prelungit pentru a evita pe ct posibil hidroliza i caramelizarea avansat a zah rului. n farmacie prepararea siropurilor se poate face n vase emailate, vase de sticl etc. n industrie se utilizeaz cazane emailate, cazane de cupru cositorit sau cazane de o el inoxidabil. A2. Completarea siropului cu solvent la cantitatea prev zut Siropul simplu cu concentra ia de 64% zah r m/m prezint urm toarele caracteristici: - densitatea relativ de 1,3005-1,3247; - indicele de refrac ie ntre 1,4464 1,4550; - fierbe la 1050C. Aducerea la concentra ie a siropurilor se face n urm torul mod: cnd siropurile sunt prea concentrate se dilueaz iar cnd sunt prea diluate se nc lzesc pentru evaporarea solventului. Pentru determinarea concentra iei siropului la cald se utilizeaz mai multe metode: - determinarea cu termometru a temperaturii de fierbere (1 litru sirop 64% fierbe la 1050); - determinarea densit ii cu densimetre, cu balan a Mohr Westphal sau cu picnometrul; - prin cnt rire: 1 litru sirop fierbinte = 1.260g, 1 litru sirop rece = 1.314g; - cu zaharimetre cu scal gradat care plutesc pe suprafa a siropului citindu-se direct concentra ia siropului pe scal . A3. Filtrarea, clarificarea i decolorarea siropurilor a. Filtrarea se realizeaz la cald iar ca material filtrant se folose te vata ntre dou straturi de tifon. b. Clarificarea se poate realiza prin mijloace chimice, fizice i biochimice. b1. Clarificarea prin mijloace fizice se realizeaz utiliznd urm torii agen i de clarificare: - Hrtia de filtru. Se cnt resc 1-5g hrtia de filtru la 1kg sirop. Hrtia se tritureaz n mojar cu ap cald pn la ob inerea unei paste, se stoarce i se introduce n siropul fierbinte dup care se fierbe 1 minut, apoi se filtreaz prin tifon. - C rbunele activ se utilizeaz n concentra ie de 2-5. C rbunele se amestec cu siropul fierbinte i apoi se filtreaz . Are dezavantajul absorb iei unor substan e medicamentoase (alcaloizi, glicozide). - Caolinul se utilizeaz n concentra ie de 2. - Talcul se utilizeaz n procent de 10. - Carbonatul bazic de magneziu se utilizeaz la siropul de balsam de tolu. Dezavantajul este c aceast substan cedeaz siropului un pH bazic (pH = 10). - Albumina se coaguleaz n solu ie prin nc lzire antrennd particulele n suspensie. b2. Clarificarea prin mijloace chimice Alcoolul este folosit pentru clarificarea mai ales a solu iilor extractive apoase. b3. Clarificarea prin mijloace biochimice Are la baz o reac ie enzimatic i se utilizeaz mai ales la clarificarea siropurilor naturale. B. Prepararea siropurilor prin amestecarea siropului simplu cu diferite solu ii medicamentoase Metoda este utilizat la majoritatea siropurilor. Substan ele medicamentoase se dizolv n ap iar solu ia ob inut se amestec cu siropul simplu.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

C. Prepararea siropului prin dizolvarea n momentul utiliz rii a unor granulate sau pulberi precondi ionate Datorit instabilit ii n prezen a apei a substan elor active sau a unor auxiliari unele siropuri se condi ioneaz sub form de pulberi uscate sau granule urmnd s fie dizolvate n momentul utiliz rii.

3.2.4. Caractere. Control. Conservare

A. Caractere i control F.R. X prevede la siropuri controlul urm torilor parametrii: A1. Aspect: siropurile sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu mirosul, gustul i culoarea caracteristic componentelor. A2. Densitatea relativ : se determin conform prevederilor F.R. X de la paragraful Densitate relativ . A3. Indice de refrac ie: se determin conform prevederilor F.R. X de la paragraful Indice de refrac ie. A4. Masa total pe recipient: acest parametru se determin prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prev zute n tabelul 3.6.: Tabel 3.6. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g pn la 500 g Abatere admis 5% 3% 2%

A5. Identificarea se face conform componentelor din monografiile respective. A6. Dozarea: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv . Con inutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prev zute n tabelul 3.7. dac monografia nu prevede altfel: Tabel 3.7. Con inut declarat n substan Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% activ (%) Abatere admis 7,5% 5,% 3%

B. Conservare Siropurile se conserv n recipiente de capacitate de cel mult 1.000 ml bine nchise, complet umplute la temperaturi cuprinse 8-150. La siropurile cu concentra ie mai mic de zah r se pot ad uga conservan i i anume: F.R. X prevede adaosul a 1,5 amestec de p-hidroxibenzoat de metil i p-hidroxibenzoat de n-propil n raport 9:1, pe eticheta recipientului men ionndu-se conservan ii utiliza i. C. Alterarea siropurilor n general, siropurile au o bun conservabilitate mai ales cele preparate la cald (sterilizare, clarificare) dar i datorit concentra iei ridicate de zah r. Totu i, n timp, datorit p str rii n condi ii neprielnice pot ap rea unele transform ri nedorite la siropuri i anume: - invertirea (hidroliza) care poate fi provocat de maltaz sau invertaz ; - invertirea poate fi urmat de fermenta ia alcoolic ; - muceg irea; - recristalizarea;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3.2.5. Siropuri oficiale n F.R. X

1. Sirupus Balsami Tolutani Sirop de Balsam de Tolu Preparare Tinctura balsami tolutani Magnesii subcarbonas Saccharum Aqua destillata g.s. ad. gta 4,50 gta 1 gta 64 gta 100

Tinctura de balsam de tolu se amestec ntr-un mojar cu carbonatul bazic de magneziu i cu 20 g zah r. Dup amestecare se adaug 30 g ap , se omogenizeaz prin triturare apoi se filtreaz prin hrtie de filtru. n filtrat se dizolv prin nc lzire la aproximativ 400C restul de zah r completndu-se apoi cu ap la 100 g. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: aromatizant, expectorant, antiseptic respirator i antispastic la nivelul musculaturii bron ice. 2. Sirupus Belladonnae Sinonime: Sirop de M tr gun , Sirop de belladon Preparare Tinctura belladonnae gta 5,00 Sirupus simplex gta 95,00 Componentele se amestec i se omogenizeaz . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: parasimpatolitic. 3. Sirupus Codeini 0,2% Sirop de codein 0,2% Preparare Codeinum gmma 0,20 Alcoholum gta 1,80 Sirupus simplex gta 98 Codeina se dizolv n alcool i se amestec cu siropul simplu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antitusiv. 4. Sirupus Simplex Sirop simplu Preparare Saccharum Aqua destillata gta 64,00 q.s.ad. gta100,00

Zah rul se dizolv prin nc lzire n ap , se fierbe timp de 1-2 minute agitnd continuu, se completeaz cu apa nc lzit la aproximativ 700C pn la 100 g i se filtreaz fierbinte. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: edulcorant.

3.3. LIMONADE. LIMONADA

3.3.1. Generalit i
A. Defini ie Limonadele sunt solu ii apoase ob inute prin dizolvare de acizi organici, anorganici sau s ruri n ap con innd edulcoran i, aromatizan i i destinate administr rii interne n diferite afec iuni avnd efect laxativ, purgativ, antiemetic sau utilizate ca b uturi r coritoare. B. Formularea limonadelor Limonadele con in urm toarele componente: a. Acizi. Acizii se utilizeaz n concentra ii de 0,2-1%. Pentru prepararea limonadelor se pot folosi urm torii acizi: a1 acizi organici (acid citric, acid tartric, acid ascorbic);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

a2 sau acizi anorganici (acid clorhidric i acid fosforic): b. S ruri. Citra i de natriu i magneziu, glutama i, tartrat de potasiu, bicarbonat de sodiu etc. c. Edulcoran i: sirop simplu, sirop de l mie, sirop de portocale etc. d. Solvent: apa distilat . Limonadele gazoase con in n afar de aceste componente i bioxid de carbon introdus sub presiune sau rezultat n urma reac iei dintre bicarbonat de sodiu i un acid utilizat. C. Prepararea limonadelor Limonadele se prepar prin dizolvarea substan elor n ap dup care se filtreaz . La limonadele gazoase filtrarea se realizeaz nainte de neutralizare, de asemenea prepararea lor are loc n mod diferit i anume: - prin dizolvarea bicarbonatului n ap i ad ugarea unui acid organic cnd rezult dioxid de carbon; - prin prepararea i condi ionarea separat a solu iilor acide respectiv bazice amestecarea f cndu-se n momentul utiliz rii; - prin introducerea substan elor solide (bicarbonat de sodiu i un acid organic) ntr-un recipient adecvat peste componente ad ugndu-se siropul i apa distilat urmat apoi de nchiderea flaconului. Recipientele n care sunt ambalate limonadele gazoase trebuie s aib pere ii rezisten i pentru a rezista la presiuni de 2-3 atm. Timpul de conservare a limonadelor este de 1-2 zile la rece deoarece sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. n limonade pot ap rea i fermenta ii datorit zah rului utilizat. D. Limonade oficinale n F.R. X n F.R. X avem oficinale dou limonade: Solutio Efervescens (Limonada gazoas , Sol. Riviere) i Solu ia de Citrat de magneziu (Limonad purgativ sau Limonad Roge). 1. Solutio Efervescens Sinonime: Solu ie efervescent Limonada gazoas Preparare: Solu ia I: Natri hydrogenocarbonas Sirupus simplex Aqua destillata q.s.ad. Solu ia II Acidum citricum Sirupus simplex Aqua destillata q.s.ad.

4g 15g 100g 3,65g 15g 100g

Solu iile se prepar n dou recipiente separat i se amestec n timpul utiliz rii. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiemetic. 2. Solutio Magnesii citratis Solu ie de citrat de magneziu Preparare: Acidum citricum Magnesii subcarbonas Sirupus simplex Citri Aetheroleum Talcum Aqua destillata q.s.ad. 25,5g 15g 50g 0,1g 5g 350g

Peste acidul citric dizolvat n 200 ml ap nc lzit la aproximativ 700C se adaug n cantitate mic carbonat bazic de magneziu i se agit pn la dizolvare. Se adaug siropul simplu i uleiul de l mie n prealabil triturat cu talcul i 20 ml ap , apoi se filtreaz i se completeaz cu ap la 350 g. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: purgativ.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3.4. APE AROMATICE. AQUAE AROMATICAE (F.R: IX)

3.4.1. Generalit i
A. Defini ie Apele aromatice sunt solu ii apoase de uleiuri volatile destinate pentru a fi utilizate ca atare sau ca vehicule pentru prepararea unor medicamente de uz intern (F.R. IX). n prezent utilizarea apelor aromatice n farmacie este restrns , n schimb industria utilizeaz aceast form pe scar destul de larg . Apele aromatice sunt utilizate n industrie pentru aromatizarea unor produse tipizate sau n unele cazuri chiar utilizate pentru un efect terapeutic. Utilizarea apelor aromatice poate fi att pentru preparate pentru uz intern ct i pentru preparate uz extern (ape de gur , creme etc.). B. Istoric Apele aromatice au fost cunoscute i utilizate nc din antichitate. Cele mai vechi surse care indic utilizarea acestei forme le g sim n literatura antic chinez , de unde au fost preluate de c tre arabi. n sec. IX d.Hr. savantul arab Geber a dat indica ii asupra distil rii ca metod de ob inere a apelor aromatice i a prezentat propriet ile acestei forme. Mai trziu apele aromatice au fost aduse n Europa (n sec. al XIII-lea) de c tre medicul Villanova (1235-1312) i desigur forma s-a perfec ionat tot mai mult prin mbun t irea metodelor de ob inere i respectiv a aparaturii utilizate. n Romnia, apele aromatice au fost introduse ca form oficinal n F.R. I (1862) unde sunt nscrise un mare num r de ape aromatice, o monografie general fiind introdus abia n F.R. IV sub denumirea de Aquae aromaticae sau Hydrolata, n care sunt introduse i solu iile de uleiuri volatile al turi de solu iile extractive ob inute din plante. Delimitarea net apare abia n F.R. VI care descrie monografia Aquae aromaticae. n F.R. IX avem monografie general Aquae aromaticae sau Hydrolata, n F.R. X nemaifigurnd aceast monografie.

3.4.2. Formulare
Pentru ob inerea apelor aromatice avem nevoie de urm toarele materii prime: a. Produse vegetale. Pentru ob inerea produselor de calitate este nevoie ca drogul vegetal (frunze, flori) s fie utilizat imediat dup recoltare, excep ie f cnd scor i oara, florile de tei i florile de lev n ic care se utilizeaz uscate.; b. Vehicul. Ca vehicul pentru aceast form se utilizeaz apa distilat . Raportul produs vegetal /solvent variaz n limitele 1/1 pn la 1/5 dependent de gradul de solubilitate a uleiului volatil ct i de con inutul de ulei volatil n produsul vegetal utilizat.

3.4.3. Prepararea apelor aromatice

Apele aromatice pot fi ob inute n urm toarele moduri: - distilare i antrenare cu vapori de ap , a uleiurilor volatile din plante; - diluarea apelor aromatice hidroalcoolice concentrate ob inute industrial; - dizolvarea uleiurilor volatile n ap : y dizolvarea direct ; y dizolvarea cu talc (F.R. IX); y dizolvarea cu ajutorul agen ilor tensioactivi - dizolvarea uleiurilor volatile n alcool urmat de diluarea acestor solu ii cu ap . A. Distilarea i antrenarea cu vapori de ap Exist diferite instala ii utilizate pentru ob inerea apelor aromatice, prin distilare i antrenare cu vapori de ap . n continuare vom prezenta cteva dintre aceste instala ii care utilizeaz aceast metod . A1. Antrenarea cu vapori de ap . Metoda utilizeaz instala ia prezentat n figura 3.7.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 3.7. Antrenarea cu vapori de ap (dup Ion Ionescu Stoian Tehnic farmaceutic , 1974) Instala ia este compus dintr-un balon, generator de vapori de ap , balonul cu produsul vegetal din care vor fi antrenate uleiurilor volatile, sursa de nc lzire, refrigerent i vasul colector. n timpul fierberii, vaporii de ap forma i n generator antreneaz vaporii de ap nc rca i cu uleiuri volatile din vasul al doilea, care datorit suprapresiunii create ajung n refrigerent, de unde, dup r cire se condenseaz ob inndu-se astfel apa aromatic care este colectat ntr-un vas colector. Dezavantajul acestei metode este c produsul vegetal vine n contact prin intermediul balonului cu sursa de c ldur care poate degrada o parte din componentele volatile. A2. Antrenarea cu vapori de ap n acela i cazan. Aceast metod utilizeaz instala ia din figura 3.8.:

Figura. 3.8. Aparat industrial pentru ob inerea apelor aromatice i a uleiurilor volatile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, 1997) 1 Cazan; 2 Refrigerent; 3 Vas colector Aceast metod este mai perfec ionat dect prima, nl turndu-se inconvenientul degrad rii unor componente ale uleiului volatil datorit supranc lzirii. n aceast instala ie produsul vegetal este adus ntr-un co din sit metalic nchis sau nu n prealabil n pnz de sac, ca sa nu vin n contact cu apa aflat n partea inferioar a cazanului. Vaporii de ap p trund prin produsul vegetal din partea inferioar a vasului antrennd uleiul volatil de unde datorit suprapresiunii create p trunde n refrigerent apoi n vasul colector, de unde, datorit diferen elor de densitate, pot fi colectate uleiul volatil pur sau ape aromatice. Antrenarea cu vapori de ap se utilizeaz pentru distilarea a dou lichide foarte pu in miscibile sau foarte pu in solubile unul n cel lalt. La o anumit temperatur fiecare din cele dou lichide cu puncte de fierbere diferite degaj vapori dezvoltndu-se o presiune de vapori diferit pentru fiecare lichid. Vaporii sunt miscibili n orice propor ie. Presiunea total a amestecului eterogen va fi egal conform legii lui Dalton cu suma presiunilor par iale P = Pa + Pu Pa = presiunea par ial a vaporilor de ap ; Pu = presiunea par ial a vaporilor volatili.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Presiunea amestecului de vapori va atinge presiunea atmosferic la o temperatur mai mic de 1000C i amestecul va ncepe s fiarb la acea temperatur . n timpul fierberii temperatura r mne constant pn la epuizarea unuia dintre componente. Produsul vegetal utilizat pentru ob inerea apei aromatice n acest mod trebuie adus n prealabil la gradul de m run ire corespunz tor, dup care se macereaz 24 de ore cu ap rece sau amestec de ap i alcool, apoi se supune antren rii cu vapori de ap . A3. Antrenarea cu vapori de ap care provin de la un generator separat La aceast metod utilizat mai mult industrial exist un generator de vapori care poate alimenta o baterie de distilatoare. Generatorul poate fi plasat ntr-un spa iu separat prezentnd n acest mod cteva avantaje: - distilatoarele nefiind n contact cu sursa caloric se nl tur eventualele posibilit i de incendiu; - extrac ia decurge continuu nefiind nevoie de ntreruperi pentru completarea cantit ii de ap epuizat . n opera iile de distilare se acord o aten ie deosebit nc lzirii pentru ca producerea de vapori s fie moderat , condensarea rapid pentru a evita pierderile de ulei volatil. Primele por iuni de distilat sunt principii volatile cu caracter hidrofil (aldehide, alcooli, acizi) cu arom pl cut , n continuare ob inndu-se frac iuni volatile mai greu solubile n ap i cu miros aromat mai pu in evident. Sfr itul distil rii se constat att prin absen a mirosului produs de uleiul volatil dar i prin diferite identific ri calitative. B. Diluarea apelor aromatice concentrate ob inute industrial Industria furnizeaz solu ii concentrate de uleiuri volatile care se dilueaz cu ap n func ie de concentra ia produsului tipizat (duplex, triplex etc.), adic solu ii care rezult prin amestecarea a dou sau trei p r i ap cu o parte ulei volatil. C. Dizolvarea uleiurilor volatile n ap C1. Dizolvarea direct . Se realizeaz prin agitarea uleiului volatil cu ap n cantit i strns corelate cu gradul de solubilitate a uleiului volatil n ap . C2. Dispersarea uleiului volatil cu talc (F.R. IX) Preparare Aetheroleum gta 1,00 Talcum gta 10,00 Sol. Conservans q.s.ad. gta 1000,00 Uleiul volatil se tritureaz cu talcul i cu solu ia conservant nc lzite la 35-400C ad ugat treptat. Talcul are rolul de a dispersa uleiul n particule foarte fine m rindu-se n modul acesta suprafa a de contact a uleiului cu apa i u urndu-se astfel dizolvarea. Talcul mai are rolul de a clarifica solu ia. n acest mod se produce o dizolvare selectiv i anume se dizolv componentele volatile hidrofile n cantit i de 0,3-0,4 g/l. Diferen a de 60-70% ulei volatil reprezentat de hidrocarburile terpenice greu solubile nu se dizolv n ap . C3. Dispersarea uleiul volatil cu agen i tensioactivi Prin aceast metod se ob ine o dizolvare bun , inconvenientul fiind gustul mai pu in agreabil produs de Tween, fapt pentru care F.R. IX exclude aceast metod de ob inere. n F Hung. VI avem urm toarea formul pentru ob inerea apelor aromatice utiliznd aceast metod : Aetheroleum gta 2,00g Tween 20 gta 20,00 Alcoholum gta 200,00 Aqua destillata gta 778,00 Conform acestei metode uleiul volatil se dizolv n alcool apoi prin intermediul emulgatorului n apa distilat . D. Dizolvarea uleiurilor volatile n alcool i diluarea cu ap a solu iilor alcoolice Conform acestei metode apele aromatice se ob in n urm torul mod: se prepar ini ial o solu ie con innd 1% ulei volatil utilizndu-se alcool concentrat n cantitate corespunz toare pentru a ob ine 100 ml. Pentru ob inerea apei aromatice se amestec 3 ml din aceast solu ie concentrat cu 97 ml ap proasp t fiart i r cit la aproximativ 40-500C. Apa este ad ugat n por iuni mici i sub agitare continu , dup care se filtreaz .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3.4.4. Caractere i control. Conservare

Apele aromatice sunt solu ii neutre sau slab acide, limpezi sau slab opalescente, cu mirosul i gustul uleiului volatil. F.R. IX prevede la condi ii de puritate controlul urm toarelor substan e: cloruri, fer, metale grele, alcool i substan e tensioactive. Dozarea uleiului volatil se face prin extrac ie i cnt rire conform metodei generale nscrise n F.R. IX. Apele aromatice trebuie s con in n general 0,03% ulei volatil. F.R. IX prevede un termen de valabilitate de 6 luni (deoarece apele aromatice sunt u or alterabile). Factorii care contribuie la alterarea apelor aromatice sunt: - factori fizici (temperatura, lumina); - factori chimici (oxigenul etc.); - factori de ordin biologic (invadare cu microorganisme). F.R. IX prevede c apele aromatice care prezint mucegaiuri, miros modificat s nu fie folosite. Unele farmacopei permit ad ugarea de conservan i (nipagin 0,05%). Apele aromatice se conserv n locuri r coroase, ferite de lumin , n flacoane de sticl complet umplute i bine nchise.

3.5. ALTE FORME FARMACEUTICE CU ADMINISTRARE INTERN

3.5.1. Po iuni
Sunt preparate farmaceutice, apoase, ndulcite, care con in una sau mai multe substan e medicamentoase administrate intern cu lingura sau linguri a. Po iunile au conservare limitat , de aceea se prepar la nevoie n cantit i necesare consumului pentru cteva zile (150-300 ml). Po iunile con in diferite componente ca: uleiuri volatile, ape aromatice, infuzii, siropuri, decocturi, edulcoran i, aromatizan i iar ca solvent apa distilat .

3.5.2. Elixire
Elixirele sunt preparate farmaceutice de uz intern care con in un ulei volatil dizolvat n alcool con innd i un edulcorant potrivit. Elixirele pot avea o concentra ie alcoolic de maxim 200 i o concentra ie n zah r de maxim 20%. Uleiul volatil se dizolv n alcool iar solu ia ob inut se amestec sau cu sirop simplu sau cu glicerol.

3.5.3. Alte solu ii buvabile

n aceast grup intr solu ii rezultate prin dizolvarea substan elor medicamentoase ntr-un solvent sau amestec de solven i i destinate administr rii interne. Aceste solu ii pot avea diferite condi ion ri i anume: - flacoane de sticl prev zut cu dop picur tor; - sering dozatoare al turi de flaconul n care se g se te ambalat solu ia; - fiole de sticl de diferite forme dar cea mai utilizat este fiola alungit la ambele capete (tip C). Modul de deschidere a fiolei este urm torul: fiola se aduce n pozi ie oblic deasupra unui pahar cu ap sau a unui lichid ndulcit sau aromatizat dup care se rupe unul din capilare prin u oar ap sare. Apoi fiola se ntoarce invers i prin ruperea celui de-al doilea capilar solu ia ambalat curge n pahar.

3.6. SOLU II MEDICAMENTOASE ADMINISTRATE PE MUCOASE

3.6.1. Solu ii bucofaringiene
Pentru cavitatea bucofaringian se utilizeaz mai multe forme farmaceutice (solu ii, aerosoli, tablete) dar o pondere mare o au solu iile (ap de gur , gargarisme etc.). Preparatele bucofaringiene sunt utilizate cu dou scopuri terapeutice i anume:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- scop curativ (infec ii, inflama ii etc.); - scop profilactic (prevenirea infec iilor). n continuare vor fi prezentate principalele forme utilizate n acest scop: a. Ape de gur . Sunt solu ii apoase, hidroalcoolice, destinate men inerii s n t ii mucoasei bucale sau utilizate chiar n scop curativ. Pentru ob inerea acestei forme se utilizeaz urm toarele ingrediente: - substan e active (antiseptice, deodorante, antiinflamatoare, astringente sau antestezice locale) dizolvate singure sau mpreun cu al i auxiliari ntr-un solvent potrivit. Pentru prepararea aceste forme utiliz m substan e ca: acid boric, acid benzoic, timol, eucaliptol etc. - iar ca solven i: ap , solu ii hidroalcoolice (ntre 500-800) i uneori cu adaos de glicerol. Modul de utilizare a formei este prin men inerea n contact cu mucoasa bucal un anumit timp urmat de eliminarea apei de gur i cl tirea cavit ii bucale. b. Colutorii (badijonaje). Sunt forme farmaceutice vscoase, destinate administr rii topice pe mucoasa bucal . Pentru ob inerea acestor forme se utilizeaz urm toarele componente: - substan e active (albastrul de metilen 1-3%, colargol 1-2%, fenosept, acid lactic, nystatin, borax, anestezice locale, antiinflamatoare); - iar ca vehicule se utilizeaz : glicerol, propilenglicol, polietilenglicoli lichizi, mucilagii de metilceluloz sau carboximetilceluloz etc. Aceste vehicule avnd o vscozitate ridicat asigur o aderen fa de mucoase prelungind n acest mod timpul de contact al medicamentului cu mucoasa bucal . Principalele colutorii (badijonaje) utilizate n practica medical sunt urm toarele formule neoficinale n F.R. X: 1. Solutio Glycerini boraxati 10% (20%) Preparare Natrii tetraboras Glicerolum gta 10,00 (20,00) q.s. ad. gta. 100,00

Boraxul cnt rit la cump na de mn sau alt balan farmaceutic se introduce dup pulverizare ntr-un vas emailat sau din sticl dup care este ad ugat glicerina. Dizolvarea se realizeaz prin nc lzire pe baia de ap . Dup ob inerea solu iei badijonajul este ambalat n recipiente de capacitate mic 10-20 g i etichetat uz extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, antimicotic n stomatite. 2. Badijonaj bucal cu anestezin Preparare Ethilis p-Aminobenzoas Natrii tetraboras Glycerolum i borax gta 3,00 gta 3,00 gta 50,00

Boraxul se dizolv n acela i mod ca la glicerina boraxat prin dizolvare la cald n glicerin , pe baia de ap . Dup dizolvare i r cire se adaug anestezina dizolvat n 20 g alcool cantitate de solvent care se scade din cantitatea total de solvent prev zut. Ambalarea i administrarea se face n acela i mod ca la produsul anterior. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, antimicotic n stomatite.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3. Solutio Methylrosanilini Chloridum 1% Sinonime: Solu ie de violet de gen ian 1% Solu ie de pioctanin 1% Preparare Methylrosanilini chloridum Alcoholum Glycerolum Solutio conservans gta 1,00 gta 10,00 gta 5,00 q.s. ad. gta 100,00

Pioctanina se dizolv n alcool dup care se adaug treptat i sub agitare u oar solu ia conservant i glicerolul pn la masa prev zut . Dup omogenizare solu ia se ambaleaz n flacoane colorate i se eticheteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicrobian i antimicotic pentru uz extern pe epitelii i mucoase. 4. Solutio Methylthioninii Chloridum 1% Sinonime: Solu ie de albastru de metil 1% Preparare Methylthioninii chloridum Aqua destillata gta 1,00 q.s. ad. gta 100,00

Albastrul de metil se dizolv n ap nc lzit agitndu-se u or pn la dizolvare. Dup omogenizare solu ia se ambaleaz n flacoane colorate i se eticheteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicrobian pentru uz extern pe epitelii i mucoase. c. Gargarismele. Sunt preparate fluide destinate tratamentului diferitelor afec iuni cu rol de sp lare a mucoasei cavit ii bucale, respectiv faringiene prin efectul mecanic realizat de barbotarea aerului dar evitndu-se desigur nghi irea solu iei. Gargarismele au ac iune local de sp lare i dezinfectare a mucoasei. Pentru ob inerea formei se utilizeaz urm toarele componente: - substan e active: ap oxigenat , borax, infuzie de mu e el, permanganat de potasiu, cloramin ; - iar ca solven i apa distilat . n continuare se va prezenta o formul magistral de solu ie utilizat pentru gargar : 1. Solu ie pentru gargar cu cloramin 0,2% Preparare Chloramina B Natrii tetraboras Natrii hydrogencarbonas Aqua destillata gta 2,00 gta 2,00 gta 4,00 q.s. ad. gta 1000,00

Componentele se dizolv n ap n ordinea prescris . Dup omogenizare solu ia se ambaleaz n flacoane colorate etichetate Extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicrobian utilizat n gargar pentru diferite afec iuni ale cavit ii buco-faringiene. d. Solu ii pentru regiunea gingivodentar (solu ii stomatologice). Sunt preparate lichide care con in antiseptice, anestezice, uleiuri volatile, dizolvate n solu ii apoase, alcoolice sau glicerolate i destinate tratamentului unor afec iuni gingivale. e. Solu ii dentifrice. Sunt preparate lichide utilizate pentru cur irea i albirea din ilor. n ultimul timp aceste solu ii sunt mai pu in utilizate, locul acestora fiind preluat de pulberi pentru din i dar mai ales de pastele de din i.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3.6.2. Sp l turi i comprese

a. Clisme sau sp l turi rectale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate n diferite scopuri: laxativ, purgativ, nutritiv, dezinfectant sau pentru tratamentul diferitelor afec iuni ale por iunii terminale a tractului digestiv. Ca substan e medicamentoase se utilizeaz : antiseptice, astringen i, antiinflamatoare, calmante, laxative dizolvate n diferite vehicule (ap , solu ii extractive apoase etc.). b. Sp l turi vaginale. Sunt forme farmaceutice lichide utilizate n scop igienic pentru tratamentul mucoasei vaginale con innd diferite substan e: antiseptice, dezodorizante, astringente, antimicotice, epitelizante dizolvate n ap distilat sau n solu ii izotonice de NaCl etc. c. Sp l turi uretrale. Sunt solu ii lichide care con in diferite substan e (permanganat de potasiu 0,1%, protargol 1%, rivanol 0,5% etc.) dizolvate n ap distilat i utilizate pentru introducerea n uretr n scop terapeutic cu ajutorul unor sonde speciale. d. Lo iuni. Sunt solu ii care servesc la umectarea sau sp larea pielii (capului, fe ei), p rului i minilor. Lo iunile con in substan e antiseptice (resorcinol etc.), antiparazitare, (sulf), tonifiante (ulei de ricin), dizolvate ntr-un vehicul (ap sau alcool diluat).

3.6.3. Pic turi pentru nas. Rhinoguttae (F.R. X)

A. Generalit i A1. Defini ie Pic turile pentru nas sunt preparate farmaceutice lichide, sub form de solu ii, emulsii sau suspensii destinate administr rii pe mucoasa nazal . n afar de pic turi pentru nas, pentru tratamentul mucoasei nazale se utilizeaz i alte forme. Formele utilizate n acest scop sunt numite medicamente rinologice. Dintre formele rinologice utilizate frecvent amintim: erine (pic turi pentru nas), aerosoli, unguente, sisteme pulverulente sau sisteme bioadezive. Denumirea de erine deriv din limba greac de la cuvintele en = n rhinos = nas. Pe lng tratamentele topice pe aceast cale se pot administra i tratamente sistemice. n acest capitol al solu iilor nazale se ncadreaz i sp l turile nazale care sunt utilizate pentru sp larea mucoasei. Sp l turile nazale trebuie s fie izotonice, cu pH 7-8, ac iune antiseptic i sunt condi ionate n recipiente de 50 ml. A2. Istoric Pe cale nazal s-au administrat medicamente din timpuri str vechi. Primele forme utilizate au fost inhala iile i fumiga iile utilizate de egipteni, mesopotami, i sunt men ionate n diferite scrieri vechi. Tot n antichitate, la greci, la romani s-au utilizat forme endonazale solide (rinocornuri, avnd ca excipien i gr simi animale solide sau cear ). Mai trziu s-au preparat solu ii apoase i uleioase cu aplica ie pe mucoasa nazal . A3. Avantaje Administrarea pic turilor pentru nas prezint urm toarele avantaje: - ac iune rapid ; - aplicare u oar i rapid ; - biodisponibilitate bun ; - posibilitatea prepar rii pe cale industrial utiliznd tehnologii avansate; - posibilitatea ob inerii unor solu ii cu ac iune prelungit prin utilizarea unor excipien i adecva i (excipien i de vscozitate ridicat ). A4. Dezavantaje Pic turile pentru nas prezint i urm toarele dezavantaje: - interval scurt de contact cu mucoasa nazal ; - ac iune sistemic nedorit (n cazul trecerii substan ei active n circula ia general ); - posibile irita ii locale. A5. Clasificare Pic turile pentru nas se clasific dup mai multe criterii: a. Dup modul de formulare: - magistrale; - oficinale; - industriale (tipizate). b. Dup gradul de dispersie: - solu ii; - emulsii; - suspensii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

c. Dup modul de condi ionare: - unidoz ; - multidoz . d. Dup durata efectului terapeutic: - ac iune imediat ; - ac iune prelungit . e. Dup natura solventului: - solu ii apoase; - solu ii uleioase; - solu ii vscoase (hidrofile). f. Dup modul de administrare: - pic turi; - sp l turi; - pulveriza ii; - inhala ii. g. Dup ac iunea terapeutic : - local (antiinflamatoare, vasoconstrictoare, antiinfec ioase); - sistemic (parasimpatolitice, hormoni, vaccinuri). A6. Anatomia cavit ii nazale Cavitatea nazal este prima por iune a c ilor respiratorii superioare, avnd rolul de a preg ti aerul inspirat nainte de a p trunde n c ile respiratorii inferioare, prin filtrare respectiv, nc lzire. n afar de acest rol, nasul are i func ie olfactiv . Cavitatea nazal este mp r it n dou fose nazale care comunic cu faringele. n cavitatea nazal se g se te o mucoas , bogat vascularizat care are dou tipuri de celule: ciliate (70-80%) i caliciforme. Datorit prezen ei cililor suprafa a mucoasei este foarte mare de aproximativ 140-170 cm2. Cilii sunt prezen i pe ntreaga suprafa a mucoasei, exceptnd zona olfactiv i preturbionar . A7. Fiziologia cavit ii nazale Prima func ie a nasului ca importan este cea respiratorie, func ia olfactiv fiind a doua ca importan . Pentru mplinirea func iei respiratorii nasul este adaptat pentru a filtra, a nc lzi i a umecta aerul nainte de a p trunde n pl mni. Aceste func ii sunt ndeplinite de mucoasa nazal prev zut cu cili vibratili care este sc ldat de mucus secretat de glandele de pituitur . Mucusul este compus din: 95-96% ap , s ruri organice 1-2%, mucin 2,5-3% i o scleroprotein care se depune pe extremitatea cililor avnd proprietatea de a re ine praful. n afar de rolul de re inere a particulelor solide (praf) mucusul are i un rol de a ap ra c ile respiratorii superioare de diferitele invazii cu microorganisme. P trunderea unui corp str in n cavitatea nazal produce o alcalinizare a mucusului rezultnd o activare a cililor ceea ce determin evacuarea rapid a corpului str in. Rolul antimicrobian este ndeplinit de o enzim care se g se te n mucus cu propriet i bacteriostatice (lizozima). Cili vibratili au 7Qm lungime i 1-3 Qm diametru. Fiecare celul are 10-15 cili care sunt ntro continu mi care. Ritmul mi c rii cililor este de circa 300-500 mi c ri/minut i imprim o deplasare a mucusului spre cavitatea faringian cu o vitez de aproximativ 0,25-0,75 cm/min. Cilii au o mi care ondulatorie. Integritatea aparatului ciliar i stratului mucos sunt factori esen iali pentru s n tatea mucoasei nazale. A8. Influen a factorilor fizici i chimici asupra activit ii ciliare Activitatea ciliar este de o importan major pentru men inerea func ionalit ii corespunz toare a c ilor respiratorii superioare. n continuare vor fi prezenta i c iva dintre factorii de ordin fizico-chimic care influen eaz activitatea ciliar i anume: a. Temperatura: temperatura optim pentru mi carea ciliar este cuprins ntre 18-330C. Sub 180C mi carea ciliar ncetine te. La temperaturi mai mari de 330C mi carea ciliar de asemenea ncetine te, iar la temperaturi de 440C activitatea ciliar este oprit . b. Umiditatea: este indispensabil pentru mi carea ciliar . Lipsa de umiditate corespunz toare produce distrugerea aparatului ciliar. c. pH-ul: optim este cuprins ntre 6-7,5. O acidifiere marcat a mucoasei (ntlnit n infec ii supurative) duce la paralizia mi c rii ciliare. Un pH alcalin ntlnit n rinite alergice, sinuzite duce la o activare a mi c rii ciliare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

d. Factori chimici: substan ele medicamentoase n afar de efecte terapeutice, influen eaz activitatea ciliar . Substan ele medicamentoase utilizate n tratamente ale C.R.S. pot fi mp r ite n doua grupe: d1. Substan e bine tolerate de mucoasa nazal (camfor, s ruri de potasiu, antihistaminice, fenilefrina, efedrina, neomicina etc.); d2. Substan e care inhib activitatea ciliar (s rurile de argint, anestezice locale, mentol). B. Formularea pic turilor pentru nas La formularea pic turilor pentru nas trebuie avut n vedere mai mul i factori care vor fi prezenta i n detaliu n acest subcapitol. O formulare necorespunz toare poate provoca leziuni ale mucoasei nazale, respectiv a aparatului ciliar. Pentru regenerarea epiteliului este nevoie de 7-8 zile, iar pentru cre terea cililor de 2-3 luni. innd cont de aceste probleme pic turile pentru nas trebuie astfel formulate i preparate nct s corespund urm toarelor exigen e: - toleran bun local i sistemic ; - eficacitate; - stabilitate fizico-chimic ; - s aib un termen de valabilitate corespunz tor; - pH-ul sa fie cuprins ntre 6-7,5; - pe ct posibil s fie izotonice. ndeplinirea acestor condi ii de calitate se ob ine prin corelarea sau concursul mai multor factori: - alegerea substan ei medicamentoase i a auxiliarilor cei mai potrivi i; - alegerea tehnologiei potrivite pentru preparare; - condi ionarea ntr-un recipient adecvat; - ambalarea i depozitarea corespunz toare. n continuare vor fi prezentate detalii legate de diferitele aspecte men ionate i modul n care se poate influen a pozitiv calitatea. B1. Substan e active. Pentru administrare topic nazal se utilizeaz substan e cu diferite efecte farmacodinamice i anume: a. Antimicrobiene i antivirale: din acest grup men ion m urm toarele subgrupe: a1. antiseptice (s ruri coloidale de argint, fenosept, uleiuri volatile, mentol, camfor); a2. antibiotice (streptomicin 0,5%; cloramfenicol 0,2-05%, sulfat de neomicin etc.); b. Vasoconstrictoare (efedrina 0,5-1%, nafazolina 0,1%, fenilefrina, adrenalina etc.); c. vasodilatatoare (papaverina); d. antiinflamatoare steroidiene (hidrocortizon acetat, hidrocortizon hemisuccinat, betametazon, triamcinolon etc.); e. antihistaminice (feniramin); f. anestezice locale (procaina, lidocaina, anestezina); g. mucolitice (ureea); h. vitamine (hidrosolubile i liposolubile); i. substan e cu ac iune sistemic : - cardiovasculare (nitroglicerina); - parasimpatolitice (atropina etc.). B2. Substan e auxiliare Pentru prepararea pic turilor pentru nas se utilizeaz urm torii auxiliari: a. Solven i. Alegerea unui solvent corespunz tor este dependent de scopul terapeutic urm rit ct i de solubilitatea substan elor active. Un solvent potrivit trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s corespund exigen elor calitative impuse de F.R. X sau alte stasuri; - toleran bun ; - iner ie chimic i farmacologic ; - s asigure stabilitatea substan elor; - s nu corodeze recipientul; - s fie miscibil cu mucusul i s nu influen eze negativ mi carea ciliar ; - s fie economic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Conform F.R. X pentru prepararea erinelor se pot utiliza solu ii apoase, izotonice sau uleioase de exemplu: ulei de floarea soarelui neutralizat. Cei mai utiliza i solven i sunt: - solu ie izotonic de clorur de sodiu 0,9%; - solu ie glucoz 5%; - uleiuri vegetale neutralizate; - propilenglicol n concentra ie de pn la 10% (n amestec cu ap distilat ); - polietileniglicoli lichizi. F.R. X interzice utilizarea uleiului de parafin ca solvent pentru erine din cauza riscului de a da parafinoame. b. Al i auxiliari (adjuvan i). Sunt substan e utilizate cu diferite roluri la prepararea respectiv conservarea pic turilor pentru nas. Dintre adjuvan i men ion m urm toarele grupe: b1. Agen i de m rire a vscozit ii: sunt utiliza i cu scopul de a prelungii timpul de contact a substan ei medicamentoase cu mucoasa nazal . Solu iile simple sunt rapid eliminate din fosele nazale n faringe, apoi sunt nghi ite crendu-se chiar posibilitatea extinderii infec iilor n zonele nvecinate. Agen ii de vscozitate trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s fie hidrosolubili; - s fie bine tolera i de mucoasa nazal ; - s nu influen eze negativ mi carea ciliar ; - s fie iner i chimic i farmacologic. Ca agen i de vscozitate se pot men iona urm torii: - solu ie apoas de metilceluloz n concentra ie 1-2%; - solu ie apoas de hidroxipropilceluloza 2%; - solu ie apoas de carboximetilceluloza 1-2%; - solu ie apoas de dextran 5-10%; - solu ie apoas de gelatin 0,5-1%; - solu ie apoas de carbopoli 0,5%. b2. Izotonizan i. Mi carea ciliar este influen at de concentra ia solu iilor i anume, se produce o perturbare a mi c rii administrnd solu ii foarte diluate sau foarte concentrate. Solu iile bine tolerate sunt cele izoosmotice cu lichidele mediului intern. Cnd din motive de formulare nu se poate realiza izotonia trebuie inut cont de urm torul aspect i anume: solu iile u or hipertonice sunt mai bine tolerate dect solu ii hipotonice. Ca izotonizan i pentru pic turile de nas se pot utiliza: glucoza, clorura de sodiu etc. Pentru solu iile utilizate la sp l turile nazale izotonia este obligatorie. b3. Agen i de corectare a pH-ului. pH-ul joac un rol important n men inerea s n t ii mucoasei nazale, respectiv, a mi c rii ciliare. pH-ul secre iei nazale difer i anume: - n func ie de vrst este 6,4-6,8 la adult i 6-6,7 la copii; - n func ie de perioada de nictemer i anume: mai alcalin n timpul zilei i mai acid n timpul nop ii; - n func ie de diferite alte st ri fiziopatologice (mboln viri, hiperventila ie, st ri de emo ie etc.). F.R. X prevede pentru pic turile nazale un pH cuprins ntre 6-7,5. Pentru ajustarea pH-ului se utilizeaz diferite solu ii tampon ca de exemplu: - solu ii tampon fosfat (fostat monosodic, fosfat disodic); - solu ii tampon citrat (citrat de sodiu, acid citric). b4. Conservan i antimicrobieni. Pentru a opri dezvoltarea microorganismelor pentru formularea pic turilor nazale se pot utiliza diferite substan e antimicrobiene ca de exemplu: - clorur de benzalconiu 0,01%; - clorobutanol 0,05-0,1%; - fenosept 0,025%; - clorur de cetilpiridiniu 0,001-0,005%; - parabeni (nipagin, nipasol) 0,01-0,02%; - clorocrezol 0,05-0,1% etc. b5. Stabilizan i. n solu iile nazale pot avea loc diferite reac ii ntre componentele solu iei (oxid ri, reduceri) mai ales cnd se utilizeaz ca solvent apa. Pentru a rezolva acest inconvenient n cazul substan elor sensibile la astfel de transform ri putem schimba vehiculul utiliznd ulei de floarea soarelui sau se pot utiliza antioxidan i. C. Prepararea pic turilor pentru nas

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

F.R. X prevede ca prepararea pic turilor pentru nas s se fac prin dizolvare, emulsionare sau suspendarea ntr-un vehicul adecvat (solu ie apoas izotonic sau ulei de floarea soarelui neutralizat) cu completare la masa prev zut (m/m). Regulile generale de preparare au fost amintite i sunt cele descrise n monografiile Solutiones, Emulsiones i Suspensiones. La preparare se utilizeaz auxiliari necesari (izotonizan i, corectori de pH, stabilizan i, solubilizan i etc.) cu scopul de a ob ine preparate corespunz toare calitativ cu o biodisponibilitate mare, efect terapeutic foarte bun, efecte toxice minime i contraindica ii ct mai pu ine sau absente. Aparatura i vasele de laborator necesare sunt acelea i care au fost utilizate la prepararea formelor men ionate n monografiile respective. D. Condi ionarea i conservarea erinelor Erinele se condi ioneaz n recipiente de sticl incolore sau colorate n func ie de propriet ile fizico-chimice a substan elor con inute sau recipiente de material plastic de capacitate mic (5-10 ml) i prev zut cu dop picur tor. n industrie se condi ioneaz n diferite recipiente avnd dou moduri de condi ionare: - unidoz ; - multidoz . Pentru erinele unidoz se utilizeaz recipiente de plastomeri cu capacitate de 0,4-0,5 ml transparente la care umplerea i deschiderea se face automat. Pentru erinele multidoz se utilizeaz : - flacoane de sticl incolor sau colorat de 5-10 ml cu dop picur tor; - flacoane de plastomer cu dop picur tor; - flacoane de plastomer cu pulverizator; - fiole cu solu ii i pipet nazal din plastomer pentru sp l turi. n industrie flacoanele unidoz i multidoz se eticheteaz avnd pe etichet urm toarele indica ii: numele produsului, seria de fabrica ie, termen de valabilitate, fabrica produc toare etc. Flacoanele individuale se ambaleaz n cutii de carton care de asemenea sunt etichetate iar pe etichet mai pot ap rea i alte men iuni ca de exemplu: - numai pentru uz nazal; - nu trebuie nghi ite; - se evit utilizarea prelungit ; - de evitat utilizarea la copiii foarte mici f r avizul medicului. Medicamentele rinologice lichide se ambaleaz n recipiente bine nchise prev zute cu un sistem de picurare, depozitate la loc r coros i ferit de lumin . E. Caractere i control Pic turile pentru nas trebuie s corespund prevederilor din monografiile Solutiones, Emulsiones i Suspensiones. F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii pentru solu iile nazale: - pH-ul pic turilor pentru nas apoase trebuie s fie cuprins ntre 6-7,5 iar determinarea se face poten iometric; - identificarea conform monografiei respective; - masa total pe recipient: se stabile te prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prev zute n tabelul 3.8.: Tabel 3.8. Masa declarat pe recipient Pn la 10 g 10 g pn la 25 g Abaterea admis s 10% s 5%

- dozarea: se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv . Con inutul n substan activ poate prezenta fa de valorile declarate abaterile prev zute n tabelul 3.9. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 3.9. Con inut declarat n substan activ Abaterea admis

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Conservarea la temperatura camerei. F. Pic turi pentru nas oficinale n F.R. X 1. Rhinoguttae Naphazolini Hydrochloridi 0,1% Preparare Naphazolini 0,10 g Dinatrii hydrogenophosphas 0,72 g Natrii dihydrogenophosphas (R) 0,22 g Natrii chloridum 0,60 g Solutio phenylhydrargyrii boratis 0,2% 1,00 g Aqua destillata q.s.ad 100 g

s 7,5% s 5% s 3%

Substan ele se dizolv n 80 g ap iar dup dizolvare se adaug solu ia de boratfenil mercuric 0,2%, se completeaz cu ap la 100 g apoi se filtreaz i se ambaleaz n flacoane cu dop picur tor etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vasoconstrictor local. G. Pic turi pentru nas neoficinale 1. Solutio Natrii Chloridi Isotonica Preparare Natrii chloridum Aqua destillata gmma 0,90 q.s.ad 100 g dizolvare i

Clorura de sodiu se dizolv n ap ntr-un pahar Erlenmeyer la rece. Dup filtrare solu ia se ambaleaz n flacoane cu dop picur tor etichetate extern. 2. Solutio Viscosa Preparare Methylcellulosum Solutio natrii chloridi isotonica Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1,00 gta 80,00 gta 2,00 q.s.ad 100 g

Metilceluloza se dizolv n ap ob inndu-se mucilagul respectiv, apoi se adaug solu ia de clorur de sodiu izotonic i conservantul completndu-se cu ap la masa prev zut . 3. Rhinoguttae Argenti Coloidale 1% Preparare Argentum colloidale Aqua destillata gta 1,00 q.s.ad 100 g

Colargolul se adaug per descensum peste cantitatea de ap prev zut n prescrip ie l sndu-se 24 de ore pentru dizolvare. Dup dizolvare solu ia coloidal ob inut se ambaleaz n flacoane cu dop picur tor etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antispetic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4. Rhinoguttae Argenti Proteinas 1% Preparare Argentum proteinas Aqua destillata gta 1 q.s.ad 100 g

Protargolul se adaug per descensum peste cantitatea de ap prev zut n prescrip ie l sndu-se 24 de ore pentru dizolvare. Dup dizolvare solu ia coloidal ob inut se ambaleaz n flacoane cu dop picur tor etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antispetic. 5. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 0,5% Preparare Ephedrini hydrochloridum gmma 0,50 Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100 Dup cnt rire efedrina se pune ntr-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaug solventul indicat n prescrip ie agitndu-se pn la dizolvare. Dup ob inerea solu iei aceasta se ambaleaz n flacoane cu dop picur tor de culoare brun , etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vasoconstrictor nazal. 6. Rhinoguttae Ephedrini Hydrochloridum 1% Preparare Ephedrini hydrochloridum gta 1,00 Solutio natrio chloridi isotonica (sol. viscosa) q.s. ad gta 100 Dup cnt rire efedrina se pune ntr-un pahar Erlenmeyer sau alt vas potrivit peste care se adaug solventul indicat n prescrip ie agitndu-se pn la dizolvare. Dup ob inerea solu iei aceasta se ambaleaz n flacoane cu dop picur tor de culoare brun etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vasoconstrictor nazal.

3.6.4. Pic turi pentru urechi. Otoguttae (F.R. X)

A. Generalit i A1. Defini ie Pic turile pentru ureche sunt preparate farmaceutice lichide sub form de solu ii, emulsii sau suspensii destinate administr rii n conductul auditiv extern (F.R. X) Pic turile pentru ureche sunt o parte a medicamentelor otologice. n afar de pic turi se mai utilizeaz diferite alte forme, ca de exemplu: unguente sau chiar forme solide care sunt instilate, pulverizate sau introduse n conductul auditiv extern. Denumirea de forme otice provine de la cuvntul grec othos = ureche, iar termenul de preparate auriculare provine de la cuvnt latin auris = ureche. A2. Avantaje Administrarea preparatelor otologice prezint urm toarele avantaje: - ac iune rapid si direct datorit administr rii topice; - administrare u oar , elegant netraumatizant ; - ca preparate otologice se pot administra diferite forme (solu ii, badijonaje, unguente, pulveriza ii etc.); - utilizarea unei formul ri care influen eaz pozitiv calitatea produsului (solu ii vscoase, solu ii hipertonice etc.). A3. Dezavantaje. - formele utilizate trebuie nc lzite la temperatura corpului; - nu totdeauna se poate asigura un contact prelungit cu mucoasa conductului auditiv; - solu iile apoase nu totdeauna sunt eficiente; - uneori solu iile pot transporta infec ia in zonele nvecinate (sinusuri);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- uneori solu iile nu sunt miscibile cu secre iile urechii men inndu-se o umiditate crescut factor care favorizeaz apari ia infec iilor microbiene sau fungice. n general, solu iile apoase sunt indicate n afec iuni nesupurative, iar solu iile uleioase se vor evita pe ct posibil. A4. Istoric Medicamentele otologice au fost utilizate din cele mai vechi timpuri. Primele informa ii despre utilizarea acestei forme le avem de la Galenus (131-201 d.Hr.) care indic pentru tratamente otice tampoane cu vat mbibat n solu ii medicamentoase. n sec. al XVIII-lea se utilizau pentru tratamente otice locale, du uri cu ap sau solu ii extractive apoase. La nceput n F.R. solu iile otice au fost introduse n monografia Solu ii. n F.R. IX (1976) apare monografia general Otoguttae nefiind nscrise pic turi oficinale, situa ie prezent i n F.R. X. A5. Clasificare Formele otice se clasific dup mai multe criterii: a. Dup modul de formulare: - forme otice magistrale; - forme otice tipizate sau industriale: b. Dup gradul de dispersie: - solu ii; - emulsii; - suspensii; c. Dup modul de condi ionare: - unidoz ; - multidoz . d. Dup modul de administrare: - pic turi; - sp l turi; - pulveriza ii. e. Dup natura solventului: - solu ii apoase; - solu ii uleioase; - solu ii glicerinate (sau alt vehicul vscos hidrofil). f. Dup durata efectului: - ac iune imediat (solu ii apoase); - ac iune prelungit (solu ii uleioase, emulsii, suspensii); g. Dup ac iunea terapeutic : - antiinflamatoare; - antiinfec ioase; - cicatrizante; - fluidificante ale secre iilor; - deodorizante; - sicative etc. A6. Anatomia i fiziologia urechii Urechea este segmentul periferic al analizatorului acustico-vestibular. Urechea este organ pereche i con ine receptorii a dou sim uri foarte importante: - auzului; - cel al echilibrului (a pozi iei spa iale). Anatomic urechea este mp r it n urm toarele trei p r i: - urechea extern ; - urechea medie; - urechea intern . a. Urechea extern este compus din urm toarele p r i: - pavilion; - conductul auditiv extern; - membrana timpanic . a1. Pavilionul urechii este compus dintr-un schelet fibrocartilaginos de form neregulat acoperit cu piele. n aceast por iune exist multe glande sebacee, sudoripare i foliculi pilo i. Infec iile foliculelor pilo i sunt numite furunculoze.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

a2. Conductul auditiv extern are o lungime de aproximativ 2,3 cm i face leg tura ntre pavilion i urechea medie de care este desp r it prin membrana timpanic . Pielea conductului auditiv extern este acoperit cu fire de p r care au rol protector frnnd p trunderea n cavitate a unor particule solide i glande ceruminoase care secret cerumenul (de asemenea cu rol protector i cu rol lubrifiant al mucoasei). n prezen a umidit ii cerumenul devine un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor ducnd la mboln viri ale acestei cavit i numite otite externe. a3. Timpanul este o membran constituit dintr-un esut conjuctivo-epitelial, elastic, rezistent, sub ire de form aproape circular i bombat spre urechea medie. Timpanul are o bogat inerva ie i vasculariza ie. b. Urechea medie este format din urm toarele p r i: - cavitatea timpanului (spa iul plin cu aer s pat n osul temporal); - oscioarele urechii; - cavitatea mastoidian (s pat n osul temporal); - trompa lui Eustachio care leag cavitatea timpanului de cavitatea nasofaringian drennd secre iile urechii medii spre faringe. c. Urechea intern este zona cea mai important a analizatorului acusticovestibular alc tuit din urm toarele p r i: - o parte osoas (labirintul osos); - i una membranoas (labirintul membranos). Urechea este un organ vulnerabil la diferite infec ii microbiene, fungice de aceea studiul formelor otologice, formularea, prepararea i utilizarea lor au un interes deosebit pentru terapie. B. Formularea pic turilor pentru ureche Medicamentele rinologice lichide sunt indicate n tratamente ale conductului auditiv extern ct i ale urechii medii. Pentru formularea pic turilor avem nevoie de urm toarele componente principale: - substan e active; - auxiliari (solven i, adjuvan i etc.). La formulare trebuie s avem n vedere urm toarele aspecte: - pH-ul favorabil este cuprins ntre 5-7,5; - pentru sugari i copiii mici se utilizeaz preparate sterile; - pentru tratamente ale urechii medii se utilizeaz solu ii izotonice; - pentru urechea extern sunt mai tolerate solu iile hipertonice. B1. Substan ele medicamentoase utilizate pentru prepararea acestei forme trebuie s ndeplineasc condi iile de calitate prev zute de F.R. X sau alte norme de calitate. Dintre condi iile foarte importante amintim urm toarele: - toleran bun ; - s nu fie toxice n concentra iile utilizate; - substan ele solide administrate sub form de suspensii s aib un diametru al particulelor de maxim 50Qm (F.R. X); - s nu influen eze mi carea fiziologic a cililor. Substan ele utilizate pentru medicamente otologice pot avea diferite efecte i se clasific n func ie de ac iunea farmacodinamic n urm toarele subgrupe: a. Antimicrobiene antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin , neomicin ); - antiseptice (acid boric, acid salicilic, deriva i organo-mercurici etc.); b. Antifungice (nystatin, clotrimazol etc.); c. Antiinflamatoare: - steroidiene (betametazon, hidrocortizon); - nesteroidiene (indometacin). d. Anestezice locale (anestezin , procain , lidocain ). e. Vasoconstrictoare (efedrina). f. Agen i cerumenolitici (dioctilsulfocuccinat de sodiu). g. Analgezice antipiretice (aminofenazona). h. Astringente (s ruri de cupru, aluminiu, zinc). B2. Substan e auxiliare a. Solven i. Pentru prepararea solu iilor otice se pot utilizeaz urm torii solven i:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

a1. Apa distilat este solventul folosit frecvent pentru solu ii otice, ac ionnd prin efectul de cur ire, calmare a proceselor inflamatorii p trunznd foarte u or n cavit ile profunde ale urechii, fiind indicat n afec iunile nesupurative ale urechii. Pentru afec iuni supurative apa este contraindicat datorit faptului c nu dizolv secre iile auriculare i men ine umiditatea crescut n cavitatea urechii factor care favorizeaz dezvoltarea microorganismelor patogene. a2. Alcoolul este un solvent polar cu o capacitate de dizolvare bun dnd solu ii conservabile i cu efect antiseptic. a3. Glicerolul utilizat frecvent pentru prepararea formelor otice lichide are avantajul men inerii substan ei timp ndelungat n contact cu mucoasa otic datorit vscozit ii i datorit miscibilit ii cu secre iile auriculare. a4. Propilenglicolul este un solvent bine tolerat de mucoasa otic , utilizat mai ales n calitate de cosolvent (ap propilenglicol, alcool propilenglicol) avnd o capacitate de dizolvare bun . a5. Polietilenglicoli lichizi sunt substan e higroscopice utiliza i singuri sau n asociere cu ap n tratamentul otitelor supurative; a6. Uleiul de floarea soarelui este utilizat mai ales ca solvent pentru substan ele lipofile fiind bine tolerat de mucoasa auricular i datorit vscozit ii avnd un efect prelungit. Fiindc nu are efect osmotic nu este indicat n otite supurative deoarece mpiedic drenajul secre iilor. a7. Xilenul este un solvent utilizat mai rar la formularea pic turilor pentru ureche. Xilenul este un bun dizolvant pentru dopul de cerumen. F.R. X interzice utilizarea uleiului de parafin ca solvent la prepararea solu iilor otice datorit riscului de a forma oleoame (parafinoame). b. Adjuvan i. Pentru ob inerea pic turilor utilizate n tratamente auriculare se pot folosi urm torii adjuvan i: - agen i de m rire a solubilit ii (cosolubilizan i); - agen i de m rirea a vscozit ii (glicerol, PEG etc.); - izotonizan i; - corectori de pH (pH-ul favorabil este ntre 5-7,5); - antioxidan i; - conservan i (clorur de benzalconiu 0,1-0,5%; clorobutanol 0,5-1%, fenosept 0,005%%, nipagin i nipasol 0,02-0,08%). C: Prepararea pic turilor pentru ureche Pic turile pentru ureche se prepar prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea substan elor active ntr-un vechiul corespunz tor, format din unul sau mai mul i solven i completndu-se la masa prev zut (m/m, F.R. X). Modul de preparare este conform regulilor generale cuprinse n monografiile Solutiones, Emulsiones, Suspensiones. La prepare se va ine cont de propriet ile fizico-chimice ale substan elor active i a auxiliarilor folosi i evitnd-se contaminarea cu microorganisme sau impurificarea cu diferite substan e str ine. D. Caractere i control Solu iile otice trebuie sa fie limpezi, iar emulsiile i suspensiile trebuie s corespund prevederilor Farmacopeei sau normelor de fabrica ie. F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii la solu iile otice: a. pH-ul: trebuie s fie cuprins ntre 5-7,5 iar determinarea se face poten iometric; b. Masa total pe recipient: se face prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prev zute n tabelul 3.10.: Tabel 3.10. Mas declarat pe recipient Pn la 10 g/recipient ntre 10 g 25 g Abatere admis s 10% s 5%

c. Identificarea se face n func ie de componentele solu iei otice.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

d. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv iar con inutul n substan activ poate s prezint fa de valoarea declarat abaterile prev zute n tabelul 3.11. dac nu se prevede altfel. Tabel 3.11. Cantitate declarat de substan Pn la 0,1% ntre 0,1 0,5% 0,5 i peste 0,5% activ % Abatere admis s 7,5% s 5% s 3%

E: Condi ionare i control E1. Pic turile pentru ureche sunt condi ionate n recipiente bine nchise de capacitate cuprins ntre 5-25 ml confec ionate din sticl sau material plastic i prev zute cu dop picur tor. Flaconul cu solu ie se eticheteaz corespunz tor utilizndu-se i diferite etichete adi ionale de exemplu: - A se p stra la loc r coros - A se p stra ferit de lumin etc. E2. B ile auriculare se administreaz n cantit i mari pn la umplerea conductului auditiv extern de acea prepararea i condi ionarea lor presupune respectarea unor reguli stricte. F. Exemple de preparate otice Pentru tratament otice se utilizeaz diferite solu ii otice tipizate ct i solu ii otice preparate pe baz de prescrip ii magistrale. Un exemplu utilizat frecvent este solu ia de alcool boricat 4% care se prepar dup urm toarea formul : Rp. Acidum boricum Alcoholum gta 4,00 q.s.ad. gta. 100,00

Preparare Acidul boric cnt rit este adus ntr-un mojar unde este pulverizat n mod corespunz tor. Dup pulverizare acidul boric este adus ntr-un balon de 200 ml mpreun cu alcoolul utilizat ca solvent. Peste balon se pune o plnie de sticl (plnia fiind ndreptat cu tija n sus i func ionnd ca refrigerent ascendent). Boratul de etil se distileaz la 1200C dar prin metoda descris pierderea de borat de etil este prevenit . Dup dizolvarea acidului boric i r cirea solu iei se completeaz cu alcool la masa prev zut apoi se filtreaz urmnd ca alcoolul boricat s fie ambalat n recipiente prev zute cu dop picur tor i etichetate uz extern. Ca solu ii utilizate pentru sp l turi (pentru ndep rtarea cerumenului) se pot utiliza: - solu ie de ap oxigenat 3%; - solu ie de acid boric 0,5% etc.

3.7. SOLU II EXTRACTIVE DIN PLANTE

3.7.1. Generalit i
A. Defini ie Solu iile extractive din plante sunt preparate care con in componente extrase din produsele vegetale cu ajutorul solven ilor prin metode care s asigure o extrac ie corespunz toare. B. Istoric Solu iile extractive s-au utilizat din timpuri str vechi n perioada marilor civiliza ii ale antichit ii (China, India, Egipt). Galenus n sec. al II-lea d.Hr. a utilizat mai multe preparate ob inute prin extrac ie, iar ca solven i au fost: apa, o etul, vinul, uleiuri vegetale etc. Dup descoperirea distil rii de c tre arabi i ob inerea alcoolului etilic pur aceast substan devine unul dintre solven ii principali utiliza i la extrac ie. n urma progresului tiin elor farmaceutice i dezvolt rii chimiei sec. XIX-XX, a sc zut interesul pentru produsele ob inute prin

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

extrac ie, inconvenientul fiind dificultatea de a ob ine produse standardizate. n aceast perioad p trund masiv n terapie produsele ob inute prin sinteze chimice. n ultimii ani se pune din nou accent important pe fitoterapie datorit mai multor factori: - existen a unui adev rat tezaur de remedii vegetale; - eficacitatea unui extract este mai complex dect a componentului pur; - efectele secundare sunt absente sau de intensitate mic . Pentru ob inerea produselor extractive de calitate trebuie s fie urm rite cteva aspecte importante: - asigurarea unei extrac ii ct mai selective; - ob inerea componentelor vegetale nemodificate n forma natural existent n plant ; - asigurarea unei stabilit i maxime a componentelor extrase pentru ntreaga perioad de valabilitate; - ob inerea unor randamente ridicate de extrac ie. C. Avantaje Preparatele ob inute prin extrac ie au urm toarele avantaje: - valorificarea florei naturale existente; - ob inerea unor variate forme farmaceutice (lichide, semisolide, solide); - ob inerea i a unor forme standardizate (tincturi, extracte preparate industrial); - produsele ob inute prin extrac ie pot fi o form intermediar utilizat la prepararea altor forme farmaceutice (siropuri, solu ii, pilule, drajeuri, comprimate, granule etc.); - preparatele extractive pot servi ca surs pentru ob inerea compu ilor chimici puri; - ac iune terapeutic complex . D. Dezavantaje - n afar de tincturi i extracte con inutul de principii active din solu iile extractive nu este exact dozat i de asemenea greu de analizat - extrac ia este ndelungat . - solu iile extractive apoase au stabilitate mic ; - datorit varia iei concentra iei n principii active pot ap rea fluctua ii ale efectului terapeutic. E. Tipuri de preparate ob inute prin extrac ie Prin extrac ie se pot ob ine urm toarele tipuri de preparate: e1. solu ii extractive apoase macerate, infuzii, decocturi; e2. solu ii extractive alcoolice sau hidroalcoolice (tincturi); e3. extracte vegetale care n func ie de consisten pot fi fluide, moi sau uscate; e4. specii medicinale sau ceaiuri sunt amestecuri de plante cu ap preparate ex tempore de c tre bolnav sau preparate conform prescrip iilor magistrale; e5. preparate opoterapice sunt extracte din produse biologice (organe, glande, esuturi animale etc.) e6. digestii sunt solu ii extractive uleioase ob inute prin extrac ia la cald; e7. extracte cu alergene sunt produse ob inute prin extrac ie din diferite plante i utilizate n urm toarele scopuri: - diagnosticul diferitelor forme de alergii, - pentru desensibilizare n diferite manifest ri alergice minore. F: Extrac ia ca fenomen fizic Procesul extrac iei diferi ilor compu i din plante are loc prin dou mecanisme principale: F1. Dizolvarea direct a constituen ilor protoplasmatici Acest fenomen se produce atunci cnd solventul vine n contact direct cu celula sf rmat . Cu ct gradul de m run ire vegetal este mai mare cu att procentul substan elor ajunse n contact cu solventul este mai mare. F2. Extrac ie propriu-zis Este un proces complex i se produce prin influen a solventului asupra celulelor intacte. Dup uscarea produsului vegetal protoplasma pierde ap iar o parte din substan ele protoplasmatice precipit sub form amorf sau cristalin , situa ie n care celula pierde capacitatea osmotic . Prin p trunderea solventului n interiorul celulei (proces facilitat de spa iile intermicelare care se creeaz n membranele celulozice n urma usc rii i contactului cu solventul) se restabilesc o parte din condi iile ini iale. Astfel solventul dizolv o parte din constituen ii celulari dup care migreaz prin membran n spa iile intersti iale (datorit osmozei) pe baza diferen ei de concentra ie a lichidelor de la cele dou fe e ale membranelor (spa iu intracelular i extracelular). Extrac ia are loc pn cnd concentra iile solu iilor din cele dou spa ii devin egale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

G. Factorii care influen eaz procesul de extrac ie Ace tia pot fi mp r i i n trei grupe: - factori care depind de produsul vegetal, - factori care depind de solvent; - factori n care este implicat tehnologia de extrac ie. G1. Factori care depind de produsul vegetal n continuare vom analiza n mod succint c iva factori care depind de produsul vegetal a. Natura produsului vegetal. Calitatea substan elor active con inute n produsul vegetal depind de foarte mul i factori i anume: de respectarea momentului optim al recolt rii, de modul n care are loc uscarea i de condi iile n care a fost stabilizat respectiv conservat produsul vegetal. Procesul de stabilizare urm re te n primul rnd distrugerea enzimelor care ar putea degrada n prezen a apei componentele active. Stabilizarea poate s fie realizat n mai multe moduri, i anume: - uscarea produsului vegetal (n aer liber la soare, la umbr sau n spa ii nchise) deoarece enzimele sunt active doar n prezen a apei i n general devin inactive la temperaturi mai mari dect +600C; - tratament cu vapori de alcool sau aceton n autoclav; - tratament cu vapori de ap sub presiune la 1050. Produsul vegetal supus extrac iei trebuie s ndeplineasc condi iile de calitate stabilite de F.R. X. Procedeul de extrac ie ales va ine cont de natura produsului vegetal i a componentelor active care urmeaz a fi extrase. b. Umiditatea produsului vegetal. Chiar n urma usc rii produsele vegetale mai con in o anumit cantitatea de ap numit umiditate rezidual : Aceast umiditate este cuprins ntre 3-15% procent care variaz n func ie de produsul vegetal: - r d cin de nalb , frunze de ment , frunze de p tl gin 14% ap ; - frunza de digital 3% ap ; - r d cin de ipeca 8% ap . Desigur procentul exact depinde de modul de uscare i conservare a produsului vegetal. c. Gradul de m run ire. Dup cum am ar tat extrac ia depinde de gradul de m run ire a produsului vegetal. Gradul de m run ire optim difer n func ie de: natura produsului vegetal, de compozi ia produsului vegetal i de metoda de extrac ie. F.R. X prevede pentru prepararea solu iilor extractive apoase urm toarele grade de m run ire: c1. flori, frunze, ierburi i r d cin de nalb mare (sita I); c2. r d cini, rizomi, scoar e (sita II); c3. fructe, semin e sita (IV); c4. produse vegetale care con in alcaloizi i glicozide sita V. Respectarea gradului de m run ire indicat pentru diferite categorii de produse vegetale este foarte important deoarece o m run ire foarte avansat determin distrugerea unui num r ridicat de celule i dizolvarea unor mari cantit i de substan e balast (substan e f r eficien terapeutic ) care vin n contact cu solventul utilizat. n general, aceste dificult i apar cnd solventul utilizat este apa. La extrac ia produselor vegetale cu alcool sau solven i organici anhidri procesul extrac iei neavnd loc prin osmoz i difuziune ci prin dizolvare simpl fapt ce implic o m run ire avansat . M run irea se va face cu pu in timp naintea extrac iei. d. Umectarea produsului vegetal. Umectarea n prealabil este utilizat la unele metode de extrac ie. Prin umectare produsul vegetal i m re te volumul, solventul p trunznd u or prin pere ii celulei favorizndu-se astfel osmoza. Solventul utilizat pentru umectare este apa pentru solu ii extractive apoase sau amestecuri hidroalcoolice pentru tincturi. G2. Factori care depind de solvent a. Natura solventului. Solven ii cei mai utiliza i pentru extrac ie sunt apa, solu ii hidroalcoolice sau solu ii eteroalcoolice. n continuare vom analiza n mod succint cteva aspecte legate de solven ii utiliza i. a1. Apa distilat sau apa demineralizat prezint avantajul s se poat asocia cu acizi sau baze n scopul de a m ri randamentul extrac iei. Dezavantajul apei utilizat ca solvent este c produsele ob inute au stabilitate mic .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Solu iile extractive apoase (macerate, infuzii, decocturi) sunt stabile 1-2 zile iar prelungirea valabilit ii la 1-2 s pt mni se poate realiza doar prin adaos de conservan i. a2. Alcoolul etilic Etanolul se utilizeaz ca solvent n concentra ii de 20-960, concentra ie dependent de natura produsului vegetal, de solubilitatea substan ei active i de alte condi ii. Preparatele ob inute prin extrac ie cu alcool au termen de valabilitate mai mare (2-3 ani). Alcoolul se folose te pentru ob inerea tincturilor (F.R. X) i extractelor (F.R. X). b. pH-ul mediului. pH-ul Influen eaz randamentul extrac iei. La solu iile apoase un pH acid este utilizat pentru extragerea alcaloizilor, iar un pH bazic este favorabil pentru extragerea saponinelor. i n cazul utiliz rii ca solvent a solu iilor hidroalcoolice exist un anumit pH optim pentru extrac ia diferitelor produse vegetale. c. Raportul produs vegetal / solvent Acest raport variaz n func ie de produsul vegetal dar i de solventul utilizat. n general cnd medicul nu precizeaz n prescrip ia magistral cantitatea de produs vegetal utilizat se utilizeaz un procent 6% (F.R. X). Fa de aceast regul general exist urm toarele excep ii: - pentru flori de mu e el, r d cin de odolean (valerian ) i r d cin de ciubo ica cucului se utilizeaz pentru extrac ie un procent de 3% produs vegetal; - pentru frunzele de digitala 0,5%; - pentru r d cina de ipeca 0,25%. Cnd solventul utilizat este alcool de diferite concentra ii raportul produs vegetal solvent difer n urm torul mod: - la produsele vegetale care con in substan e puternic active raportul este 1/5; - pentru celelalte tincturi acest raport este 1/10. G3. Factori care depind de tehnologia utilizat la extrac ie a. Agitare. Procesul de difuziune (osmoz ) n stare de repaus este ncetinit pe m sur ce are loc extrac ia ajungndu-se la momentul de echilibru al concentra iilor din spa iul intracelular i extracelular cnd difuziunea nceteaz . Prin agitare, acest echilibru este deranjat m rindu-se n acest mod viteza de extrac ie. Agitarea este utilizat att la ob inerea solu iilor extractive apoase ct i a tincturilor ob inute prin macerare. Se pot utiliza metode de agitare de la cele mai simple pn la cele care produc o agitare mecanic puternic (vibroextrac ia, turboextrac ia) cnd timpul de extrac ie scade foarte mult (5-10 minute). b. Durata de extrac ie. F.R. X prevede pentru solu iile extractive apoase o durat de extrac ie de 30 de minute la care se adaug 5 minute pentru umectare n cazul infuziilor i decocturilor. La prepararea tincturilor timpul de extrac ie este de 10 zile (extrac ia prin macerare) iar la percolare timpul extrac iei este chiar mai mare (aceasta depinznd de metoda de percolare utilizat ). c. Temperatura. La produsele vegetale a c ror principii active sunt termostabile extrac ia are loc la cald n func ie de produsul vegetal supus extrac iei i anume: - pentru flori, frunze, tulpini se aplic infuzarea care se realizeaz n urm torul mod: se adaug ap fierbinte peste produsul vegetal umectat p strndu-se n condi iile unor minime pierderi de c ldur timp de 30 minute. Pentru infuzare se utilizeaz diferite recipiente (sticl , vase emailate, por elan); - pentru produse vegetale mai greu de epuizat (scoar e, r d cini, rizomi, semin e sau fructe de coriacee) i care con in principii active termostabile se aplic decoc ia. Decoc ia se realizeaz n urm torul mod: peste produsul vegetal umectat se adaug ap fierbinte extrac ia continunduse prin nc lzirea pe baia de ap timp de 30 minute. Ridicarea temperaturii accelereaz extrac ia cnd solventul utilizat este apa. Cnd solventul utilizat este alcoolul sau eterul extrac ia are loc numai la temperatura camerei.

3.7.2. Solu ii extractive apoase. Solutiones Extractivae Aqouae F.R. X

A. Generalit i A1. Defini ie Solu iile extractive apoase sunt preparate farmaceutice lichide ob inute prin macerarea, infuzarea sau decoc ia produselor vegetale cu ap ob inndu-se: macerate, infuzii sau decocturi. B. Formularea solu iilor extractive apoase

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Modul de formulare a fost prezentat n subcapitolul anterior Generalit i. Dar n general, cantitatea de produs vegetal utilizat pentru ob inerea solu iilor extractive apoase este 6% conform F.R. X. F.R. X prevede urm toarele excep ii: - pentru flori de mu e el, r d cin de odolean, i r d cin de ciubo ica cucului se utilizeaz pentru extrac ie o cantitate de 3g produs vegetal la 100 g solu ie extractiv rezultat ; - pentru frunzele de digitala 0,5%; - pentru r d cina de ipeca 0,25%. Metoda de extrac ie se alege n func ie de produsul vegetal utilizat. C. Prepararea solu iilor extractive apoase C1. Macerarea. Aceast metod se aplic pentru extragerea substan elor vegetale termolabile i a mucilagiilor (r d cin de nalb , semin e de in). Conform F.R. X macerarea se realizeaz n urm torul mod: peste produsul vegetal m run it i sp lat sub jet de ap , se adaug cantitatea de ap prev zut i se p streaz la temperatura camerei timp de 30 minute agitnd de 5 -6 ori. Lichidul ob inut se decanteaz i se filtreaz prin vat , filtratul completndu-se la masa prev zut prin sp larea reziduului cu ap f r a-l presa. Dac solu ia extractiv rezultat dep e te 100 g se adaug un amestec de 75 mg nipagin i 25 mg nipasol pentru fiecare 100 grame solu ie rezultat . Pentru efectuarea acestei opera ii se pot utiliza vase de sticl (pahar Berzelius), vase din por elan nchise cu capace potrivite sau vase din tabl sm l uite. Toate aceste vase trebuie sa aib gtul larg fiind acoperite n timpul opera iei de extrac ie. C2. Infuzarea. Se utilizeaz la extragerea componentelor active din produsele vegetale care con in esuturi friabile (flori, frunze, ierburi). Conform F.R. X infuzarea se face n urm torul mod: - produsul vegetal m run it se umecteaz n prealabil timp de 5 minute. Umectarea se face ad ugnd pentru fiecare gram de produs vegetal 3 g ap . La produsele vegetale care con in ulei volatil umectarea se face cu 0,5 ml alcool dilut pentru fiecare gram produs vegetal (excep ie f cnd florile de tei unde umectarea se face cu ap ). Florile de tei au pe lng uleiurile volatile i mucilagii care precipit n prezen a alcoolului. Frunzele de digitala nu se vor umecta ci se vor trata direct cu apa fierbinte pentru a evita hidroliza glicozidelor cardiotonice. Dup umectare se completeaz cu ap la masa prev zut cu ap nc lzit la fierbere pn la masa prev zut l sndu-se produsul vegetal n contact cu solventul timp de 30 de minute n condi iile n care pierderile termice s fie minime. Dup 30 de minute solu ia extractiv se filtreaz prin vat completnd-se la masa prev zut prin sp lare cu ap sau stoarcerea reziduului. La fel ca i la macerate cnd solu ia extractiv dep e te 100 de grame pentru fiecare 100 grame solu ie extractiv se adaug 75 mg nipagin i 25 mg nipasol. Pentru prepararea infuziilor se utilizeaz infuzoare de por elan cu pere i gro i, gradate n interior i care asigur o r cire lent a solu iilor extractive. C3. Decoc ia: Aceast metod de extrac ie se utilizeaz pentru substan ele active din produsele vegetale con in esuturi lemnoase (r d cini, rizomi, scoar e, fructe de coriacee). Decoc ia se realizeaz n urm torul mod: peste produsul vegetal adus la gradul de m run ire corespunz tor se adaug 3 ml ap distilat pentru fiecare 1g produs vegetal l sndu-se n contact 5 minute pentru umectare. Dup umectare se adaug restul apei nc lzit pn la fierbere aducndu-se vasul pe baia de ap (de asemenea nc lzit la fierbere) unde se men ine timp de 30 de minute sub nc lzire continu . Dup extrac ie solu ia extractiv fierbinte se filtreaz prin vat completndu-se la cantitatea prev zut prin sp larea cu ap i stoarcerea reziduului. Cnd solu ia extractiv dep e te 100 de grame pentru fiecare 100 grame solu ie extractiv se adaug 75 mg nipagin i 25 mg nipasol. Pentru extrac ia produselor vegetale care con in alcaloizi se adaug apa acidulat cu: acid citric, acid clorhidric sau acid tartric n p r i egale (m/v) cu con inutul de alcaloizi din produsul vegetal luat n lucru. Excep ie de la aceasta regul face scoar a de china la care se adaug 1,5 ml acid clorhidric pentru fiecare 1 g alcaloizi. Pentru produsele vegetale cu con inut n saponine acide greu solubile n ap se adaug 1 g de bicarbonat de sodiu pentru fiecare 10 g produs vegetal. Ob inerea solu iilor extractive apoase se poate realiza i prin diluarea solu iilor concentrate fabricate industrial cnd exist aceast posibilitate. D. Caractere i control. Conservare. Conform F.R. X solu iile extractive sunt lichide limpezi sau slab opalescente cu culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor extrase din produsul vegetal.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii la solu iile extractive: a. Caracteristici organoleptice (prezentate anterior) b. Masa total pe recipient se determin prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prezentate n tabelul 3.12.: Tabel 3.12. Mas declarat pe recipient Pn la 50 g 50 g pn la 500 g 500 g i mai mult de 500 g Abatere admis s 3% s 2% s 1%

Solu iile extractive apoase se prepar n cantit i mici (doar la cerere) i se p streaz la temperaturi ntre 80-150C. Pe eticheta preparatului se va trece pe lng indica iile de administrare, data prepar rii, numele preparatorului i indica iile: A se p stra la rece i A se agita nainte de utilizare. E. Exemple de solu ii extractive apoase Rp Chamomilae flores gta 3,00 Aqua destillata q.s. ad. gta. 100,00 Misce fiat infusio Dentur signetur intern Florile de mu e el se umecteaz cu 1,5 ml alcool diluat timp de 5 minute. Dup umectare se adaug apa la fierbere peste produsul umectat men inndu-se astfel 30 de minute n condi ii n care pierderile de temperatur s fie minime (n infuzor clasic sau un alt vas asem n tor). Dup extrac ie infuzia se filtreaz prin vat cu stoarcerea reziduului i se ambaleaz n recipiente colorate etichetate corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, antihistaminic, antiinflamator, antiulceros, citoprotector, somahic etc. Rp Thiliae flores Aqua destillata Misce fiat infusio Dentur signetur intern gta 6,00 q.s. ad. gta. 100,00

Florile de tei se umecteaz cu 9 ml ap distilat timp de 5 minute. Dup umectare se adaug apa la fierbere peste produsul umectat men inndu-se astfel 30 de minute n condi ii n care pierderile de temperatur s fie minime (n infuzor clasic sau un alt vas asem n tor). Dup extrac ie infuzia se filtreaz prin vat cu stoarcerea reziduului i se ambaleaz n recipiente colorate etichetate corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: n afec iuni respiratorii.

3.7.3. Solu ii extractive alcoolice (tincturi). Tincturae (F.R. X)

A. Generalit i A1. Defini ie Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide sub form de solu ii alcoolice, hidroalcoolice sau eteroalcoolice ob inute prin extrac ia produselor vegetale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

B. Formularea tincturilor Tincturile sunt forme farmaceutice fabricate industrial cu o concentra ie de substan e active standard avnd o stabilitate cuprins ntre 1 i 3 ani. Pentru a ob ine tincturi se utilizeaz : - produsul vegetal uscat; - solventul care poate fi: alcool, amestec hidroalcoolic sau eteroalcoolic. Cnd pentru extrac ie se utilizeaz produse vegetale proaspete solu iile extractive ob inute se numesc alcoolaturi. C. Prepararea tincturilor Pentru prepararea tincturilor F.R. X prevede trei metode: - macerare; - macerare repetat ; - percolare. Produsul vegetal adus la gradul de m run ire prev zut la monografia respectiv este degresat nainte de umectare (dac e cazul). Solventul folosit la extrac ie este n general alcool dilut. n unele cazuri alcool dilut acidulat sau alcool de diferite concentra ii n func ie de produsul vegetal supus extrac iei. Raportul dintre produsul vegetal i solvent este de 1/10 (m/m) pentru tincturile preparate din produsele vegetale care con in substan e puternic active, i 1/5 (m/m) pentru tincturile preparate din alte produse vegetale. Tincturile cu stabilitate redus se prepar prin dizolvarea extractelor uscate sau prin diluarea extractelor fluide. C1. Macerarea simpl (F.R. X) Peste produsul vegetal adus la gradul de m run ire prev zut la monografia respectiv se adaug solventul sau amestecul de solven i ntr-un vas bine nchis. Amestecul produs vegetalsolvent se ine n contact la temperatura camerei timp de 10 zile agitndu-se de 3 pn la 4 ori pe zi. Lichidul extractiv ob inut dup perioada respectiv este decantat iar reziduul se preseaz . Pentru presarea reziduului se utilizeaz n industrie diferite prese pentru tincturi. Presa este format dintr-un vas cilindric cu pere i perfora i. Cilindrul este fixat pe un suport sub care este adaptat un jgheab de unde solu ia extractiv este condus ntr-un vas colector. Dup terminarea extrac iei lichidele reunite i omogenizate sunt l sate s sedimenteze la o temperatur de 5-100C timp de 6 zile, dup care se filtreaz evitndu-se pierderile prin evaporare. Un recipient pentru macerare industrial este prezentat n figura nr. 3.9.:

Figura 3.9. Recipient de macerare industrial Noremberg (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Recipientul este compus dintr-un vas cilindric de capacitate mare avnd la partea inferioar o sit pe care este a ezat materialul filtrant (pnz dens ). Peste sit este adus produsul vegetal dup care se introduce solventul iar vasul este acoperit cu un capac adecvat. Pentru a asigura amestecarea uniform zilnic se scurg din robinet din cantitatea de solvent extractiv care este turnat din nou n vas sau pentru o mai bun omogenizare se poate adapta un sistem de agitare. Dup terminarea opera iunii, lichidul rezultat colectat prin robinetul de la partea inferioar este filtrat, reziduul se preseaz iar solu ia extractiv ob inut se amestec cu filtratul ob inut anterior. Acest aparat are o capacitate de 200-300 litri. C2. Macerarea repetat (F.R. X) Peste produsul vegetal adus la gradul de m run ire prev zut n monografia respectiv se adaug succesiv p r i egale din volumul total de solvent prev zut i se men ine la temperatura camerei ntr-un vas bine nchis. Lichidul extractiv se separ , produsul vegetal se preseaz i este ad ugat por iunea urm toare de solvent.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Lichidele extractive reunite i omogenizate se las s sedimenteze la temperatura de 5100C timp de 6 zile. Apoi se filtreaz evitndu-se pierderile prin evaporare. C3. Macerarea circulant Produsul vegetal este introdus ntr-un s cule de tifon care este suspendat n straturile superioare ale solventului extractiv. Extrac ia are loc n mod asem n tor procedeului de dizolvare (per descensum). C4. Macerarea prin agitare Pentru a gr bi procesul de extrac ie se pot aplica diferite metode de agitare i anume: a. Agitarea mecanic . Se poate realiza cu ajutorul extractorului cu agitare mecanic care este compus din: - un recipient cilindric vertical prev zut la partea superioar cu o gur de nc rcare pentru solvent i pentru produsul vegetal; - o sit metalic peste care este pus produsul vegetal; - un agitator cu palete; - o gur pentru desc rcare. Agitarea mecanic se mai poate realiza i prin turboextrac ie. Pentru turboextrac ie se utilizeaz turboextractorul prezentat n figura 3.10.

Figura 3.10. Turboextractor Turboexctra ia const n agitarea energic a produsului vegetal aflat mpreun cu solventul ntr-un vas potrivit. Turboextractorul poate s dezvolte tura ii foarte mari de pn la 10.000 tura i/min. Agitatorul este compus dintr-un ax pe care sunt fixate dou pn la patru cu ite care n timpul agit rii produc turbulen care afecteaz extrac ia. Cu acest aparat se pot ob ine solu ii extractive n aproximativ 10 minute. Dezavantajul metodei este c n timpul tura iilor mari amestecul este supranc lzit ceea ce impune adaptarea unui sistem de r cire. b. Agitarea prin vibra ii electromagnetice. n aceast metod se utilizeaz vibroextractorul a c rui construc ie este prezentat n figura 3.11.:

Figura 3.11. Vibroextractor Vibroextractorul este construit dintr-un recipient de sticl sau o el inox n care se introduce amestecul produs vegetal-solvent. n partea superioar a recipientului se g se te un dispozitiv care produce vibra ii electromagnetice cu o frecven de aproximativ 50 Hz. Energia vibra iilor este transmis prin intermediul unui ax prev zut la partea inferioar cu un disc sau con din metal inox cu perfora ii. n timpul func ion rii se produce turbulen agitnd amestecul i accelernd extrac ia. Utiliznd aceast metod extrac ia se poate realiza n 10-20 minute.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Avantajul metodei const n faptul c nu este supranc lzit amestecul n timpul func ion rii aparatului i de asemenea aparatul func ioneaz cu randament superior. c. Agitarea cu ajutorul ultrasunetelor. Utiliznd aceast metod , agitarea amestecului produs vegetal-solvent este realizat prin intermediul ultrasunetelor. Prin acest procedeu timpul de extrac ie este de aproximativ 6 minute. d. Agitare utiliznd extractorul centrifugal. Utiliznd aceast metod amestecul produs vegetal solvent este introdus ntr-o tob centrifugal unde este l sat pentru macerare un anume timp prev zut n norma respectiv dup care se pune n func iune aparatul. Solventul str bate produsul vegetal sub ac iunea for ei centrifuge (1.400 tura ii/min) trecnd prin pere ii perfora i ai tobei care sunt c ptu i i cu material filtrant dup care ajunge ntr-un recipient colector de unde se poate din nou recircula. C5. Percolarea. Este a III-a metod oficinal n F.R. X. Cuvntul percolare deriv din limba latin de la cuvintele per = prin; colare = a curge pic tur cu pic tur . C5.1. Percolarea simpl . Metoda const n epuizarea progresiv a produsului vegetal prin scurgerea lent a solventului prin produs la presiune normal sub influen a for ei gravita ionale. n unele cazuri utiliznd metode modificate ale percol rii se poate utiliza suprapresiunea sau vidul. Conform F.R. X percolarea se realizeaz n urm torul mod: Produsul vegetal se aduce la gradul de m run ire prev zut n monografia respectiv . n continuare pentru fiecare gram de produs vegetal se folosesc pentru umectare 0,5 ml solvent. Dup amestecare se las la temperatura camerei timp de 3 ore ntr-un vas bine nchis pentru umectare, apoi se trece prin sita 1 i se introduce n percolator presnd u or produsul vegetal i ad ugnd solvent pn cnd ncepe s curg prin robinetul inferior care este n pozi ia deschis, iar deasupra amestecului aflndu-se un strat de solvent. Robinetul se nchide, se las 24 de ore dup care se ncepe percolarea. Viteza de percolare trebuie astfel reglat nct n 24 de ore s se ob in 1,5 g solu ie extractiv pentru fiecare gram produs vegetal. Pe ntreaga perioad a extrac iei produsul vegetal trebuie s fie acoperit de solvent. Percolarea se efectueaz pn la ob inerea cantit ii de tinctur prev zut n monografia respectiv dup care se las n repaus timp de 6 zile la temperaturi cuprinse ntre 5-100C, apoi se filtreaz . Pe o prob filtrant se dozeaz con inutul n principii active i dac este cazul se dilueaz cu solventul respectiv la concentra ia prev zut . Percolatoarele pot avea form cilindric , conic sau cilindro conic , fiind confec ionate din sticl , por elan sau o el inox. Percolarea pe scar mic se realizeaz n percolatorul clasic care are o capacitate de 2 l i n care pot s fie introduse aproximativ 500 g produs vegetal. Schema acestui percolator este prezentat n figura 3.12.:

Figura 3.12. Percolator de laborator (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Percolatorul clasic are form cilindro-conic prev zut la partea inferioar cu un tub de scurgere i un robinet. n industrie se utilizeaz percolatoare de capacitate mare de 600-700 l confec ionate din o el inoxidabil. Pentru a m ri randamentul percol rii i pentru utilizarea unor cantit i mai mic de solvent se utilizeaz diferite modific ri ale percol rii i anume: extrac ia frac ionat , utilizarea bateriilor de percolare, utilizarea suprapresiunii, vidului etc. n continuare vor fi prezentate diferite metode moderne care reprezint modific ri ale percol rii. C5.2. Repercolarea se poate realiza cu ajutorul unui aparat a c rui schem este indicat n figura 3.13.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 3.13. Schema repercol rii (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Repercolarea numit i percolarea frac ionat utilizat pentru prepararea extractelor fluide const n mp r irea produsului vegetal n trei frac ii: - percolatorul I aproximativ 500 g produs vegetal; - percolatorul II aproximativ 300 g produs vegetal; - percolatorul III aproximativ 200 g produs vegetal. Cele trei frac iuni sunt introduse n cele 3 percolatoare n modul indicat anterior. Prima por iune se extrage din percolatorul nr. I separndu-se o cantitate de 200 g de percolat (frac iunea cea mai concentrat ). Percolarea se continu colectndu-se 3 frac iuni a 300 g solu ie extractiv . Cu cele 3 percolate reunite se continu extrac ia n percolatorul II din care se colecteaz o prim por iune de 300 g percolat, opera ia continundu-se i colectnd nc 3 frac iuni a cte 200 g percolat. Cele trei frac iuni a cte 200 g percolat servesc n ordinea colect rii pentru extragerea produsului vegetal din percolatorul III. Din acest percolator se colecteaz o singur por iune de 500 g percolat. Dup ob inerea celor 3 frac iuni (200g; 300 g; 500 g) din cele trei percolatoare extractele se reunesc ob inndu-se astfel 1.000 g extract fluid. n industrie principiul poate fi aplicat utiliznd baterii de percolatoare (3-12 percolatoare plasate n serie). O astfel de baterie este prezentat n figura 3.14.:

Figura 3.14. Baterie de percolatoare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Utiliznd bateria de percolatoare de la fiecare percolator se colecteaz n ordine doar prima frac iune, restul de solu ie extractiv fiind condus n percolatorul urm tor ca lichid de extrac ie. Alimentarea percolatoarelor cu solvent se face dintr-un rezervor situat la partea superioar a percolatoarelor. C5.3. Diacolarea. Este o metod de percolare care utilizeaz suprapresiunea. Pentru efectuarea acestui tip de percolare se utilizeaz diacolatorul care este prezentat n figura 3.15.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 3.15. Diacolatorul (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Produsul vegetal este introdus n percolatoare cilindrice foarte nalte i cu diametrul mic plasate n serie. Solventul utilizat pentru extrac ie str bate coloana de produs vegetal de jos n sus sub influen a presiunii. C5.4. Evacolarea. Aparatura utilizat pentru evacolare este asem n toare cu aparatura utilizat la diacolare i mulcolare, aceast metod utiliznd spre deosebire de diacolare, nu suprapresiunea ci vidul. Schema unui astfel de aparat (evacolator) este prezentat n figura 3.16.:

Figura 3.16. Schema unui dispozitiv pentru evacolare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) C5.5. Mulcolarea. Ca principiu, mulcoarea este asem n toare metodei anterioare utiliznd de asemenea vidul, diferen a fiind n faptul c n cadrul acestei metode se utilizeaz mai multe percolatoare legate n serie. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 3.17.:

Figura 3.17. Schema unui dispozitiv pentru mulcolare

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

C5.6 Extrac ia n contracurent. n cadrul acestei metode de extrac ie solventul parcurge un traseu opus fa de produsul vegetal. Schema unei astfel de instala ii este prezentat n figura 3.18.:

1 intrare produs vegetal; 2 intrare lichid extractiv; 3 ie ire produs vegetal epuizat; 6 colectare lichid extractiv

Figura 3.18. Schema unei instala ii de extrac ie n contracurent C5.7. Percolarea continu . Aceast metod utilizeaz un solvent volatil iar instala iile func ioneaz pe principiul aparatului Soxhlet. Produsul vegetal este introdus n partea mijlocie a aparatului unde are loc macerarea produsului vegetal timp de 24 ore. Lichidul extractiv curge n evaporator unde se nc lze te. Vaporii de solvent p trund n condensator, apoi n colector i mai departe continundu-se circuitul (opera ia repetndu-se de aproximativ 10-15 ori. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 3.19.:

E recipient extractor; R refrigerent; V vas cu solvent i receptor; 1 cartu cu produs de extras; 2 solvent; 3 vapori de solvent; 4 solvent condensat

Figura 3.19. Schema percol rii continue n circuit nchis (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) D. Caractere i control. Conservare Conform F.R. X tincturile sunt lichide limpezi, colorate cu mirosul i gustul caracteristic componentelor produsului vegetal extras i a solventului utilizat. Prin diluarea cu ap , tincturile devin opalescente sau se tulbur . F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii la tincturi: - fer; - metale grele; - alcool; - reziduu prin evaporare; - identificare (conform monografiei respective); - dozare (conform monografiei respective). F.R. X indic conservarea tincturilor n recipiente de capacitate mic , bine nchise, ferite de lumin . Tincturile ambalate n cantit i mai mari de 250 g se conserv la temperaturi ntre 8-150C. Dac prin conservare apare un sediment, se utilizeaz supernatantul cu condi ia ca acesta s corespund prevederilor monografiei respective. E. Tincturi oficinale n F.R. X

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

1. Tinctura Aconti Tinctur de omag Preparare Aconiti tuber (V) Acidum hydrochloricum 100g/l Alcoholum dilutum gta 10 q.s. q.s.

Se prepar prin percolare cu alcool dilut conform regulilor din monografia Tincturae, care con ine 10g/l acid clorhidric 100 g/l astfel nct s se ob in 90 g tinctur . Se dozeaz alcaloizii i de aduce la concentra ia potrivit dilund cu alcool dilut dac e cazul Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antitusiv. 2. Tinctur Anticholerina Tinctura anticolerina Sinonim: Tincturp Davilla Preparare Tinctura opii Extractum Frangulae fluidum Cinnamomi aetheroleum Menthae aetheroleum Acidum hydrochloricum dilutum Alcoholum gta 17 gta 3,4 gta 1 gts 5 gta 1 q.s.d. 100g

Componentele se amestec i se filtreaz dup 48 ore. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: Antidiareic, antispastic, analgezic. 3. Tinctura Aurantii Pericarpii Tinctur de coaj de portocale Preparare Aurantii pericarpium (III) Alcoholum dilutum gta 20 q.s

Tinctura se prepar prin macerare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se ob in 100 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: aromatizant. 4 Tinctura balsami Tolutani Tinctur de balsam de Tolu Preparare Balsamum tolutanum Alcoholum gta 20 q.s

Balsamul de Tolu se las n contact cu 80g alcool (R) timp de 10 zile agitnd din cnd n cnd; se filtreaz i se completeaz cu alcool (R) astfel nct s se ob in 100 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: expectorant, antispastic i antiseptic al c ilor respiratorii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5. Tinctura Belladonnae Tinctur de m tr gun Sinonim: Tinctur de beladon Preparare Belladonnae folium (V) Acidum hydrochloricum 100g/l Alcoholum dilutum gta 10 q.s. q.s

Tinctura se prepar prin percolare cu alcool dilut (R) care con ine 10g/l acid clorhidric (R) astfel nct s se ob in 90g tinctur . Se dozeaz alcaloizii i dac este necesar se dilueaz cu alcool diluat (R). Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anticolinergic, folosit ca antispastic pe musculatura neted . 6. Tinctura Eucalypti Tinctur de eucalipt Preparare Eucalypti folium (III) Alcoholum dilutum gts 20 q.s.

Se prepar prin percolare, astfel nct s se ob in 200 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: Antiseptic al c ilor respiratorii i expectorant. 7. Tinctura Gentianae Tinctur de ghin ur Sinonim: Tinctur de gen ian Preparare Gentianae radix (III) Alcoholum dilutum gta 20 q.s.

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se ob in 100 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: tonic amar. 8. Tinctura Menthae Tinctur de izm bun Sinonim: Tinctur de ment Preparare Menthae folim (III) gta 5 Menthae aetherolecum gta 5 Alcoholum 900 q.s. Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se ob in 100 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: stomahic, antispastic, aromatizant. 9 Tinctura Opii Tinctur de opiu Preparare Opium pulveratum gta 11,4 Acidum phosphoricum 500g/l gta 0,17 Alcoholum dilutum q.s Se prepar prin macerare repetat conform prevederilor monografiei Tincturae astfel nct se ob in 100 g tinctur . Umectarea i prima macerare se efectueaz cu o por iune de 40g

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

alcool diluat (R) acidulat cu 0,17 g acid fosforic (R) 500g/l. La macer rile ulterioare se utilizeaz numai alcool diluat (R). Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antispastic, analgezic. 10. Tinctura Ratanhiae Tinctur de ratania Preparare Ratanhiae radix (IV) Alcoholum dilutum gta 20 q.s

Tinctura se prepar prin percolare, conform prevederilor de la monografia Tinctuarae, astfel nct s se ob in 100 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: astringent, antidiareic. 11. Tinctura Valerianae Tinctur de odolean Sinonim: Tinctur de valerian Preparare Valerianae rhizoma cum radicibus (IV) Alcoholum dilutum gta 20 q.s

Se prepar prin percolare conform prevederilor de la monografia Tincturae astfel nct s se ob in 100 g tinctur . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: sedativ.

3.7.4. Extracte vegetale. Extracta F.R. X

A. Generalit i A1. Defini ie Extractele vegetale sunt preparate farmaceutice lichide, moi sau uscate ob inute prin extrac ia produselor vegetale cu diferi i solven i urmat de evaporarea par ial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentra ia sau la consisten a prev zut . B. Formularea extractelor vegetale Extractele vegetale sunt forme farmaceutice industriale standardizate i cu stabilitate mare circa 2 ani. Ca i tincturile, extractele se utilizeaz dup prelucrare ntr-o form farmaceutic , ele intrnd n compozi ia unor formule magistrale sau produse tipizate. Ca i la tincturi, pentru ob inerea extractelor avem nevoie de: - produsul vegetal; - i solven i. n func ie de consisten se pot ob ine: - extracte fluide; - extracte moi care con in cel mult 20% materii volatile; - extracte uscate care con in cel mult 5% materii volatile. C. Prepararea extractelor vegetale Pentru ob inerea extractelor vegetale, F.R. X prevede urm toarele: Produsul vegetal adus la gradul de m run ire prev zut n monografia respectiv este supus, dac este cazul unei prealabile degres ri. Solven ii utiliza i pentru extrac ie sunt: - ap acidulat ; - ap alcalinizat ; - alcool diluat (uneori alcool acidulat); - eter etc. C1. Prepararea extractelor fluide. Extractele fluide se ob in prin macerare, macerare repetat i percolare conform regulilor prev zute la monografia Tincturae cu urm toarele preciz ri: La prepararea extractelor fluide prin percolare se folosesc 100g produs vegetal din care se ob ine separat o prim frac iune de 80g lichid extractiv. Se continu percolarea pn la epuizarea produsului vegetal. Percolatele rezultate se concentreaz sub presiune redus la o

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

temperatur care s nu dep easc 800C pn la ndep rtarea solventului de extrac ie. Reziduul se dizolv n prima frac iune i se completeaz cu acela solvent la 100g sau la concentra ia n principii active prev zut . Extractele ob inute se las la temperatura de 5-100C timp de 6 zile i se filtreaz evitnd pierderile prin evaporare. C2. Prepararea extractelor moi i uscate. Prepararea acestor tipuri de extracte se efectueaz prin supunerea solu iilor extractive (ob inute prin cele trei metode oficinale n F.R. X monografia Tincturae), la diferite tratamente pentru ndep rtarea substan elor balast i concentrarea prin distilarea sub presiune sc zut la temperaturi de cel mult 500C. n cazul extractelor moi solu iile extractive se concentreaz pn la ob inerea unei mase vscoase cu un con inut de cel mult 20% materii volatile. n cazul extractelor uscate, dup ndep rtarea solventului de extrac ie prin distilare, rezidul se usuc la vid la o temperatur care s nu dep easc 500C iar extractul uscat s con in cel mult 5% materii volatile. Extractele moi i uscate care con in principii puternic active i toxice se dozeaz i se aduc prin diluare cu pulberi inerte, solubile i nehigroscopice la concentra ia n principii active prev zut . Pentru concentrarea solu iilor extractive se pot utiliza diferite aparate. Un astfel de aparat se compune din: - recipient de evaporare prev zut cu o manta de nc lzire reglabil ; - refrigerent; - surs de vid; - manometru; - sp rg tor de spum ; - recipient de colectare. n industrie se utilizeaz instala ii de capacitate mare (aproximativ 100 litri) fabricate din o el inox sau sticl termorezistent la care evaporatorul este rotativ (vezi Figura nr. 3.20).

Figura 3.20. Evaporator rotativ de laborator pentru concentrarea solu iilor extractive (dup Lupuleasa D, Popovici I, 1997) Recipientul rotativ func ioneaz sub presiune redus , are acelea i componente prezentate anterior dar n plus este necesar un sistem de reglare a vitezei de rota ie a recipientului evaporator. Sistemul de nc lzire este de obicei electric. Pentru concentrarea solu iilor extractive se poate aplica, congelarea urmat de evapoarea n vid la temperatura de sub 300C. n acest mod se evit degradarea substan ele termolabile. Se pot pierde ns pn la 10% din principiile active care r mn n ghea . Evaporarea solu iilor extractive se face pn la o anumit concentra ie, cazul extractelor moi (cel mult 20% material volatil) iar pentru extractele uscate pn la cel mult 5% material volatil.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Uscarea poate fi realizat i n: - etuva cu vid; - usc tor cu val uri care sunt formate din 2 cilindri metalici nc lzi i n interior cu vapori de ap sau electric, iar extractul prelucrat trebuie s prezinte o minim fluiditate nct s formeze pe suprafa a de contact cu val urile un strat sub ire. Cilindrii se rotesc lent (7-8 tura ii/min) iar uscarea dureaz n medie 8 secunde astfel nct sunt protejate substan ele termolabile.

Figura 3.21. Usc tor cu val uri (dup Lupuleasa D., Popovici I, 1997) Pentru uscare se pot utiliza i alte aparate ca de exemplu Nebulizatorul prezentat n figura

3.22.:

Figura 3.22. Nebulizator cilindro-conic, cu aer cald, care func ioneaz prin centrifugare (dup Lupuleasa D, Popovici I, Tehnologie farmaceutic , 1997) Principiul de func ionare a aparatului este urm torul. Lichidul extractiv este adus la suprapresiune (30-200 atm) pe discuri care se rotesc cu vitez foarte mare (5.000-20.000 tura ii/min). Ajuns n aceste discuri prev zute cu duze foarte fine, lichidul este pulverizat sub form de particule foarte fine apoi se usuc instantaneu datorit unui curent de aer cald (aproximativ 1500C) care se ridic vertical n aparatul unde s-a format cea a fin . Dezavantajul metodei const n faptul c se pierde solventul. D. Caractere i control. Conservare D1. Conform F.R. X extractele se prezint astfel: Extractele fluide sunt lichide limpezi, colorate, cu miros i gust caracteristic componentelor produsului vegetal din care s-au preparat. Extractele fluide sunt miscibile cu solventul utilizat la preparare i se tulbur la amestecarea cu apa. Extractele moi sunt preparate vscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform (ntinse pe o plac nu trebuie s prezinte particule solide). Extractele uscate se prezint sub form de pulberi, cu aspect uniform sub form de lamele sau mas spongioas care se pulverizeaz u or i sunt higroscopice. Extractele moi i uscate sunt aproape complet solubile n solventul utilizat la preparare. F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- caracteristici organoleptice; - fer; - metale grele; - alcool; - pierdere prin uscare. De asemenea, la monografiile speciale se face identificarea i dozarea extractelor respective. Extractele se conserv n recipiente de capacitate mic , bine nchise, ferite de lumin , la loc r coros (8-150C). Observa ie. Extractele fluide se mai pot prepara i prin dizolvarea extractelor uscate i aducerea la concentra ia de principii active prezentate n monografie. Extractele fluide prin p strare pot forma sedimente. n aceast situa ie se poate utiliza supernatantul cu condi ia s corespund prevederilor din monografia respectiv . E. Extracte oficinale n F.R. X 1. Extractum Belladonnae Siccum Extract uscat de m tr gun Preparare Belladonnae folium (V) Alcoholum dilutum Aqua destillata Saccharum lactis

gta 100 q.s. q.s. q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antispastic neurotrop (parasimpatolitic). 2. Extractum Frangulae Fluidum Extract fluid de cru in Preparare Frangulae cortex (III) Alcoholum 800

gta 100 q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: laxativ. 3. Extractum Ratanhiae Siccum Extract uscat de ratania Preparare Ratanhiae radix (IV) Chloroformium 5g/l

gta 100 q.s.

Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: astringent, antidiareic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4. Extractum Valerianae Spissum Extact moale de odolean Sinonim: Extract moale de valerian Preparare Valerianae rhizoma cum radicibus (IV) 100g Alcoholum dilutum q.s. Prepararea se face prin percolare conform prevederilor monografiei Extracta. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: sedativ.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

CAPITOLUL 4 FORME FARMACEUTICE STERILE

4.1. PREPARATE INJECTABILE. INIECTABILIA (F.R. X)
4.1.1. Generalit i
A Defini ie Preparatele injectabile sunt solu ii, suspensii, emulsii sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un solvent steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. n grupa medicamentelor injectabile intr i comprimatele pentru solu ii injectabile condi ionate steril n flacoane i se utilizeaz dizolvate sau sub form de comprimate implant. Medicamentele injectabile fac parte din grupa medicamentelor parenterale. Cuvntul parenteral deriv din limba greac de la cuvintele: par = n afar i enteron intestin (adic medicamente care ocolesc tractul digestiv). B. Istoric Utilizarea administr rii parenterale este o descoperire a ultimelor secole. Observa iile legate de aceast posibil administrare au fost f cute cu mult timp n urm i au dus la concluzia c n acest mod p trund n mediul intern al organismului unele substan e cu diferite efecte toxice n urma n ep turilor unor insecte sau a mu c turilor de arpe etc. Pa i importan i n aceast direc ie s-au f cut n urma descoperirii circula iei sanguine la nceputul sec. al XVII-lea de William Harvey (1616) fizician i fiziolog englez. Primele administr ri prin injectare au fost f cute de Sir Christopher Wren (1632-1723) care a administrat la cine unele lichide ca: bere, vin, lapte etc. Cam n aceea i perioad Johan Daniel Major (1634-1693) a folosit o sering de argint gradat pentru a m sura volumul lichidului injectat. Desigur, cuno tin ele limitate n domeniu bacteriologiei i fiziologiei au fost factori generatori de numeroase accidente. n sec. al XIX-lea Louis Pasteur a eviden iat existen a microorganismelor i a studiat tehnica steriliz rii a medicamentelor injectabile (1858). Tot n acest secol contribu ii importante n acest domeniu au fost aduse de Robert Koch care aplic sterilizarea cu aer cald i cu vapori de ap iar Chamberland inventeaz filtrul antibacterian care-i poart numele. n 1853 Charles Gabriel Pravaz chirurg francez inventeaz seringa de metal i sticl a a cum o cunoa tem iar ca design a cunoscut mbun t iri ulterior (A. Wood i al ii). Alexander Wood sco ian din Edinburgh administreaz o solu ie de sulfat de atropin cu acest tip de sering . n continuare n literatura de specialitate de la sfr itul sec. al XIX-lea este tot mai evident subliniat importan a steriliz rii seringilor i a solu iilor injectabile. n 1923 Florence Siebert descoper pirogenele. n 1908 Codexul francez oficineaz preparatele injectabile (prima farmacopee care introduce aceste preparate). Preparatele injectabile devin oficinale n F.R. IV (1926) iar n F.R. V apare i o monografie de generalit i (Iniectabilia). n F.R. IX (1976) monografia general este Iniectiones, iar n F.R. X (1993) denumirea monografiei generale de preparate injectabile este Iniectabilia. C. Avantaje Preparatele injectabile au urm toarele avantaje: - efect rapid (calea i.v.); - posibilitatea ob inerii formelor cu activitate prelungit (calea i.m.); - evitarea efectelor adverse pe tractul digestiv; - dozaj exact; - evitarea inactiv rii unor substan e de c tre sucul digestiv (penicilina G); - administrarea unor substan e medicamentoase care nu sunt absorbite n intestin (vitamina B12);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- posibilitatea administr rii medicamentelor pe pacien i n stare de incon tien sau cnd pe tractul digestiv nu este posibil (vom , diaree). D. Dezavantaje Preparatele injectabile prezint i unele dezavantaje: - mod de administrare traumatizant; - administrarea necesit personal calificat; - administrarea presupune costuri suplimentare datorit recipientelor, proceselor tehnologice, sterilizare etc.; - intoleran local . E. Clasificare. Medicamentele injectabile se clasific dup mai multe criterii E1. Dup locul administr rii: - intradermic (i.d.) mai ales n scop diagnostic; - subcutanat (s.c.) se administreaz solu ii i suspensii izotonice, izohidrice care sunt preluate de sistemul limfatic i apoi ajung n torentul sanguin; - intramuscular (i.m.) se pot administra solu ii, suspensii apoase i uleioase; preparate vscoase apoase; - intravenos (i.v.) se pot administra numai solu ii i emulsii U/A. Pe aceast cale se ob ine cel mai rapid efect; - intracardiac; - intraocular; - intrarahidian; - intraarticular; - intraarterial. E2. Dup gradul de dispersie: - solu ii; - suspensii; - pulberi; - comprimate. E3. Dup durata de ac iune: - cu efect rapid; - cu ac iune prelungit . E4. Dup modul de condi ionare: - unidoz ; - multidoz . E5. Dup natura vehiculului: - solu ii apoase; - solu ii uleioase; - cu vehicul vscos; - amestec de solven i (cosolven i).

4.1.2. Formularea preparatelor injectabile

Pentru ob inerea preparatelor injectabile este nevoie (n afar de condi ii speciale de preparare care s asigure sterilitatea), de substan e active, respectiv auxiliare de calitate deosebit care s se presteze la administr ri parenterale. n mod succint se vor prezenta condi iile de calitate ale substan elor active i a auxiliarilor utiliza i. A. Substan ele medicamentoase. Substan ele medicamentoase fiind introduse direct sub diferite forme n circula ia general trebuie s fie foarte pure fizico-chimic i microbiologic. Pentru unele substan e se utilizeaz sorturi speciale cum este cazul glucozei, cu men iunea pro injectione. Unele impurit i chimice nesemnificative pentru administrarea peroral pot crea probleme mai ales n timpul steriliz rii prin apari ia de precipitate sau coloran i. De asemenea trebuie folosite pulberi exact dozate mai ales la cele care con in ap de cristalizare (sulfat de magneziu). B. Solven ii. Pentru prepararea medicamentelor injectabile se folosesc urm torii solven i: B1. Apa distilat pentru preparatele injectabile (Aqua destillata ad iniectabilia F.R. X) Apa distilat utilizat pentru preparatele injectabile trebuie s corespund exigen elor prev zute de aceast monografie n F.R. X i anume: s fie steril , lipsit de impurit ile men ionate i s nu con in pirogene. Pentru ob inerea apei distilate utilizate la preparatele

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

injectabile este foarte important ca distilarea s se fac cu aparatur de distilat corespunz toare, n boxe sterile iar colectarea ei s se fac n vase foarte curate nct s se previn orice contaminare. Chiar respectnd aceste condi ii apa distilat poate fi utilizat un timp limitat. n timpul distil rii formele vegetative a microorganismelor sunt distruse nu ns i sporii care n timp trec n form vegetativ , se nmul esc i produc substan e pirogene. innd cont de aceste probleme Farmacopeea precizeaz c pentru solu ii parenterale s se utilizeze ap proasp t preparat (adic apa utilizat n aproximativ 4 ore de la colectare). Substan ele pirogene sunt produ i de secre ie a microorganismelor sau componente ale peretelui celular al bacteriilor gram negative (endotoxine). Denumirea de pirogene vine din limba greac de la cuvintele piros = foc i genao = a genera. B2. Ulei de floarea soarelui neutralizat (Helianthi oleum neutralisatum F.R. X) Este uleiul cu un indice de aciditate cel mult 0,2. Farmacopeea precizeaz c pentru prepararea solu iilor injectabile i a pic turilor pentru ochi se utilizeaz aceast variant de ulei sterilizat cu aer cald timp de 3 ore la 1400C Conservarea acestui solvent se face n recipiente de capacitate mic , nchise etan i ferite de lumin . B3. Solven i miscibili n ap : - Alcoolul poate fi utilizat pentru anumite solu ii injectabile ca i cosolvent n concentra ii de aproximativ 10%. Peste concentra ia de 10% injec iile sunt dureroase dar se pot administra n anumite situa ii i pn la concentra ie de 30%; - Glicerina este utilizat n concentra ie de pn la 10% i cu scopul stabiliz rii unor substan e medicamentoase, pentru a ntrzia hidroliza acestora. - Propilenglicolul utilizat pn la concentra ia de 60% pentru dizolvarea substan elor medicamentoase greu solubile n ap sau care se descompun n ap . Injec ia de fenobarbital este preparat cu amestec de propilenglicol + ap ; - Polietilenglicol (PEG, Macrogola F.R. X) ca solven i se utilizeaz PEG-uri cu greutate molecular medie de 200-400 sub form de cosolven i n concentra ie de 10-20%; - Lactatul de etil se utilizeaz pentru dizolvarea unor hormoni steroizi; - N-beta hidroxietil lactamida se utilizeaz ca solubilizant pentru tetraciclin ; - Dioxolanii sunt produ i de condensare ai glicerinei cu aldehide sau cetone; - Dimetilacetamida utilizat ca i cosolvent pentru dizolvarea unor substan e medicamentoase. B4. Solven i nemiscibili cu apa - Uleiul de floarea soarelui a fost prezentat anterior; - Ulei de Ricin (ricini oleum F.R. X) este utilizat pentru dizolvarea hormonilor steroizi; - Uleiul de m sline (Olivarum oleum); - Oleatul de etil; - Miristat de izopropil este utilizat pentru dizolvarea hormonilor estrogeni; - Carbonatul de etil este utilizat pentru dizolvarea eritromicinei. C. Al i auxiliari Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor injectabile se mai pot utiliza urm toarele substan e auxiliare: - Solubilizan i (Tween-uri, propilenglicol, alcool, glicerin etc.); - Agen i de suspensie (gelatin , metilceluloz , carboximetilceluloz etc.); - Agen i de emulsionare (Tween-uri, polietileniglicoli etc.); - Antioxidan i (acid ascorbic, vitamia E etc.); - Conservan i antimicrobieni. F.R. X prevede ca la prepararea solu iilor injectabile care nu se pot steriliza s fie utilizat metoda de preparare aseptic i de asemenea pot con ine un conservant antimicrobian potrivit. Nu se admite ad ugarea de conservan i antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile condi ionate n volume mai mari de 10 ml indiferent de calea de administrare. De asemenea, F.R. X nu admite utilizarea conservan ilor la solu iile apoase injectabile care sunt administrate: intracardiac, intraocular, intrarahidian, intracisternal i peridural. Conservan ii utiliza i pentru aceast form sunt: nipagin, nipasol, fenol, alcool benzilic etc.

4.1.3. Prepararea medicamentelor injectabile

Pentru prepararea medicamentelor injectabile sunt necesare urm toarele etape:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- amenajarea spa iului de lucru; - sterilizarea spa iului de lucru; - preg tirea recipientelor; - prepararea propriu-zis a solu iilor, suspensiilor i emulsiilor injectabile; - nfiolarea medicamentelor injectabile; - nchiderea recipientelor; - sterilizarea; - signarea fiolelor i ambalarea lor n cutii de carton. A. Amenajarea spa iului de lucru Conform prevederilor F.R. X la prepararea solu iilor injectabile se iau toate m surile pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic , microbiologic i biologic a acestor preparate. Pentru a rezolva aceste cerin e att spa iile utilizate ct i recipientele utilizate pentru ambalare trebuie s fie preg tite corespunz tor. Att n farmacie ct i n industrie, pentru ob inerea formelor farmaceutice sterile este nevoie de condi ii speciale care c corespund normelor tehnico-sanitare stabilite de G.M.P. n farmacii n absen a unor nc peri speciale pentru prepararea formelor farmaceutice sterile trebuie s existe dulapuri sau boxe sterile pentru ob inerea acestui gen de preparate. n boxele sterile (sau dulap steril) se utilizeaz ustensile sterilizate, pere ii interiori sunt sp la i cu un dezinfectant potrivit, atmosfera este sterilizat , utiliznd radia ii ultraviolete emise de o lamp (1520 wati) iar farmacistul (operatorul) trebuie s lucreze cu m nu i sterile i echipament steril. Boxa are pere i de sticl sau un alt material transparent care s permit vizualizarea tuturor opera iilor efectuate. n industrie unde se preparar cantit ii mari de forme farmaceutice sterile este nevoie de spa ii compartimentate i mobilate n mod corespunz tor. Pere ii nc perilor vor fi acoperi i cu faian pn la n l imea de 2 m. Tavanul nc perilor sau alte suprafe e vor fi vopsite n ulei sau al i deriva i similari. Toate instala iile de ap sau electrice vor fi introduse n tuburi sub tencuial iar pardoseala va fi confec ionat din beton foarte fin avnd o nclina ie corespunz toare pentru a asigura scurgerea apei. Dotarea cu mobilier se face strict dup necesitate iar picioarele mobilierului trebuie s aib cel pu in 20 cm n l ime pentru a asigura posibilitatea unei igieniz ri corespunz toare. Mesele de lucru sunt confec ionate din metal inoxidabil, iar dulapurile trebuie s aib geamuri glisante. Toate compartimentele i mobilierul se men in n condi ii de cur enie deosebit pentru a evita contaminarea cu microorganisme i vor fi prev zute cu instala ii de ventila ie i aerisire corespunz toare (se pot utiliza dispozitive de filtrare a aerului). Principalele compartimente n care se ob in formele farmaceutice sterile sunt: A1. Compartimentul de recep ie i depozitare a materiilor prime, recipientelor i ambalajelor. A2. Compartimentul de intrare i echipare a personalului. Personalul va fi echipat diferit n func ie de compartimentele n care i desf oar activitatea i anume: - personalul care lucreaz n spa ii nesterile trebuie aib urm torul echipament de protec ie: halat, bonet , m nu i de cauciuc, cizme de cauciuc; - personalul care lucreaz n spa ii sterile trebuie s fie instruit special n func ie de activitatea desf urat , iar echipamentul de protec ie este urm torul: halat, bonet , m nu i de cauciuc, cizme de cauciuc, ochelari de protec ie, masc i huse sterile pe nc l minte. nainte de echipare personalul care lucreaz n aceste spa ii, intr n vestiar dup care intr n camera cu du uri, de unde intr ntr-un alt vestiar, unde vor mbr ca echipamentul steril. A3. Compartimentul de cur ire i sp lare a recipientelor i a vaselor utilizate. n aceast nc pere se g sesc sp l toare de capacitate mare confec ionate din o el inoxidabil. A4. Compartimentul de uscare a recipientelor, vaselor i ustensilelor. Aceast nc pere este prev zut cu aparatur corespunz toare acestui scop i anume: etuve n care recipientele respective vasele utilizate sunt uscate i sterilizate. A5. Compartimentul de preparare i p strare a apei distilate. Acest compartiment este dotat cu mai multe distilatoare i cu recipiente pentru colectarea, respectiv conservarea apei n condi ii de sterilitate. A6. Compartimentul de preparare a formelor sterile. n aceast nc pere are loc prepararea propriu-zis a formelor farmaceutice. nc perea este dotat cu aparatur pentru cnt rire (balan e), mese pentru prepararea formelor farmaceutice, vase din sticl utilizate pentru ob inerea formelor farmaceutice lichide. i n aceast nc pere mesele sunt confec ionate tot din o el inoxidabil. Dac este posibil compartimentul de cnt rire va fi plasat ntr-o nc pere separat . Dup cnt rirea substan elor si dizolvarea lor n solven ii indica i are loc filtrarea solu iilor sterile,

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

apoi condi ionarea acestor forme n recipiente corespunz toare. Cur enia nc perii, ustensilelor, mobilierului din aceast nc pere este o cerin de prim ordin. A7. Compartimentul de sterilizare. Dup prepararea i ambalarea formelor farmaceutice sterile sunt aduse n compartimentul de sterilizat. Acest compartiment este prev zut cu aparatur corespunz toare (autoclave). A8. Compartimentul pentru control organoleptic. n acest compartiment se realizeaz un control organoleptic de rutin . A9. Compartimentul de finisare. n acest compartiment are loc etichetarea sau signarea fiolelor (dac aceasta nu s-a realizat anterior). A10. Compartimentul de carantin . n acest compartiment dotat cu rafturi sau dulapuri corespunz toare formele farmaceutice ob inute se depoziteaz pn la ob inerea buletinului de analiz care atest c preparatul respectiv corespunde calitativ i cantitativ. Amplasarea compartimentelor trebuie astfel f cut nct s se poat asigura o desf urare ct mai bun a activit ii. B. Sterilizarea spa iului de lucru Pentru sterilizarea suprafe elor interne a nc perilor de lucru i a mobilierului se folosesc diferite solu ii con innd dezinfectante: solu ii hipoclorit de sodiu 2-3%, formol, cloramin , fenosept (0,4-0,5%), bromocet (5-10%). Pentru sterilizarea aerului se utilizeaz : - l mpi cu raze ultraviolete cu lungimea de und de aproximativ 2.500 care func ioneaz nainte i dup prepararea formelor parenterale; - aerosoli cu propilenglicol dispersa i n aer, oxid de etilen cu bioxid de carbon etc.; - dispozitive moderne de filtrare i sterilizare a aerului. C. Preg tirea recipientelor C1. Condi ii care trebuie ndeplinite de recipientele utilizate pentru condi ionarea formelor sterile: Recipientele utilizate pentru ambalarea solu iilor trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s fie transparente, pentru a permite controlul organoleptic, - s fie inerte chimic; - s nu cedeze impurit i preparatelor con inute; - s asigure sterilitatea i stabilitatea preparatelor. C2. Tipuri de recipiente. Pentru condi ionarea formelor sterile se utilizeaz urm toarele tipuri de recipiente: a. Recipiente din sticl a1. Fiole sunt recipiente de diferite forme n general cilindric de diferite capacit i 0,5 ml; 1 ml; 2 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml (cifrele exprimnd volumul de lichid condi ionat) capacitatea fiolei fiind mai mare deoarece n fiol r mne un spa iu liber cu aer sau gaz inert deoarece n timpul steriliz rii are loc o dilatare a lichidului condi ionat n fiole. Pentru ambalarea preparatelor injectabile se utilizeaz trei tipuri de fiole. n figura 4.1. sunt prezentate: - fiole tip A. Din acest tip se utilizeaz dou variante: varianta nchis i varianta deschis .

Figura 4.1. Fiol tip A (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic , 2004) - fiole tip B sunt asem n toare fiolelor tip A deosebirea fiind c partea inferioar este rotund a a cum este prezentat n figura 4.2.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 4.2. Fiol tip B (dup Popovici Adriana Tehnologie farmaceutic , 2004) - fiole tip C sunt fiole alungite la ambele capete i sunt utilizate pentru solu ii buvabile. Acest tip de fiole este prezentat n figura 4.3.:

Figura 4.3. Fiol tip C (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic , 2004) a2. Flacoane multidoz sunt recipiente din sticl de capacitate mic prev zute cu dop de cauciuc fixat ermetic cu ajutorul unei capsule metalice din aluminiu (capac protector). Aceste flacoane au diferite capacit i de 1 ml, 5 ml, 20 ml i mai rar 50 ml i sunt utilizate pentru condi ionarea preparatelor injectabile sub form de pulberi, pulberi liofilizate, comprimate sau suspensii injectabile care se prepar ex-tempore. Forma acestor recipiente este prezentat n figura 4.4.:

Figura 4.4. Flacoane multidoz pentru medicamente injectabile (dup Lupuleasa Dumitru, Popovici Iuliana, Tehnologie farmaceutic , 1997) a3. Seringi. Sunt recipiente de sticl cilindrice, gradate pentru a asigura dozarea solu iei administrate i sunt prev zute cu un piston. Forma acestor seringi este prezenta n figura 4.5.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 4.5. Seringi autoinjectabile (dup Popocivi Adriana Tehnologie farmaceutic , 2004) n afar de seringile de sticl se utilizeaz i seringi din plastomer. Seringile se livreaz avnd acul montat pe sering sau ambalat separat. n ambele situa ii att seringa ct i acul sunt ambalate steril. C3. Preg tirea fiolelor, recipientelor pentru condi ionarea solu iilor sau pulberilor sterile Pentru condi ionarea formelor sterile recipientele se preg tesc n urm torul mod: - t ierea fiolelor; - sp larea recipientelor; - uscarea recipientelor opera ie care se realizeaz n etuve cu aer uscat la temperaturi cuprinse ntre 140-1600C. D. Ob inerea preparatelor injectabile F.R. X prevede prelucrarea substan elor active medicamentoase administrate injectabile sub form de solu ii, emulsii sau suspensii. Substan ele active se cnt resc dup care se dizolv sau se disperseaz ntr-o por iune din solvent sau amestecul de solven i prev zu i, completnduse cu restul de solvent la volumul specificat (m/v). Ca recipient pentru prepararea solu iilor se utilizeaz baloane cotate sau diferite alte recipiente n func ie de cantitatea prev zut . D1. Prepararea solu iilor injectabile La prepararea solu iilor injectabile se vor realiza n afar de dizolvarea substan ei active n solvent i urm toarele opera ii: izotonizarea solu iilor injectabile, aducerea la un pH convenabil, filtrarea solu iilor i verificarea modului n care s-a realizat filtrarea. a. Izotonizarea solu iilor injectabile. Izotonizarea este obligatorie pentru solu iile injectabile apoase care con in dizolvate substan e cu ac iune osmotic (electroli i, glucoz etc.). Osmoza este fenomenul de difuzie a solventului prin membrane semipermeabile care despart dou solu ii de concentra ii diferite. Apa ca solvent traverseaz membrana celular tinznd s uniformizeze concentra iile celor dou solu ii de la cele dou fe e ale membranelor. Ionii n general nu difuzeaz sau difuzeaz foarte greu. Prin ad ugarea unei solu ii hipotone n mediul intern solventul trece prin membrana semipermeabil m rind volumul celulelor (fenomen numit turgescen ) care dup un anumit timp poate sparge (liza) celula (cnd procesul se petrece n spa iul vascular fenomenul se nume te hemoliz ). Cnd se adaug o solu ie hiperton se produce efectul invers apa trece din spa iul intracelular n spa iul extracelular, celula mic orndu- i volumul, citoplasma se aglomereaz desprinzndu-se de membrana celular fenomenul fiind numit plasmoliz . Pentru nl turarea acestor inconveniente este necesar izotonizarea solu iilor administrate parenteral. F:R: X prevede izotonizarea solu iilor injectabile care se administreaz n volum mai mare de 5 ml. Pentru calcularea necesarului de substan izotonizant se pot utiliza mai multe metode: a1. Metoda de izotonizare oficinal n F.R. X. Aceast metod utilizeaz urm toarea formul : m! n care m = masa de substan 0,2308  Ci  C1i1  C 2 i 2  ...  C n in r M i'

folosit pentru izotonizarea a 1.000 ml solu ie (g)

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

C, C1, C2... Cn - concentra ii moleculare a substan elor active din solu ia injectabil valori care se ob in n urm torul mod C! c Mr

c = concentra ia substan ei active n g/l Mr - masa molecular relativ a substan elor active i, i1, i 2...in coeficien i de disociere a substan elor active. Mr masa molecular a substan ei izotonizante. i = coeficient de disociere a substan ei izotonizante. Coeficientul de disociere a substan ei izotonizante se calculeaz astfel: i! n 1 2

n care: n = num r de ioni n care disociaz substan a respectiv : - i = 1 pentru substan e care nu disociaz n solu ie; - i = 1,5 pentru substan e ca disociaz n doi ioni; - i = 2 pentru substan e care disociaz n trei ioni; - i = 2,5 pentru substan e care disociaz n patru ioni Solu iile coloidale nu se izotonizeaz . a2. Izotonizarea solu iilor injectabile bazat pe punctele crioscopice a solu iilor respective Sc derea punctului crioscopic a unor solu ii este direct propor ional cu presiunea osmotic (concentra ia solu iei). Punctul de congelare a serului este n jur de -0,520. Din valorile punctului crioscopic a diferitelor solu ii se poate calcula cantitatea de izotonizant necesar (valorile sunt trecute n anumite tabele). a3. Calcularea cu ajutorul Valorii echivalente de clorur de sodiu S-a determinat echivalentul ntre solu iile de 1% a unor substan e medicamentoase i o anumit cantitate de clorur de sodiu. Aceast valoare se nmul e te cu concentra ia solu iei i cifra ob inut se scade din 0,9. a4. Metode grafice
y Cantitate de NaCl g/100 ml (izotonizant) Cantitate de substan medicamentoas g/100 ml x

Pe abscis se trece concentra ia n procente a solu iei con innd substan a medicamentoas de izotonizat iar pe ordonat cantiatea necesar de izotonizant. b. Aducerea la pH convenabil F.R. X precizeaz c n toate cazurile pH-ul preparatelor injectabile trebuie s asigure stabilitatea acestora. Sunt numite solu ii izohidrice solu iile cu pH-ul identic sau asem n tor serului sanguin (pH = 7,36 7,42). Dac pH-ul scade sub 7,36 apare acidoza care se manifest ini ial prin com i apoi moarte. Dac pH-ul cre te peste 7,42 apare alcaloza manifestat prin spasme tetaniforme). Limitele de pH compatibile cu via a sunt ntre 6,9-7,85. La prepararea solu iilor injectabile aducerea la un pH convenabil se realizeaz cu solu ii tampon. Alegerea tamponului se face n func ie de stabilitatea fizico-chimic a substan ei active i de toleran .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

c. Dup dizolvarea substan ei active i a auxiliarului urmeaz : filtrarea care se realizeaz utiliznd diferite materiale filtrante (hrtie de filtru, vat , filtre poroase, membrane filtrante) astfel nct s rezulte solu ii limpezi lipsite de particule n suspensie apoi se nfioleaz sau se ambaleaz n recipiente. d. Verificarea solu iilor injectabile filtrate se realizeaz examinnd solu ia injectabil dup cteva r sturn ri a recipientelor n fa a unui ecran 50/50 cm jum tate alb, jum tate negru ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. D2. Prepararea suspensiilor injectabile Suspensiile injectabile apoase sau uleioase se prepar din substan e active aduse la gradul de fine e prev zut n monografia respectiv cu sau f r agen i de suspensie. Un factor de importan major la prepararea suspensiilor injectabile este m rimea particulelor. F.R. X prevede ca m rimea particulelor n suspensiile injectabile trebuie s corespund probei de pasaj, proba realizat prin trecerea suspensiei prin acul de sering nr. 16. Particulele trebuie s aib diametrul de cel mult 50 Qm. Cei mai utiliza i agen i de suspensie sunt solu iile coloidale de carboximetilceluloza sodic , metilceluloza pentru solu ii apoase iar pentru solu iile uleioase stearatul de aluminiu. Ca vehicul cel mai frecvent utilizat este serul fiziologic (solu ie de clorur de sodiu 9). Suspensiile se prepar numai aseptic. D3. Prepararea emulsiilor injectabile Emulsiile injectabile administrate i.v. (emulsii U/A) sunt forme sterile sub form de dispersii eterogene ( o faz lipofil i una hidrofil i un emulgator). Ca faz lipofil se utilizeaz uleiurile prezentate ca solven i pentru preparate parenterale. Faza hidrofil = faza apoas . Emulgatorii utiliza i pot fi: Tween, gelatin etc.). La prepararea emulsiilor injectabile un parametru de o importan deosebit este m rimea particulelor fazei interne (faza lipofil ) care nu poate dep i 5 Qm diametru (risc embolie). Emulsiile se sterilizeaz prin autoclavare la 110-1200C timp de 15-30 minute i sunt condi ionate n recipiente siliconate care realizeaz o suprafa hidrofob . D4. Prepararea pulberilor de uz parenteral Substan ele active mpreun cu auxiliarii aduse la gradul de fine e cerut se divizeaz n recipiente. Recipientul trebuie s fie corespunz tor ca volum astfel nct s se poat dizolva substan a respectiv n volumul de solvent prev zut. n acest mod se condi ioneaz : antibioticele, hormonii i n general substan ele care se descompun n prezen a apei. E. nfiolarea preparatelor injectabile Preparatele injectabile sunt distribuite imediat n fiole, umplerea lor f cndu-se cu seringi automate care au posibilitatea de a doza cantitatea de produs. n industrie se utilizeaz ma ini automate de capacitate mare. F. nchiderea recipientelor Dup umplere, recipientele sunt nchise ntr-un spa iu aseptic. nchiderea se poate rezolva prin: - nc lzire la incandescen a fiolei n jurul capilarului, i apoi prin u oar rotire se nchide vrful fiolei; - prin aplicarea la vrful fiolei a unei pic turi de sticl topit care nchide orificiul. G. Sterilizarea Sterilizarea preparatelor injectabile prin autoclavare este eficient n privin a formelor vegetative nu ns i pentru pirogene. Pentru depirogenare este necesar nc lzirea la 180-2000C timp de 60 de minute. Depirogenarea (ndep rtarea pirogenelor) se poate realiza astfel: - prin utilizarea filtrelor Seitz cu diametrul porilor inferior moleculelor substan elor pirogene. Inconvenientul este saturarea re elei filtrante rapid i evident, e ecul opera iei; - prin absorb ie cu c rbune activ. Dezavantajul, pe de o parte este absorb ia i a altor substan e, iar pe de alt parte c rbunele poate cataliza i unele reac ii chimice; - prin tratare cu oxidan i (permanganat de potasiu, peroxid de hidrogen, hipoclori i, dar aceste substan e pot oxida i unele substan e active; - prin utilizarea unor fermen i care pot descompune substan ele pirogene.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

H. Signatura fiolelor Signatura este preferabil s se fac nainte de sp lare, uscare i sterilizarea fiolelor pentru a se evita eventualele erori n ceea ce prive te con inutul fiolei. Signatura se poate face i dup condi ionare prin aplicarea etichetelor de hrtie. Pe eticheta fiolei sau flaconului tipizat sunt nscrise urm toarele: - denumirea produsului injectabil; - cantitatea i concentra ia; - modul de administrare; - produc torul; - seria i termenul de valabilitate. n func ie de modul de administrare se utilizeaz cerneal litografic de diferite culori: - pentru injectabile i.m.; subcutanate culoare albastr ; - pentru injectabile i.v.; culoare verde; - pentru injectabile uz veterinar culoarea neagr . Fiolele se ambaleaz n cutii compartimentate corespunz tor, i prev zute cu etichete.

4.1.4. Caractere i control. Conservare

F.R. X prevede verificarea urm torilor parametrii pentru preparatele injectabile: A. Aspect A1. Solu ii injectabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Controlul se face pe 25 fiole sau pe 10 flacoane care con in pulberi pentru preparatele injectabile dizolvate. Controlul se face n fa a unui ecran pe jum tate alb pe jum tate negru, dup cteva r sturn ri ntr-un unghi perpendicular pe raza de lumin a unui tub de neon sau a unui bec electric mat de 100 W. A2. Suspensiile injectabile dup o agitare de 1-2 minute trebuie s fie omogene i f r reziduuri fixate pe fundul i pe gtul fiolei sau al flaconului. Pot prezenta un u or sediment redispersabil prin agitare i trebuie s corespund probei de pasaj. Pentru verificarea suspensiilor injectabile uleioase se admite o u oar nc lzire la 370C. A3. Emulsiile injectabile trebuie s aib aspect omogen dup agitare i s nu prezinte nici un semn de separare a fazelor. A4. Pulberile pentru suspensii sau solu ii injectabile trebuie s se disperseze uniform. B. Culoarea este dependent de substan a activ sau de sau solvent. O eventual colorare nu trebuie s fie mai intens dect colora ia etalonului de culoare prev zut n monografia respectiv . C. pH-ul apropiat pe ct posibil de neutralitate i se verific poten iometric. D. Controlul sterilit ii se face conform F.R. X. E. Controlul impurit ilor pirogene se face conform F.R. X i este obligatoriu pentru medicamentele injectabile administrate n cantit i mai mari de 10-15 ml. F. Uniformitatea volumului se verific conform indica iilor F.R. X pe 10 fiole utiliznd o sering potrivit pentru a determina volumul n ml. Volumul de lichid injectabil care trebuie s existe n fiole este cel prezentat n tabelul 4.1.: Tabelul 4.1.
Volumul de lichid injectabil declarat (n mililitri) 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 Volumul de lichid care trebuie introdus n fiole (n mililitri) i abaterea admis Pentru lichide injectabile apoase 1,1 5 % 2,2 5% 3,2 5% 4,25 5% 5,3 5% Pentru lichide vscoase 1,2 5% 2,3 5% 3,3 5% 4,4 5% 5,5 5%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

10,0 20,0

10,5 20,6

3% 3%

10,8 21,0

G. Uniformitatea masei se efectuat pe 10 flacoane de pulbere, iar masa individual a con inutului pe flacon poate s prezinte fa de masa medie calculat abaterile prev zute n tabelul 4.2.: Tabel 4.2.
Masa medie a con inutului pe flacon Pn la 120 mg 120 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A 10% 7,5% 5% B

H. Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv . Pentru solu ii, suspensii i emulsii injectabile con inutul n substan activ calculat procentual se admite o abatere de 5% fa de valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel. Pentru pulberi injectabile dozarea se face conform prevederilor din monografia respectiv . Pentru con inutul n substan activ pe flacon se admit fa de valoarea declarat abaterile procentuale prev zute n paragraful uniformitatea masei (F.R. X). La monografiile speciale sunt prev zute i identific rile respective. Preparatele injectabile se condi ioneaz n recipiente nchise etan . Observa ie: (F.R. X): La prepararea solu iilor injectabile toate opera iile se efectueaz n flux continuu.

4.1.5. Solu ii injectabile oficinale n F.R. X

1. Iniectabile Acidi Ascorbici Solu ie injectabil de acid ascorbic Solu ia injectabil de acid ascorbic (100 mg/ml) este o solu ie steril i apirogen de ascorbat de sodiu n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndep rtat oxigenul. Ascorbatul de sodiu se ob ine din hidrogenocarbonat de sodiu i acid ascorbic. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: aport de vitamina C. 2. Iniectabile amitriptylini hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de amitriptilin Solu ia injectabil de clorhidrat de amitriptilin (25 mg/ml) este o solu ie steril de clorhidrat de amitriptilin dizolvat n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antidepresiv. 3. Iniectabile Clacii Chloridi Solu ie injectabil de clorur de calciu Solu ia injectabil de clorur de calciu (100 mg sau 200 mg/ml) este o solu ie steril de clorur de calciu n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: aport de calciu. 4. Iniectabile Coffeini Et Natrii Benzoatis Solu ie injectabil de cafein i benzoat de sodiu Solu ia injectabil de cafein i benzoat de sodiu (250 mg/ml) este o solu ie steril de cafein i benzoat de sodiu, dizolvate prin nc lzire la aproximativ 700C, n ap pentru preparate injectabile.

3% 3%

20% 15% 10%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Ac iune farmacologic

i ntrebuin ri: stimulant cortical (psihomotor).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5. Iniectabile Deslanosidi Solu ie injectabil de deslanozid Solu ia injectabil de deslanozid (0,2 mg/ml) este o solu ie steril de deslanozid dizolvat , prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic. 6. Iniectabile Digoxini Solu ie injectabil de digoxin Solu ia injectabil de digoxin (0,25 mg/ml) este o solu ie steril de digoxin dizolvat , prin intermediul unui amestec de alcool i propilenglicol, n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic. 7. Iniectabile Dinatrii Hydrogenophsphatis [32P] Solu ie injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic Solu ia injectabil de hidrogenofosfat [32P] disodic (74-740 MBq/ml sau 2-20 mCi/ml) este o solu ie izotonic , care con ine radionuclidul fosfor-32. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: diagnosticul i tratamentul unor afec iuni hematologice i a unor tumori maligne. 8. Iniectabile Dopamini Hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de dopamin Solu ia injectabil de clorhidrat de dopamin (5 mg/ml) este o solu ie steril i apirogen de clorhidrat de dopamin dizolvat ntr-un amestec format din ap pentru preparate injectabile, alcool i propilenglicol, din care a fost ndep rtat oxigenul. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: adrenomimetic. 9. Iniectabile Doxepini Hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de doxepin Solu ia injectabil de clorhidrat de doxepin (12,5 mg sau 25 mg/ml) este o solu ie steril de clorhidrat de doxepin n ap pentru preparate injectabile. Solu ia mai con ine clorur de sodiu, propilenglicol i are pH-ul ajustat la 6,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antidepresiv. 10. Iniectabile Etamsylatii Solu ie injectabil de etamsilat Solu ia injectabil de etamsilat (125 mg/ml) este o solu ie steril de etamsilat dizolvat n ap pentru preparate injectabile din care a fost ndep rtat oxigenul. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hemostatic. 11. Iniectabile Furosemidi Solu ie injectabil de furosemid Solu ia injectabil de furosemid (10 mg/ml) este o solu ie steril de furosemid n ap pentru preparate injectabile Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: diuretic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

12. Iniectabile Glucosi Solu ie injectabil de glucoz Solu ia injectabil de glucoz (200 mg, 330 mg sau 400 mg/ml) este o solu ie steril i apirogen de glucoz n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: aport de glucoz (energetic).

13. Iniectabile Glyceryli Trinitratis Solu ie injectabil de trinitrat de gliceril Solu ia injectabil de trinitrat de gliceril (5 mg/ml) este o solu ie steril i apirogen de trinitrat de gliceril. Se preparar prin diluarea solu iei concentrate de trinitrat de gliceril cu un amestec format din alcool, ap pentru preparate injectabile i propilenglicol, din care a fost ndep rtat oxigenul. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: coronarodilatator. 14. Iniectabile Heparini Natrici Solu ie injectabil de heparin sodic Solu ia injectabil de heparin sodic (5 oo U.I./ml( este o solu ie steril i apirogen de heparin sodic n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 7,5. Solu ia con ine un stabilizant potrivit i se prepar pe cale aseptic . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anticoagulant. 15. Iniectabile Hydroxyprogesteroni Caproatis Solu ie injectabil de caproat de hidroxiprogesteron Solu ia injectabil de caproat de hidroxiprogesteron (125 mg/ml) este o solu ie steril de caproat de hidroxiprogesteron dizolvat, prin intermediul alcoolului benzilic, n ulei de floareasoarelui neutralizat i sterilizat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hormon progestativ. 16. Iniectabile Insulini Solu ie injectabil de insulin Solu ia injectabil de insulin (40 U.I./ml) este o solu ie steril de insulin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0 cu acid clorhidric 0,1 mol/l. Solu ia con ine un antimicrobian potrivit i se prepar pe cale aseptic . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipoglicemiant. 17. Iniectabile Lidocaini Hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de lidocain Solu ia injectabil de clorhidrat de lidocain (10 mg, 20 mg sau 40 mg/ml) este o solu ie steril de clorhidrat de lidocain n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anestezic local. 18. Iniectabile Magnesii Sulfatis Solu ie injectabil de sulfat de magneziu Solu ia injectabil de sulfat de magneziu (200 mg/ml) este o solu ie steril i apirogen de sulfat de magneziu n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anticonvulsivant, tocolitic i n tratamentul hipomagneziemiei. 19. Iniectabile Methylergometrini Hydrogenomaleatis

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Solu ie injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin Solu ia injectabil de hidrogenomaleat de metilergometrin (0,2 mg/ml) este o solu ie steril de hidrogenomaleat de metilergometrin n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,2 cu hidroxid de sodiu 1 mol/l. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hemostatic uterin. 20. Iniectabile Natrii Chloridi Solu ie injectabil de clorur de sodiu Solu ia injectabil de clorur de sodiu (100 mg sau 200 mg/ml) este o solu ie steril apirogen de clorur de sodiu n ap pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: aport de clorur de sodiu. 21. Iniectabile Natrii Chromatis [51Cr] Solu ie injectabil de cromat [51Cr] de sodiu Solu ia injectabil de cromat [51Cr] de sodiu (37 185 MBq/ml sau 1 5 mCi/ml) este o solu ie izotonic , steril care con ine radionuclidul crom 51. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: investigarea tulbur rilor hematologice (pentru marcarea hematiilor) 22. Iniectabile Natrii Iodidi [125I] Solu ie injectabil de iodur [125I]de sodiu Solu ia injectabil de iodur [125I] de sodiu (37 370 MBq/ml sau 1 10 mCi/ml) este o solu ie izotonic care con ine radionuclidul iod 125 i tiosulfat de sodiu sau al i agen i reduc tori. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri Ac iune farmacologic : pentru scintigrafie n investigarea func iei tiroidiene. 2.3. Inieictabile Natrii Iodidi [131I] Solu ie injectabil de [131I]iodur de sodiu Solu ia injectabil de iodur [131I] de sodiu (370 3700 MBq/ml sau 1+ - 100 mCi/ml) este o solu ie izotonic , care con ine radionuclidul iod 131 i tiosulfat de sodiu sau al i agen i reduc tori. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: investigarea func iei tirodiene, tratamentul tireotoxicozei i a cancerului tirodian. 24. Iniectabile Natrii Iodohippurati [131I] Solu ie injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu Solu ia injectabil de iodohipurat [131I] de sodiu (7,4 185 MBq/ml sau 0,2 5 mCi/ml) este o solu ie izotonic de (2-iodobenzamid [131I]) acetat de sodiu care con ine radionuclidul iod-131. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea func iei renale. 25. Iniectabile Natrii Pertechnetatis [99mTc] Solu ie injectabil de pertechnetat [99m Tc] de sodiu Solu ia injectabil de pertechnetat [99mTc] de sodiu (370 3700 MBQ/ml sau 1+ - 100 mCI/ml) este o solu ie izotonic , care con ine radionuclidul techne iu-99m. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: utilizat n scintigrafia creierului, a tiroidei i a glandelor salivare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

26. Iniectabile Natrii Rosei Bengalensis [131I] Solu ie injectabil de roz bengal [131I] sodic Solu ia injectabil de roz bengal [131I] sodic (18,5 185 MBq/ml sau 0,5 5 mCi/ml) este o solu ie de 4,5,6,7-tetracloro-2,4,5,7-tetraiodo [131I] fluoresceinat de disodiu, care con ine radionuclidul iod-131. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: utilizat pentru scintigrafie n investigarea func iei de excre ie biliar . 27. Iniectabile Oxytocini Solu ie injectabil de oxitocin Solu ia injectabil de oxitocin (1 U.I. sau 5 U.I./ml) este o solu ie steril care con ine oxitocin de sintez dizolvat n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 3,0-4,0 cu acid acetic 100 g/l. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: ocitocic. 28. Iniectabile Papaverini Hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de papaverin Solu ia injectabil de clorhidrat de papaverin (40 mg sau 100 mg/ml) este o solu ie steril de clorhidrat de papaverin dizolvat prin nc lzire la aproximativ 500C n ap pentru preparate injectabile i poate con ine stabilizan i potrivi i. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antispastic. 29. Iniectabili Pentoxifyllini Solu ie injectabil de pentoxifilin Solu ia injectabil de pentoxifilin (20 mg/ml) este o solu ie steril de pentoxifilin dizolvat prin nc lzire la aproximativ 500C, n ap pentru preparate injectabile. Solu ia con ine 6,2 mg/ml clorur de sodiu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vasodilatator. 30. Iniectabile Phenobarbitali Solu ie injectabil de fenobarbital Solu ia injectabil de fenobarbital (100 mg/ml) este o solu ie steril de fenobarbital n propilenglicol. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anticovulsivant, hipnotic i sedativ. 31. Iniectabile Phytomenadioni Solu ie injectabil de fitomenadion Solu ia injectabil de fitomenadion (10 mg/ml) este o solu ie steril de fitomenadion dizolvat , prin intermediul unor agen i de solubilizare potrivi i, n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 6,0 cu tampon acetat pH 5,9. Solu ia con ine conservat antimicrobian potrivit. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vitamin cu efect n coagularea sngelui. 32. Iniectabile Piracetami Solu ie injectabil de piracetam Solu ia injectabil de piracetam (200 mg/ml) este o solu ie steril pentru preparate injectabile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: neurotonic. de piracetam n ap

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

33. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de procain Solu ia injectabil de clorhidrat de procain (10 mg sau 40 mg/ml) este o solu ie steril i apirogen de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2 cu acid clorhidric 0,1 mol/l i poate con ine stabilizan i potrivi i. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anestezic local. 34. Iniectabili Procaini Hydrochloridi Solu ie injectabil de clorhidrat de procain Solu ia injectabil de clorhidrat de procain (80 mg/ml) este o solu ie steril de clorhidrat de procain n ap pentru preparate injectabile, cu pH-ul ajustat la 4,2. 35. Iniectabile L-Seleni Methionini [75Se] Solu ie injectabil de L-seleni [75Se] metionin Solu ia injectabil de Lseleno [75Se] metionin (16,65 20,35 MBq/ml sau 0,45 0,55 mCi/ml) este o solu ie izotonic i apirogen care con ine radionuclidul seleniu-75 nglobat n Lmetionin (C5H11NO2S) prin nlocuirea sulfului cu seleniu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: folosit pentru scintigrafia pancreasului.

4.2. PREPARATE PERFUZABILE. INFUNDIBILIA (F.R. X)

4.2.1. Generalit i
A. Defini ie Preparatele perfuzabile sunt solu ii apoase sau emulsii U/A, izotonice sterile i apirogene care se administreaz intravenos n volume de 100 ml sau mai mari cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare. B. Istoric Istoricul acestei forme este comun cu cel al solu iilor injectabile. Primele perfuzii au ap rut la noi n F.R. VI dar delimitarea lor de solu iile injectabile apare n F.R. VIII supl. I prin apari ia unei monografii de generalit i. n F.R. X avem o monografie general Infundibilia i 16 monografii de preparate perfuzabile. Cteva deosebiri importante ntre Perfuzii i solu iile injectabile: - perfuziile se administreaz n volume mari peste 100 ml pn la 1-2 l n 24 ore; - perfuziile de administreaz numai i.v.; - timp de administrare mai lung or pn la 1-2 ore; - perfuziile sunt solu ii apoase ( rar emulsii U/A); - la perfuzii nu se administreaz conservan i; - la perfuzii izotonia, izohidria i lipsa substan elor pirogene sunt obligatorii. C. Avantaje. Administrarea perfuziilor prezint urm toarele avantaje: - au multiple utiliz ri (tratament medicamentos, alimenta ie parenteral etc.); - produc efect sistemic direct; - reprezint un mijloc eficace de tratament pentru bolnavii n st ri de incon tien ; - efect rapid. D. Dezavantaje - administrarea presupune personal calificat; - administrarea se poate face sub strict supraveghere medical ; - datorit volumului mare administrat pot produce tulbur ri cardiovasculare sau alte complica ii; - pre de cost ridicat; - risc de septicemie, hepatit etc. n cazul administr rii incorecte.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4.2.2. Formularea perfuziilor

Pentru perfuzii trebuiesc respectate acelea i exigen e privind componentele (substan e active i auxiliare) ca i la solu iile injectabile, condi iile de calitate sunt cele impuse de F.R. X ct i alte norme n vigoare.

4.2.3. Prepararea perfuziilor

Conform F.R. X prepararea se face astfel: La preparare se iau precau iile necesare pentru asigurarea stabilit ii fizico-chimice, microbiologice i biologice. Substan ele active se dizolv sau se emulsioneaz n ap pentru preparate injectabile i solu ia respectiv emulsia se completeaz la volumul specificat (m/v). Din punct de vedere tehnologic prepararea este asem n toare solu iilor injectabile. Solu iile perfuzabile hipotonice se izotonizeaz . La prepararea perfuziilor nu se admite adaos de solu ii tampon pentru ajustarea pH-lui sau conservan i antimicrobieni. Ph-ul solu iilor perfuzabile trebuie s fie aproape de neutralitate dac nu se prevede altfel. Con inutul n substan e active se exprim n unit i de mas pentru 1000 ml solu ie, n milimoli pe 1000 ml solu ie sau miliechivalen i (mEg/l) pe 1000 ml solu ie. Con inutul n substan ele energetice se exprim uneori n calorii (cal). Solu iile perfuzabile se filtreaz prin materiale filtrante adecvate pn cnd se ob in solu ii perfect limpezi care se repartizeaz n recipiente din sticl gradat sau material plastic cu capacitatea de 100; 250; 500 i 1000 ml. Preparatele perfuzabile se sterilizeaz printr-o metod adecvat . Recipientele i dopurile folosite trebuie s ndeplineasc condi iile prev zute n normativele de calitate n vigoare. Preg tirea recipientelor se face n felul urm tor: Flacoanele de sticl sunt preg tite n acela i mod ca i fiolele (sp late, uscate, sterilizate). Dopurile de cauciuc se spal cu ap i detergen i utiliznd peria dup care se cl tesc cu ap mult , apoi se fierb 30 de minute cu solu ie de carbonat de sodiu 2% dup care se spal de mai multe ori cu ap i se fierb 30 minute n solu ie de HCL 0,01 N. n continuare se spal din nou cu ap distilat , apoi se autoclaveaz la 1200C 60 de minute. n industrie sp larea se face prin agitare n solu iile respective, respectnd acelea i proceduri. Recipientele de sticl sunt neutralizate. Recipientele de material plastic utilizate sunt: saci, pungi, flacoane semi-rigide sau rigide de diferite capacit i (ca i cele din sticl ) se spal i se sterilizeaz . Recipientele de material plastic nu sunt refolosibile. n continuare se vor prezenta perfuziile n func ie de utilizarea lor. Din acest punct de vedere avem urm toarele tipuri de perfuzii: - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic; - Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic; - Perfuzii cu substan e energetice; - Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant; - Perfuzii nlocuitoare de plasm ; - Solu ii pentru dializ peritoneal i hemodializ . A. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic Organismul uman con ine aproximativ 60% ap care este repartizat astfel: - 40% ap intracelular ; - 20% ap extracelular . Apa extracelular este distribuit n urm torul mod: - 15% ap din spa iile intercelulare (ap intersti ial ); - 5% ap n spa iul intravascular. Con inutul apei din diferite spa ii difer mult n ceea ce prive te cationi prezen i. Astfel, n spa iul intracelular ionii cei mai importan i sunt: K+ i HPO 2 , iar n spa iul extracelular Na+ i Cl -. 4 Concentra iile de electroli i din spa iile amintite pot varia n anumite limite, dep irea acestor limite pot duce la deregl ri grave numite dezechilibre hidro-electrolitice. n st ri fiziologice

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

raportul de ioni i ap este reglat de hormoni (hipofizari, corticosuprarenali, paratiroidieni) printr-un mecanism complex numit homeostazie. Perfuziile pentru restabilirea echilibrului hidro-electrolitic se administreaz n diferite st ri patologice cnd organismul nu poate men ine apa i electroli i n st ri normale. n func ie de caren ele n ioni sau ap avem mai multe tipuri de deregl ri ale metabolismului hidro-electrolitic. - deshidratare, poate fi de dou feluri: y hipertonic pierderea apei cu reten ia s rurilor; y hipotonic pierderea apei cu electroli i; - hiperhidratare, poate fi de dou feluri: y izotonic datorit aportului ridicat de lichide izotonice avnd ca urmare m rirea spa iilor intersti iale rezultnd edeme; y hipotonic . aport de ap f r electroli i. Pentru completarea caren elor trebuie cunoscut exact raportul dintre anioni i cationi din organism, date ce se ob in n urma analizelor de laborator efectuate din serul bolnavilor. Concentra ia electroli ilor se exprim de obicei n mEq/l, deoarece presiunea osmotic a solu iilor depinde de num rul de molecule nedisociabile sau ioni prezen i n unitatea de volum i nu de masa relativ a moleculei sau ionului. Rezultatele investiga iilor de laborator sunt exprimate tot n mEq/l. Pentru transformarea mEq n g se utilizeaz urm toarea rela ie:

mEq / l ! g / l v
i invers

1000 v valenta Mr Mr 1000 v valenta

g / l ! mEq / l v

Exist i alte modalit i de a transforma g/l n mEq/l i anume prin utilizarea nomogramelor, care sunt compuse dintr-o scal n stnga c reia se afl cantitatea n g/l iar n partea dreapt corespondentul n mEq/l din substan a respectiv . Exemple de perfuzii cu electroli i oficinale n F.R. X: A1. Infundibili kalii et natrii chloridi solu ie perfuzabil de clorur de potasiu i clorur de sodiu care con ine 36 mmoli K+, 103mmoli Na+ I 138 mmoli Cl -. A2. Infundibile natrii chloridi solu ie perfuzabil de clorur de sodiu con ine 9 g/l clorur de sodiu sau 154 mmoli de Na+ i 154 mmoli Cl-. A3. Infundibili natrii chloridi composita - (Infundibili Ringeri) solu ie perfuzabil de clorur de sodiu compus con ine 8,6 g/l clorur de sodiu, 0,5 g/l clorur de calciu, 0,3 g/l clorur de potasiu care corespunde la: 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 2,28 mmoli Ca2+, 156 mmoli Cl-. A4. Infundibili natrii chloridi composita cum natrio lactato (Solu ie Hartmann) Solu ie perfuzabil de clorur de sodiu compus cu lactat de sodiu - con ine clorur de sodiu 6 g/l, clorur de calciu 0,5 g/l, clorur de potasiu 0,3 g/l, acid lactic 4,02 g/l, hidroxid de sodiu 1,79 g/l care corespunde la 147 mmoli Na+, 4 mmoli K+, 0,77 mmoli Ca2+, 624 mmoli Cl-. B. Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic De men inerea echilibrului acido-bazic sunt responsabili factori diver i care men in pH-ul sanguin ntre limitele 7,35-7,45. n st ri fiziopatologice manifestate prin dezechilibre poate rezulta: acidoz (cnd pH-ul sanguin scade) sau alcaloz (cnd pH-ul sanguin cre te). n func ie de factorii declan atori avem urm toarele tipuri de acidoze respectiv alcaloze. Acidoza respiratorie apare n urma unei respira ii deficitare (intoxica ii cu barbiturice, morfin ) cnd se acumuleaz dioxidul de carbon n organism, numit i acidoz prin hipoventila ie. Acidoz metabolic care apare n urma unor boli (diabet zaharat) sau intoxica ii) cu salicila i, somnifere) manifestate prin sc derea concentra iei de bicarbonat din organism. Alcaloza respiratorie apare datorit hiperventila iei ca o consecin a ced rii exagerate de dioxid de carbon la nivelul pl mnilor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Alcaloza metabolic este produs de m rirea concentra iei de bicarbonat i apare n diferite st ri patologice (vom , pierderi masive de suc gastric, pierderi de potasiu n afec iuni renale etc.). B1. Perfuzii oficinale n F.R. X administrate n acidoz : a. Infundibili natrii hydrogenocarbonatis Solu ie perfuzabil de hidrogencarbonat de sodiu con ine 13 g bicarbonat de sodiu / 1000 ml. b. Infundibili natrii lactatis Solu ie perfuzabil de lactat de sodiu con ine 17,2 g/l lactat de sodiu. B2. Perfuzii oficinale n F.R. X administrate n alcaloz Infundibili natrii chloridi Solu ie perfuzabil de clorur de sodiu con ine clorur de sodiu 9 g/1000 ml C. Perfuzii cu substan e energetice Organismul uman are nevoie de aport caloric ntre 2.000 4.000 calorii/zi. n anumite st ri patologice (interven ii chirurgicale, stare de com etc.) acest aport energetic nu poate fi asigurat peroral i este nevoie s se recurg la o alimenta ie parenteral . Pentru alimenta ia parenteral sau utilizat n primul rnd glucide i aminoacizi. n ultimul timp prin ob inerea unor emulsii U/A cu aminoacizi i lipide s-a diversificat modul de alimenta ie parenteral . Principalele componente alimentare au aproximativ urm toarele cantit i n calorii: - 1 g glucide = 4,1 cal; - 1 g lipide = 9,3 cal; - 1 g alcool etilic = 7,1 cal, n continuare vom prezenta Perfuziile cu substan e energetice oficinale n F.R. X. C1. Infundibili glucosi Solu ie perfuzabil de glucoz 50 g/1000 ml (solu ie izotonic ). n afar de aceast concentra ie, se mai utilizeaz i solu iile de glucoz 100 g/1000 ml i 200 g/1000 ml. C2. Infundibili fructosi Solu ie perfuzabil de fructoz con ine 5,4 g/ 1000 ml (izotonic ) i mai sunt oficinale i solu iile fructoz 100 g/l i 400 g/l. Spre deosebire de glucoz este metabolizat par ial i n absen a insulinei. C3. Infundibili sorbitoli Solu ie perfuzabil de sorbitol cu urm toarea concentra ie: 50 g/l, 100 g/l i 400 g/l. Sorbitolul are avantajul fa de glucoz i fructoz c nu se caramelizeaz n timpul steriliz rii la 1200C. Sorbitolul fiind un alcool nu con ine grup ri reductoare. Metabolizarea sorbitolului este independent de prezen a insulinei. C4. Infundibili mannitoli Solu iile perfuzabile de manitol con in urm toarele concentra ii: 50 g/l (solu ie izotonic ), 100 g/l; 200 g/l. Manitolul nu este metabolizat i este utilizat ca diuretic osmotic. Se utilizeaz ca dezhidratant n edem pulmonar, n intoxica iile cu somnifere, reduce presiunea intracranian i intraglobular . D. Emulsii parenterale Emulsiile parenterale sunt forme eterogene (U/A) care con in o faz intern lipofil (ulei de soia, bumbac, susan n procent de 10-20%), emulgatori (lecitin , polisorba i) i o faz extern hidrofil (ap ). n modul acesta sunt prelucrate lipidele care au valoare energetic mai mare dect glucidele i proteinele. La preparare, se impun exigen e i anume: particulele fazei interne s nu dep easc 5Qm. n cazul nerespect rii acestor prevederi, pot ap rea complica ii grave (chiar embolii gr soase). n afar de importan a lipidelor ca aport ridicat de calorii, emulsiile parenterale U/A prezint avantajul c sunt lipsite de efecte osmotice i nu irit endoteliul venos. Administrarea emulsiilor parenterale trebuie s se fac ncet i nu trebuie f cut timp ndelungat. Industria produce emulsii parenterale tipizate sub diferite denumiri comerciale. E. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant Metabolismul reconstituant asigur refacerea i dezvoltarea organismului prin sintetizarea proteinelor proprii din aminoacizi. Proteinele sunt componente de baz ale organismului i reprezint substratul material al vie ii. Pentru sinteza proteinelor este nevoie de aminoacizi. Proteinele organismului uman con in 22 aminoacizi levogiri. Dintre cei 22 de aminoacizi o parte pot fi sintetiza i n organismul uman, dac prin aport alimentar exist o surs suficient de azot aminic. Opt aminoacizi nu pot fi sintetiza i n organism i de aceea trebuie introdu i prin aport alimentar exogen. Ace ti aminoacizi sunt numi i aminoacizi esen iali. n perfuziile cu aminoacizi este necesar s se introduc i aminoacizi neesen iali pentru a avea un aport echilibrat de aminoacizi. Se consider c raportul este echilibrat atunci cnd raportul aminoacizi esen iali i aminoacizi neesen iali este de . n afar de aminoacizi perfuziile trebuie s con in i alte substan e calorigene, vitamine etc. Perfuziile utilizate n acest scop pot fi hidrolizate de protein sau amestec de aminoacizi puri.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

n formularea acestui tip de solu ie perfuzabil trebuie subliniate urm toarele aspecte: a) Perfuzia cu aminoacizi trebuie s con in aminoacizi esen iali n raport asem n tor raportului din proteinele organismului de exemplu: - fenilalanina 20%; - valina 16%; - izoleucina 16%; - leucina 12%; - lizina 10%; - metionina 20%; - treonina 10%; - triptofanul 5%. b. Pe lng aminoacizii esen iali perfuziile trebuie s con in i aminoacizi neesen iali n raportul prezentat anterior. c. Pentru o bun utilizare a aminoacizilor n perfuzii trebuie introduse i substan e calorigene (sorbitol) vitamine (B, C. rutozid). d. Ca vehicul se poate utiliza o solu ie cu electroli i care s con in K+ i Mg+. e. Se recomand ad ugarea acidului malic pentru favorizarea elimin rii azotului neutilizat. F. Perfuzii nlocuitoare de plasm Perfuziile nlocuitoare de plasm sunt utilizate n situa iile n care volemia este mult diminuat n urma unui accident, interven iei chirurgicale, situa ie care poate pune n pericol via a individului. Pentru corectarea de urgen a acestei st ri ,exist urm toarele posibilit i: - transfuzia de snge; - administrarea de perfuzii nlocuitoare de plasm . Pentru completarea volumului circulant este necesar ad ugarea unor perfuzii care con in substan e, care men in apa n circuitul vascular timp mai ndelungat. Perfuziile de electroli i folosite ini ial nu r spund satisf c tor acestei cerin e, deoarece electroli ii difuzeaz rapid din spa iul vascular, apa fiind eliminat destul de rapid. Pentru rezolvarea acestei probleme s-a recurs la coloizi hidrofili care au capacitatea de a re ine apa un timp mai ndelungat n circuitul vascular. Pentru a fi utilizabil o substan ca nlocuitor de plasm , aceasta trebuie s ndeplineasc cteva condi ii: - s nu aib caractere antigenice; - s nu aglutineze eritrocitele; - s se elimine complet din organism n cteva zile. n F.R. X avem oficinale urm toarele perfuzii utilizate ca nlocuitoare de plasm : F1. Infundabili Dextrani 40 cum glucoso Solu ie perfuzabil de dextran 40 cu glucoz con ine 100 g/l dextran 40 i 50 g/l glucoz . F2. Infundibili Dextrani 70 cum glucoso Solu ie perfuzabil de dextran 70 cu glucoz , con ine 60 g/l dextran 70 i 50 g/l glucoz . F3. Infundibili Dextrani 40 cum natrio chlorido Solu ie perfuzabil de dextran 40 cu clorur de sodiu con ine 100 g/l dextran 40 i 9 g/l clorur de sodiu. F4. Infundibili Dextrani 70 cum natrio chlorido Solu ie perfuzabil de dextran 70 cu clorur de sodiu con ine 60 g/l dextran 70 i 9 g/l clorur de sodiu. G. Perfuzii medicamentoase Acest tip de perfuzii se administreaz n diferite situa ii: - n timpul interven iilor chirurgicale, cnd odat cu perfuzia se administreaz diferite medicamente; - cnd substan a medicamentoas este inactiv sau nu este tolerat pe cale oral ; - cnd este nevoie de realizarea rapid a unor concentra ii terapeutice sanguine care nu pot fi ob inute altfel; - la substan ele medicamentoase cu vitez de eliminare mare. Utilizarea acestui gen de preparate se poate men ine concentra ia de substan medicamentoas la nivel constant pe ntreaga perioad a administr rii. Perfuzii medicamentose oficinale n F.R. X: G1. Infundibili metronidazoli Solu ie perfuzabil de metronidazol care con ine 5 g/l metronidazol i se indic n infec ii sistemice cu bacterii anaerobe i n abcese hepatice amibiene. G2. Infundibili tinidazoli Solu ii perfuzabile de tinizadol con ine 2 g/l tinizadol. Indica iile sunt asem n toare cu cele ale solu iei perfuzabile de metronidazol. H. Solu ii pentru dializa peritoneal i pentru hemodializ

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Solu iile pentru dializa peritoneal i hemodializa sunt situate tot n acest capitol de i au un mod diferit de administrare dar au propriet i asem n toare perfuziilor cu electroli i i anume: sunt izotonice, izoionice i sterile. H1. Solu ii pentru dializa peritoneal Acest tip de solu ii se utilizeaz n scopul ndep rt rii din organism a unor substan e toxice, care pot traversa membranele semipermeabile, avnd la baz principiul osmozei. Dializa peritoneal const n introducerea solu iei n cavitatea abdominal folosind 2 catetere unul pentru intrare i altul pentru ie ire. Dializa se mai poate realiza i prin introducerea intermitent a solu iei n cavitatea abdominal , de exemplu: se introduc 2 l se las 30 de minute apoi lichidul este ndep rtat, opera ia repetndu-se dup 6-12 ore. Perfuziile utilizate pentru dializ con in electroli i, glucoz , sorbitol sau alte substan e n func ie de scopul urm rit (antibiotice etc.). H2. Solu ii utilizate pentru hemodializ Sunt solu ii perfuzabile utilizate pentru func ionarea rinichiului artificial utilizat n cazuri de insuficien renal grav manifestat prin anurie. Rinichiul artificial are o membran semipermeabil . De o parte a membranei se aduce o solu ie de polielectroli i cu osmolaritate asem n toarei plasmei sanguine (300-400 mosm/l), iar de cealalt parte a membranei este adus extracorporal sngele bolnavului. Prin membran are loc schimbul de substan e ntre plasma sanguin i solu ia de polielectroli i. Pentru func ionarea rinichiului artificial sunt necesare cantit i mari de solu ii (150-300 l/6 ore). Ca i la solu iile pentru dializ peritoneal pentru ob inerea solu iilor utilizate n hemodializ se prepar solu ii concentrate de electroli i care se dilueaz n momentul utiliz rii.

4.2.4. Caractere i control. Conservare

F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii: A. Aspectul A1. Solu iile perfuzabile trebuie s fie limpezi, practic lipsite de particule n suspensie. Determinarea se face pe 10 recipiente (flacoane de sticl , flacoane din material plastic sau saci din material plastic). n cazul flacoanelor sau sacilor din material plastic con inutul se transvazeaz n prealabil n flacoane din sticl corespunz toare, apoi se procedeaz conform prevederilor din monografia Injectabilia. A2. Emulsiile perfuzabile dup agitare trebuie s aib aspect omogen i nu trebuie s prezinte mici un semn de separare a fazelor. Diametrul particulelor fazei dispersate, determinat la microscop trebuie s fie de cel mult 5Qm. B. Culoarea solu iile perfuzabile trebuie s fie incolore. O eventual colorare s nu dep easc colora ia etalonului de culoare prev zut n monografia respectiv . C. pH-ul se determin poten iometric. D. Uniformitatea volumului. Volumul de lichid perfuzabil din recipiente trebuie s fie cel pu in egal cu cel declarat pe etichet . Volumul de lichid se verific pen 10 recipiente prin transvazarea n cilindri grada i. E. Impurit i pirogene preparatele perfuzabile trebuie s corespund testului pentru impurit i pirogene. F. Sterilitate. Preparatele perfuzabile trebuie s fie sterile. Controlul sterilit ii se face conform prevederilor F.R. X. G. Dozarea. Determinarea cantit ii de substan activ se face conform prevederilor din monografia respectiv . Fa de valorile declarate se admite o abatere de s5% dac monografia nu prevede altfel. Solu iile perfuzabile se conserv n recipiente nchise etan . Observa ie. La preparatele perfuzabile toate opera iile se efectueaz ntr-un flux continuu.

4.3. Vaccinuri i seruri

4.3.1. Vaccinuri

A. Generalit i Serurile i vaccinurile sunt biopreparate sterile care sunt utilizate cu scopul de a cre te imunitatea organismului la anumite infec ii cu microorganisme.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Imunitatea este proprietatea organismului de a lupta mpotriva agen ilor patogeni, factori declan atori de boli infec ioase. Acest tip de biopreparate se utilizeaz profilactic dar i curativ (mai rar). Principiul de ac iune a vaccinului se bazeaz pe observa ia c unele substan e introduse n organism (antigen) determin apari ia unor substan e (anticorpi) care ac ioneaz mpotriva antigenilor neutralizndu-i, formnd complexul antigen-anticorp. Antigeni pot fi toxine microbiene, microorganisme care sunt agen i declan atori de diferite boli. Prin formarea i interven ia anticorpilor boala este stopat (administrare curativ ) sau prevenit (administrare profilactic ). Anticorpii sunt substan e de natur proteic (imunoglobuline). Imunitatea este de dou feluri: - natural (nn scut ) organismul nu este sensibil la microbi; - dobndit dac anticorpii s-au format n urma unei mboln viri anterioare sau prin administrarea de vaccin. Imunitatea dobndit poate s aib efect toat via a sau un timp limitat. n situa ia cnd imunitatea este pe un timp limitat e nevoie de revaccinare la o anumit perioad de timp care difer n func ie de germenul patogen luat n discu ie. Vaccinurile pot fi diferite n func ie de componentele con inute. Astfel avem: - vaccinuri preparate din germeni vii atenua i: - vaccinuri preparate din germeni omor i; - toxine microbiene care i-au pierdut patogenia dar i-au p strat puterea antigenic (anatoxine). B. Istoric Cercet ri i rezultate n domeniul ob inerii de vaccinuri au caracterizat preocup rile oamenilor de tiin din domeniul medicinii, biologiei ndeosebi n ultimele secole. Evul mediu a fost perioada n care omenirea s-a confruntat cu multe epidemii i pandemii. Rezultate deosebite s-au ob inut n sec. al XIX-lea i anume: n anul 1885 Louis Pasteur a efectuat prima vaccinare antirabic ; n anul 1896 Wright experimenteaz vaccinul contra febrei tifoide; n anul 1887 Victor Babe elaboreaz tehnica de atenuare a virusului rabic fix, prin c ldur ; n anul 1892 Haffkine prepar primul vaccin contra bacilului tuberculozei descoperit de Koch R. n anul 1888 n Romnia se nfiin eaz Institutul Antirabic din Bucure ti, Romnia fiind a treia ar din lume care practica sistematic vaccinarea antirabic . Dup cteva decenii se descoper i vaccinuri antivirale, astfel: n anul 1932 Sellard i Laigret prepar un vaccin pentru febra galben ; n anul 1957 Sabin administreaz prima dat vaccinul antipoliomielitic viu atenuat, pe cale oral . n anul 1968 se prepar vaccinul contra rubeolei; n anul 1973 vaccinul contra varicelei; n anul 1976 s-a utilizat vaccinul contra hepatitei B; Dup 1980 s-au studiat i pus la punct metoda de preparare a vaccinului contra hepatitei virale A i B; Mai trziu dup 1987 i pn n prezent se fac cercet ri pentru ob inerea vaccinului anti-Hiv. C. C ile de administrare a vaccinurilor Vaccinurile pot fi administrate pe diferite c i: C1 oral : solu ii, drajeuri, capsule (Broncho-Vaxon); C2 intranazal inhala ii; C3 parenteral injec ii (intradermic, subcutanat, intramuscular). D. Metodele de ob inere a vaccinurilor. Vaccinurile se pot ob ine prin mai multe metode i anume: D1. Vaccinuri preparate din agen i omor i: particulele bacteriene sau virale sunt omorte prin metode chimice (cu fenol, formaldehid ) sau metode fizice (frig, c ldur ). D2. Vaccinuri preparate din agen ii vii atenua i se realizeaz prin cultivarea microorganismelor pe organisme gazd nenaturale sau alte modalit i. Atenuarea virulen ei tulpinilor bacteriene se poate realiza i prin nc lzire la 42-430C. D3. Vaccinuri preparate din polipeptide sintetice. D4. Vaccinuri preparate din recombina ii genetice prin inginerie genetic . E. Tipuri de vaccinuri

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

E1. Vaccinuri antivirale: sunt mp r ite n trei grupe: a. vaccinuri virale vii atenuate (poliomielitic, rubeolic, rujeolic); b. vaccinuri antivirale complet inactivate (gripal, poliomielitic); c. vaccinuri antivirale inactive la frac iunea antigenic (vaccin antihepatita B). E2. Vaccinuri antibacteriene care sunt de urm toarele tipuri: a. vaccinuri antibacteriene vii atenuate; b. vaccinuri antibacteriene omorte (holeric, tifoidic, febr tifoid ); c. vaccinuri antibacteriene anatoxinice (difteric , tetanic ); d. vaccinuri antibacteriene polizaharidice (pneumococ). E3. Vaccinul mixt sau polivalent. Este un amestec de mai multe vaccinuri, de exemplu DT (antitetanic, antidifteric). E4. Autovaccinuri. Se prepar cu germeni polivalen i de la bolnavul n cauz . F. Condi ionare. Depozitare Vaccinurile se condi ioneaz n recipiente adecvate ca i medicamentele injectabile (fiole, flacoane de sticl sterile de capacitate mic ambalate i etichetate corespunz tor). Conservarea se face la temperaturi cuprinse ntre 40C-80C.

4.3.2. Seruri
Serurile terapeutice sunt tot biopreparate sterile cu con inut ridicat de anticorpi ob inut prin recoltarea sngelui de la animale (cal) care n prealabil au fost tratate cu doze crescnde de germeni vii. Imunitatea produs prin administrarea de seruri difer de cea produs de administrarea de vaccin, prin faptul c , anticorpii sunt deja forma i la introducerea n organism, avnd loc o imunizare pasiv . n cazul vaccinurilor, organismul trebuie s produc anticorpi. Serul se ob ine din snge dup coagularea elementelor figurate i este un lichid limpede, g lbui, vscos, semitransparent, con innd electroli i, proteine plasmatice i alte componente. n afar de seruri lichide, sunt i seruri solide ob inute prin evaporarea n vid a apei la temperaturi sub -400C care se vor dizolva n momentul utiliz rii. Serurile se condi ioneaz steril n fiole de 10-20 ml i se conserv la temperaturi cuprinse ntre: +40C i +60C, ferite de lumin . Exemple de seruri utilizate n terapie: - antibotulinic, - antic rbunos; - antidifteric; - antigangrenos; - antitetanic; - antiveninos (mpotriva veninului de viper ). Termenul de valabilitate, la conservare corespunz toare, este de c iva ani.

4.4. FORME RADIOFARMACEUTICE

4.4.1. Generalit i
A Defini ie Formele radiofarmaceutice sunt preparate standardizate care con in izotopi radioactivi i sunt utilizate n scop terapeutic sau cu scop diagnostic. Denumirea de medicamente radioactive utilizeaz cuvntul radio de provenien din limba latin radius = raz . Denumirea preparatelor radiofarmaceutice adoptat de F.R. X, const n folosirea prefixului radio naintea denumirii elementului radioactiv, nscriindu-se n parantez simbolului elementului cu majuscule, iar n stnga sus num rul de mas . Elementele cu propriet i radioactive mai poart denumirea de nuclizi. Nuclizii sunt elemente a c ror nuclei au un anumit num r de protoni, neutroni i o anumit stare energetic . Nuclizii sunt de dou feluri: - stabili; - instabili - care prin dezintegrare i emitere de radia ii se transform n al i nuclizi. Proprietatea nuclizilor instabili de a emite radia ii se nume te radioactivitate. n timpul dezintegr rii, nuclizii pot transmite diferite tipuri de radia ii ionizate i anume: - radia ii electromagnetice - raze gama (K); - radia ii corpusculare - particule alfa (E), particule beta (F);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

n medicin se utilizeaz nuclizi care emit radia ii F i K. O caracteristic important pentru radionuclizi este timpul de njum t ire (t1/2) = timp necesar ca un nucleu radioactiv s se dezintegreze. n func ie de acest parametru avem diferen e mari ntre diferi i izotopi radioactivi i anume: - izotopi cu t1/2 foarte scurt (cteva secunde); - izotopi cu t1/2 lung (cteva luni, c iva ani). n func ie de t1/2 se alege formularea, respectiv prepararea adecvat . Activitatea unei substan e radioactive este dat de viteza de dezintegrare i este egal cu num rul de dezintegr ri radioactive n unitatea de timp. Unitatea de m sur adoptat n S.I. este bequerelul (Bq) i multiplul s u Curie (Ci). 1 Bq = activitatea unui radionuclid care are o dezintegrare pe secund . B. Istoric Utilizarea formelor radiofarmaceutice este una din realiz rile deosebite ale sec. al XX-lea. Introducerea formelor radiofarmaceutice n medicin a fost rezultatele investiga iilor unor savan i ca Hertz, Robert, Evans, care n anul 1938 studiaz func iile glandei tioride utiliznd radionuclizi. O dezvoltare deosebit n acest domeniu s-a cunoscut dup 1946 cnd s-a trecut la produc ia industrial a izotopilor radioactivi. La noi n ar , Institutul de Fizic Atomic i Inginerie Nuclear din Bucure ti prepar un num r semnificativ de radionuclizi. Aceste preparate au fost pentru prima dat oficinale n F.R. VIII (1965). n F.R. X avem nscrise cteva forme radioactive, o solu ie peroral , 7 solu ii injectabile, o monografie de capsule gelatinoase i de asemenea un capitol Controlul preparatelor radiofarmacuetice. C. Avantaje ale utiliz rii radiopreparatelor farmaceutice - utilizabile n doze mici (QCi); - pot fi dirijate spre organe int ; - utilizate n scop diagnostic sau curativ; - rezultate exacte; - se pot utiliza sub diferite forme (solu ii, emulsii, suspensii etc.). D. Dezavantaje - ob inerea preparatelor radiofarmaceutice necesit spa ii speciale i personal specializat; - manipularea acestor preparate necesit protec ie adecvat ; - condi ionarea presupune respectarea unor reguli speciale. E. Clasificare Preparatele radiofarmaceutice pot fi clasificate n func ie de utilizare n: E1 Preparate radiofarmaceutice terapeutice nuclizi care emit particule F [131I], [32P]; E2 Preparate radiofarmaceutice pentru diagnostic nuclizi care emit particule K [123I], [99Tc].

4.4.2. Formularea medicamentelor radiofarmaceutice

Se cunosc 106 elemente chimice de la care provin un num r de 1.000 nuclizi. Totu i, n interes terapeutic, marea majoritate a preparatelor provin de la 9 radionuclizi care la rndul lor provin de la 6 elemente chimice.

4.4.3. Prepararea formelor radiofarmaceutice

Prepararea acestor forme are loc n laboratoare de medicin nuclear . Att laboratoarele ct i farmaciile nucleare sunt amplasate n anumite centre, nfiin area i amplasarea lor presupunnd investi ii mari. Laboratorul este prev zut cu paravane de protec ie din plumb (Plumbul are proprietatea de a absorbi radia iile). Laboratorul are camere mari, bine aerisite, cu ventila ie corespunz toare. Personalul va purta echipament de protec ie potrivit. De eurile lichide se colecteaz n locuri special amenajate unde sunt p strate mai mult timp (6-7 luni) pentru a se dezintegra. Majoritatea radiopreparatelor se administreaz parenteral ceea ce impune sterilitatea preparatelor. Prepararea se va face n boxe sterile, n condi ii aseptice. Farmacia nuclear este unitatea prin care se manipuleaz aceste produse. Farmacistul angajat al acestei unit i trebuie s efectueze controale de calitate a acestor preparate, s manipuleze corect aceste produse i s ofere informa ii necesare pacientului pentru a nu fi expu i accidental la radia ii.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4.4.4. Caractere. Control. Conservare

Produsele radiofarmaceutice se condi oneaz n fiole de sticl sau flacoane multidoz ambalate corespunz tor n containere care la rndul lor sunt puse n containere de plumb. Pe etichetele recipientelor din containere se trec cteva date i anume: - numele produsului; - unitatea produc toare; - num rul arjei; - concentra ia radioactiv ; - volumul solu iei; - termenul de valabilitate; - Aten ie radia ii. Pentru containerul extern se vor trece i alte informa ii: - men iunea uz medical pentru diagnostic sau uz terapeutic; - calea de administrare; - radioactivitatea produsului (n Bq i Ci); - termenul de valabilitate; - data expir rii; - condi ii de p strare. Conform F.R. X la aceste preparate se determin urm torii parametrii: - puritatea radionuclidic ; - puritatea radiochimic ; - impurit i pirogene; - sterilitatea.

4.5. SOLU II OFTALMICE. OCULOGUTTAE (F.R. X)

4.5.1. Generalit i
A. Defini ie Pic turile pentru ochi sunt preparate farmaceutice sterile, sub form de solu ii sau suspensii folosite n tratamentul i diagnosticarea bolilor de ochi. Se pot prezenta sub form de pulberi sterile care se dizolv sau se suspend nainte de folosire ntr-un vehicul steril. La aceast monografie sunt incluse i b ile oftalmice care presupun condi ii asem n toare de preparare, conservare i contro. B ile oculare se prescriu n cantit i de cel pu in 50 g. B. Istoric Medica ia oftalmic a fost cunoscut i utilizat din timpuri str vechi. Din antichitate avem informa ii asupra utiliz rii acestora n medicina timpurie a Egiptului (papirusul Ebers), apoi lucr rile lui Hipocrates i Galenus. S-au utilizat diferite denumiri pentru pic turile de ochi. Cea mai veche denumire a fost colir (utilizat i azi) i i are originea n cuvintele din limba greac : - kollao =aglutinare. n antichitate se utilizau preparate oftalmice semisolide; - kollirion = clei ( i este de asemenea legat de consisten a acestor produse) - i din cuvntul arab khol = stibin (care era un mineral utilizat n cosmetic pentru colorarea genelor n negru). Denumirea de preparate oftalmice provine de la cuvntul grecesc ophtalmos = ochi, iar medicamentele oculare de la cuvntul latin oculus = ochi. n farmacopeele indigene aceast form apare pentru prima dat n F.R. III (1892) cu denumirea Collyria, denumire ce se men ine pn n F.R. VII. n F.R. VIII denumirea monografiei generale devine Solutiones ophtalmicae. n F.R. IX monografia general este numit Oculoguttae sau collyria. n F.R. X avem denumirea de Oculoguttae i sunt oficinale trei solu ii oftalmice. C. Avantaje Preparatele oftalmice au urm toarele avantaje: - efect rapid; - efect local direct, - utilizarea unor concentra ii mici de substan e active; - aplicare u oar , netraumatizant ;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- i de asemenea posibilitatea ob inerii diferitelor forme oftalmice i anume: solu ii, suspensii, emulsii etc. D. Dezavantaje - uneori intoleran local ; - necesitatea unor exigen e speciale similare preparatelor parenterale pentru preparare, condi ionare i administrare; - durata sta ion rii n ochi a solu iilor oftalmice este mic (4-5 minute). E. Clasificare Solu iile oftalmice se pot clasifica dup mai multe criterii: E1. Dup natura solventului avem: - colire apoase; - colire uleioase; - colire cu vehicul vscos; E2. Dup modul de condi ionare: - colire unidoze; - colire multidoze. E3. Dup modul de formulare: - colire magistrale; - colire oficinale; - colire industriale; E4. Dup scopul urm rit: - preparate pentru tratament oftalmice; - preparate pentru diagnostic; - solu ii pentru lentile de contact; - lacrimi artificiale; E5. Dup durata efectului terapeutic: - cu ac iune imediat (apoase); - cu ac iune prelungit : (suspensii apoase, uleioase i solu ii vscoase); E6. Dup ac iunea terapeutic : - colire antiinfec ioase; - colire cu anesteyice locale; - colire miotice; - colire midriatrice; - colire antiinflamatoare; - colire antiglaucomatoase. F. Structura anatomic a ochiului Ochiul este un organ foarte pre ios i preten ios n acela i timp, adaptat pentru v z n vizibil (ntre 350-750 nm). Ochiul este foarte sensibil i din acest motiv se impune ca preparatele oftalmice s fie preparate n acelea i condi ii ca medicamentele pentru administrare parenteral . Ochiul este format din dou p r i: - globul ocular; - anexe. Elementele componente ale organului ocular sunt prezentate n figura 4.6.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

1 conjunctiva; 2 umoarea apoas ; 3 cristalin; 4 pupil ; 5 iris; 6 cornee; 7 pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea sticloas

Figura 4.6. Sec iune prin globul ocular (dup Lupuleasa D., Popivici I, 1997) F1. Globul ocular este sfer turtit , fiind acoperit cu un nveli format fin trei straturi concentrice suprapuse i anume: a. Tunica exterioar fibroas format din: a1. cornee care este format dintr-un esut fin transparent foarte bogat n termina ii nervoase, fiind cel mai sensibil esut din organism. Corneea nu este vascularizat i este compus din mai multe p r i. Pentru a fi traversat de substan e este nevoie ca aceasta s aib propriet i amfifile. Afec iunile corneei se numesc keratite. a2. sclerotica este o membran fibroas , opac , vascularizat i con innd termina ii nervoase, este plasat sub conjunctiv iar n partea anterioar este ntrerupt de cornee. b. tunica mijlocie este compus din: - coroid ; - zona ciliar (mu chi ciliar + ligamente); - iris care determin deschiderea circular a pupilei. c. Tunica intern nervoas mbrac fundul de ochi cu rol foarte important n procesul vederii (retina). n interiorul ochiului ntre umoarea apoas i cea sticloas se g sesc: cristalinul este fixat prin ligamente suspensoare ata ate de mu chii ciliari i irisul este o membran care se leag de corpul ciliar i joac rolul unei diafragme determinnd o deschidere circular a pupilei. Irisul separ globul ocular n dou camere: - anterioar (umoarea apoas solu ie foarte pu in vscoas ); - posterioar (umoarea sticloas mas de consisten vscoas , semi-lichid ). F2. Anexele ochiului Anexele ochiului sunt: - aparatul conjunctival; - aparatul lacrimal; - alte forma iuni anatomice: pleoapele, genele i sprncenele. a. Aparatul conjunctival reprezentat de conjunctiv are dou p r i: - partea care acoper interiorul pleoapelor; - i partea care formeaz albul ochiului. Zona de jonc iune a celor dou p r i formeaz fundul de sac conjunctival. Conjunctiva realizeaz continuarea ntre pleoape i cornee. Conjunctiva este bogat vascularizat . n contact cu microorganisme, corpuri str ine, diferi i factori alergici conjunctiva se poate inflama, mboln vire numit conjunctivit . Prin conjunctiv se pot absorbi diferite substan e medicamentoase. b. Aparatul lacrimal este format din glanda lacrimal , situat n unghiul extern al orbitei, gland care produce lichidul lacrimal. Lichidul lacrimal are rolul de a lubrifia mucoasa ochiului, de a o men ine curat fiind apoi dirijat prin canaliculele lacrimale n fosele nazale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4.5.2. Formularea solu iilor oftalmice

Pentru ob inerea solu iilor oftalmice avem nevoie de: - substan e active; - solven i; - auxiliari; - recipiente. A. Substan ele active utilizate pentru ob inerea solu iilor oftalmice trebuie s ndeplineasc condi iile de calitate impuse de F.R. X i alte norme n vigoare fiind similare celor prev zute pentru preparatele parenterale. n cazul prepar rii suspensiilor oftalmice diametrul particulelor poate fi de maxim 50 Qm. B. Vehicule utilizate pentru prepararea solu iilor oftalmice Pentru solu iile oftalmice se utilizeaz ca vehicule: - apa distilat proasp t fiart i r cit ; - apa pentru preparate injectabile; - ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. C. Auxiliari utiliza i pentru ob inerea colirelor Pentru a asigura stabilitatea fizico-chimic , microbiologic i toleran a medicamentelor oftalmice se utilizeaz diferi i auxiliari: C1. izotonizan i F.R. X prevede izotonizarea solu iilor hipotonice. Cnd substan ele active sunt prescrise n cantit i sub 1% (m/m) solu ia se prepar prin dizolvarea substan ei active n solu ie izotonic steril . Cnd masa substan ei active este mai mare de 1% masa de substan necesar izotoniz rii se calculeaz conform formulei prev zute la monografia Iniectabilia. Ca izotonizan i se pot utiliza: clorur de sodiu, azotat de sodiu, acid boric, glucoz etc. C2. Agen i pentru ajustarea pH-ului pH-ul lacrimal are urm toarea valoare medie: pH = 7,4, Ochiul tolereaz abateri sensibile de la aceast valoare, pH-ul tolerat de ochi fiind ntre 7,59,5. Nu n toate cazurile se poate realiza un pH convenabil. De aceea la alegerea pH-ului se are n vedere n primul rnd, stabilitatea substan ei medicamentoase i apoi toleran a local . Pentru a men ine pH-ul ntre anumite limite la prepararea solu iilor oftalmice se pot utiliza solu ii tampon, de exemplu: tampon acid boric/borax; tampon fosfat etc. C3. Agen i pentru cre terea vscozit ii: ace ti auxiliari se utilizeaz pentru ob inerea unui efect retard. Agen ii de vscozitate trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s fie hidrosolubili; - s fie iner i chimic i farmacologic; - s aib un indice de refrac ie asem n tor lichidului lacrimal i anume 1,3340 1,3370; - s nu obtureze c ile lacrimale; - i s fie tolera i de mucoasa ocular . Ca agen i de vscozitate pentru solu iile oftalmice se pot utiliza: - metilceluloza sol 0,25-1%; - hidroxietilceluloza; - carboximetilceluloza sodic ; - alcool polivinilic 1,4-4%; - polivinilpirolidona 2%. C4. Conservan i sunt cei indica i n F.R. X i anume boratfenilmercuric, clorur de benzalconiu i diacetat de clorhexidin . D1. Recipiente conform F.R. X solu iile oftalmice se condi ioneaz n recipiente multidoz de maxim 10 ml sau unidoz , nchise etan , prev zute cu sistem de picurare adecvat. D2. B ile oculare se ambaleaz n recipiente incolore sau colorate, sterile de 50 ml, ambalate n cutii de carton inscrip ionate avnd cu prospectul produsului ct i paharul de administrare.

4.5.3. Prepararea solu iilor oftalmice

Conform F.R. X Pic turile pentru ochi se prepar prin metoda care le asigur sterilitatea i care permit evitarea unei contamin ri ulterioare cu microorganisme.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Ochiul s n tos are o puternic capacitate de autoap rare att mpotriva infec iilor provocate de microorganisme (un rol important n acest sens avnd lizozima, o enzim prezent n lichidul lacrimal) ct i de al i factori agresivi. Cnd corneea sau conjunctiva sunt traumatizate accidental sau n urma unor interven ii chirurgicale ochiul devine vulnerabil la diferite infec ii cu microorgansime. Germeni foarte periculo i pentru ochi sunt: - Pseudomonas aeruginosa; - Pseudomonas fluorescens; - Proteus vulgaris; - Escherichia coli; - Bacillus subtilis. Pic turile pentru ochi se prepar aseptic iar sterilizarea se realizeaz dup condi ionarea n recipiente sterile. Pentru pic turile multidoz se admite adaosul de conservant antimicrobian. La pic turile unidoz nu este admis ad ugarea de conservan i. Pentru pic turile unidoz sterilizarea se va realiza printr-o metod adecvat , conform F.R. X monografia Sterilizarea i anume: - Sterilizare cu vapori de ap sub presiune (autoclavare). Opera ia se realizeaz prin nc lzirea preparatelor respective n autocalv la 1210C timp de 15-20 minute sau 1150C timp de 25-30 minute, metod utilizabil la solu ii sau suspensii apoase; - Sterilizare la 98-1000C timp de 30 minute (metod folosit n farmacie); - Sterilizare cu aer cald (n etuv ) la 1800C timp de 60 minute pentru ustensile, recipiente de sticl i por elan iar pentru vehicule uleioase la 1400C timp de 3 ore sau 1600C timp de 2 ore; - i Filtrarea sterilizant care se aplic substan elor termolabile utiliznd filtre bacteriologice. Substan ele active utilizate pentru ob inerea colirelor se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul corespunz tor i se completeaz apoi cu solvent la masa prev zut (m/m). Solu iile oftalmice se filtreaz printr-un material filtrant adecvat. Pentru filtrare se poate utiliza hrtie de filtru sau alte filtre speciale.

4.5.4. Caractere i control. Conservare

F.R. X prevede verificarea urm torilor parametrii: A. Aspect A1. Pic turile de ochi, solu ii apoase sau uleioase trebuie s fie limpezi i practic lipsite de impurit i mecanice. A2. Pic turile de ochi, suspensii pot prezenta un u or sediment redispersabil prin agitare. B. pH-ul pic turilor pentru ochi se determin poten iometric. C. M rimea particulelor. Se determin prin examinarea la microscop a unei mase de preparat care trebuie s con in cel pu in 10 mg substan activ suspendat pe o lamel n strat sub ire. Dup determinare 90% din particulele examinate trebuie s aib un diametru de cel mult 25Qm, iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 50Qm D. Masa total pe recipient. Acest parametru se stabile te prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prev zute n tabelul urm tor: Tabel 4.3. Masa declarat pe recipient Pentru pic turi pentru ochi Pentru b i oculare 50 g Pentru b i oculare mai mult de 50 g Abatere admis s 10% s 3% s 2%

E. Dozare Dozarea se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv . Con inutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat , dac nu se prevede altfel, abaterile procentuale prev zute n tabelul urm tor:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Tabel 4.4. Con inutul activ (%) declarat n substan Abatere admis s 7,5% s 5% s 3%

Pn la 0,1% 0,1 pn la 0,5% 0,5 i mai mult de 0,5%

F. Identificare. Acest parametru se verific conform indica iilor monografiilor respective sau n cazul Rp magistrale conform componentelor con inute. G. Conservarea. Conservarea pic turilor oftalmice se realizeaz n recipiente cu o capacitate de cel mult 10 ml, nchise etan , prev zute cu sistem de picurare. Colirele se p streaz la loc uscat, ferit de lumin la temperatura camerei. Colirele preparate n farmacie au un termen de valabilitate de maximum 2 luni cnd con in un conservant i se utilizeaz n termen de 15 zile de la deschiderea flaconului. Colirele preparate n industrie trebuie s aib n general un termen de valabilitate ntre 1-5 ani. Colirul cu cloramfenicol oficinal n F.R. IX este valabil doar 14 zile de la preparare chiar dac s-au respectat condi iile prev zute de preparare, condi ionare i conservare.

4.5.5. Colire oficinale n F.R. X

1. Oculoguttae Atropini Sulfatis 1% Pic turi pentru ochi cu sulfat de antropin 1% Preparare Atropini sulfas Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydragyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1 q.s.ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 90 g ap la fierbere iar dup r cire, se adaug sulfatul de atropin , solu ia de borat de fenilmercur 0,2%, completndu-se apoi cu ap la 100 g, se filtreaz apoi se ambaleaz i se eticheteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: midriatic (n scop diagnostic). 2. Oculoguttae Pilocarpini Nitratis 2% Pic turi pentru ochi cu nitrat de pilocarpin 2% Preparare Pilocarpini nitras Acidum boricum Natrii tetraboras Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 2 gta 1,5 gmma 0,15 gta 1 q.s.ad gta 100 g

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv , prin nc lzire la fierbere, n 90 g ap i dup r cire se adaug nitratul de pilocarpin i solu ia de borat de fenilmercur 0,2%, apoi se completeaz cu acela i solvent la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz n recipiente cu dop picur tor i se eticheteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiglaucomatos.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3. Oculoguttae Resorcinoli 1% Pic turi pentru ochi cu rezorcinol 1% Preparare Resorcinolum Acidum boricum Solutio phenylhydrargyri boratis 0,2% Aqua destillata gta 1,00 g gta 1,3 g gmma 0,5 g q.s.a.d.gta 100

Acidul boric se dizolv la fierbere n 80 ml ap . Dup r cire se adaug rezorcinolul i solu ia de borat de fenilmercur 0,2%, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz dup care se ambaleaz n recipiente cu dop picur tor i se eticheteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic n conjunctivite.

4.5.6. Colire neoficinale n F.R. X prescrise pe Rp Magistrale

1. Oculoguttae argenti nitratis Preparare Argenti nitras Natrii nitras (R) Aqua

gta 1,00 gta 1,00 g.s.ad gta 100,00

Substan ele se dizolv n 90 g ap distilat , proasp t fiart i r cit , se completeaz la 100 g i se filtreaz . Se elibereaz n flacoane colorate, prev zute cu picur tor, etichetate corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic. 2. Oculoguttae chloramphenicoli 0,50% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua gmma 0,50 gta 1,60 gmma 0,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i solu ia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz . Se elibereaz n flacoane colorate prev zute cu picur tor i etichetate corespunz tor. Termenul de valabilitate este de 14 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantit i reduse, care se elibereaz n cel mult 5 zile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic utilizat n conjunctivite. 3. Oculoguttae chloramphenicoli 1% Preparare Chloramphenicolum Acidum boricum (R) Natrii tetraboras (R) Solutio phenylbydragyri boratis Aqua gta 1,00 gta 1,50 gta 2,50 gta 0,50 q.s. ad gta 100

Acidul boric i tetraboratul de sodiu se dizolv n 80 g ap la fierbere, se adaug cloramfenicolul i solu ia de borat fenilmercuric, se completeaz cu ap la 100 g i se filtreaz . Se elibereaz n flacoane colorate prev zute cu picur tor. Termenul de valabilitate este de 10 zile, motiv pentru care se recomand prepararea unor cantit i reduse, ce se elibereaz cel mult n 2-3 zile. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic utilizat n conjunctivite.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4. Oculoguttae zinci sulfatis 0,25% Preparare Zinci sulfas (ZnSO4 7H2O) Natrii acetas (R) Natrii chloridum Solutio phenylbydrargyri boratis Aqua gta 0,25 gta 0,50 gta 0,70 gta 1,00 g.s. ad gta 100

O cantitate suficient de sulfat de zinc se men ine la etuv la 1700C timp de 4 ore. Din sulfatul de zinc ob inut (ZnSO4H2O) se cnt re te cantitatea corespunz toare la 0,25 g sulfat de zinc 7H2O (0,16 g). Sulfatul de zinc, clorura de sodiu i acetatul de sodiu se dizolv n 80 g ap proasp t fiart i r cit , se adaug solu ia de borat fenilmercuric, se completeaz la 100 g iar dup 60 minute se filtreaz . Se elibereaz n flacoane, prev zute cu picur tor etichetate corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic n conjunctive.

4.5.7. Alte preparate oculare

A. B i oculare. Au fost prezentate cteva detalii despre b ile oculare n partea de generalit i, formulare i preparare a solu iilor oftalmice. Avnd n vedere c aceste solu ii se administreaz n cantit i mari pe mucoasa ocular subliniem urm toarele aspecte foarte importante legat de acest preparat: - b ile oculare trebuie s fie sterile; - b ile oculare trebuie s fie lipsite de particule n suspensie; - b ile oculare trebuie s fie izotonice i izohidrice. Ca substan e active se utilizeaz : acid boric, clorur de sodiu, sulfat de zinc, solu ii extractive etc. B ile oculare sunt utilizate pentru sp larea globului ocular i al conjunctivei, avnd efect antiseptic, calmant, astringent, decongestionant etc. B ile oculare se administreaz c ldu e (35-370C) cu ajutorul unui pahar special steril. Ambalarea b ilor oftalmice se face n flacoane de 50 ml i se recomand utilizarea lor n timp de 24 ore de la deschiderea flaconului. B. Solu ii pentru lentile de contact Lentilele de contact utilizate tot mai frecvent se aplic pe partea anterioar a globului ocular. Exist dou tipuri de lentile: - lentile dure din polimetilmetacrilat; - lentile moi (flexibile) din hidroxietilmetacrilat. Mai frecvent utilizate n prezent sunt lentilele moi. Pentru utilizarea acestora n condi ii aseptice se pot utiliza diferite solu ii: - solu ii pentru sp lare; - solu ii pentru lubrifiere; - solu ii pentru umectare; - solu ii cu antiseptice. Solu iile sunt condi ionate steril n recipiente potrivite. C. Lacrimi artificiale. Aceast form are rolul de a completa insuficien a lacrimal , umectnd ochiului i asigurnd func ionarea normal a organului ocular. Lacrimile artificiale se ob ine din polimeri hidrofili i trebuie s ndeplineasc acelea i condi ii ca i colirele i anume: izotonicitate, izohidrie i sterilitate. De asemenea condi ionarea trebuie s se fac n func ie de formulare n recipiente potrivite etichetate corespunz tor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

CAPITOLUL 5 FORME FARMACEUTICE MICROETEROGENE

5.1. SOLU II COLOIDALE
5.1.1. Generalit i
A. Defini ie Solu iile coloidale sunt sisteme disperse formate din unit i cinetice mult mai mari dect moleculele fazei dispersante i anume de 10-7 10-9m. Solu iile coloidale sunt dispersii solide n lichide. Acest tip de sisteme disperse sunt ntlnite n diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: solu ii perfuzabile, pic turi pentru nas etc. Chiar efectul terapeutic al unor substan e medicamentoase depinde de starea coloidal . De exemplu: Protargolul, Colargolul au ac iune antiseptic mai mare dect s rurile ionice de argint. Sulful coloidal este mai activ dect sulful brut pulverizat. B. Propriet i ale coloizilor. n continuare vor fi prezentate principalele propriet i ale coloizilor: - coloizii au vitez de difuziune mic - coloizii nu trec prin membrane semipermeabile; - dispersiile coloidale sunt n func ie de gradul de dilu ie: limpezi, opalescente sau tulburi; - coloizii sunt vizibili la microscopul electronic sub forma unor puncte luminoase care execut mi c ri foarte rapide n toate sensurile (mi c ri browniene); - n ceea ce prive te propriet ile cinetic-moleculare la sistemele coloidale mi carea termic este mai lent , pe cnd sedimentarea datorit gravita iei este mai mare; - n cele mai multe cazuri coloizii au sarcin electric fiind nconjura i de un strat de ioni cu semn opus sarcinii coloidului. Datorit nc rc rii electrice ei se pot separa prin electroforez ; - vscozitatea difer n func ie de natura coloizilor i anume: la coloizii liofobi vscozitatea i tensiunea superficial difer pu in de cea a mediului de dispersie; iar la coloizii liofili vscozitatea i tensiunea superficial este mult diferit de a mediului de dispersie; - la coloizi dizolvarea este lent . De aceea dizolvarea se face prin diferite metode (ini ial o mbibare i apoi dizolvare i hidratare complet ). Se pot aplica diferite modalit i de dizolvare: - per descensum; - mbibare cu ap rece i dizolvare la cald (guma arabic ); - mbibare cu ap cald i dizolvare la rece (metilceluloza). C. Clasificarea coloizilor Coloizii se clasific n func ie de afinitatea fa de mediul de dispersie i anume: - coloizi liofobi; - coloizi liofili. C1. Coloizi liofobi La sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate fa de dispersant (nu se dizolv ) ci sunt men inute dispersate n anumite condi ii. C1.1. Metode de ob inere a sistemelor coloidale liofobe. Coloizii liofobi se pot ob ine prin: a. prin dispersie. Metoda const n pulverizarea substan ei pn la dimensiuni coloidale. Dispersarea poate fi realizat n urm toarele moduri: a1) pe cale mecanic (n mori coloidale); a2) pe cale electric ob inerea unor hidrosoluri de metale Ag, Au). Ob inerea hidrosolurilor se realizeaz prin introducerea a 2 electrozi ntr-o solu ie a s rii metalului respectiv, cnd n jurul electrozilor se formeaz o solu ie coloidal ; a3) cu ultrasunete cnd substan a este dispersat datorit vibra iilor produse de ultrasunete. b. i prin condensare. Utiliznd aceast metod particulele dispersate la nivel molecular sau ionic sunt precipitate utiliznd metode chimice producndu-se agregate coloidale sau prin condensare fizic , metoda constnd n schimbarea concentra iei solventului provocndu-se astfel precipitarea n stare coloidal a substan ei dizolvate. C1.2. Propriet ile caracteristice ale coloizilor liofobi. Coloizii liofobi au urm toarele propriet i:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- nu au tendin de solvatare; - prin eliminarea solventului sufer transform ri ireversibile; - stabilitate redus motiv pentru care n practica farmaceutic se utilizeaz un coloid protector; - vscozitate redus ; - tensiunea superficial difer pu in de cea a dispersantului; - stabilitate redus ; - sensibili fa de electroli i. C1.3. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe Datorit nc rc rii electrice particulele coloidale dispersate n mediu apos dispun de un poten ial manifestat prin energie cinetic . Aceast energie cinetic superioar for ei gravita ionale asigur stabilitatea solu iei coloidale. Poten ialul se manifest datorit respingerii reciproce a particulelor nc rcate cu aceea i sarcin . Cnd poten ialul scade (n timp) apropiindu-se de punctul zero ncepe flocularea. Stabilitatea solu iilor de coloizi liofobi este redus comparativ cu solu iile moleculare. Sarcina particulelor coloidale se datoreaz disocierii n ioni a moleculelor de coloizi liofobi, cnd ioni de un anumit semn r mn fixa i pe suprafa a particulei. n jurul acestor ioni r mn ioni de semn opus n stratul de lichid de la suprafa a particulei. Formarea stratului dublu de ioni aseam n unit ile cinetice cu un condensator. Din stratul de antiioni numai o parte se g sesc fa n fa cu ioni adsorbi i pe particul , cealalt parte a antiionilor se g se te r spndit ntr-un strat cu o grosime de peste 10 ori mai mare dect grosimea primului strat de antiioni. Acest strat de ioni foarte rarefiat este numit strat difuz. n stratul difuz densitatea ionilor scade pe m sura ndep rt rii de particule. Din diferen a dintre num rul total de ioni care formeaz poten ialul particulei i num rul de ioni din stratul aderent rezult poten ialul electrocinetic (poten ial notat cu zeta Z). Sarcina particulelor poate fi influen at de modul de preparare a solu iei de coloid liofob. Astfel, dac iodura de argint se ob ine din azotat de argint i iodur de potasiu, particula va avea sarcin negativ sau pozitiv n func ie de ionul prezent n exces i anume: - dac n solu ia de azotat de argint se picur solu ia de iodur de potasiu pe suprafa a iodurii de Argint se vor absorbii ionii de argint rezultnd particule cu sarcina pozitiv (A); - dac n solu ia de iodur de potasiu se adaug n pic turi solu ia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi absorbi i pe iodura de argint rezultnd particule nc rcate negativ (B). Modelul de aranjare spa ial a ionului respectiv este prezentat n figura 5.1.:
NO  3
Ag Ag
 NO3 + +

Ag

NO  3 Ag
+

K K
 NO3 +

K I
-

I I
-

Ag

+ +

AgI
Ag
+

Ag+ Ag Ag
+ +

AgI
I
-

K K

I I
-

Ag

NO  3
A

NO  3

Figura 5.1. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n func ie de tehnica de ob inere (dup Sipos, Emese, CIurba Adriana, Tehnologie farmaceutic pentru asisten i de farmacie, 2003) Pentru a m ri stabilitatea solu iilor de coloizi liofobi se adaug un coloid liofil care func ioneaz att ca agent dispersant ct i pentru m rirea stabilit ii (coloid protector). n practica farmaceutic se utilizeaz diferite substan e medicamentoase ca. Protargol, Colargol care con in coloid n exces cu rol stabilizant dup prepararea solu iei coloidale. Datorit nc rc rii electrice a coloizilor liofobi o importan deosebit trebuie acordat formul rii preparatelor care con in astfel de coloizi pentru a nu fi neutralizat nc rc tura particulelor cu diferi i electroli i. Din acest motiv solu iile coloidale (att injectabile, colire etc.) nu se izotonizeaz . Exemple de coloizi liofobi utiliza i n practica farmaceutic : - Argentum colloidale (Colargol) F.R. X cu un con inut de 70% Ag coloidal i 30% albumin avnd rol de coloid protector;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- Argentum vitelinicum (Argyrol) F.R. X con ine 20% Ag coloidal asociat cu vitelin (fosfoprotein din g lbenu ul de ou); - Agenti proteinas (Protargol) F.R. X cu un con inut de 8% Ag coloidal ob inut prin tratarea unei solu ii de AgNO3 cu o solu ie de protein ; - Sulf coloidal care se ob ine din solu ia de polisulfur cu acid clorhidric. C2. Coloizi liofili C2.1. Propriet i ale coloizilor liofili. Coloizii liofili prezint urm toarele propriet i: - faza dispersat este n general format din molecule cu masa relativ mare; - dispersantul solvateaz coloidul factor esen ial pentru stabilitatea solu iei coloidale; - stabilitate mai mare dect la solu iile coloidale liofobe; - dispersie spontan ; - stabilitate mai mare fa de electroli i; - vscozitatea solu iilor coloizilor liofili este mult mai mare dect a solventului; - tensiunea superficial a solu iilor coloidale (mai ales n cazul coloizilor micelari) este mult mai mic dect a solventului. C2.2. Clasificare. Coloizii liofili se clasific n dou grupe distincte: a. coloizi micelari (sau de asocia ie); b. coloizi macromoleculari. a. Coloizii micelari (amfifili sau de asocia ie). Coloizii micelari sunt substan e cu dimensiuni mai mici dect dimensiunile caracteristice domeniului coloidal (10-7 10-9 m) ns datorit structurii moleculei (caracter amfifil) au afinitate att fa de ulei ct i fa de ap . Datorit caracterului amfifil n mediu lichid se asociaz spontan rezultnd micele de dimensiuni coloidale. Micelele pot fi de form sferic , lamelar sau tubular , aceasta n func ie de concentra ia de tensid i de structura molecular . Dintre substan ele din aceast categorie utilizate n practica farmaceutic amintim urm toarele tipuri: a1. Agen i tensioactivi. Aceste substan ei au proprietatea de a sc dea tensiunea superficial chiar la concentra ii mici. Datorit structurii moleculare se orienteaz cu partea hidrofil spre ap iar cu cea lipofil spre partea uleioas . La o anumit concentra ie numit C.M.C. (Concentra ie Micelar Critic ) ncepe formarea micelelor. Agen ii tensioactivi sunt utiliza i cu rol de emulgatori pentru realizarea diferitelor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente). a2. Coloran i sintetici. Majoritatea coloran ilor utiliza i n scop terapeutic i pentru investiga ii se dizolv coloidal formnd micele. Din punct de vedere structural se utilizeaz dou tipuri de coloran i: - coloran i cu caracter acid (anionici): fluorescein , indigocarmin ) - i coloran i cu caracter bazic (cationici): albastru de metil, pioctanin , rivanol. Izotonizarea solu iilor coloidale (injec iile de indigocarmin) nu se realizeaz cu electroli i ci cu glucoz solubil . b. Coloizii macromoleculari b1. Generalit i. Coloizii macromoleculari sunt substan e formate din molecule uria e, avnd cel pu in 1.000 atomi cu greutatea molecular de peste 104. Aceste macromolecule pot avea diferite forme (sferice, filiform , lamelar ). Solubilitatea ntr-un solvent a acestor substan e depinde de structura moleculei. Stabilitatea este realizat att de stratul solvatat ct i de o anumit sarcin electric . Prin neutralizarea sarcinii electrice a acestor macromolecule ncepe flocularea. Flocularea se poate produce i n cazul amestec rii hidrosolului cu un coloid mai puternic hidrofil care ii distruge coloidului mai pu in hidrofil stratul de solvatare, fenomenul fiind numit coacervare. Pe lng floculare la macromoleculele filiforme se poate produce i gelificarea. Agen ii care produc floculare sunt: - ionii metalelor bi i trivalente (Al3+, Mg2+, Ca2+) sau diferi i anioni ca : SO42-, CO-, Br-. De interes pentru practica farmaceutic sunt solu iile coloidale formate din macromolecule filiforme oficializate sub denumirea de Mucilagii: Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vscoase i pot fi utilizate n practica farmaceutic sau n scop terapeutic n urm toarele situa ii: - ca preparate antidiareice; - cu ac iune emolient (uz extern); - corectori de gust; - agen i de vscozitate;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- aglutinan i; - baze de unguente, geluri. Mucilagiile pot fi invadate de microorganisme, ceea ce impune ad ugarea de conservan i, pe lng o ambalare corespunz toare (n vase bine nchise i la loc r coros). Conservan ii utiliza i sunt: acid sorbic 0,1%, acid benzoic 0,1% etc. b2. Mucilagii cu coloizi macromoleculari oficinale n F.R. X 1. Mucilago Carboxymethylcellulosi Natrici 2% Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2% Preparare Carboxymethylcellulosum natricum Alcoholum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua destillata 2g 10g 75mg 25mg q.s.ad 100g

Carboximetilceluloza sodic se aduce n por iuni mici, sub agitare, peste 80 g ap nc lzit la 60-700C i se continu agitarea pn la dispersarea complet a substan ei dup care se adaug alcoolul n care s-au dizolvat p-hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil, apoi se completeaz cu ap pn la 100 g i se agit pn la omogenizare evitnd ncorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de solu ie coloidal vscoas , limpede cel mult opalescent , incolor sau slab g lbui, f r miros cu gust mucilaginos i se conserv n recipiente bine nchise la 8-150C. 2. Mucilago Gummi Arabici 30% Mucilag de gum arabic 30% Preparare Gummi arabicum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 30g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv , prin nc lzire, n 68 g ap ; dup r cire se completeaz cu acela i solvent la 70 g. Guma arabic , sp lat n prealabil, repede, cu ap , pn cnd apa trece limpede, se introduce ntr-un s cule de tifon. Acesta se cufund n vasul n care se afl solu ia de parahidroxibenzoa i. Dup dizolvare se filtreaz prin flanel i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100 ml, care se nchid i se in n baia de ap timp de 1 or . Mucilagul se prezint sub form de lichid u or opalescent, vscos, g lbui, f r miros cu gust fad, mucilaginos i se conserv n recipiente de capacitate mic , bine nchise, ferit de lumin la loc r coros. 3. Mucilago Methyilcellulosi 2% Mucilag de metilceluloz 2% Preparare Methylcellulosum Glycerolum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 2g 10g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil se dizolv , prin nc lzire, la aproximativ 80-900C, n 80 g ap . Metilceluloza se aduce n por iuni mici sub agitare peste solu ia cald i se continu agitarea timp de 10 minute. Dispersia ob inut se r ce te pe baia de ghea

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

timp de 40 minute. Se adaug glicerolul, se completeaz cu ap la 100 g i se agit pn la omogenizare, evitnd ncorporarea aerului. Mucilagul se prezint sub form de solu ie coloidal vscoas , transparent sau u or opalescent , incolor sau slab g lbui, f r miros, cu gust mucilaginos i se conserv n recipiente bine nchise. 4. Mucilago Tragacanthae 2,5% Mucilag de tragacanta 2,5% Preparare Tragacantha (VI) Glycerolum Alcoholum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Aqua distillata 2,5g 5g 5g 75mg 25mg q.s.ad 100g

p-Hidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de n-propil se dizolv , prin nc lzire, n 85 ml ap ; dup r cire se completeaz cu acela i solvent la 87,5 g. Pulberea de tragacanta se tritureaz cu amestecul de glicerol (R) i alcool (R). Dup omogenizare se adaug , dintr-o dat , solu ia de parahidroxibenzoa i nc lzit la 50-600C i se agit energic. Se r ce te, se completeaz cu ap la 100 g, se filtreaz prin tifon i se repartizeaz n recipiente de cel mult 100 ml, bine nchise. Mucilagul se prezint sub form de solu ie coloidal vscoas , slab opalescent , f r miros, cu gust dulce, reac ie slab acid i se conserv n recipiente de capacitate mic , bine nchise, ferit de lumin i la loc r coros.

5.2. AEROSOLI
5.2.1. Generalit i
A. Defini ie Aerosolii farmaceutici sunt sisteme disperse eterogene la care faza intern este un lichid sub form de pic turi fine dispersate n faza extern gazoas cu ajutorul unor dispozitive speciale. n terapie aerosolii sunt utiliza i pentru tratamentul diferitelor afec iuni ca: astm, traheite, laringite, bron ite, pneumonii ct i n complica ii pulmonare pre i postoperatorii. Substan ele active administrate sub aceast form sunt din cele mai diferite clase farmacodinamice ca simpatomimetice, parasimpatolitice, anestezice locale, antituberculoase, antibiotice, antihistaminice, hormoni, vitamine etc. Aerosolii sunt utiliza i i n dermatologie sub form de spray-uri pentru tratarea diferitelor micoze, dermatite bacteriene ct i cu efect sicativ, emolient etc. B. Istoric Aerosolii au fost utiliza i nc din antichitate. Hipocrates utilizeaz fumurile medicamentoase (dispersie solid n gaz) iar Galenus a folosit cea a medicamentoas sub form de inhala ii. Bazele teoretice ale acestui gen de terapie s-au pus ns n sec. al XX-lea. n 1945 Abramson utilizeaz penicilina sub form de aerosol. Aceast form este oficinal n unele farmacopei (american , francez , ceh ), n F.R. X nu este oficinal . C. Avantaje Aerosolii prezint urm toarele avantaje: - ac iune rapid comparabil cu medicamentele administrate parenteral; - se pot administra n acest mod medicamente neabsorbabile digestiv (adrenalina); - substan ele active nu sunt supuse ac iunii sucurilor digestive; - aerosolii sunt o form elegant i eficace pentru tratamente ale c ilor respiratorii; - prin asigurarea unui anumit grad de dispersie al fazei disperse, se poate dirija punctul de atac al medicamentului. D. Dezavantaje - pentru administrare e nevoie de aparatur special i costisitoare;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- uneori apare fenomenul de intoleran local . E. Clasificare. Aerosolii se pot clasifica dup urm toarele criterii: a. Dup modul de administrare: - extern; - intern; b. Dup modul de preparare: - aerosoli ob inu i prin dispersie; - aerosoli ob inu i prin condensare. c. Dup diametrul particulelor: - aerosoli cu diametrul mediu al particulelor de 5Qm sau inferior (aerosoli adev ra i) destina i administr rii transpulmonare; - aerosoli cu diametrul particulelor mai mare dect 5Qm (pseudoaerosoli) folosi i n tratamente dermice sau pe mucoase - spray-uri.

5.2.2. Formularea aerosolilor

Pentru ob inerea aerosolilor farmaceutici este nevoie de: A. substan e active (solu ii medicamentoase); B. propulsor; C. recipient. A. Substan ele active sunt utilizate sub form de solu ii, emulsii sau suspensii. Ca solven i pot fi utiliza i: apa, serul fiziologic, glicerina, alcoolul, propilenglicolul, uleiuri vegetale sau alte solu ii lipofile cnd substan a activ este prelucrat sub form de emulsii U/A. B. Propulsorii constituie faza gazoas elastic format dintr-un amestec de gaze comprimate sau lichefiate care exercit asupra con inutului o presiune superioar presiunii atmosferice. Propulsorii realizeaz for a necesar pentru pulverizarea solu iei medicamentoase n momentul deschiderii valvei. Propulsorii trebuie s fie: inodori, incolori, iner i din punct de vedere chimic i fiziologic, netoxici, neinflamabili etc. Ca propulsori se pot utiliza: B1. gaze comprimate. Aceste gaze sunt insolubile sau par ial solubile n produsul dispersat (de exemplu dioxidul de carbon sau oxidul de azot). n domeniul farmaceutic mai frecvent utilizat este azotul. B1. gaze lichefiate. n cazul utiliz rii gazelor lichefiate presiunea din recipient este realizat de presiunea de vapori a propulsorului, nu de cantitatea acestuia. Cnd se deschide valva se evacueaz o cantitate de solu ie medicamentoas i propulsor presiunea intern r mnnd aceea i. n cazul aerosolilor miscibili cu solu ii medicamentoase dispersarea are loc n dou faze: - la nceput agresiv prin ap sarea valvei; - apoi prin evaporarea spontan a gazului propulsor dispersarea este fin , propulsorul m rindu- i volumul de pn la 300 de ori. Gazele lichefiate pot fi hidrocarburi alifatice simple sau deriva i cloroflorura i de metan sau etan. Ace ti propulsori sunt numi i FREONI. Aceast denumire este urmat de un num r format din 3 cifre. Prima cifr = num rul de atomi C 1; A doua cifr = num rul de atomi H + 1; A treia cifr = num rul de atomi de Fluor. Exemple: - diclordifluormetanul (CCl 2F2) Freon 12; - diclordifluoretanul (ClCF2 CClF2) Freon 14. Ini ial freonii au fost considera i netoxici. Totu i n timp s-au constatat i fenomene toxice ap rute n urma administr rii ndelungate a aerosolilor. C. Recipiente. Un recipient pentru aerosol poate fi confec ionat din metal, sticl sau plastic. Recipientele sunt prev zute cu o valv cu deschidere calibrat . Valva asigur o nchidere etan a recipientului i permite dispersarea con inutului prin simpla ac iune de ap sare pe capul valvei. Sunt diferite tipuri de valve dar n principal are cteva p r i componente (vezi figura 5.2.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

1 - cap de ap sare; 2 - capsula de sertizare (fix ); 3 - jiclorul; 4 - corpul valvei; 5 - resortul; 6 - tubul plonjor

Figura 5.2. Valv pentru aerosoli cu gaz propulsor (dup St nescu V., Tehnic farmaceutic , 1983) Capsula de sertizare fixeaz valva de deschidere a flaconului. Corpul valvei este fixat de capsula de sertizare. n interiorul capului valvei se afl jiclorul i resortul care ac ionat de capul de ap sare (la ap sare cu degetul) permite pulverizarea con inutului. Dup modul de eliberare a con inutului avem: - valve cu debit continuu; - valve dozatoare.

5.2.3. Prepararea aerosolilor

Aerosolii pot fi ob inu i ex-tempore n momentul utiliz rii de c tre bolnav sau personalul medical. Prepararea se poate realiza prin dou metode: A. Metoda de condensare a fost utilizat mult n trecut, dar de importan mai sc zut n prezent. Cea mai simpl metod este realizarea aerosolului prin aducerea solu iei volatile la suprafa a apei fierbin i i inhalarea componentelor volatile care n contact cu c ile respiratorii se condenseaz . B. Metoda de dispersare. Dispersarea fazei lichide poate fi realizat mecanic utiliznd un curent de aer sau alt gaz care sub presiune oblig faza lichid s str bat o duz fin sau un orificiu capilar. Dispozitivele pentru aerosoli sunt de dou tipuri: B1. Dispozitive generatoare de aerosoli. Principiul de func ionare a acestor tipuri de dispozitive este prezentat n figura 5.3.:

Figura 5.3. Principiul de func ionare a unui pulverizator (dup Adriana Ciurba, Emese Sipos, Tehnologie farmaceutic pentru asisten i de farmacie, 2003) Un curent de aer sau gaz sub presiune este dirijat printr-un tub care este ngustat la extremitate. Acest tub se ine la cap tul superior a unui capilar introdus n solu ia de aerosolizat Datorit ngust rii tubului prin care este introdus aerul sub presiune se creeaz o depresiune care antreneaz lichidul din vas prin intermediul capilarului i este pulverizat sub form de particule fine. Exist i alte tipuri de aerosoli n care presarea aerului se face cu ajutorul unei pare de cauciuc, sau prin comprimarea pere ilor flaconului cnd acesta este confec ionat din material elastic. Pentru

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

a ob ine aerosoli cu grad de dispersie mai ridicat este necesar s se utilizeze agen i de propulsare mai energici (cu aer comprimat). Schema unui astfel de generator este prezentat n figura 5.4.:

Figura 5.4. Aparat de aerosolizare Popper-Davidson Acest generator are la partea inferioar un tub scurt prev zut cu un mic orificiu prin care este antrenat solu ia medicamentoas datorit aerului comprimat introdus n tub pe la partea inferioar . Datorit presiunii solu ia medicamentoas este proiectat pe suprafa a unei bule de sticl care disperseaz pic turi de lichid n particule mai mici. B2. Dispozitive generatoare de aerosoli i de condi ionare a fluidelor de dispersare Aceste dispozitive numite i flacoane sub presiune permit n afar de ob inerea aerosolului n momentul dorit i p strarea medicamentului pentru aerosol. Prepararea aerosolului poate avea loc n urm torul mod. Substan a activ se prelucreaz sub form de solu ii, emulsii sau suspensii mpreun cu gazul propulsor pn rezult un amestec omogen. Amestecarea se face la temperaturi sc zute sau la temperatura camerei dar f r suprapresiune. Umplerea recipientului se face la temperaturi sc zute i sub presiune. n func ie de miscibilitatea formei farmaceutice de aerosolizat cu propulsorul avem dou tipuri de aerosoli: - aerosoli cu dou faze - aerosoli cu trei faze. B2.1. Aerosoli cu dou faze

Figura 5.5. Aerosoli cu dou faze (dup St nescu V., Tehnic farmaceutic , 1983) n cazul sistemului bifazic faza lichid este gazul lichefiat n care se g se te dizolvat principiul activ sau amestecul omogen al gazului lichefiat i a solu iei medicamentoase. Deasupra fazei lichide se g se te faza gazoas constituit din proprii vapori ai propulsorului. n momentul ac ion rii valvei solu ia este dispersat foarte fin datorit depresiunii create prin ac ionarea valvei i datorit evapor rii propulsorului. Pentru a m rii miscibilitatea propulsorului cu solu ia medicamentoas se pot utiliza cosolven i (alcool etilic, glicerin etc.). B2.2. Aerosoli cu trei faze

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Cele trei faze sunt: - solu ia medicamentoas ; - gazul lichefiat; - faza gazoas a propulsorului nemiscibil cu gazul lichefiat adus la o presiune superioar presiunii atmosferice.

Figura 5.6. Aerosol cu trei faze (dup St nescu V., Tehnic farmaceutic , 1983) Avem sisteme trifazice n situa ia n care propulsorul nu este miscibil cu solu ia apoas ca de exemplu cnd se utilizeaz Freonii. La aceste sisteme faza gazoas formeaz totdeauna stratul superior crend suprapresiunea necesar expulz rii aerosolului n timpul ac ion rii valvei. Stratul inferior este format din solu ia medicamentoas i freonul lichid, pozi ia fiec rei faze depinznd de densitate.

5.2.4. Controlul aerosolilor

La controlul aerosolilor se urm re te calitatea urm toarelor componente: - substan e active; - propulsori; - recipiente La produsele finite se verific : etan eitatea, func ionarea, corectitudinea doz rii, m rimea particulelor i viteza de emisie etc.

5.2.5. Tipuri de aerosoli

A. Aerosoli utiliza i n afec iuni respiratorii (aerosoli de inhala ie) Aerosolii utiliza i n afec iuni respiratorii sunt introdu i n tractul respirator odat cu aerul inspirat. Gradul de penetra ie depinde de m rimea particulelor fazei interne ct i de for ele care ac ioneaz asupra lor (energie cinetic ). Utilizarea aerosolilor pe tractul respirator urm re te att efecte sistemice (la unele substan e medicamentoase) ct i efecte topice. Pentru efectele sistemice este important ca aerosolul s ajung n alveolele pulmonare prezente n num r de aproximativ 400.000.000 la omul s n tos ceea ce corespunde unei suprafe e de 100 m2. Alveolele sunt bogat vascularizate factor important pentru absorb ia sistemic . Pentru ca aerosolii s fie absorbi i sistemic trebuie s ajung n alveole, iar pentru a se ndeplini aceast condi ie este important ca diametrul fazei interne s fie cuprins ntre 1-5Qm. n func ie de m rimea particulelor fazei interne aerosolii penetreaz n tractul respirator n urm torul mod: - particulele cu diametrul mai mare de 30 Qm se re in n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20Qm i 30 Qm ajung n bronhii; - particulele cu diametrul ntre 10Qm i 20 Qm ajung n bronhiole; - particulele cu diametrul ntre 5 Qm i 10 Qm ajung n canalele alveolare; - particulele cu diametrul ntre 1 Qm i 5 Qm ajung n alveole; - particulele cu diametrul mai mic de 1 Qm sunt expirate. Pentru o bun penetrare n tractul respirator este nevoie de o respira ie lent i profund .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Pentru tratament local este important cunoa terea gradului de dispersie pentru a trata o anumit por iune a tractului respirator. Pentru tratamentul sistemic se utilizeaz aerosoli cu: substan e cardiotonice, vasodilatatoare, hormoni, antibiotice etc. Tratamentul local utilizat mai ales n terapia astmului bron ic utilizeaz diferite substan e medicamentoase ca: F adrenergice, corticosteroizi, antihistaminice etc. B. Aerosoli uz extern Aerosolii sunt utiliza i din ce n ce mai mult topic n dermatologie prezentnd o serie de avantaje dintre care amintim: - eliminarea contactului manual cu suprafa a tratat ; - produsul este izolat de atmosfera exterioar - administrarea este comod . n dermatologie aerosolii sunt utiliza i n diferite afec iuni ale pielii i mucoaselor. Aerosolii pentru uz dermatologic sunt cunoscu i sub denumirea curent de spray-uri.

5.3. EMULSII. EMULSIONES (F.R. X)

5.3.1. Generalit i
A. Defini ie. Emulsiile sunt preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai pu in vscoase, constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul unor emulgatori i sunt destinate administr rii interne sau externe (F.R. X). La emulsii diametrul fazei interne este cuprins ntre 0,5-50Qm. B. Istoric. Termenul de emulsii este utilizat n domeniul farmaceutic ncepnd din secolul al XVII-lea, denumirea provenind din cuvintele latine molgo-ere = a mulge, f cndu-se aluzie la aspectul l ptos pe care l are aceast form . O fundamentare tiin ific a fost realizat doar n secolul XX. n anul 1910 Ostwald are prima abordare tiin ific a formei f cnd distinc ie ntre emulsiile U/A i A/U. C. Avantaje Emulsiile prezint urm toarele avantaje: - permit administrarea concomitent a dou lichide nemiscibile; - permit mascarea gustului nepl cut a unor substan e medicamentoase prin introducerea acestora n faza intern ; - permit dirijarea absorb iei medicamentelor. D. Dezavantaje Emulsiile sunt: - forme farmaceutice cu stabilitate mai mic dect solu iile apoase; - i necesit o aten ie deosebit la preparare deoarece diametrul fazei interne influen eaz stabilitatea formei etc. E. Clasificare. Emulsiile pot fi clasificate dup urm toarele criterii: E1. Dup num rul de p r i componente: - emulsii propriu-zise (faz intern , faz extern i emulgator); - pseudoemulsii (faz intern i faz extern lipsind emulgatorul); E2. Dup compozi ie: - emulsii U/A; - emulsii A/U; E3. Dup modul de administrare: - uz intern; - uz extern; - uz parenteral. E4. Dup provenien : - emulsii naturale (lapte, latex din plante); - emulsii preparate.

5.3.2. Formularea emulsiilor

Emulsiile sunt compuse din urm toarele p r i: - faza dispersat (faza intern , discontinu ) compus dintr-un anumit lichid sau substan e dizolvate ntr-un lichid sau amestec de lichide miscibile;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- faza dispersant (mediul de dispersie sau faza continu ) care poate fi de asemenea un anumit lichid sau amestec de lichide n care pot fi diferite substan e dizolvate; - emulgatorul (sau amestecul de emulgatori). n afar de cele trei componente principale emulsiile mai pot con ine i auxiliari ca de exemplulu: conservan i, edulcoran i, aromatizan i etc. A. Emulgatorii A1. Modul de ac iune al emulgatorului Pentru a amesteca dou lichide nemiscibile (ulei cu ap sau alte lichide) este necesar , pentru realizarea emulsiei o cantitate mare de energie. Chiar cnd se ob ine un grad de dispersie ridicat emulsia prezint stabilitate mic . Pentru a m ri stabilitatea, a facilita dispersarea este nevoie de emulgatori care ac ioneaz n diferite moduri m rind stabilitatea sistemului. Modul de ac iune al emulgatorului poate fi realizat prin: - reducerea tensiunii superficiale interfaciale; - formarea unui strat monomolecular n jurul particulelor fazei interne de c tre emulgator; - prin conferirea unei sarcini (pozitive sau negative n func ie de tipul de emulgator) particulelor fazei interne; - m rirea vscozit ii mediului. A2. Clasificarea emulgatorilor Emulgatorii pot fi clasifica i dup urm toarele criterii: A2.1. Dup caracterul emulgatorului (dup tipul de emulsie realizat): - emulgatori hidrofili (U/A); - emulgatori lipofili (A/U). A2.2. Dup modul de utilizare: - emulgator uz intern; - emulgator uz extern; - emulgator uz parenteral. A2.3 n func ie de sarcina electric : - emulgatori anionactiv; - emulgator cationactiv. A2.4 Dup provenien : - emulgatori naturali; - emulgatori sintetici. A2.5 n func ie de structur i propriet ile fizico-chimice: - emulgatori propriu-zi i (emulgatori solubili); - emulgatori pulberi fine insolubile; - agen i de vscozitate. a. Emulgatori propriu-zi i n aceast subgrup sunt inclu i emulgatori care au n molecula lor att grupe lipofile ct i grupe hidrofile (substan e amfifile). Acest tip de emulgator cnd sunt introdu i ntr-un amestec de dou lichide nemiscibile se concentreaz la interfa a dintre componente orientndu-se cu grupa lipofil spre lichidul lipofil i cu partea hidrofil spre ap . n func ie de valoarea H.L.B. avem dou tipuri de emulgatori: - emulgatori A/U (emulgatori la care predomin lipofilia avnd H.L.B. mai mic dect 10; - emulgatori U/A (substan e la care predomin hidrofilia avnd H.L.B. mai mare dect 10). b. Emulgatori pulberi fine insolubile. Acest tip de emulgatori n mod similar ca i prima categorie se concentreaz la interfa a A/U formnd o pelicul de pulberi fine n jurul fazei dispersate. n func ie de afinitatea pentru ap sau pentru ulei avem urm toarele tipuri de emulgatori insolubili: - emulgatori cu caracter hidrofil (aerosil, bentonit etc.); - emulgatori cu caracter lipofil (grafit, c rbune etc.). c. Agen i de vscozitate (pseudoemulgatori). Sunt substan e cu dimensiune mare a moleculelor (n general) i vscozitate ridicat . Ac iunea acestora la formarea i stabilizarea emulsiilor este datorat vscozit ii. n aceast subgrup intr substan e (solu ii) de diferite provenien e: mucilagii naturale (guma arabic ), produse semisintetice (metilceluloza), produse sintetice (carbopol) etc. A3. Emulgatori utiliza i n practica farmaceutic n practica farmaceutic se utilizeaz urm toarele tipuri de emulgatori: A3.1. Emulgatori naturali

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

A3.1.1. Emulgatori tip U/A uz intern: a. Guma arabic : este un amestec de s ruri de calciu, magneziu i potasiu a acidului poliarabinic. Guma arabic este solubil n ap dizolvarea realizndu-se n timp. Acest emulgator are urm toarele propriet i: scade tensiunea interfacial , cre te vscozitatea, formeaz un film protector n jurul particulelor fazei dispersate etc. Din punct de vedere chimic aceast substan are caracter anionic, n practica farmaceutic utilizndu-se sub form de pulbere sau mucilag. Emulsiile formate utiliznd guma arabic au stabilitate la un pH cuprins ntre 2-10. Guma arabic prezint incompatibilit i cu s punul (datorit ionilor de Ca2+ Mg2+), cu boraxul, glicerina etc. Datorit oxidazelor i peroxidazelor con inute n produsul natural se recomand (conform F.R. X) utilizarea gumei arabice dezenzimate; b. Guma Tragacanta. Aceast substan are o capacitate de emulsionare inferioar gumei arabice, ac iunea emulgatoare datorndu-se n mod deosebit cre terii vscozit ii mediului. Din punct de vedere chimic aceast substan este compus din dou polizaharide una dintre ele basorina fiind insolubil n ap . n prezen a apei guma se mbib n timp dizolvndu-se coloidal iar la concentra ie peste 5% gelific . c. Gelatina. Este un polimer format din aminoacizi. Datorit structurii chimice (avnd att grupe carboxil ct i grup ri amino bazice) gelatina are caracter amfoter. n ap rece se mbib m rindu- i volumul iar dup nc lzire se dizolv rezultnd o solu ie coloidal . Gelatina la pH acid (pH = 3-5) se comport ca un emulgator propriu-zis, la pH bazic (pH = 8) se comport ca un pseudoemulgator. n practica farmaceutic sunt utilizate diferite sorturi de gelatina: - Phamagel A, rezultat prin hidroliza acid avnd caracter cationic; - Pharmagel B, rezultat prin hidroliz alcalin i avnd caracter anionic. Cele dou variet i sunt incompatibile i de asemenea incompatibile cu al i coloizi nc rca i cu sarcin electric opus . d. Cazeina. Este emulgator natural din lapte. Pentru a fi utilizat ca emulgator, cazeina se mbib ini ial cu ap iar dup mbibare, respectiv dizolvare coloidal este utilizat la prepararea emulsiei. e. Pectinele. Sunt formate din acid poligalacturonic n care grup rile carboxil sunt par ial esterificate cu metanol. Prin dizolvarea pectinelor n ap rezult mucilagii la concentra ii de 1% sau geluri la concentra ii mai ridicate de aproximativ 5%. f. Acidul alginic i algina ii. Mucilagiile se ob in n concentra ii de 1-2% avnd un pH ntre 6-7, pH la care vscozitatea este maxim . Alginatul de calciu este insolubil. g. Agar-Agarul. Este utilizat ca peseudoemulgator n solu ii apoase de concentra ii 1-2%. n concentra ii mai mari rezult geluri. h. Lecitina. Este un emulgator natural amfifil. Emulsiile preparate cu lecitin au stabilitate mai ridicat cnd faza uleioas este un ulei vegetal sau animal i stabilitate mai sc zut cnd faza uleioas este reprezentat de uleiuri minerale. Lecitinele pot fi utilizate ca emulgatori i n preparatele parenterale. A3.1.2. Emulgatori tip U/A uz extern a. Saponinele. Sunt agen i tensioactivi puternici utiliza i sub form de tincturi, de exemplu: Tinctura Saponarie, Tinctura Primulae. Prin agitare cu ap saponinele produc spum puternic . Saponinele au propriet i hemolitice. b. Acizi biliari (acid taurocolic, acid glicocolic) sunt utiliza i sub form de s ruri de sodiu i ac ioneaz ca agen i tensioactivi cu bune propriet i emulgatoare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

A3.1.3. Emulgatori tip A/U uz extern a. Colesterolul. Este emulgator neionogen cu o grupare hidrofil OH iar restul moleculei fiind hidrofob. Este utilizat n concentra ie ntre 1-5% pentru ob inerea emulsiilor uz extern. b. Lanolina. Con ine esteri ai acizilor gra i cu alcooli superiori fiind utilizat pentru ob inerea emulsiilor cosmetice i a altor preparate topice (creme, unguente). A3.2. Emulgatori sintetici i semisintetici. Aceast grup se mparte n urm toarele subgrupe: - emulgatori ionogeni; - emulgatori neionogeni; - pseudoemulgatori. A3.2.1. Emulgatori ionogeni. Acest grup se mparte n urm toarele subgrupe: - emulgatori anionactivi - emulgatori cationactivi. A3.2.1.1. Emulgatori anionactivi. Din aceast categorie de emulgatori amintim urm toarele substan e: a. S punuri a1. S punuri alcaline. Dintre aceste categorii de substan e mai sunt utilizate s punurile de natriu, kaliu i amoniu ale acizilor gra i (acid lauric, palmitic, stearic, oleic etc.). S punurile pot fi utilizate pentru ob inerea emulsiilor uz extern U/A, au pH alcalin i prezint incompatibilit i cu numeroase substan e (ioni de Ca2+, Mg2+, metale grele, acizi, electroli i etc.). a2. Alte s punuri metalice. n acest scop se utilizeaz i s punuri ale metalelor bivalente sau polivalente cu acizi gra i de exemplu: s punuri de calciu, magenziu, plumb, aluminiu etc. Acest tip de emulgator realizeaz emulsii A/U. Emulsiile rezultate prezentnd stabilitate fa de acizi. a3. S punuri organice (trietanolamina), sunt emulgatori U/A, nu se descompun n prezen a electroli ilor i au bazicitate mai mic ca s punurile alcaline. b. Emulgatori sulfa i ai alcoolilor superiori i ale s rurilor lor b1. Laurilsulfatul de sodiu: Natrilaurylsufas (F.R. X). Este o pulbere alb , iritant pentru mucoase utilizat ca emulgator tip U/A. Aceast substan este folosit cu preponderen pentru prepararea emulsiilor uz extern (sau a altor forme uz topic). n concentra ie de pn la 1% se utilizeaz i pentru unele emulsii uz intern. b2. Cetilsulfatul de sodiu. Are propriet i emulgatoare asem n toare substan ei anterioare ns solu iile rezultate sunt opalescente. b3. Cetilstearilsulfatul de sodiu. Natrii Cetylstearylsulfas (F.R. X). Este un amestec n p r i egale de stearilsulfat de sodiu i cetilsulfat de sodiu. Prin dizolvare n ap substan a formeaz o solu ie coloidal opalescent cu propriet i emulgatoare. c. Deriva i sulfona i ai alcoolilor superiori c1. Dioctilsulfosuccinatul de sodiu se prezint ca o mas ceroas pu in solubil n ap (1/70), fiind tensioactiv puternic. A3.2.1.2. Emulgatori cationiactivi a. S punuri inverse a1. Clorur de benzalconiu. Benzalkonii Chloridum (F.R. X). Este emulgator tip U/A cu ac iune antiseptic i efect tensioactiv puternic. Substan a este incompatibil cu salicila i, s ruri ale metalelor grele, azota i etc. a2. Bromur de cetilpiridiniu Sinonimie: bromocet, cetazolin. Substan a este utilizat n concentra ie de pn la 10% n solu ie apoas avnd ac iune dezinfectant cu utilizare extern i avnd propriet i tensioactive marcate. a3. Bromur de cetiltrimetilamoniu (cetrimid). Este o substan cu propriet i emulgatoare asem n toare substan elor precedente din aceast subgrup i de asemenea are ac iune dezinfectant . A3.2.2. Emulgatori neionogeni. Acest tip de emulgatori reprezint o categorie cu importan deosebit datorit faptului c nu au caracter ionic, crescnd astfel spectrul compatibilit ii cu diferite substan e medicamentoase i de asemenea prezentnd stabilitate fa de electroli i. a. Alcooli superiori

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

a1. Alcool lauric. Este emulgator de tip A/U fiind substan solid de culoare alb care se lichefiaz la aer. a2. Alcool cetilic. Se prezint sub form de lamele albe, este insolubil n ap , solubil n solven i organici i este emulgator tip A/U. a3. Alcool cetilstearilic. Alcholoum cetylstearilicum (F.R. X). Este un amestec de alcooli gra i satura i n care predomin alcoolii stearilic i cetilic n raport 1/1 Substan a se prezint ca o mas sau lamele albe cu aspect cristalin onctuoas la pip it avnd un miros caracteristic. Este insolubil n ap dar solubil n solven i apolari (eter, cloroform, benzen etc.). b. Esteri par iali ai glicerinei b1. Monostearatul de gliceril. Este un emulgator de tipul A/U. c. Esteri ai propilenglicolului c1. Stearat de propilenglicol. Este emulgator tip U/A. d. Esteri ai sorbitanului cu acizi gra i d1. Spanuri. Spanurile sunt emulgatori de tip A/U iar n func ie de acidul din compozi ie avem urm toarele variet i: - span 20 (sorbitan esterificat cu acid lauric); - span 40 (sorbitan esterificat cu acid palmitic); - span 60 (sorbitan esterificat cu acid stearic); - span 80 (sorbitan esterificat cu acid oleic). e. Esteri ai sorbitanului cu acizi gra i esterifica i cu polietilenglicol (span P.E.G.). Din acest grup avem urm toarele variet i de span + P.E.G. cunoscu i sub urm toarele denumiri: Tween-uri sau polisorba i. n func ie de spanul utilizat avem urm toarele variet i de Tween-uri: - Tween 20 (span 20 + P.E.G.); - Tween 40 (span 40 + P.E.G.); - Tween 60 (span 60 + P.E.G.); - Tween 80 (span 80 + P.E.G.), care este oficinal n F.R. X sub denumirea de Polysorbatum 80. Tween-urile sunt emulgatori U/A solubile att n ap ct i n alcool. Dezavantajul acestora fiind gustul nepl cut ceea ce limiteaz utilizarea lor pentru prepararea emulsiilor uz intern. Tweenurile nu se dizolv n gr simi i n ulei de parafin . f. Esteri ai acidului stearic cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscu i sub denumirile comerciale MYRJ. g. Esteri ai alcoolilor superiori cu P.E.G. Sunt emulgatori tip U/A cunoscu i sub denumirea comercial de BRIJ (diferite variet i). h. Esteri ai alcoolului cetilic sau cetostearilic cu P.E.G. cunoscu i sub denumirile comerciale de Cetomacrogol 1000 . Substan ele din acest grup se prezint ca o mas cu aspect ceros onctuoas la pip it, solubile n ap . i. Eteri sau esteri ai P.E.G.-ului cu alcooli superior sau glicerin . Sunt emulgatori de tip U/A cunoscu i sub denumirile comerciale de Cremophor (diferite variet i). j. Eteri ai polietilenglicolului cu esteri par iali ai glicerinei. Sunt emulgatori de tip U/A prezentndu-se sub form de lichide vscoase hidrosolubile. Aceste substan e sunt cunoscute sub denumirile comerciale de Tagat S, Tagat O, Tagat L, n func ie de acizii cu care este esterificat glicerina. k. Esteri ai acizilor gra i cu zaharoza - Monolaurat de zaharoz este emulgator de tip U/A. - Distearat de zaharoz este emulgator de tip A/U. A3.2.3. Pseudoemulgatori sintetici i semisintetici Acest tip de emulgatori ac ioneaz ca agen i de vscozitate stabiliznd emulsia prin cre terea vscozit ii influen nd mai pu in tensiunea superficial . Din acest grup men ion m urm toarele exemple: metilceluloza, hidroxietilceluloza carboximetilceluloza, alcool polivinilic, polivinilpriolidona, carbopolii etc.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.3.3. Prepararea emulsiilor

A. Metode utilizate la prepararea emulsiilor Emulsiile pot fi ob inute prin mai multe metode: A1. Metoda continental (metoda gumei uscate). Aceast metod este oficinal n F.R. X pentru ob inerea emulsiei uleioase (Emulsio oleosa). Conform acestei metode emulsia uleioas se ob ine n felul urm tor: se amestec ntr-un mojar uscat 10 g ulei de floarea soarelui cu 5 g de gum arabic dezenzimat . Dup omogenizare se adaug dintr-o dat 7,5 ml ap triturnd energic pn la ob inerea emulsiei primare, moment caracterizat prin culoarea alb l ptoas a amestecului i printr-un sunet caracteristic n momentul tritur rii. Emulsia uleioas este o emulsie tip U/A. A2. Metoda englez . Propor iile de gum arabic , ap i ulei sunt aceea i ca la metoda precedent . Conform acestei metode emulsia se ob ine astfel: emulgatorul se dizolv n faza extern la care se adaug treptat i sub agitare continu faza intern (uleiul) pn la formarea emulsiei primare, dup care se completeaz cu solvent la masa prev zut . n fiecare dintre faze se pot dizolva diferite substan e medicamentose sau auxiliari utiliza i n func ie de solubilitate. A3. Metoda solventului comun. Metoda const n dizolvarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent n care sunt solubile ambele componente condi ia fiind ca solventul sa fie miscibil cu faza extern . Un exemplu de emulsie preparat n acest mod este emulsia care con ine lecitin , ulei de ricin care sunt dizolvate n alcool, iar dup dizolvare alcoolul se amestec cu apa. A4. Metoda borcanului. Conform acestei metode guma arabic i uleiul se introduc n raport ntr-un borcan uscat n care se omogenizeaz . Dup omogenizare se adaug deodat 1,5 p r i ap agitndu-se circular. Dup formarea emulsiei primare se completeaz cu restul apei la masa prev zut . A5. Metoda cu ultrasunete. Utiliznd ultrasunetele se pot ob ine emulsii cu grad de dispersie avansat. A6. Metoda maionezei. Conform acestei metode emulgatorul (agentul tensioactiv) se dizolv n ap apoi se adaug treptat i sub agitare continu uleiul. Aceast metod este utilizat pentru ob inerea emulsiilor A/U. Pentru ob inerea unui grad de dispersie avansat i cre terea stabilit ii emulsiei putem utiliza diferite omogenizatoare care lucreaz cu viteze foarte mari. A7. Metoda seringii. Conform acestei metode amestec m uleiul cu guma arabic apoi se adaug apa. Dup o omogenizare grosier amestecul este aspirat ntr-o sering dup care este evacuat opera ia repetndu-se de 7-8 ori ob inndu-se astfel un grad de dispersie avansat. B. Aparate de emulsionat, ustensile utilizate la prepararea emulsiilor B1. Aparatura utilizat n farmacie. Pentru ob inerea emulsiilor n farmacie se utilizeaz mojare prev zute cu asperit i (volumul mojarului s fie de 2-3 ori mai mare dect volumul emulsiei) i pistil sau diferite aparate ac ionate electric de tip mixer care realizeaz un grad de dispersie avansat. Un astfel de aparat este prezentat n figura 5.7.:

Figura 5.7. Agitator vertical cu palete B2. Aparate de emulsionat utilizate n industrie. n industrie sunt utilizate dou tipuri de aparate pentru emulsionat i anume: - ma ini de emulsionat (pentru ob inerea dispersiilor grosiere); - ma ini de omogenizat (pentru ob inerea dispersiilor foarte fine). n industrie, indiferent de procedeul utilizat la prepararea emulsiilor, emulgatorul este totdeauna dizolvat n faza extern .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

B2.1. Industrial de fiecare dat la prepararea emulsiilor nti este ob inut emulsia grosier dup care emulsia este introdus n alte aparaturi prin care se ob in emulsii cu grad avansat de dispersie. Ob inerea emulsiei grosiere poate fi realizat cu diferite ma ini de emulsionat care pot fi diferite din punct de vedere tehnologic: - ma ini cu agitare planetar ; - malaxoare orizontale prev zute cu dou palete care se rotesc n sens contrar; - malaxoare, agitatoare verticale care pot sa fie de diferite modele etc. Un astfel de aparat care produce emulsii grosiere este prezentat n figura 5.8.:

5 tob exterioar , 6 tob interioar , 7 ax orizontal, 9.10 icane fixe, 11 discuri de amestecare, 13 conduct de alimentare, 14 -

Figura 5.8. Aparat de emulsionat Aparatul este format din dou tobe cilindrice, una exterioar (5) servind ca manta de r cire sau nc lzire, i una interioar (6) servind ca vas de emulsionare. n interiorul tobei interioare se rote te cu vitez mare un ax orizontal (7) pe care sunt fixate discurile de amestecare (11). Discurile alterneaz cu icane fixe (9, 10) att discurile ct i icanele fixe sunt prev zute cu perfora ii care permit naintarea amestecului de emulsionat i care faciliteaz emulsionarea. Amestecul de emulsionat este introdus din exterior printr-o conduct de alimentare fixat la partea superioar iar emulsia ob inut se scurge la extremitatea opus a aparatului n partea inferioar (14). Alte aparate func ioneaz pe principiul introducerii amestecului de emulsionat prin duze fine realizndu-se o omogenizarea foarte bun . B2.2. Omogenizatoarele sunt utilizate pentru o dispersare avansat a emulsiei. n acest scop se utilizeaz urm toarele tipuri de aparate: a. Mori coloidale. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 5.9.:

Figura 5.9. Moar Premier pentru prepararea emulsiilor n acest aparat emulsia grosier este introdus n camera de omogenizare ntre dou discuri a ezate fa n fa . Discurile pot fi ambele mobile cu rota ie n sens invers (tura ia fiind de 3.500 rot/min) sau pot avea un disc fix i unul mobil. b. Pentru ob inerea unor dispersii avansate se pot utiliza i ultrasunetele (unde sonore cu frecven de aproximativ 20 kHz). Un astfel de aparat este prezentat n figura 5.10.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 5.10. Schema unui dispozitiv de emulsionare cu ultrasunete Pohlmman Ultrasunetele sunt generate pe cale electric i anume pe baza comportamentului pe care l au cristalele de cuar situate ntr-un cmp electric (dilatare i contrac ie). Oscila iile cristalelor produc ultrasunete care pot fi transmise printr-o baie de ulei amestecului de omogenizat. Aparatele care emit ultrasunete func ioneaz pe principiul fluierului lichid i anume: lichidul de emulsionat se introduce sub form de jet puternic la o presiune de 10-15 atm pe suprafa a unei lame metalice care vibreaz la frecven a de 30-40 KHz i care este cufundat n ap . n urma acestor vibra ii lichidul introdus este fin emulsionat. Ac iunea de emulsionare se datoreaz n primul rnd fenomenului de cavita ie produs n lichid de c tre undele sonore cu frecven ridicat i datorit form rii undelor capilare de suprafa .

5.3.4. Stabilitatea emulsiilor

A. Exigen e privind stabilitatea emulsiilor Cea mai important cerin pe care trebuie s o ndeplineasc emulsiile este stabilitatea, adic p strarea gradului de dispersie ini ial. n situa ia cnd emulsionarea nu este corespunz toare la emulsii se pot observa urm toarele modific ri: A1. Smntnirea. Este reprezentat de tendin a separ rii celor dou faze ale emulsiei n func ie de densitate i anume: faza uleioas la suprafa i faza apoas sub faza dispers . Smntnirea este reversibil prin agitare, emulsia putndu-se reomogeniza. A2. Descompunerea (spargerea) emulsiilor. Are loc cnd separarea celor dou faze este definitiv , procesul fiind ireversibil. A3. Inversarea fazelor. n anumite situa ii unele substan e chimice (electroli i) pot schimba tipul de emulsie din emulsie U/A n emulsie A/U, astfel faza intern devenind faz extern i invers. B. Factori de care depinde stabilitatea emulsiilor O stabilitate ridicat se poate ob ine n urm torul mod: - faza intern s aib un grad de dispersie avansat; - diferen a ntre densitatea fazelor s fie ct mai mic ; - faza extern s aib vscozitate mare; - raportul fazelor s fie de aproximativ 1/1; - prin utilizarea emulgatorilor potrivi i; - prin utilizarea unei cantit i suficiente de emulgatori; - conservarea s fie f cut n condi ii corespunz toare; - stabilitatea poate s fie influen at de pH i electroli i.

5.3.5. Caractere. Control. Conservare

n F.R. X la monografia EMULSII sunt introduse i emulsiile cu aplicare extern (utiliznd ca emulgatori s punuri) i indicate topic avnd ac iune emolient , analgezic sau revulsiv . Emulsiile uz extern sunt numite linimente. n F.R. IX au fost oficinale doar emulsiile uz intern. A) Caractere i control: La emulsii F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii: a) Aspect: emulsiile au aspect l ptos i omogen avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor. Diluate cu faza extern n propor ie de 1/10 emulsiile trebuie s r mn omogene (examinarea se va face cu lupa de 4,5x); b) Masa total pe recipient: conform F.R. X acest parametru se stabile te prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de valoarea declarat pe recipient se admit urm toarele abateri

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Tabel 5.1. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g pn la 500 g Abatere admis 5% 3% 2%

c) Dozare: acest parametru se determin conform prevederilor din monografia respectiv . Con inutul de substan activ poate s prezinte urm toarele abateri fa de valoarea declarat : Tabel 5.2. Con inutul declarat de substan activ (%) Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% Abatere admis 7,5% 5% 3%

B) Conservare: Emulsiile sunt n general forme farmaceutice cu conservabilitate redus , motiv pentru care Farmacopeea indic prepararea la nevoie. Pentru a se asigura o conservare corespunz toare se pot utiliza conservan i iar ambalarea se va realiza n recipiente bine nchise, depozitate la temperaturi de 8-150C. Ca i substan e conservante pentru emulsiile de uz intern se pot utiliza: parabenii 0,1%, benzoat de sodiu 0.2%, acid benzoic 0,1% etc. Pentru emulsii uz extern se pot utiliza fenosept n concentra ii de 0,02 pn la 0,05%, s punuri inverse etc. Pentru a se asigura o dozare acceptabil n momentul administr rii F.R. X prevede men iunea a A se agita nainte de ntrebuin are.

5.3.6. Exemple de emulsii

1. Emulsio Cucurbitae semen Emulsie de semin e de dovleac Preparare Cucurbitae semen Saccharum q.s. Aqua destillata gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Semin ele de dovleac cur ite de coaj se tritureaz n mojar prin intermediul unei cantit i de zah r egal cu masa semin elor pn la ob inerea unei mase p stoase. n continuare se adaug aproximativ 1/10 ap raportat la masa p stoas i se tritureaz energic pn la ob inerea unei paste fine omogene de culoare verzuie dup care se adaug treptat i triturnd continuu cantitatea de ap pn la masa prev zut . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antihelmintic. 2. Emulsio Ricini Oleum Emulsie de ulei de ricin Preparare Ricini oleum Sirupus simplex Gumi arabicum Menthae aetheroleum Aqua destillata gta 30,00 gta 10,00 gta 6,00 gtt 6,00 q.s. ad. gta 100

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Guma arabic se tritureaz cu uleiul de ricin n care s-a dizolvat n prealabil uleiul volatil de ment i se adaug dintr-o dat 18 ml de ap triturnd energic pn la ob inerea emulsiei primare dup care se adaug treptat n mici por iuni triturnd continuu amestecul de sirop i ap . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri. Purgativ n func ie de doz .

5.4. SUSPENSII. SUSPENSIONES (F.R. X)

5.4.1. Generalit i
A. Defini ie. Suspensiile sunt preparate farmaceutice lichide, constituite din una sau mai multe substan e active insolubile, suspendate ntr-un mediu de dispersie lichid i destinate administr rii interne sau externe. Din punct de vedere fizico-chimic suspensiile sunt dispersii de particule solide n: - mediu lichid (suspensii lichide); - n mediu solid (exemplu: supozitoare); - n mediu gazos (aerosoli pulverulen i, fumul); - sau avnd ca faz dispers o baz de unguent (paste). B. Avantaje. Formularea substan elor insolubile sub form de suspensii prezint urm toarele avantaje: - mascarea gustului nepl cut al unor medicamente; - modificarea vitezei de absorb ie (preparate cu ac iune modificat , de exemplu, suspensii injectabile); - asigurarea stabilit ii chimice la substan e unde deriva ii solubili prezint stabilitate redus . C. Dezavantaje: - instabilitate mare (cea mai instabil form farmaceutic ); - uneori inexactitate la dozare datorit sediment rii rapide. D. Clasificare. Suspensiile se pot clasifica dup mai multe criterii: D1. Dup calea de administrare: - suspensii uz intern; - suspensii uz extern; - suspensii uz parenteral. D2. Dup raportul fazelor: - suspensii diluate; - suspensii concentrate. D3. Dup natura mediului de dispersie: - suspensii apoase; - suspensii uleioase. D4. Dup modul de preparare: - suspensii ob inute prin dispersare; - suspensii ob inute prin condensare. D5. Dup modul de formulare: - suspensii magistrale; - suspensii tipizate.

5.4.2. Formularea suspensiilor

A. P r i componente ale suspensiilor Suspensiile sunt formate din urm toarele componente: - substan a insolubil suspendat reprezentnd faza intern ; - mediul de dispersie sau faza dispersant (extern ); - agentul de suspendare (auxiliari). B. Stabilitatea suspensiilor F.R. X precizeaz c suspensiile pot sedimenta n timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze iar omogenitatea s fie men inut pe durata administr rii. Spre deosebire de emulsii, suspensiile sedimenteaz foarte rapid. Dintre exigen ele calitative prev zute la suspensii men ion m urm toarele:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- s aib stabilitate ct mai ridicat ; - sedimentul s fie redispersabil. C. Factorii care influen eaz stabilitatea suspensiilor Stabilitatea suspensiilor depinde de urm torii factori: - dimensiunile particulelor fazei disperse; - vscozitatea mediului de dispersie; - concentra ia fazei disperse; - forma particulelor dispersate; - propriet ile fizico-chimice a fazei dispersate (liofilie, liofobie etc.). D. Tipuri de suspensii n func ie de modul de preparare avem dou feluri de suspensii: - suspensii defloculate; - suspensii floculate. D1. Suspensii defloculate. Sunt caracterizate printr-o dispersare individual a particulelor utiliznd agen i de suspensie care asigur umectarea fazei interne, reducerea tensiunii superficiale i conferirea unei sarcini electrice individuale a particulelor. n acest tip de suspensii particulele fiind dispersate individual acestea sedimenteaz cu o vitez propor ional cu masa lor. Sedimentarea este mai lent dar sedimentul rezultat devine compact volumul sedimentului este mai mic i greu redispersabil, de cele mai multe ori cimentat. Datorit acestei comport ri un astfel de tip de suspensii se poate prefera cnd suspensiile preparate sunt rezultat al unei formul ri magistrale care sunt n general preparate la nevoie i utilizate imediat dup ob inere. D2. Suspensii floculate. La acest tip de suspensii faza dispersat nu este format din particule individuale ci din aglomer ri de particule numite flocoane. Spre deosebire de suspensiile defloculate, suspensiile floculate sedimenteaz rapid, dar sedimentul format este u or redispersabil. Flocularea se produce atunci cnd for a de atrac ie dintre particule dep e te for a respingerii electrostatice. Volumul sedimentului format permite evaluarea gradului de floculare a suspensiei (cu ct volumul este mai mare cu att suspensia are un grad de floculare mai ridicat i este mai acceptabil ). Pentru ob inerea suspensiilor floculate se utilizeaz urm toarele metode: a) Flocularea cu electroli i. Utiliznd aceast metod se neutralizeaz par ial sarcina particulelor individuale cu ajutorul unor electroli i facilitndu-se astfel agregarea (flocularea). b) Flocularea cu ajutorul agen ilor tensioactivi. Se realizeaz prin utilizarea substan elor tensioactive n concentra ii mici dar capabile s produc flocularea; c) Flocularea cu ajutorul agen ilor de vscozitate. Agen ii de vscozitate acoper particulele cu un strat de solvent care con ine o substan macromolecular , ntre lan urile c reia se realizeaz pun i de leg tur contribuind astfel la agregarea particulelor individuale. n figura 5.11. va fi prezentat diferen a ntre o suspensie floculat i defloculat n ceea ce prive te diferi i parametrii caracteristici suspensiilor.

Figura 5.11. Diferen ele dintre o suspensie defloculat i o suspensie floculat (dup St nescu V., Tehnic farmaceutic , 1983) E. Agen i de suspensie. F.R. VIII precizeaz c la suspensii cu un con inut de 80% substan e insolubile nu se mai folosesc agen i de suspensie. Agen ii de suspensie au rolul: - de a m ri liofilia particulelor solide suspendate; - de a favoriza dispersarea; - de a mic ora viteza de sedimentare;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- i de a favoriza redispersarea sedimentului. n tehnologia farmaceutic se utilizeaz urm toarele tipuri de agen i de suspendare: E1. Agen i umectan i: sunt auxiliari de importan deosebit mai ales cnd pulberea suspendat este hidrofob (sulfamide, sulf, camfor etc.) i nu este umectat de ap datorit tensiunii superficiale foarte mare de la interfa a lichid-solid. Particulele substan elor hidrofobe nu pot fi umectate datorit faptului c la suprafa a acestora este adsorbit un strat sub ire de aer ceea ce determin o densitate sc zut a pulberii respective. Pentru umectare se utilizeaz substan e amfifile care datorit structurii moleculare se adsorb la suprafa a particulelor orientndu-se cu partea hidrofil spre ap iar cu partea hidrofob spre pulbere eliminndu-se aerul adsorbit la suprafa , densitatea particulelor respective devenind mai mare i astfel eliminndu-se fenomenul de flotare. Ca agen i umectan i se utilizeaz tenside, ca de exemplu: laurilsulfat de natriu, polisorba i n concentra ii de 0,1-0,5%. ndep rtarea aerului adsorbit la suprafa a particulelor se mai poate realiza i prin triturarea energic i ndelungat a pulberii respective cu alcool, glicerin sau al i agen i de vscozitate. E2. Agen i dispersan i. Ace ti auxiliari reduc for a de coeziune dintre particule prin nc rcarea particulelor respective cu sarcini electrice de acela i semn. n aceast categorie pot fi inclu i urm torii auxiliari: substan e tensioactive, electroli i anorganici (fosfat de sodiu 1%, sulfat de sodiu 1%), electroli i organici (citrat de sodiu 0,5%, tartrat acid de potasiu pn la 5% etc.). E3. Agen i stabilizan i (agen i de vscozitate) sunt auxiliari care ac ioneaz prin m rirea vscozit ii mediului de dispersie mpiedicnd sedimentarea ct i prin formarea unei pelicule liofile n jurul particulelor solubile dispersate. Din aceast categorie de auxiliari amintim: - mucilagiile de gum arabic , tragacanta, alginat de sodiu, metilceluloz , carboximetilceluloz sodic etc.; - pulberi anorganice: bentonit , aerosil etc. Pentru suspensiile uleioase ca agent de vscozitate se poate utiliza: ceara, monostearat de glicerin n concentra ii cuprinse ntre 1-3%.

5.4.3. Prepararea suspensiilor

Conform F.R. X suspensiile se prepar n urm torul mod: Pulberile insolubile se aduc la gradul de dispersie dorit n func ie de modul de administrare i scopul terapeutic urm rit. Dup o pulverizare adecvat faza intern se disperseaz n faza extern completndu-se cu faza continu pn la masa prev zut (m/m). Pentru ob inerea suspensiilor se pot utiliza diferi i auxiliari: agen i de suspensie, edulcoran i, aromatizan i, coloran i, conservan i sau diferi i corectori de gust i miros. Pentru prepararea suspensiilor care con in substan e puternic active i substan e toxice masa de pulbere suspendat n flacon nu trebuie s dep easc doza maxim pentru 24 de ore (pentru evitarea fenomenelor toxice datorate supradoz rii). Suspensiile care vor fi aplicate pe pl gi, pielea sugarului sau pe arsuri se prepar i se conserv n condi ii care s asigure sterilitatea produsului. Pentru prepararea suspensiilor se folosesc dou metode mai importante: A. Prepararea prin dispersare (oficinal n F.R. X). Conform acestei metode substan ele active sunt aduse la gradul de dispersie corespunz tor dup care se disperseaz n faza extern (faza lichid ). Pentru dispersarea substan elor active insolubile se pot utiliza metode mai simple ca: pulverizarea cu ajutorul mojarului i pistilului sau metode mai complexe utiliznd diferite aparate (mixere ac ionate electric, aparate cu ultrasunete etc.). B. Prepararea prin condensare. Este mai pu in utilizat n practica farmaceutic dect metoda anterioar i presupune precipitarea unei substan e solubile ntr-un anumit mediu urmat de suspendarea precipitatului format. n prima metod se porne te de la un grad de dispersie mai mare iar prin pulverizare faza intern este adus la un grad de dispersie avansat. n aceast metod se porne te de la un grad de dispersie foarte avansat (molecule, atomi) iar prin precipitare rezult un grad de dispersie mai mic. Aceast metod este utilizat pentru ob inerea unor preparate retard (de exemplu: ob inerea suspensiilor injectabile de insulin ) sau pentru rezolvarea unor incompatibilit i farmaceutice, de exemplu: n prescrip iile n care luminalul natric este prescris al turi de Papaverin hidrocloric n solu ie apoas . Pentru rezolvarea incompatibilit ii, Papaverina hidrocloric se precipit cu o cantitatea mic de bicarbonat de sodiu iar precipitatul format este suspendat, n suspensia respectiv dizolvndu-se f r probleme fenobarbitaul sodic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.4.4. Caractere i control. Conservare

A. Caractere i control. F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii la suspensii: a) Aspectul: suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare, avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor; b) M rimea particulelor: acest parametru se determin prin examinare microscopic a unei mase din preparat care con ine 10 mg substan activ suspendat . Suspensia care se va examina se etaleaz pe o lamel microscopic citindu-se la microscop dimensiunea particulelor respective. n urma citirii se consider corespunz toare suspensiile la care 90% din particulele examinate au un diametru mai mic dect 50 m iar 10% din particule pot s aib un diametru de cel mult 180 m. c) Masa total pe recipient: se determin prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit urm toarele abateri procentuale: Tabel 5.3. Masa declarat pe recipient Pn la 25 g 25 g pn la 50 g Abatere admis 5% 3%

d) Stabilitatea. Suspensiile pot sedimenta n timp dar dup o agitare de 1-2 minute trebuie s se redisperseze i s - i men in omogenitatea pe durata administr rii. e) Identificarea se va face conform componentelor din monografia respectiv ; f) Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv fiind admise abaterile prev zute n tabelul 5.4. dac monografia nu prevede altfel. Tabel 5.4. Con inutul declarat de substan Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% activ (%) Abatere admis 7,5% 5% 3%

B. Ambalare i conservare. Suspensiile se ambaleaz n flacoane de capacitate mare bine nchise cu men iunea pe etichet A se agita nainte de ntrebuin are. Pentru a mpiedica nmul irea microorganismelor este recomandat utilizarea unor conservan i adecva i. Exemple de suspensii neoficinale 1. Mixtura agitanda Preparare Mentholum Alcoholum Zinci oxydum Glycerolum Talcum Aqua destillata gmma 0,50 gta 5,00 gta 15,00 gta 15,00 gta 15,00 q.s. ad gta 100,00

Mentolul se tritureaz cu cteva pic turi de alcool, dup care se adaug oxidul de zinc i se tritureaz pn la omogenizare. n continuare se adaug talcul continund de asemenea cu omogenizarea. Dup ob inerea unui amestec omogen de pulberi se adaug treptat amestecul de solven i (glicerin + ap + alcool) pn la cantitatea prev zut dup care se ambaleaz n recipiente de aproximativ 100 ml etichetndu-se uz extern i cu eticheta adi ional A se agita nainte de ntrebuin are.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.5. UNGUENTE. UNGUENTA (F.R. X)

5.5.1. Generalit i
A. Defini ie. Unguentele sunt preparate farmaceutice semisolide destinate administr rii pe epitelii sau mucoase n scop de protec ie sau terapeutic i sunt compuse din diferite baze de unguent, substan e active i auxiliari. Denumirea de unguent provine de la cuvntul latin ungo-ungere = a unge i sugereaz modul de aplicare a acestei forme farmaceutice. B. Istoric. Unguentele sunt cunoscute i utilizate nc din antichitate. Primele referiri la aceast form se g sesc n: - papirusul Ebers (1600 .Hr.); - apoi n scrierile lui Hipocrate i Galenus. Primele baze de unguente utilizate erau: ceara de albine, gr simi animale, gr simi vegetale etc. Un nou stadiu n evolu ia formei este reprezentat de descoperirea vaselinei n anul 1871 de Chesebourgh n scurt timp devenind cea mai utilizat baz de unguent. n urma dezvolt rii tiin elor farmaceutice aceast form a evoluat foarte mult ob inndu-se baze care pot dirija absorb ia substan ei active. n categoria unguentelor intr diverse preparate cunoscute sub alte denumiri dar care prezint caracteristici comune: - unguente propriu-zise sunt baze de unguent plus substan e active care con in cel mult 10% ap ; - cremele sunt unguente emulsii care con in mai mult dect 10% ap ; - ceratele (sunt unguente care con in cear n amestec cu diferite uleiuri vegetale, minerale i ap ); - glicerolatele sunt preparate de consisten semisolid care con in un procent ridicat de glicerol; - gelatinele sunt preparate solide care con in n amestec gelatin , glicerol i ap n diferite propor ii; - pastele sunt unguente suspensii care con in pulberi insolubile suspendate n procent mai mare dect 25%. C. Avantaje. Utilizarea acestei forme prezint urm toarele avantaje: - efectuarea unui tratament topic (local); - evitarea tractului digestiv avantajoas cnd unele substan e produc irita ii n aceast zon (exemplu: diclofenac); - administrare u oar care nu necesit personal calificat; - se pot ob ine pe cale industrial cu randament ridicat; - se pot utiliza cu scop protector pentru piele i mucoase. D. Dezavantaje. Unguentele pot avea urm toarele dezavantaje: - posibile irita ii locale; - pot asigura un tratament complementar celui parenteral sau per oral nefiind ns medica ie de prim alegere n urgen e; - p tarea lenjeriei etc. E. Clasificare. Unguentele se pot clasifica dup urm toarele criterii: E1. n func ie de propriet ile fizico-chimice ale excipien ilor: - geluri hidrofobe (unguente grase); - geluri emulsionate (unguente emulsii A/U, sau U/A); - hidrogeluri (baze de unguent hidrofile). E2. Dup gradul de dispersie al substan elor active: - unguente tip solu ie (substan a activ este dizolvat n baza de unguent); - unguente suspensii (substan ele active fiind pulverizate sunt suspendate n baza de unguent); - unguente emulsii (substan ele active lichide sau sub form de solu ii ale substan elor active sunt emulsionate n baza de unguent); - unguente polifazice (avnd att substan e dizolvate n baza de unguent, ct i substan e emulsionate sau suspendate n baza de unguent). E3. Dup gradul de penetra ie: - unguente de acoperire (epidermice) sunt unguente utilizate pentru protec ia epidermului neafectat sau pentru tratamentul unor afec iuni ale epidermului (unguente mentolate, anestezice etc.);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- unguente de penetra ie (endodermice sau de profunzime) la care se urm re te o ac iune n straturile profunde ale pielii, ca de exemplu: unguente antimicotice, antiparazitare (antiscabie), antimicrobiene etc.; - unguente de resorb ie (diadermice, sistemice) sunt unguente care faciliteaz p trunderea substan ei active prin piele n sistemul limfatic i n torentul sanguin realizndu-se astfel o ac iune sistemic . E4. Dup ac iunea terapeutic : - unguente de acoperire (protectoare); - unguente cosmetice (emoliente, hidratante etc.); - unguente antimicrobiene (con innd antibiotice, chimioterapice, antiseptice); - unguente antimicotice; - unguente antiinflamatoare; - unguente antiparazitare etc. E5. Dup locul de aplicare: - unguente dermice (cu aplicare pe epiderm); - unguente aplicate pe mucoase (nazal , oftalmic , rectal , vaginal etc.); F. Penetra ia i absorb ia prin piele a substan elor medicamentoase F1. Propriet ile anatomo-fiziologice ale organului cutanat Piele este un organ de origine ectodermic de natur epitelial conjunctiv care ndepline te func ii de importan vital pentru organism. Pielea este alc tuit din trei straturi principale: epiderm, derm i hipoderm a a cum este prezentat n figura 5.12.:

1 epiderm; 2 derm; 3 hipoderm; - 4 folicul pilos; 5 gland sebacee

Figura 5.12. Structura pielii (dup Ionescu Stoian 1974) a) Epidermul este alc tuit din urm toarele straturi: - stratul cornos este stratul protector exterior format din celule moarte complet cheratinizate i lipsite de nucleu; - stratul lucid este format din celule alungite fusiforme translucide; - stratul granulos format din 1 pn la 5 rnduri de celule romboidale; - stratul spinos alc tuit din 6 pn la 20 de rnduri de celule poliedrice cu nucleu ntre ele fiind prezent limfa care asigur nutri ia acestor celule; - stratul bazal sau germinativ alc tuit dintr-un singur strat de celule cilindrice cu nucleu. Aceste celule se divid rennoindu-se astfel celulele epiteliale din substraturile epidermului. Epidermul este lipsit de vase sanguine dar n epiderm se g sesc termina ii ale nervilor senzitivi, canalele foliculelor pilo i, porii glandelor sudoripare avnd un rol important n difuziunea percutan a substan ei medicamentoase. b) Dermul este stratul cel mai rezistent al pielii numit scheletul fibros al pielii. Dermul este compus din urm toarele straturi: - stratul superficial format din esut conjunctiv, bogat vascularizat i care con ine fibre de colagen i elastice care imprim organului cutanat proprietatea de a fi elastic;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- stratul reticular care este format dintr-o re ea dens de fibre ntre care se afl fibre nervoase, vase sanguine, foliculi pilo i, glande sebacee, sudoripare i fibre musculare netede; c) Hipodermul - acest strat este format din esut conjunctiv lax n intersti iile c ruia fiind acumulate lipide datorit c rora dermul formeaz stratul adipos al pielii. n continuare vom prezenta anexele pielii: - p rul este o forma iune epitelial cornoas filiform cilindric flexibil compus din urm toarele p r i: tulpin , o parte oblic implantat n tegument numit r d cin i o extremitate ovoid numit bulb. R d cina p rului este nvelit ntr-un sac dermoepitelic numit folicul c ruia i este anexat un mu chi i o gland sebacee; - glandele sebacee mai superficiale dect glandele sudoripare sunt prev zute cu un canal excretor care se deschide n por iunea dintre r d cina p rului i folicul. Secre ia acestor glande este de natur gras avnd rol lubrifiant pentru firul de p r i suprafa a pielii; - glandele sudoripare sunt ntlnite pe toat suprafa a pielii dar mai numeroase n anumite zone. Aceste glande sunt compuse din urm toarele p r i: glomerul (situat n derm), canalul sudoripar i porul glandei. Anexele pielii au un rol deosebit n penetra ia prin piele a substan elor medicamentoase. F2. Fiziologia pielii Pielea ndepline te mai multe func iuni importante n organism i anume ca: a) Organ de ap rare. Aceast ac iune care este realizat n urm toarele moduri: - prin fibrele elastice i esutul adipos asigur protec ie mpotriva agresiunilor mecanice; - prin bariera lipidic (cheratin + substan a grase) mpiedic p trunderea substan elor str ine n organism; - prin mantaua acid format din acizi liberi produ i la nivelul glandelor sudoripare se realizeaz un pH aproximativ 4 la copii i ntre 4,5-6,5 la adul i, pH care asigur protec ie fa de p trunderea microorganismelor; - datorit pigmen ilor se realizeaz un efect fotoprotector; - datorit faptului c este r u conduc toare de c ldur pielea ap r organismul de varia iile termice din mediul nconjur tor; b) Organ senzitiv: datorit prezen ei receptorilor senzitivi pielea transmite prin intermediul organelor de sim i a fibrelor nervoase senzitive diferitele informa ii la S.N.C.; c) Organ de excre ie prin eliminarea mpreun cu apa a diferitelor substan e din organism, pielea ajut munca rinichilor ac ionnd complementar acestora; d) organ depozit - n afar de func iile amintite mai sus, pielea este i un organ depozit de ap i snge. F3. Factorii care influen eaz absorb ia percutan Pielea este n primul rnd un organ pentru ap rare, nepermi nd transferul substan elor din mediu extern n mediul intern al organismului. Totu i n anumite condi ii aceast barier poate fi str b tut de anumite substan e medicamentoase n diferite moduri. Exist n general dou modalit i de absorb ie cutanat a medicamentelor: - transcelular, prin osmoz (substan ele lipofile trec prin epiderm n acest mod); - intercelular n general prin intermediul glandelor sebacee, sudoripare respectiv anexele pielii n general. Prin piele se absorb urm toarele categorii de substan e: - substan e solubile n lipoizii pielii (solven i organici apolari); - substan e solubile att n ulei ct i n ap ; - substan e volatile liposolubile. Absorb ia substan ele medicamentoase din unguente este influen at de factori diver i, i anume: - propriet ile fizico-chimice a substan elor active; - propriet ile bazei de unguent; - starea pielii; - suprafa a pe care se aplic unguentul; - cantitatea unguentului administrat - gradul de fric ionare a pielii; - durata de contact ntre medicament i organul cutanat.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.5.2. Formularea unguentelor

Pentru ob inerea unguentelor se utilizeaz urm toarele componente: - baze de unguent; - substan e active; - i uneori auxiliari. Pentru unele unguente protectoare n compozi ie pot figura doar bazele de unguent lipsind substan ele active. A. Baze de unguent. Sunt componente de importan deosebit a unguentelor deoarece n func ie de tipul bazei poate fi influen at efectul terapeutic. Bazele de unguent trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s fie inerte chimic i fiziologic; - s ncorporeze u or apa sau alte lichide; - s prezinte afinitate fa de lipoizii pielii; - s aib o consisten corespunz toare nct s permit etalarea pe epitelii sau mucoase f r a se fluidifica la temperatura de 370C; - s fie stabile; - s func ioneze corespunz tor scopului urm rit (unguent de protec ie, unguent de penetra ie etc.); - s nu aib miros nepl cut; - s nu modifice pH-ul pielii. Nu exist nici o baz care s corespund din toate punctele de vedere dar avnd diferi i excipien i se pot realiza combina ii care pot r spunde satisf c tor acestor cerin e. Pentru ob inerea unguentelor se utilizeaz urm toarele categorii de baze: A1. Baze liposolubile sau baze grase. Din acest grup fac parte urm toarele tipuri de baze: - geluri cu hidrocarburi; - lipogeluri sau baze grase (de origine animal sau vegetal ); - silicongeluri. A2. Baze de unguent emulsii. n func ie de emulgator utilizat sunt mp r ite n dou grupe: - baze emulsive A/U; - baze emulsive U/A. A3. Baze hidrosolubile. A1. Baze liposolubile A1.1. Geluri cu hidrocarburi. Sunt baze lipofile utilizate ca atare pentru ob inerea unguentelor protectoare sau n combina ii cu al i excipien i i emulgatori pentru ob inerea bazelor de penetra ie. Acest tip de baze prezint urm toarele avantaje: - stabilitate fa de agen ii atmosferici (nu rncezesc); - compatibilitate cu majoritatea substan elor medicamentoase prescrise la medicamente; - consisten corespunz toare sau care poate fi modificat u or prin adaos de hidrocarburi lichide sau solide. Gelurile cu hidrocarburi au urm toarele dezavantaje: - penetra ie redus prin piele; - cedare greoaie a substan elor ncorporate; - capacitate redus de a ncorpora apa; - astup porii pielii etc. Din aceast categorie de baze vom prezenta urm torii excipien i: a) Vaselina alb . Vaselinum album F.R. X Aceast baz a fost descoperit de Chesebourgh n 1871 iar utilizarea dermatologic a nceput din anul 1878, ast zi fiind cel mai utilizat excipient n diferite baze de unguent. Vaselina este un amestec semisolid de hidrocarburi saturate, ob inute din petrol, purificate i decolorate prezentndu-se ca o mas alb , cu aspect omogen, onctoas , opac n strat gros translucid n strat sub ire, f r miros i f r gust. n stare topit are o slab fluorescen verde-alb struie iar punctul de picurare este ntre 380C i 550C. Vaselina este u or solubil n solven i apolari (aceton , benzen, cloroform, eter) i practic insolubil n solven i polari (alcool, ap , glicerin ). Vaselina este miscibil cu parafin lichid , cu uleiuri vegetale (cu excep ia uleiului de ricin). Printre avantajele utiliz rii vaselinei amintim: stabilitatea crescut (nu se rnceze te, nu este saponificat de s ruri alcaline), dar prezint i unele dezavantaje dintre care men ion m:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

capacitatea mic de a ncorpora apa (ncorporeaz 3-5% dup triturare energic ). Capacitatea redus de a ncorpora apa poate fi corectat prin utilizarea unor emulgatori care cresc indicele de ap al vaselinei (prin indice de ap se n elege cantitatea de ap care poate s fie ncorporat de 100 g baz la temperatura obi nuit ). Astfel: - prin adaosul de 5% lanolin indicele de ap al vaselinei cre te la 78%; - prin adaos de 10% lanolin indicele de ap a al vaselinei cre te la 88%; - prin adaos de 1% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei cre te la 40%; - prin adaos de 3% alcool cetilic indicele de ap al vaselinei cre te la 50%; - prin adaos de 5% colesterol indicele de ap cre te pn la 200%. Un alt dezavantaj al vaselinei este punctul de topire sc zut, uneori deranjant mai ales n anotimpul c lduros, inconvenient care poate fi corectat prin adaos de auxiliari care cresc consisten a (cear , parafin solid ). Vaselina este ntrebuin at n unguente protectoare sau n unguente de penetra ie (n combina ie cu diferi i emulgatori). Alte dezavantaje din punct de vedere terapeutic sunt: lipsa de afinitate a vaselinei fa de lipoizii pielii, puternica gresare a pielii fiind greu ndep rtat prin sp lare i blocarea drenajului mai ales cnd este aplicat pe r ni deschise. Vaselina astup porii pielii, poate s produc irita ii locale iar n organism joac rolul unui corp str in. n vaselin se pot dizolva urm toarele substan e: mentol, camfor, uleiuri volatile, fenol, acid benzoic. Vaselina prezint incompatibilit i cu urm toarele substan e ca de exemplu: balsam de peru, gudroane minerale etc. Rezolvarea acestor probleme poate fi realizat prin adaos de lanolin n cantit i corespunz toare. b) Parafina lichid . Paraffinum Liquidum F.R. X Sinonime: ulei de parafin , ulei de vaselin . Parafina lichid este un amestec de hidrocarburi saturate lichide ob inut la distilarea petrolului i se prezint ca un lichid incolor, uleios, f r miros, f r gust, lipsit de fluorescen la lumina zilei cu punctul de fierbere de 3600C. Aceast baz se amestec n orice propor ie cu uleiuri grase (excep ie uleiul de ricin), este solubil n benzen cloroform, eter, foarte greu solubil n alcool i practic insolubil n ap . Parafina lichid se utilizeaz ca baz de unguent lipofil , ca atare sau n anumite formul ri. Acest excipient se utilizeaz i la dispersarea substan elor solide insolubile prescrise n concentra ii de pn la 5% n unguente de suspensii. c) Parafina solid . Paraffinum Este un amestec de hidrocarburi saturate solide, ob inut la distilarea petrolului i se prezint ca o mas alb , solid , cu structur microcristalin , onctoas la pip it, f r miros, f r gust, cu punct de topire ntre 50-570C. Parafina solid este insolubil n ap i alcool, foarte pu in solubil n alcool absolut, u or solubil n eter, cloroform, benzen, uleiuri grase i volatile. Dup topire, este miscibil cu ceara, cetaceumul i alte gr simi. Aceast baz este utilizat n concentra ie n 2-5% pentru cre terea consisten ei unguentelor. Ca propriet i fiziologice parafina este asem n toare vaselinei i uleiului de parafin . A1.2. Lipogeluri sau baze de unguent grase n aceast categorie sunt incluse baze grase de origine animal sau vegetal . Aceste baze nu con in emulgatori dar prin ac iune mecanic pot ncorpora mici cantit i de ap . Lipogelurile sunt mai bine tolerate dect bazele anterioare, avnd o penetra ie dermic mai bun , iar substan ele ncorporate sunt cedate mai u or. Lipogelurile se utilizeaz pentru unguente protectoare dar mai ales pentru unguente de penetra ie avnd dezavantajul c se autooxideaz (rncezesc) iritnd astfel chiar pielea s n toas . a) Untura de porc. Adeps suillus, Axungia Este o gr sime extras din esutul adipos al porcinelor i con ine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Axungia se prezint ca o mas semisolid , (moale) alb , omogen cu miros i gust caracteristic, solubil n solven i apolari (eter, cloroform, benzen, eter de petrol), pu in solubil n alcool i practic insolubil n ap . Untura de porc se tope te la temperaturi cuprinse ntre 34-460C. Datorit punctului de topire sc zut se nmoaie mai ales n anotimpul cald,

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

inconvenient care poate fi corectat prin adaos de cear n concentra ie de pn la 5%. Acest excipient are avantajul unei compozi ii asem n toare lipoizilor pielii, dezavantajul fiind ns capacitatea mic de a ncorpora apa. Indicele de ap poate fi crescut n urm torul mod: - prin adaos de 10% cear , untura de poc poate ncorpora 23% ap ; - prin adaos de 15% lanolin cantitatea de ap ncorporat cre te pn la 70%; - prin adaos 3% alcool cetilic poate ncorpora 240% ap . Pentru oprirea autooxid rii respectiv pentru a preveni rncezirea, se pot ad uga antioxidan i: esteri ai acidului galic, acid benzoic, acid nordhidroguaiaretic 0,01%, butilhidroanisol 0,01% etc. b) Seul. Sebum ovine Se ob ine prin topirea esutului adipos de la ovine i con ine trigliceride ale acizilor palmitic, stearic i oleic. Seul se prezint ca o mas semifluid , de culoare alb , cu miros particular nepl cut, punct de topire ntre 45-520C i u or autooxidabil. c) Ceara galben . Cera flava (F.R. X). Ceara alb . Cera alba Ceara galben se ob ine prin topirea fagurilor de albine dup ndep rtarea mierii urmat de eliminarea apei dup solidificare. Produsul con ine: - 70-75% esteri ai alcoolilor superiori cu acizii palmitic, hidroxipalmitic i cerotic; - 14% acizi gra i liberi; - 12% hidrocarburi corespunz toare alcoolilor din cear al turi de cantit i mici de alcooli liberi i sitosterin . Ceara galben se prezint ca o mas solid sub form de pl ci cu aspect uniform de culoare galben sau brun deschis , cu miros caracteristic, f r gust i punct de topire cuprins ntre 62-650C. n stare topit se prezint sub form de lichid limpede de culoare galben . Ceara se dizolv n solven i apolari (benzen, cloroform, uleiuri volatile), este solubil n eter prin nc lzire, greu solubil n alcool la fierbere i practic insolubil n ap i alcool diluat. Este miscibil n stare topit cu vaselina, uleiul de parafin i cu alte uleiuri grase. Produsul este utilizat ca excipient pentru cre terea vscozit ii bazelor de unguent ct i datorit efectului emulgator realizat de acidul cerotic n prezen a tetraboratului de sodiu. d) Cetaceul. Cetaceum (F.R. X) Sinonime: Albul de balen , spermacet. Cetaceul este un produs ob inut din cavit ile craniene i pericraniene ale ca alotului, i con ine n cantit i mari palmitat sau miristiat de cetil ct i trigliceride, acizi gra i i alcooli liberi. Produsul se prezint ca o mas alb , cu aspect cristalin, sau structur lamelar , onctoas la pip it, miros slab caracteristic, f r gust, cu punt de topire ntre 45-540C, dup topire devenind un lichid limpede i incolor. Cetaceul este solubil n solven i apolari (eter, cloroform etc.), solubil n alcool prin nc lzire la aproximativ 700C i practic insolubil n ap . Este inert chimic i nu rnceze te. Produsul se utilizeaz n amestec cu al i excipien i contribuind la cre terea vscozit ii i a capacit ii de ncorporare a apei f r a avea propriet i emulgatoare. e) Acizi gra i. Intr n compozi ia gr similor sub form de esteri ai glicerinei dar pot fi utiliza i i ca atare sau sub form se s ruri metalice (s punuri),esteri cu sorbitanul (sorbitan) etc. f) Uleiuri vegetale. n practica farmaceutic se utilizeaz diferite uleiuri vegetale: ulei de floarea soarelui, ulei de ricin, ulei de migdale, ulei de m sline, ulei de semin e de dovleac etc. Uleiurile se utilizeaz n combina ii cu al i excipien i care au consisten mai ridicat contribuind la ob inerea unei consisten e potrivite. Uleiurile au propriet i emoliente utilizate n tratamente percutane ns prezint dezavantajul autooxid rii, fenomen mai accentuat n prezen a apei. g) Untul de cacao Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum cacoao, Oleum Thebromatis. Produsul se ob ine din semin ele decorticate i presate ale plantei Theobroma cacao avnd n compozi ie gliceride ale acizilor palmitic, stearic, oleic i linoleic. Produsul se prezint ca o mas solid , slab g lbuie, cu punct de topire ntre 32-350C, solubil n solven i apolari, miscibil cu diferite baze grase i insolubil n ap . Untul de cacao nu ncorporeaz ap i nici nu emulsioneaz . Butyrul se utilizeaz mai ales pentru ob inerea unguentelor cosmetice. h) Stearina Stearinum (F.R. X) Sinonime: Acidum stearicum, Acidum stearinicum

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Stearina con ine un amestec de acizi gra i i anume: acid palmitic, stearic i oleic, prezentndu-se ca o mas cristalin alb sau paiete albe, gras la pip it, f r miros, sau miros slab specific, i punct de topire ntre 56-700C. Stearina este utilizat pentru cre terea consisten ei bazelor de unguent i de asemenea pentru ob inerea unguentelor emoliente i protectoare (unguent cu stearin ). A1.3. Silicongeluri Siliconii sunt polimeri sintetici macromoleculari a deriva ilor organici de siliciu care au n molecula lor dou tipuri de leg turi: - leg tura siloxan (-Si O Si-) leg tura care i apropie mai mult de silica i (deriva i anorganici ai siliciului); - leg tura siliciu-carbon care apropie aceste produse de deriva ii organici ai siliciului. Siliconii sunt substan e puternic hidrofobe cu tensiune superficial sc zut , solubili n eteri, benzen, xilen, insolubile n ap , alcool, aceton , glicerin , uleiuri vegetale i minerale. Pentru prepararea unguentelor se utilizeaz uleiuri de silicone cu vscozitate cuprins ntre 200-1000 cst n prezen a emulgatorilor (polisorba i, laurilsulfat de sodiu) sau se pot amesteca cu uleiuri, glicerina, s pun PEG etc.). Siliconii sunt substan e inerte chimic i fiziologic, nu astup porii pielii, sunt termostabile, vscozitatea variaz pu in cu temperatura, silicoanele sunt suportate bine de piele, nu greseaz epidermul, nu-l deshidrateaz i au proprietatea de a re ine radia iile ultraviolete, proprietate pentru care sunt utilizate n ob inerea unguentelor de protec ie. A2. Baze de unguent emulsii n aceast categorie avem dou tipuri de baze: - baze de unguent emulsie A/U; - baze de unguent U/A. A2.1. Baze de unguent emulsie A/U Sunt compuse din una sau mai multe substan e de natur grase i un emulgator de tip A/U (alcool superior, colesterol, ceruri etc.). Aceste baze sunt capabile s ncorporeze o anumit cantitate de solu ie apoas , hidroalcoolic datorit emulgatorului. Bazale de unguent A/U faciliteaz p trunderea substan elor medicamentoase n organism (crescnd efectul terapeutic), datorit afinit ii acestor baze cu lipoizii pielii, ct i datorit prezen ei emulgatorului care contribuie la transferul substan elor din baza de unguent n straturile profunde ale pielii. n continuare vom prezenta cteva baze de unguent din acest grup. a) Alcooli superiori alifatici. n aceast categorie intr alcooli alifatici gra i avnd o caten cuprins ntre 12-18 atomi de carbon. Aceste substan e au propriet i emulgatoare A/U i sunt utilizate pentru stabilizarea emulsiilor. Dintre alcoolii alifatici superiori cei mai utiliza i sunt urm torii: a1. Alcoolul cetilic se prezint ca o mas solid alb , sub form de lamele str lucitoare, gras la pip it cu punct de topire ntre 45-500C cnd rezult un lichid slab g lbui. Substan a este insolubil n ap , se dizolv n alcool, cloroform i n solven i organici. Nu se autooxideaz (nu rnceze te), nu este iritant pentru piele, iar emulsiile rezultate sunt rezistente la c ldur , oxidare i la pH acid. a2. Alcool cetilstearilic - Alcoholum cetylstearilicum (F.R. X) Produsul este un amestec de alcool stearilic i alcool cetilic. Are propriet i asem n toare alcoolului cetilic n locul c ruia poate fi utilizat. n F.R. X figureaz o monografie Alcoholum cetylstearylicum emulsificans) care con ine: - alcool cetilstearilic 90 g; - cetilstearilsulfat de sodiu 10 g; - ap 5 g; preparndu-se n modul indicat n monografia respectiv (prin fuziunea la cald).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

b) Alcooli sterolici b1. Colesterol Cholesterolum (F.R. X) Sinonime: colesterin Substan a se prezint ca o pulbere cristalin alb sau slab g lbuie, f r miros, f r gust. Sub influen a luminii i la c ldur se coloreaz n galben. Colesterolul are punctul de topire ntre 147-1500C, este u or solubil n eter cloroform, miscibil cu uleiuri vegetale minerale, este pu in solubil n alcool i practic insolubil n ap . Datorit prezen ei grup rilor OH hidrofile n molecul i datorit restului lipidic substan a se comportat ca emulgator A/U fiind utilizat pentru ob inerea bazelor de unguent emulsii n concentra ii cuprinse ntre 1-5%. b2. Eucerina. Este un amestec de vaselin cu colesterol sau oxicolesterol n concentra ii cuprinse ntre 1-5%. Eucerina 5% poate ncorpora pn la 200% ap . n amestec cu uleiuri vegetale capacitatea de emulsionare a apei poate s fie m rit pn la 320% ap . b3. Alcoolii de ln , Alcoholes lanae (F.R. IX) Sinonime: Lanalcoholi, Lanalcolum Produsul se ob ine prin saponificarea, separarea i purificarea din lanolin a frac iunilor care con in alcooli sterolici. Acest produs con ine cel pu in 28% colesterol i se prezint ca o mas ceroas , galben-brun cu miros i gust slab caracteristic, punct de topire aproximativ 700C i propriet i asem n toare lanolinei. Aceast baz se utilizeaz n concentra ii de 5-6% pentru ob inerea bazelor de unguent emulsii A/U. c. Ceruri c1. Lanolina Adeps lanae anhydricus (F.R. X) Produsul se ob ine prin extrac ia i purificarea lipidelor din lna ob inut de la ovine. Din punct de vedere chimic lanolina are urm toarea compozi ie chimic : - 95% esteri ai acizilor gra i cu alcooli alifatici superiori, alcooli steroidici i triterpenici; - 3-4% colesterol i izocolesteroli liberi; - cantit i mici de acizi gra i i alcooli neesterifica i. Lanolina se prezint ca o mas vscoas , de consisten onctuoas , filant de culoare galben cu miros caracteristic, cu punctul de topire cuprins ntre 36-420C. Lanolina se dizolv n alcool absolut la fierbere, este solubil n solven i apolari (benzen, cloroform, acetat de etil, aceton , eter), practic insolubil n ap i miscibil cu uleiuri vegetale i parafin lichid . Lanolina este un emulgator A/U cu capacitate de emulsionare mare i anume: - emulsioneaz pn la 200-300% ap : - pn la 140% glicerin ; - 40% alcool 700 Tendin a de rncezire este mai mic dect la axungia i dect la uleiurile vegetale. F.R. X prevede conservarea produsului n recipiente bine nchise, ferit de lumin i la o temperatur de cel mult 250C. Pentru a mbun t i conservarea se adaug antioxidan i (butilhidroanisol 0,02%, acid nordihidroguaiaretic 0,01%, tocoferol 0,1% sub form de solu ii alcaline). Lanolina penetreaz n stratul superficial al pielii mai pu in dect untura de porc, dar mai bine dect vaselina iar cedarea substan elor active este de asemenea intermediar ntre vaselin i untur de porc. Datorit propriet ilor emulsive substan ele sunt bine absorbite din baze de unguent care con in lanolin . Lanolina nu se utilizeaz ca atare ci n asociere cu al i excipien i n concentra ii cuprinse ntre 5-25%. Este contraindicat aplicarea lanolinei pe r ni deschise a lanolienilor deoarece este ntrziat procesul de vindecare al r nilor. F.R. X prevede utilizarea n practica farmaceutic al lanolinei hidratate care con ine 25% ap i 75% lanolin anhidr . d) Gr simi i uleiuri hidrogenate Aceste produse se ob in prin hidrogenarea par ial sau total a leg turilor nesaturate din acizii gra i nesatura i din molecula trigliceridelor sau sub form liber . Propriet ile acestor baze difer n func ie de gradul de saturare i de provenien a lor. Aceste baze prezint stabilitate superioar gr similor i anume: nu rncezesc, prezint afinitate pentru lipoizii pielii etc. Consisten a acestor baze este asem n toare parafinei solide sau cerurilor, dar desigur diferit de la un produs la altul i aceasta n func ie de gradul de hidrogenare a gr simii respective. e) Gr simi sintetice Dintre gr simile sintetice utilizate ca baze de unguente emulsive vom prezenta urm toarele:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

e1. Emulgin AP. Produsul se ob ine prin esterificarea glicerinei cu acizi rezulta i din oxidarea parafinelor. Produsul con ine unamestec de mono di i tri gliceride i se prezint ca o mas omogen asem n toare untului de cacao. e2. Monostearatul de gliceril. Este un monoester al glicerinei cu acidul stearic i este utilizat ca emulgator cu caracter lipofil. e3. Esterii acizilor gra i cu glicoli (tegin). Sunt lichide sau solide insolubile n ap care prin asociere cu al i excipien i formeaz emulsii de tip A/U cu o bun capacitate de ncorporare a apei avnd i un efect emolient. Aceast baz se utilizeaz n propor ie de 10-20% n amestec cu al i excipien i. e4. Adeps solidus (Witepsol, Massa Estearinum). Sunt amestecuri de triglicerice ale acizilor gra i care con in mici cantit i din mono i digliceride. e5. Al i emulgatori sintetici de tip A/U. n aceast grup amintim esteri ai acizilor gra i cu sorbitanul (span, arlacel) care sunt utiliza i cu rol de emulgator A/U n concentra ii cuprinse ntre 0,5-2%. A2.2. Baze de unguent emulsie U/A Acest tip de baze denumite i baze lavabile sunt compuse din urm toarele p r i: - o faz lipofil (hidrocarburi, gr simi, ceruri, uleiuri etc.); - o faz hidrofil (ap sau o solu ie care con ine diferite substan e active plus conservan i); - un emulgator sau un amestec de emulgatori. Emulgatorii utiliza i pentru prepararea acestor baze pot fi diferi i ca structur i i mp r im n urm toarele grupe: - emulgatori neionogeni (Tween, Mirj, Brij etc); - emulgatori ionogeni anioniactivi (s punuri alcaline, deriva i sulfona i ai alcoolilor alifatici superiori etc.); - emulgatori ionogeni cationiactivi (deriva i de amoniu cuaternari). Bazele de unguent U/A prezint urm toarele caracteristici: - realizeaz o emulsionare a filmului lipidic de la suprafa a epidermului facilitnd p trunderea substan ei n straturile profunde ale pielii i apoi n torentul sanguin; - sunt u or lavabile; - au bune propriet i reologice; - nu greseaz tegumentul; - prezint capacitate mare de hidratare; - au tendin de dezhidratare i pot fi u or invadate de microorganisme fapt care impune utilizarea conservan ilor. a) Baze de unguent care con in s punuri alcaline (unguente cu stearin ). Aceste baze sunt numite i creme de lapte i au n con inut acid stearic, glicerol, s pun de stearin i sunt n special utilizate n prepararea unguentelor protectoare sau n diferite creme cosmetice. Acest tip de baze sunt incompatibile cu acizii, s ruri acide, fenoli, resorcin ; b) Baze de unguent cu emulgatori complec i. Acest tip de baze con in n propor ii echimoleculare un emulgator lipofil A/U (span, alcooli alifatici superiori, colesterol etc.) i un emulgator U/A (agent tensioactiv ionogen sau neionogen); c) Baze de unguent con innd ceruri emulgatoare. Aceste baze sunt compuse din doi sau mai mul i emulgatori cu caracter opus prezen i n diferite propor ii: 9/1, 8/2, 7/3 etc. n compozi ia acestor baze predomin de obicei emulgatorul A/U, emulgatorul U/A fiind n propor ii mai mici. Un exemplu de emulgator din acest grup este alcoolul cetilstearilic emulsificans oficinal n F.R. X a c rui ob inere a fost prezentat anterior. Unguentele care con in acest tip de emulgator prezint stabilitate fa de varia ii ale pH-ului i sunt compatibile cu majoritatea substan elor active. Aceste baze prezint incompatibilitate fa de urm toarele substan e: azotat de argint, ihtiol, acid benzoic, tetraciclin . A3. Baze hidrosolubile. Aceste baze sunt constituite din substan e macromoleculare cu capacitate ridicat de gelificare i care pot ncorpora o cantitate mare de ap . n func ie de structura chimic aceste baze sunt mp r ite n dou grupe: - geluri cu polietilenglicol - hidrogeluri. A3.1. Geluri cu polietilenglicoli

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Sunt amestecuri de polimeri macromoleculari hidrofili sintetici oficinali n F.R. X sub denumirea de Macrogola care se ob in prin polimerizarea oxidului de etilen n prezen a apei. n func ie de masa molecular polietilenglicolii pot fi mp r i i n urm toarele trei grupe: - polietilenglicoli solizi avnd mas relativ cuprins ntre 4.000-6000; - polietilenglicoli semisolizi avnd masa relativ de aproximativ 1.500; - polietilenglicoli lichizi avnd masa relativ cuprins ntre 400-600. Baze de unguent care con in polietilenglicoli rezult prin amestecarea n propor ie bine determinat a unui polietilenglicol lichid cu un polietilenglicol solid. Utilizarea bazelor de unguent cu polietilenglicoli prezint urm toarele avantaje: - sunt lavabile; - nu produc irita ii ale pielii; - nu obtureaz porii pielii; - favorizeaz drenajul exudatelor ameliornd astfel cur irea pl gilor; - au bune calit i reologice (etalare pe tegument); - au efect bactericid. Baze de unguent cu polietilenglicoli au i urm toarele dezavantaje: - sunt higroscopice; - au ac iune osmotic , ntrziind astfel cedarea substan elor active; - nu se pot utiliza pentru prepararea unguentelor oftalmice; - deshidrateaz pielea. Polietilenglicolii se utilizeaz pentru ob inerea unguentelor de penetra ie. n F.R. X avem oficinal unguentul de Macrogol care con ine amestec n cantit i egale polietilenglicoli de 400 i 4000. A3.2. Hidrogeluri Aceste baze sunt formate din substan e macromoleculare organice sau anorganice care au capacitate ridicat de hidratare i care dup mbibare cu ap dau geluri. Utilizarea hidrogelurilor se bazeaz pe urm toarele avantaje: - sunt lavabile; - sunt preferate pentru persoanele cu pielea sensibil la gr simi, pentru tratamentul afec iunilor oculare i pentru tratamentul regiunilor p roase sau pe mucoase; - prezint toleran cutanat bun ; - resorb ia substan elor medicamentoase din aceste baze este superioar bazelor grase; - sunt compatibile cu multe substan e active inndu-se totu i cont de caracterul ionogen att al bazelor de unguent ct i de substan ele active ncorporate. Hidrogelurile prezint urm toarele dezavantaje: - pierd u or apa; - sunt u or invadate de microorganisme ceea ce impune ad ugarea obligatorie a conservan ilor. Hidrogelurile utilizate ca baz de unguent se pot clasifica n urm toarele grupe: - hidrogeluri organice (guma arabic , amidon etc.); - hidrogeluri anorganice (bentonit , aerosil etc.); - hidrogeluri semisintetice (metilceluloz , carboximeticeluloz sodic ); - hidrogeluri sintetice (alcool polivinilic, polivinilpirolidon etc.). a) Hidrogeluri organice a1) Hidrogelul de amidon, glicerolatul de amidon (F.R. X) Aceast baz con ine 7-8% amidon care n prezen a glicerinei d un gel cu propriet i reologice, corespunz toare. Capacitatea de gelificare se datoreaz amilopectinei, care este frac iunea insolubil a amidonului. Amilopectina formeaz dup mbibarea cu ap un schelet solid n ochiurile c ruia se g se te apa n care s-a dizolvat frac iunea solubil a amidonului (amiloza). Glicerina limiteaz pierderea de ap i favorizeaz dizolvarea amidonului hidratat rezultnd un gel translucid. Aceast baz este utilizat ca emolient (utilizat ca atare), sau avnd diferite substan e active ncorporate (oxid de zinc, talc etc.) n diferite scopuri terapeutice. a2) Hidrogeluri cu gum de tragacanta. Guma de tragacanta amestecat cu ap n concentra ii de 5-10% d geluri elastice cu bune propriet i reologice. a3) Hidrogelul de pectin . Pectina este un polizaharid solubil n ap care formeaz cu ap la concentra ii mici o solu ie coloidal vscoas cu reac ie acid . n concentra ii cuprinse ntre 510% pectina d n prezen a apei geluri vscoase. a4) Hidrogeluri cu algina i. Acidul alginic este utilizat sub form de s ruri (de natriu, calciu, potasiu, amoniu) care n prezen a apei n concentra ii cuprinse ntre 3-7% formeaz dup dispersare n prezen a glicerolului ad ugat n propor ie 10% un gel cu bune calit i reologice.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Datorit invad rii cu microorganisme se impune ad ugarea de conservan i antimicrobieni. b) Hidrogeluri anorganice b1) Bentonita. Este un silicat de amoniu hidratat din grupa montmoriloni ilor care se prezint ca o pulbere alb sau cenu ie insolubil n ap dar cu o mare capacitate de mbibare a apei. Bentonita se adaug per descensum peste solu ia conservant , n concentra ie de 1520% apoi se las 24 h dup care se adaug 10% glicerol i restul solu iei conservante. b2) Hidrogeluri cu veegum. Veegumul este un silicat de aluminiu i magneziu natural purificat din grupa montmoriloni ilor. Pentru ob inerea hidrogelului se utilizeaz veegum 3-4% care se adaug treptat n apa nc lzit sub agitare continu . c) Hidrogeluri semisintetice c1) Hidrogelul cu metilceluloz . Metilceluloza este eterul metilic al celulozei i se prezint sub form de pulbere alb sau slab g lbuie, f r miros i f r gust. Cu apa formeaz geluri plastice n concentra ii de 4-5%, prin hidratare la cald i dizolvare la rece. Gelul de metilceluloz este neionic, inert fiziologic i cedeaz bine substan ele active. Deoarece este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor se impune adaosul de conservant. c2). Hidrogelul de carboximetilceluloz sodic . Produsul este un polieter carboximetilenic al celulozei i se prezint ca o pulbere alb , granuloas , higroscopic , cu gust mucilaginos, foarte slab s rat i inodor. Hidrogelul se ob ine prin dispersarea substan ei n concentra ii de 5-6% n prezen a a 10% glicerol, dup care se adaug la cantitatea prev zut solu ia conservant . Hidrogelul are caracter anionic. d) Hidrogeluri sintetice d1) Hidrogelul cu alcool polivinilic. Aceast substan formeaz geluri de consisten potrivit , n concentra ii ntre 12-15%, care se prepar prin hidratarea pulberii cu solu ie conservant la rece, urmat de dizolvarea la cald, completndu-se dup dizolvare apa evaporat . d2). Hidrogeluri cu carbopol. Carbopolul este un polimer anionic activ al acidului acrilic, care se prezint sub form de pulbere alb cu densitate mic i formeaz geluri n concentra ii cuprinse ntre 0,5-1,5%. n practica farmaceutic se utilizeaz mai multe sorturi de carbopol, i anume: carbopol 940, 974 etc. Gelul cu carbopol se ob ine n urm torul mod: peste solu ia conservant se adaug per descensum carbopolul, l sndu-se 24 de ore pentru hidratare. Dup mbibarea cu ap , solu ia coloidal ob inut se neutralizeaz cu hidroxid de sodiu 10%, n cantit i de 30 g hidroxid de sodiu, 10% pentru 1 kg carbopol 1%. Dup neutralizare se ob ine un gel cu bune propriet i reologice, utilizat att pentru tratamente de suprafa (gel cu sulf) ct i pentru dirijare sistemic a substan ei active (gel cu diclofenac). d3). Hidrogelul cu polivinilpirolidon . Aceast substan formeaz geluri n concentra ii cuprinse ntre 10-15% prin triturarea pulberii cu o parte din solu ia conservant , dup care se adaug treptat restul solu iei.

5.5.3. Prepararea unguentelor

Pentru ob inerea unguentelor se parcurg urm toarele faze de lucru: - preg tirea bazei de unguent; - dispersarea substan elor active n baza de unguent; - ambalarea, etichetarea i expedierea unguentelor preparate. A. Preg tirea bazei de unguent Pentru prepararea unguentelor bazele sunt selectate n func ie de scopul terapeutic urm rit. La bazele de unguent oficinale n F.R. X, avem indicat modul de preparare n cadrul monografiei respective. La bazele neoficinale n F.R. X, prepararea se face n func ie de excipien ii din compozi ia bazelor ct i a substan elor active care vor fi ncorporate. A1. Prepararea bazelor de unguent con innd excipien i gra i. Excipien ii gra i de consisten solid , semisolid sau lichid se amestec prin metoda fuziunii la cald pe baia de ap sau utiliznd radia ii infraro ii. Pentru a scurta timpul de omogenizare a bazei, bazele solide pot fi r zuite nainte de amestecare. Dup topirea amestecului de excipien i gra i baza se filtreaz pentru eliminarea eventualelor impurit i ,iar pentru filtrare se utilizeaz es turi din bumbac. Dup filtrare baza topit este amestecat ntr-un vas corespunz tor pn la r cire, opera ia fiind necesar pentru a evita formarea grunjilor (grunjii se formeaz datorit punctului de solidificare diferit al excipien ilor din compozi ia bazei). A2. Baze de unguent emulsii de tip A/U. Aceste baze se prepar prin topirea simultan a excipien ilor gra i cu emulgatorii A/U pe baia de ap sau utiliznd alte metode prin care cele dou

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

componente pot fuziona. Dup topire se adaug solu ia apoas con innd substan ele active dizolvate (nc lzit la aproximativ 70-800C), ad ugarea f cndu-se treptat i amestecndu-se continuu. Amestecarea poate avea loc manual, utiliznd patentul i pistil sau utiliznd diferite aparate ac ionate electric, mecanic etc. A3. Prepararea bazelor de unguent-emulsii U/A. Acest tip de baze se prepar n urm torul mod: excipien ii lipofili se topesc la 70-800, apoi se adaug faza apoas care con ine substan a activ i emulgatorul, care n func ie de structura chimic se poate ncorpora astfel: - dac emulgatorul este neionogen (Tween, Mirj etc.) acesta se tope te simultan cu faza gras pe baia de ap ; - dac emulgatorul este ionogen (cationic sau anionic) acesta se va dizolva par ial sau total n faza apoas , dup care se emulsioneaz n baza gras prescris ; - dac emulgatorul utilizat este format din amestec de emulgatori cu propriet i diferite se va proceda n felul urm tor: emulgatorul U/A se va dizolva n ap dup care se va ncorpora n faza hidrofil , iar emulgatorul A/U se va dizolva odat cu fuziunea la cald a componentelor grase; - dac emulgatorul utilizat este format din ceruri emulgatoare prepararea are loc n urm torul mod: - n prima faz se ob ine cerura emulgatoare; - n continuare cerura emulgatoare este ncorporat ntr-o baz anhidr ; - apoi baza anhidr va fi hidratat . Dup amestecarea fazei lipofile cu emulgatorii, respectiv solu ia apoas ca i la prepararea bazelor precedente, unguentul se va amesteca pn la r cire. n solu ia apoas se vor ad uga conservan i potrivi i. A4. Gelurile cu polietilenglicol. Acest tip de geluri se prepar prin topirea componentelor lichide i a celor solide pe baia de ap , iar dac este cazul se asociaz cu excipien i gra i utiliznd emulgatori adecva i, omogenizarea continundu-se pn la r cirea bazei. A5. Hidrogelurile. Se prepar prin hidratarea la rece sau alternnd hidratarea la temperatur ridicat cu temperatur sc zut i aceasta n func ie de natura macromoleculei respective. Pentru prepararea unui gel corespunz tor se vor utiliza auxiliari potrivi i (umectan i, conservan i etc.). A6. Unguente mixte. Acest tip de baze au n compozi ia lor att baze hidrofile (hidrogeluri, polietilenglicol, baze emulsii U/A) ct i baze grase. Cele dou tipuri de baze se vor topi separat urmnd ca amestecarea lor n stare topit s se realizeze la o temperatur corespunz toare. A7. Bazele de unguente oftalmice i nazale. Acest tip de baze datorit utiliz rii terapeutice (pe mucoasa nazal respectiv oftalmic ) trebuie s ndeplineasc anumite condi ii i anume: s fie sterile, s aib n compozi ie baze emulsive. Pentru a corespunde calitativ, prepararea lor trebuie s aib loc n condi ii speciale care s asigure sterilitatea bazei i trebuie s con in emulgatori adecva i, astfel nct baza rezultat s aib propriet i emulsive. B. Dispersarea substan elor active i auxiliare Substan ele active i auxiliare pot fi introduse n baza de unguent n mai multe moduri: - prin dizolvare, ob inndu-se unguente solu ii; - prin emulsionare, ob inndu-se unguente emulsii; - prin suspendare, ob inndu-se unguente suspensii, - sau mixt: prin suspendare i dizolvare, prin emulsionare i suspendare, prin emulsionare, dizolvare i suspendare etc. ob inndu-se unguente polifazice. B1. ncorporarea substan elor active prin dizolvare. Metoda const n dizolvarea substan elor solubile n faza lipofil prin dizolvare la rece sau la cald (de exemplu: camfor se dizolv n baze grase) sau a substan ei hidrofile n baza hidrofil (de asemenea la rece sau la cald) n func ie de solubilitatea substan elor respective (de exemplu: ichtiol, salicilat de sodiu n baze hidrofile) urmat de amestecarea componentelor pn la r cire. Dezavantajul acestei metode este c din unguentul tip solu ie unele substan e pot recristaliza la r cire (sau n timp) mai ales n situa ia n care este dep it limita de solubilitate a substan ei n baza respectiv . B2. ncorporarea substan elor active prin emulsionare. Substan ele active se dizolv n faza n care sunt solubile i anume: cele lipofile n baza gras iar cele hidrofile n ap , tipul de emulsie fiind dat de natura emulgatorului. Cnd se adaug ap pentru dizolvarea substan elor hidrosolubile, cantitatea de solvent ad ugat se scade din cantitatea total de baz prescris . B3. ncorporarea substan elor prin suspendare. Aceast metod se aplic pentru substan ele care nu sunt solubile n baza de unguent. Pentru ob inerea unguentelor suspensii

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

substan ele active insolubile se pulverizeaz pn la gradul de fine e corespunz tor sitelor VIII sau IX iar pentru unguentele oftalmice astfel nct diametrul particulelor s nu fie mai mare de 50 m (F.R. X). Dup pulverizarea substan ei active se procedeaz n felul urm tor: - cnd substan a activ insolubil este prescris n concentra ii sub 5% prepararea unguentului se realizeaz prin amestecarea substan ei fin pulverizate cu ulei de parafin pn la omogenizare (cantitatea de ulei de parafin utilizat se scade din cantitatea total a bazei de unguent) dup care se adaug restul bazei de unguent prescris ; - dac substan a activ insolubil este prescris n concentra ii mai mari de 5% prepararea unguentului suspensie se realizeaz n urm torul mod: substan a activ insolubil fiind pulverizat se amestec cu o mic parte din baza de unguent topit pn la omogenizare ad ugndu-se apoi treptat, treptat restul bazei de unguent topite i amestecnd pn la r cire. La prepararea unguentelor suspensii omogenizarea se realizeaz pn cnd nu mai sunt vizibile aglomer ri de particule cu ochiul liber sau cu lupa (4.5x). F.R. X prevede ca unguentele care se aplic pe pl gi, pe arsuri sau pe pielea sugarilor, s fie preparate cu baze avnd propriet i emulsive i de asemenea s fie preparate astfel nct s fie asigurat sterilitatea i s fie ferite de contaminarea ulterioar cu microorganisme. Prepararea unguentelor cu antibiotice are loc n mod similar. Pentru a asigura sterilitatea unguentelor se vor steriliza la temperaturi de 1600C timp de 2 ore sau la 1400C timp de 3 ore componente grase ca: lanolin , vaselin , cetaceul, uleiuri vegetale ct i pulberi termostabile. Ustensilele utilizate la preparare i obiectele de por elan se nc lzesc timp de 60 de minute la 1800C. Obiectele din cauciuc, materiale plastice termorezistente, tifonul, vata se sterilizeaz prin autoclavare men inndu-se timp de 15-20 minute la 1200C sau 25-30 minute la 1150C n aparat. Pentru unguentele care con in baze de unguent i substan e active termolabile prepararea va fi realizat n boxe sterile ferindu-se de contaminarea cu microorganisme (utiliznd lucrul aseptic). C. Aparatura utilizat n tehnologia unguentelor Pentru ob inerea pulberilor foarte fine n farmacie se utilizeaz diferite ustensile i aparate ca de exemplu: mojarul i pistilul, porfirizatoarele, mori cu bil , mixere ac ionate electric etc. n industrie se utilizeaz diferite mori cu capacit i mai mari att pentru m run ire ct i pentru pulverizare avansat (mori cu bil , mori coloidale, micronizatoare etc.). Pentru omogenizarea excipien ilor se utilizeaz patentule emailate, capsule de por elan sau mojar cu pistil ac ionat mecanic. Acest tip de mojar este prezentat n figura 5.13.: Mojarul cu pistil ac ionat mecanic este fixat pe un suport care i imprim o mi care de rota ie, iar pistilul fixat separat execut o mi care pendular . Unguentul etalat pe suprafa a interioar a mojarului este readus n centrul mojarului de c tre un cu it fix care este ata at peretelui interior.

Figura 5.13. Mojar cu pistil ac ionat mecanic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Pentru amestecarea excipien ilor, n industrie se utilizeaz aparate de dimensiuni mai mari, confec ionate din o el, inox, prev zute cu pere i dubli prin care circul ap cald sau vapori supranc lzi i necesari pentru fuziunea la cald a componentelor bazei de unguent. Dup amestecarea primar pentru omogenizarea unguentului se utilizeaz diferite aparaturi care conduc la o omogenizare avansat , de exemplu: moara cu val uri, mori coloidale etc.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.5.4. Caractere i control Conservare

A. Condi ii de calitate a unguentelor La unguente F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii: A1. Aspect. Unguentele trebuie s aib un aspect omogen, prezentnd culoarea i mirosul caracteristic componentelor. A2. Omogenitatea. Unguentele ntinse n strat sub ire pe o lam de microscop i examinate cu lupa (de 4,5x), nu trebuie s prezinte aglomer ri de particule sau pic turi de lichide. A3. M rimea particulelor. Particulele insolubile din unguentele suspensii se examineaz pe o cantitate de unguent avnd aproximativ 10 mg substan activ . Unguentul se etaleaz n strat foarte sub ire pe o lam microscopic . n urma examin rii pentru unguentele dermice 90% din particule trebuie s aib un diametru de cel mult 50 m iar pentru 10% din particulele examinate se admite un diametru de cel mult 100 m. La unguentele oftalmice dimensiunile particulelor insolubile examinate trebuie s se ncadreze n urm toarele limite: - 90% s aib un diametru de cel mult 25 m - iar pentru 10% se admite un diametru de cel mult 50 m. A4. Masa total pe recipient. Se determin prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile procentuale prev zute n tabelul 5.5.: Tabel 5.5. Masa declarat pe recipient Pn la 10% 10 g pn la 25 g 25 g pn la 50 g 50 g i mai mult de 50 g Abatere admis 10% 5% 3% 2%

A5. Sterilitatea. Pentru unguentele sterile acest parametru se determin conform prevederilor din F.R. X de la monografia Controlul sterilit ii. A6. pH-ul. Trebuie s fie cuprins ntre 4,5-8,5, iar determinarea se realizeaz poten iometric. A7. Dozarea. Se efectueaz conform prevederilor monografiei respective. Con inutul n substan activ poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prev zute n tabelul 5.6.: Tabel 5.6. Con inut declarat n substan Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% g i peste 0,5% activ Abatere admis 7,5% 5% 3%

B. Ambalarea unguentelor. Unguentele se ambaleaz n urm toarele tipuri de recipiente: - borcane din sticl , de metal, de material plastic; - n cutii, flacoane de material plastic; - tuburi metalice sau din material plastic. Pentru ambalarea unguentelor n industrie se utilizeaz aparate care func ioneaz automat realiznd o umplere corespunz toare. C. Conservarea unguentelor Aceast form se ambaleaz i se conserv n recipiente bine nchise, depozitate n nc peri la temperaturi de cel mult 250C. Pentru a asigura stabilitatea unguentelor se pot ad uga auxiliari corespunz tori (conservan i, antioxidan i etc.).

5.5.5. Unguente oficinale n F.R. X

1. Unguenta Ophtalmica

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Unguente oftalmice Unguentele oftalmice sunt preparate farmaceutice semisolide, sterile, care se aplic pe mucoasa conjunctival . Preparare. Unguentele oftalmice se prepar n condi ii aseptice. La preparare se folosesc n general baze de unguent emulsive i neiritante pentru mucoasa conjunctival . Substan ele active se ncorporeaz n bazele de unguent respective, preparate conform prevederilor de la monografia Unguenta, sub form de solu ii sau de pulberi micronizate. Se pot folosi substan e auxiliare (de exemplu, antioxidan i, stabilizan i, conservan i antimicrobieni potrivi i). Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: n diferite afec iuni oftalmice. 2. Unguentum Clotrimazoli 1% Unguent cu clotrimazol 1% Unguentul cu clotrimazol con ine clotrimazol dispersat ntr-o baz de unguent potrivit con innd un conservant antimicrobian potrivit. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. 3. Unguentum Emulsificans Unguent emulgator Preparare Alcoholum cetylstearylicum emulsificans Paraffinum liquidum Vaselinum album 30g 35g 35g i

Componentele se topesc pe baia de ap i se amestec pn la omogenizare i r cire. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: baz emulsiv U/A. 4. Unguentum Glyceroli Unguent cu glicerol Sinonim: glicerolat de amidon Preparare Amylum Methylis parahydroxybenzoas Propylis parahydroxybenzoas Glycerolum Aqua destillata 7g 0,18g 20 mg 93 g 7g

ntr-o capsul de por elan, n prealabil cnt rit i apoi nc lzit , se aduce amidonul, phidroxibenzoatul de metil i p-hidroxibenzoatul de propil, se adaug apa nc lzit la aproximativ 700C i se tritureaz . Se las n repaus timp de 10 minute, se adaug glicerolul n prealabil nc lzit pe baia de ap la 900C i se continu nc lzirea pe sit , amestecnd pn la gelificare. Se completeaz la 100 g cu ap nc lzit la aproximativ 700C i se amestec pn la r cire i ob inerea unei mase omogene. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: baz de unguent hidrofil .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5. Unguentum Hydrocortisoni Acetatis 1% Unguent cu acetat de hidrocortizon 1% Unguentul cu acetat de hidrocortizon con ine acetat de hidrocortizon dispersat ntr-o baz de unguent potrivit . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiinflamator, antihistaminic, antipruriginos. 6. Unguentum Macrogoli Unguent cu macrogoli Sinonim: unguent cu polietilenglicoli Preparare Macrogol 400 Macrogol 4 000

50 g 50 g pn la

Componentele se topesc pe baia de ap la aproximativ 600C i se amestec omogenizare i r cire. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: baz hidrofil . 7. Unguentum Ophtalmicum Pilocarpini Hydrochloridi 2% Unguent oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin 2%

Unguentul oftalmic cu clorhidrat de pilocarpin con ine clorhidrat de pilocarpin dizolvat n ap pentru preparate injectabile i dispersat n unguentul simplu n prealabil sterilizat; se prepar pe cale aseptic . Ac iune farmaceutic : antiglaucomatos. 8. Unguentum Phenylbutazoni 4% Unguent cu fenilbutazon 4% Unguentul cu fenilbutazon con ine fenilbutazon dispersat potrivit (unguent emulsificant). Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antireumatic. 9. Unguentum Simplex Unguent simplu Preparare Adeps lanae anhydricus Vaselinum album 10g 90 g ntr-o baz de unguent

Lanolina anhidr i vaselina se topesc pe baia de ap i se amestec pn la omogenizare i r cire. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: baz de unguent emulsiv A/U. 10. Unguentum Zinci Oxidi 10% Unguent cu oxid de zinc 10% Oxidul de zinc se calcineaz , dup care se amestec cu baza de unguent topit ad ugat treptat i amestecnd pn la omogenizare. Unguentul cu oxid de zinc con ine oxid de zinc fin pulverizat i dispersat ntr-o baz de unguent potrivit . Ac iune farmaceutic : sicativ, astringent, emolient.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.5.6. Unguente neoficinale

1. Unguent cu Fenilbutazon Preparare: Phenylbutazonum gta 4,00 Camphora gta 3,00 Mentholum gta 1,00 Chloroformum gta 2,00 Ung. Emulsificans nonionicum hydrosum q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Substan ele active se cnt resc n urm toarea ordine: mentolul, camforul, cloroformul apoi fenilbutazona. Aceste componente se omogenizeaz i formeaz un amestec eutectic (lichid). n continuare se adaug baza de unguent treptat pn la masa prev zut amestecndu-se continuu pn la omogenizare, dup care unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se depoziteaz corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antireumatic. 2. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Cholesterolum Cera flava Paraffinum Solutio acidi boricii Oleum Helianthi Unguent simplex Vitamina A Citri aetheroleum Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 2,50 gta 2,50 gta 6,00 gta 19,00 gta 46,00 gta 23,00 fiole 1 guttas 20

Componentele lipofile se cnt resc ntr-o patentul tarat i se topesc pe baia de ap , dup care se adaug solu ia de acid boric nc lzit la aceea i temperatur i se amestec pn la r cire i omogenizare. n continuare se adaug vitamina A i uleiul volatil i de asemenea se amestec pn la omogenizare. Unguentul ob inut se ambaleaz n cutii de material plastic, se eticheteaz extern i se depoziteaz la temperatur potrivit . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cheratoplastic, protector i antiseptic. 3. Unguent alcalin cu sulf Preparare Sulfur praecipitatum Kalii carbonas Aqua destillata Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 17,00 gta 8,00 gta 8,00 q.s ad. gta 100,00

Pulberea de sulf se tritureaz ntr-o patentul tarat cu baza topit amestecndu-se continuu pn la ob inerea unui unguent omogen. Dup omogenizare se adaug solu ia de carbonat de potasiu i din nou se amestec pn la ob inerea unui unguent omogen. Unguentul astfel ob inut se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv n mod corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiscabie. 4. Unguent carbopol cu sulf

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Preparare Sulfur praecipitatum gta 10,00 Glycerolum gta 10,00 Unguentum carbopoli 1% q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Pulberea de sulf se tritureaz cu glicerol pn la ob inerea unei dispersii omogene dup care se adaug treptat gelul de carbopol. Dup omogenizare unguentul astfel ob inut se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiscabie. 5. Unguent cu tetraciclin 3% Preparare Tetracyclini hydrochloridum Cholesterolum Adeps lanae anhydricus Paraffinum Paraffinum liquidum Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 3,00 gta 4,00 gta 8,00 gta 28,00 q.s.ad. gta 100,00

Pulberea de tetraciclin se tritureaz cu o cantitate de aproximativ 5 g parafin lichid pn la omogenizare. n continuare se adaug treptat i amestecnd continuu componentele lipofile topite pe baia de ap pn la masa prev zut . Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicrobian. 6. Unguent cu cloramfenicol 2% Preparare Cloramphenicolum Propilenglicolum Cholesterolum Parafinum Parafinum liquidum Vaselinum Aqua destillata Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 2,00 gta 10,00 gta 2,00 gta 12,00 gta 26,00 gta 10,00 q.s. ad. gta 100,00

Cloramfenicolul se dizolv n propilenglicol sub nc lzire u oar i se ncorporeaz n excipientul r cit dup care se adaug treptat baza de unguent topit pe baia de ap , amestecndu-se continuu pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicrobian. 7. Unguentum acidi borici 2% Preparare Acidum boricum Unguentum simplex Misce fiat unguent Dentur signetur extern gta 2,00 q.s. ad. gta 100,00

Acidul boric se pulverizeaz fin dup care se tritureaz parafin . Dup ob inerea unei dispersii omogene se adaug

cu o cantitate egal de ulei de baza de unguent amestecnd

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

continuu pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicrobian 8. Unguentum Acidi salicylici 5%

i se

Preparare Acidum salicyilicum gta 5,00 Vaselinum q.s. ad. gta 100 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se pulverizeaz cu cteva pic turi de alcool dup care se adaug treptat vaselina topit i se amestec pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic, cheratolitic. 9. Unguemtum Ichtamoli 10% Sinonim: unguent cu ihtiol Preparare Ichtamolum Vaselinum Misce fiat unguent Dentur signetur extern

gta 10,00 q.s. ad. gta 100

Ihtiolul se amestec cu vaselina ad ugat treptat pn la omogenizare. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiinflamator i decongestiv. 10. Unguentum Zinci oxydi cum acido salicylico Sinonim: Past Lassar Preparare Acidum salicylicum gta 2,00 Zinci oxydum (VII) gta 25,00 Amylum tritici gta 25,00 Vaselinum album gta 48,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic pulverizat se amestec cu oxidul de zinc i amidonul i se trec prin sita VII. Vaselina topit se adaug n por iuni mici peste amestecul de pulberi, ntr-un mojar nc lzit i se tritureaz pn la uniformizare. Se va evita folosirea spatulelor de fier. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: astringent i antiinflamator. 11. Crema forte Preparare Acidum salicylicum gta 10,00 Bismuthi subnitras gta 10,00 Hydrargyri amidochloridum (Hg. pp. Album) gta 10,00 Lavandulae aetheroleum gta 0,25 Vaselinum album q.s. ad. gta 100,00 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Acidul salicilic se tritureaz cu cteva pic turi de alcool concentrat dup care se adaug subnitratul de bismut i precipitatul alb de mercur amestecndu-se pn la omogenizare. n continuare se adaug treptat vaselina topit i se amestec pn la ob inerea unei dispersii

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

omogene. n final se adaug uleiul volatil de lavand . Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: unguent cosmetic (cheratolitic). 12. Unguent pentru copii (Crema baby) Preparare Balsamum peruvianum gta 10,00 Ricini oleum gta 15,00 Cacao oleum gta 10,00 Parafinum liquidum gta 5,00 Adeps lanae anhydricus gta 20,00 Vaselinum gta 20,00 Solu io acidi borici 3% gta 20,00 Vitamina A fiole 1 Citri aetheroleum guttas 20 Misce fiat unguent Dentur signetur extern Balsamul de peru se amestec cu uleiul de ricin pn la omogenizare dup care se adaug treptat componentele lipofile omogenizate dup topire pe baia de ap . Dup ob inerea unei dispersii omogene se adaug solu ia de acid boric, vitamina A i uleiul volatil de l mie. Dup omogenizare unguentul se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cheratoplastic, protector i antiseptic.

5.6. SUPOZITOARE. SUPPOSITORIA (F.R. X)

5.6.1. Generalit i
A. Defini ie. Supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide care con in doze unitare din una mai sau mai multe substan e medicamentoase destinate administr rii pe cale: rectal , vaginal , uretral . B. Istoric. Forma este ntlnit nc din antichitate. n Papirusul Ebers (1600 . Hr.). ca i n alte surse antice avem diverse informa ii c medici evrei, egipteni, greci, mesopotami utilizau calea de administrare rectal . Aceast form este men ionat i de medici mari ai antichit ii ca: Hipocrates, Dioscorides i Galenus. n sec. al VI-lea, ca principii active pentru diferite supozitoare, s-au utilizat produse de origine vegetal ca: opiul, rostopasca etc. n evul mediu, supozitoarele se preparau utiliznd ca baz : ceara, s punuri etc. n sec. al XVIII-lea farmacistul parizian A. Baume introduce ca excipient untul de cacao. Ulterior aceast baz a fost asociat cu al i excipien i, de exemplu: lanolina, cetaceul, axungia etc. Mai trziu s-a propus utilizarea masei de gelatin -glicerin de c tre Dieudonne (n anul 1897) devenind oficinale n Farmacopeea francez n 1908. Tot n 1897 a fost propus ca excipient pentru supozitoare Agar-Agarul. La noi n ara supozitoarele au fost oficinale nc din F.R. I (1863) sub denumirea de Cep oare de unt de cacao avnd cteva monografii speciale. n F.R. IV (1926) apare i o monografie de generalit i. n F.R. IX apar trei monografii de generalit i pentru supozitoare rectale, vaginale i uretrale iar n F.R. X cele trei tipuri de supozitoare sunt incluse ntr-o singur monografie de generalit i. C. Tipuri de supozitoare utilizate n terapie n func ie de calea de administrare i de caracteristici se utilizeaz urm toarele tipuri de supozitoare: - supozitoare rectale; - supozitoare vaginale (Ovulae); - supozitoare uretrale (Bujiuri); - otoconi (supozitoare auriculare); - sisteme terapeutice rectale i vaginale cu eliberare controlat a substan elor medicamentoase.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.6.2. Supozitoare rectale

A. Generalit i A1. Defini ie. Supozitoarele rectale sunt preparate farmaceutice solide de form cilindroconic sau de torpil cu diametrul bazei cuprins ntre 0,8-1 cm, lungimea 2-3 cm cu masa 2-3 g pentru adul i i 1-2 g pentru copii. Supozitoarele se administreaz pentru efect topic (laxativ, antihemoroidal etc.) sau pentru efect sistemic (antireumatic etc.). n func ie de excipientul utilizat supozitoarele elibereaz substan a activ dup topire n rect sau dup dizolvarea bazei n lichidul intestinal. A2. Avantaje. Utilizarea acestei forme se bazeaz pe cteva avantaje importante i anume: - posibilitatea utiliz rii formei cnd degluti ia este imposibil ; - posibilitatea administr rii rectale a unor substan e cu miros i gust nepl cut; - prin administrare rectal se ocole te n mare procent primul pasaj hepatic; - se pot administra substan e corozive pentru stomac evitndu-se n modul acesta disconfortul gastric produs de astfel de substan e; - se elimin posibilitatea degrad rii unor substan e datorit pH-ului gastric ridicat sau datorit enzimelor prezente n lichidele din tractul digestiv. A3. Dezavantaje. Administrarea rectal prezint i urm toarele dezavantaje: - suprafa de absorb ie redus ; - absorb ie lent i incomplet ; - nu pot fi administrate pe aceast cale substan e iritante pentru mucoasa rectal . A4. Condi ii anatomo-fiziologice pentru absorb ia rectal a substan elor active Modul n care este vascularizat figura 5.14.: partea terminal a intestinului gros este prezentat n

Figura 5.14. Sistemul venos al rectului (Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2003) Rectul este ultima por iune a intestinului gros cu o lungime de aproximativ 16 cm care se termin cu orificiul anal. Rectul se mparte n dou regiuni: - regiunea anal reprezentat de por iunea terminal pe o lungime de 2-3 cm din care 1 cm regiunea cutanat la exterior i 1-2 cm mucoasa rectal ; - regiunea pelvian cu o lungime de 10-12 cm. La nivelul rectului irigarea sanguin este realizat de venele anale, venele hemoroidale inferioare, venele hemoroidale mijlocii i venele hemoroidale superioare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Venele anale, venele hemoroidale inferioare i mijlocii transport sngele n vena iliac intern , apoi n vena cav inferioar evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Venele hemoroidale superioare transport sngele prin vena mezenteric inferioar n vena port trecnd apoi prin ficat n vena cav inferioar neevitndu-se primul pasaj hepatic. Substan ele medicamentoase con inute n supozitoare evit primul pasaj hepatic n procent mai mic sau mai mare n func ie de pozi ia supozitorului n rect. n general la majoritatea substan elor absorbite recta,l dozele sunt aproximativ identice cu dozele la administrarea peroral . B. Formularea supozitoarelor Pentru ob inerea supozitoarelor se utilizeaz urm toarele componente: - substan e active; - excipien i. n continuare vom prezenta principalii excipien i utiliza i la prepararea supozitoarelor rectale. B1. Excipien i utiliza i la prepararea supozitoarelor B1.1 Excipien i gra i (insolubili n ap ) a) Unt de cacao, Cacao oleum (F.R. X) Sinonime: Butyrum Cacao, Oleum Theobromatis Untul de cacao se ob ine prin presarea la cald a semin elor decorticate ale plantei Theobroma Cacao. Produsul con ine un amestec de trigliceride a acizilor stearic, palmitic i oleic i se prezint sub form de pl ci sau blocuri de culoare alb-g lbuie cu punct de topire cuprins ntre 30350C, punct de solidificare ntre 22-250C, indice de aciditate cel mult 2,25, indice de saponificare 188-195, indice de iod 32-38, solubil n solven i apolari (benzen, eter, eter de petrol etc.) pu in solubil n alcool i practic insolubil n ap . nc lzit peste 350C sau n urma unor opera ii mecanice (r zuire) untul de cacao se transform n forme polimorfe instabile i anume: forma E, F i K care doar n cteva zile se retransform n forma stabil F. Formele metastabile scad punctul de solidificare a untului de cacao, inconvenient mare mai ales la prepararea supozitoarelor prin turnare. Untul de cacao se autooxideaz n prezen a luminii, aerului i c ldurii, de aceea se impune conservarea produsului n recipiente bine nchise, ferite de lumin i la loc r coros. Pentru ob inerea supozitoarelor prin presare este important ca r zuirea untului de cacao s se fac cu 1-2 zile nainte de preparare timp n care formele metastabile se transform n forma stabil F. La prepararea supozitoarelor untul de cacao se poate amesteca cu al i excipien i: lanolina, alcool cetilic, uleiuri grase etc.) cu scopul de a cre te consisten a, plasticitatea i de a permite emulsionarea unor substan e active. Pentru a men ine consisten a solid mai ales n anotimpul cald sau n cazul adaosului unor substan e lichide este important s fie ad ugat excipientului cear n procent de 5%. Utilizarea untului de cacao prezint urm toarele avantaje: - este inert farmacodinamic; - prezint iner ie chimic fa de majoritatea substan elor prescrise pentru supozitoare; - conservare satisf c toare; - prin malaxare rezult o mas u or de modelat; - la temperatura camerei consisten solid i rezisten mecanic n general corespunz toare. Untul de cacao prezint i cteva dezavantaje i anume: - apari ia de forme metastabile la nc lzire peste 350C i sc derea punctului de solidificare; - nemiscibilitate cu lichidele intestinale; - cedare lent a substan elor active; - ncorporare a mici cantit i de ap ; - prelucrare greoaie mai ales n anotimpul c lduros. b) Uleiuri i gr simi hidrogenate n aceast categorie de excipien i sunt ncadrate diferite produse de consisten solid , ob inut n urma hidrogen rii leg turilor nesaturate din moleculele substan elor respective. Cre terea consisten ei se datoreaz satur rii compu ilor aminti i ct i datorit ndep rt rii unor componente fluide. Din acest grup amintim urm torii excipien i: b1) Ulei de arahide hidrogenat: se prezint ca o mas solid cu punct de topire cuprins ntre 340C-380C;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

b2) Anolen produsul este un amestec de ulei de arahide hidrogenat cu ulei de rapi i stearat de propilenglicol; b3) Ulei de semin e de bumbac hidrogenat de consisten asem n toare produselor anterioare; b4) Ulei de migdale hidrogenat; b5) Ulei de palmier hidrogenat cu denumirea comercial Labrafil M 2273; b6) Suppostal se prezint ca o mas solid alb i este compus dintr-un amestec de gr simi vegetale hidrogenate, acizi gra i nesatura i, alcool cetilic, alcool miristic, oxicolesterol. Este cunoscut sub diferite sorturi comerciale i anume: Suppostal N, E, S, O; b7) Neosuppostal produsul este un amestec de suppostal N cu monostearat de polietilenglicol c) Gliceride semisintetice Aceste produse sunt cele mai moderne baze de supozitoare i sunt oficializate n majoritatea farmacopeelor sub diferite denumiri: Adeps solidus, Adeps neutralis, Massa ad suppositoria, Massa Estiarinica etc. Aceste baze sunt compuse dintr-un amestec de mono i trigliceride ale acizilor satura i ob inu i din uleiuri vegetale cu un con inut ridicat de acid lauric (uleiuri din cocos i palmier). Din acest grup prezent m urm toarele baze: c1) Masele Witepsol sunt un amestec de trigliceride ale acizilor gra i (din uleiul de cocos) avnd catena de 12-18 atomi de carbon n amestec cu mono i digliceride n diferite propor ii. Ace ti excipien i se prezint ca o mas alb , alb-g lbuie, de consisten solid , solubile n solven i apolari (eteri, cloroform, benzen), insolubile n alcool, ap i greu solubile n ulei de parafin . Se cunosc diferite variet i comerciale de Witepsol i anume: H, W; S, E, ES. c2) Masele Estarinum sunt trigliceride ale acizilor gra i satura i din uleiul de cocos i palmier. Ace ti excipien i pot ncorpora pn la 15% ap rezultnd emulsii A/U. Bazele se prezint ca o masa alb-g lbuie, (asem n toare bazei precedente), de consisten solid , solubil n solven i apolari, solubile n alcool absolut la cald i insolubile n ap . c3) Masele Suppocire sunt asem n toare privind compozi ia i propriet ile cu masele Witepsol i Estarinum. c4) Massupol produsul este un amestec de trigliceride mai ales ale acidului lauric cu amestec de monostearat de glicerol care este un emulgator A/U. Aceast mas are avantajul c nu rnceze te i poate ncorpora cantit i apreciabile de ap . c5) Masele Lasupol sunt baze sintetice care au n compozi ie n principal esterul cetilic al acidului ftalic. c6) Supponal produsul este compus din gliceride ale acidului stearic i se prezint sub form de pulbere granuloas g lbuie cu punctul de topire 34-350C i punctul de solidificare 350C. c7) Emulgin AP produsul con ine esteri par iali sau totali ai glicerolului cu acizi gra i ob inu i din oxidarea parafinelor. Se prezint ca o mas solid , culoare g lbuie, cu miros caracteristic i solubil n solven i apolari (organici) i uleiuri. B1.2. Excipien i hidrosolubili a) Masa de gelatin -glicerin (F.R. X). Masa este oficinal n F.R. X i se prepar pe baza urm toarei formule: - Gelatinum - Glycerolul - Aquae destillata dup dep gta 2,00; gta10,00; gta 4,00

Aceast mas se prepar n urm torul mod: gelatina se mbib cu ap cel pu in 20 minute care se adaug glicerina i se nc lze te pe baie de ap la temperaturi care s nu easc 650C pn la omogenizare (completndu-se apa evaporat ). Acest tip de baze are valabilitatea de aproximativ 30 de zile i trebuie p strate n recipiente bine nchise ferite de umiditate datorit higroscopicit ii, iar pentru conservare se vor ad uga nipaesteri. Datorit higroscopicit ii este indicat nvelirea produsului n folii de staniol sau alte mase plastice care sunt impermeabile pentru ap , respectiv vapori de ap . b) Polietilenglicol. Sunt baze pentru supozitoare avantajoase, introducerea lor n practica farmaceutic s-a realizat cu cteva decenii n urm .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Primul produs Postonalul este un polimer al oxidului de etilen cu masa molecular relativ de 4.500 i con ine mici cantit i de acid ricinoleic utilizat ca plastifiant. Postonalul are punctul de topire 600C i punctul de solidificare ntre 52-540C. Pentru a ob ine baze cu polietilenglicol corespunz toare pentru prepararea supozitoarelor se utilizeaz n combina ie polietilenglicol cu mas molecular mare i polietilenglicol cu mas molecular mic n anumite propor ii. Acest produs este utilizat la prepararea supozitoarelor prin turnare. Utilizarea polietilenglicolilor ca baze pentru supozitoare prezint urm toarele avantaje: - sunt iner i din punct de vedere fiziologic; - au efect bactericid nepermi nd dezvoltarea microorganismelor i a fungilor; - se preteaz la diferite formul ri; - sunt baze de supozitoare cu conservabilitate corespunz toare. Polietilenglicolii prezint i unele dezavantaje: - cedarea substan elor medicamentoase active are loc numai dup dizolvarea excipientului; - absorb ia substan elor active este lent i are loc numai dup instalarea st rii de izoosmoz ; - uneori pot produce irita ii locale; - nu sunt inerte din punct de vedere chimic. B1.3. Excipien i autoemulsionabili n aceast grup avem urm toarele tipuri de excipien i: a) deriva i de polietilenglicoli - esteri stearici cu polietilenglicol (Myrj); - esteri laurici PEG (Bryj); - polisorba i (Tween) b) esteri ai acizilor gra i cu sorbitanul (Spanul); c) amestecuri de polimeri ai oxidului de etilen i oxidului de propilen (Pluronici). C. Prepararea supozitoarelor Pentru prepararea supozitoarelor se aleg baze potrivite n func ie de propriet ile substan elor active i de efectul terapeutic urm rit. n afar de bazele de supozitoare si substan ele active pentru prepararea supozitoarelor se pot utiliza i diferi i auxiliari (diluan i, adsorban i, conservan i, agen i tensioactivi etc.). Substan ele medicamentoase se utilizeaz sub form de pulberi fine care n func ie de propriet ile fizico-chimice, se dizolv , se emulsioneaz sau se suspend n baza de supozitoare. Prepararea supozitoarelor rectale se poate realiza n trei moduri: - prepararea prin modelare manual ; - prepararea prin presare; - prepararea prin turnare. C1. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual Pentru prepararea supozitoarelor prin modelare manual se utilizeaz ca excipient untul de cacao. Cantitatea de butir utilizat este de 1-2 g pentru supozitoarele pediatrice i 2-3 g pentru supozitoarele pentru adul i. Pentru reu ita opera iei este necesar ca r zuirea butirului s se realizeze cu 1-2 zile nainte de preparare. Prepararea supozitoarelor prin modelare manual are loc prin urm torul mod: substan ele active sunt aduse la gradul de dispersie dorit dup care n func ie de propriet ile lor se dizolv , se emulsioneaz sau se suspend n butirul de cacao r zuit amestecndu-se pn la omogenizare i apoi aglutinare. n farmacie pentru aceast opera ie se utilizeaz mojarul i pistilul. Pentru aglutinare se utilizeaz dac este necesar mici cantit i de ulei de ricin. Dup ob inerea unei mase de consisten potrivit masa se transform n magdaleon iar pentru a elimina inconvenientele legate de topirea amestecului n timpul prelucr rii se utilizeaz ca i conspergant amidonul. Dup ob inerea magdaleonului se m soar lungimea acestuia, se mparte la num rul de supozitoare urmnd divizarea acestora cu ajutorul aparatului cit-divid sau utiliznd un ablon cu dimensiunea supozitoarelor respective. T ierea supozitoarelor are loc cu ajutorul unor lame sau a unui bisturiu. Dup divizare are loc modelarea prin transformarea n form de con a unuia din capete. Dup modelare supozitoarele se consperg cu amidon i sunt ambalate n cutii din material plastic sau bachelit . C2. Prepararea prin presare

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Etapele de preparare sunt acelea i ca la metoda precedent diferen a constnd n faptul c ob inerea magdaleonului are loc cu ajutorul presei pentru supozitoare. Presa pentru supozitoare este de form cilindric , confec ionat din inox sau alt material similar avnd o capacitate de aproximativ 200 ml n interiorul c ruia masa de supozitoare este presat cu ajutorul unui piston. Forma unui astfel de pres este prezentat n figura 5.15.:

Figura 5.15. Pres pentru prepararea supozitoarelor (dup Ionescu Stoian, 1974) n func ie de matri a utilizat se pot ob ine supozitoare pentru copii sau pentru adul i. Matri a este de form cilindric i se fixeaz la partea opus mnerului care ac ioneaz pistonul. Dup introducerea masei de supozitoare n pres se ac ioneaz pistonul avnd degetul fixat pe matri cu scopul de a elimina aerul din corpul presei pentru supozitoare, ob inndu-se n felul acesta un magdaleon omogen lipsit de asperit i. n industrie se utilizeaz prese la care sunt adaptate matri e multiple (12-50 matri e) asigurndu-se astfel o productivitate ridicat . Supozitoarele ob inute prin presare au aspect omogen i distribuirea substan ei active n masa excipientului este mai uniform dect la supozitoarele ob inute prin turnare unde exist riscul sediment rii acestora n vrful supozitorului. C3. Prepararea supozitoarelor prin turnare Metoda const n topirea excipientului i ncorporarea substan ei active sub form de solu ie, emulsie sau suspensie n acesta, urmat de turnarea amestecului n forma metalic . Formele metalice sunt confec ionate din o el inoxidabil sau alt material cu propriet i similare i sunt formate din dou sau mai multe p r i care se suprapun perfect matri ele avnd forme diferite: cilindric , cilindro-conic sau de torpil . n farmacii se utilizeaz forme de capacitate mai mic , n industrie utilizndu-se forme n care sunt turnate un mare num r de supozitoare. O astfel de form este prezentat n figura 5.16.:

Figura 5.16. Form pentru prepararea supozitoarelor prin topire i turnare (dup Ionescu Stoian, Tehnologie farmaceutic , 1974) nainte de turnarea n form a masei de supozitoare topite este necesar gresarea formelor. Gresarea se realizeaz n mod diferit n func ie de natura excipientului i anume: - cu alcool concentrat cnd excipien ii utiliza i la prepararea supozitoarelor sunt lipofili. - ulei de parafin cnd excipien ii utiliza i sunt hidrofili. Pentru a ob ine supozitoare omogene este important ca temperatura amestecului topit s fie doar cu cteva grade mai mare dect punctul de solidificare iar n timpul turn rii amestecul topit se va agita continuu. Pentru ob inerea supozitoarelor prin turnare este necesar calculul cantit ii de excipient necesare i aceasta se va realiza lund n considerare factorii de dislocuire a substan elor active utilizate. Pentru a calcula cantitatea de excipient se utilizeaz urm toarea formul : Tm = m S f n care:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Tm cantitatea total de excipient necesar; m capacitatea total a formelor goale n grame de excipient; S cantitatea substan activ ; f factorul de dislocuire a substan ei active. Cnd n formula de supozitoare preparate sunt prescrise mai multe substan e active, calcularea cantit ii totale de excipient utilizate se va face dup urm toarea formul : Tm = m (S 1f1 + S2f 2 + ... + Snf n) n situa ia cnd nu se cunoa te factorul de dislocuire a substan elor utilizate pentru prepararea supozitoarelor se va proceda n urm torul mod: excipientul utilizat se tope te iar dup lubrifierea formei este turnat n form . Dup solidificare se cnt re te supozitorul ob inut notnduse masa acestuia. n continuare se cnt resc substan ele active n cantitatea necesar pentru un supozitor i dup pulverizare se amestec cu o cantitatea de excipient, astfel nct s nu dep easc capacitatea matri ei. Pentru umplerea matri ei con innd acest amestec se utilizeaz excipient topit. Dup solidificarea supozitorului se determin masa acestuia iar din diferen a dintre masele supozitorului care con ine substan ele active i a supozitorului care con ine doar excipientul se poate afla cantitatea de excipient necesar pentru prepararea unui supozitor, cantitate care se nmul e te cu num rul de supozitoare preparate ob inndu-se astfel cantitatea total de excipient utilizat pentru prescrip ia respectiv . D. Caractere i control. Conservare D1. Metode de control oficinale n F.R. X: a) Aspectul Supozitoarele trebuie s aib aspect omogen i s - i p streze forma i consisten a la temperatura camerei. n sec iune longitudinal , prin examinare cu lupa de 4,5x supozitoarele nu trebuie s prezinte aglomer ri de particule, cristale sau bule de aer. b) Comportamentul la topire sau dizolvare Acest parametru se verific prin introducerea unui supozitor ntr-un flacon conic de aproximativ 100 ml care con ine 50 ml ap men inut la temperatura de 37 20C. Flaconul se agit prin rotire u oar din 5 n 5 minute. Supozitoarele care con in excipien i liposolubili trebuie s se topeasc n cel mult 30 de minute iar cele care con in excipien i hidrosolubili trebuie s se dizolve n ap n cel mult 1 or . Dup expirarea timpului de determinare n lichidul din flacon pot r mne particule de substan e active sau auxiliare nedizolvate. c) Uniformitatea masei Acest parametru se verific prin determinarea masei a 20 de supozitoare dup care se calculeaz greutatea medie. Acelea i supozitoare se cnt resc i individual. Fa de masa medie calculat masa individual a supozitoarelor pot s prezinte abaterile procentuale prev zute n urm torul tabel: Tabel 5.7. Masa medie a supozitorului Pn la 2 g De la 2 g pn la 5 g 5 g i mai mult de 5 g Abatere admis 10% 7,5% 5%

d) Dozarea Se efectueaz conform prevederilor din monografia respectiv . Con inutul n substan activ pe supozitor poate s prezinte fa de valoarea declarat abaterile procentuale prev zute n urm torul tabel dac monografia nu prevede altfel:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Con inutul declarat n substan Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg

activ pe supozitor

Tabel 5.8. Abatere admis 10% 7,5% 5%

e) Identificarea Se efectueaz conform monografiei respective. D2. Alte metode de control al calit ii supozitoarelor n practic se utilizeaz i alte metode pentru controlul supozitoarelor i anume: - controlul reologic (determinarea rezisten ei mecanice la presiune i rupere, controlul vscozit ii etc.); - controlul disponibilit ii farmaceutice (cedarea substan elor active din form ); - controlul biodisponibilit ii (cedarea substan ei active in vivo); - controlul microbiologic (determinarea con inutului de germeni pe supozitor). D3. Conservarea supozitoarelor Supozitoarele se conserv n recipiente bine nchise la temperaturi de cel mult 250C.

5.6.3. Supozitoare vaginale. Ovule vaginale

Supozitoarele vaginale au form sferic sau ovoidal cu masa cuprins ntre 2-4 g cnd pentru preparare se utilizeaz ca excipient untul de cacao sau alte baze grase i ntre 5-12 g cnd pentru ob inerea ovulelor se utilizeaz ca excipient masa gelatinoas . Ovulele vaginale sunt administrate mai ales pentru o ac iune local n aceast cavitate. Prin mucoasa vaginal absorb ia substan ei medicamentoase este lent i nesemnificativ . Prin mucoasa inflamat substan ele medicamentoase pot penetra mai u or ob inndu-se uneori chiar o ac iune sistemic . Din acest motiv dozele maxime utilizate pentru prepararea ovulelor vaginale sunt acelea i ca i la medicamentele utilizate peroral. Excipien ii utiliza i i metodele de preparare a ovulelor vaginale sunt acelea i ca i la supozitoarele rectale diferen a constnd n forma i greutatea acestui tip de supozitoare. Controlul i conservarea supozitoarelor vaginale se realizeaz n acela i mod ca i la supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie.

5.6.4. Supozitoarele uretrale (Bujiuri)

Supozitoarele uretrale au form de cilindrii ascu i i la un cap t cu lungimea de 5-10 cm, diametru 0,2-0,7 cm i masa 2-3 g. Prin administrarea bujiilor se urm re te un efect topic n aceast cavitate iar substan ele utilizate sunt n general: antimicrobiene, astringente, anestezice locale etc. Prepararea bujiurilor are loc n acela i mod ca i la supozitoarele rectale utilizndu-se aceia i excipien i. Greutatea aproximativ a bujiilor se poate determina folosind urm toarea formul : G ! 3,14 n care: G = masa unui supozitor n grame; D diametrul supozitorului n cm; l lungimea n cm; d densitatea bazei utilizate. Controlul i conservarea supozitoarelor uretrale se realizeaz supozitoarele rectale iar prepararea lor are loc la nevoie. n acela i mod ca i la D2 l d 4

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

5.6.5. Supozitoare oficinale n F-R. X

1. Suppositoria Glyceroli Supozitoare de glicerol Preparare Glycerolum Natrii carbonas anhydricus (R) Stearinum gta.88,00 gta 2,00 gta 10,00

Carbonatul de sodiu anhidru se dizolv n glicerol, prin nc lzire pe sit , ntr-o capsul de por elan. Se adaug stearin , n mici por iuni, i se continu nc lzirea agitnd u or capsula, pn nu se mai degajeaz dioxid de carbon i se clarific amestecul. Amestecul se prelucreaz prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: laxativ. 2. Suppositoria Metronidazoli Supozitoare cu metronidazol Supozitoarele cu metronidazol con in 500 mg sau 1g metronidazol pe supozitor. Metronidazolul este dispersat ntr-o baz potrivit de supozitor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiparazitar, antimicrobian.

5.6.6. Supozitoare neoficinale

1. Suppositoria Paracetamoli 0,125 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,125

Paracetamolul se amestec cu butirul r zuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare ob inndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz , se eticheteaz i conserv n condi ii corespunz toare. Supozitoarele de paracetamol pot fi ob inute i prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antipiretic, analgezic. 2. Suppositoria Paracetamoli 0,250 g Preparare Paracetamolum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,250

Paracetamolul se amestec cu butirul r zuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare ob inndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz , se eticheteaz i conserv n condi ii corespunz toare. Supozitoarele de paracetamol pot fi ob inute i prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antipiretic, analgezic.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3. Suppositoria Indometacini 0,05 g Preparare Indometacinum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,05

Indometacinul se amestec cu butirul r zuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare ob inndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz , se eticheteaz i conserv n condi ii corespunz toare. Supozitoarele de indometacin pot fi ob inute i prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiinflamator. 4. Suppositoria Phenylbutazoni Preparare Phenylbutazonum Cacao oleum q.s. Misce fiat supositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,250

Fenilbutazona se amestec cu butirul r zuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare ob inndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz , se eticheteaz i conserv n condi ii corespunz toare. Supozitoarele de fenilbutazon pot fi ob inute i prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiinflamator.

5.6.7. Exemple de prescrip ii cu ovule vaginale neoficinale

1. Ovule vaginale cu nistatin Preparare Nistatinum Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern gmma 0,15

Nistatinul se amestec cu butirul r zuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare ob inndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz , se eticheteaz i conserv n condi ii corespunz toare. Ovulele de Nistatin se pot prepara i prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. 2. Ovule vaginale cu borax Preparare Natrii tetraboras Cacao oleum q.s. Misce fiat suppositoria Dentur tales doses No. X Dentur signetur extern

gmma 0,10

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Boraxul se pulverizeaz foarte fin dup care se amestec cu butirul r zuit pn la omogenizare dup care se introduce n presa de supozitoare ob inndu-se magdaleonul care se divizeaz n 10 doze individuale. Dup divizare i modelare supozitoarele se ambaleaz , se eticheteaz i conserv n condi ii corespunz toare. Ovulele de Borax se pot prepara i prin turnare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

CAPITOLUL 6 FORME FARMACEUTICE SOLIDE

6.1. PULBERI. PULVERES (F.R. X)
6.1.1. Generalit i
A: Defini ie Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alc tuite din particule uniforme a uneia sau mai multor substan e active, asociate sau nu cu substan e auxiliare, utilizate ca atare sau divizate n doze unitare (F.R. X). Pulberile au fost o form farmaceutic foarte utilizat n trecut. n prezent utilizarea pulberilor ca atare este tot mai limitat datorit fabric rii unor forme farmaceutice solide, moderne cum sunt: capsule, comprimate, drajeuri etc. Totu i i ast zi pulberile au importan deoarece sunt utilizate ca forme farmaceutice intermediare pentru fabricarea altor forme: comprimate, capsule, drajeuri, injectabile-suspensii, ceea ce impune anumite condi ii de calitate pentru aceste forme. Din punct de vedere fizic pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid n gaz. B. Avantaje: - pulberile sunt o form cu o biodisponibilitate bun comparativ cu drajeurile, comprimatele i capsulele; - sub form de pulberi se pot ob ine amestecuri omogene de substan e; - comoditate la administrare mai ales n medica ia infantil ; - pulberile se dizolv mai rapid dect alte forme solide (comprimate, drajeuri etc.); - u or de preparat. C. Dezavantaje - conservare dificil datorit suprafe ei mari de contact cu agen ii atmosferici; - sub form de pulberi sunt greu de prelucrat substan e care absorb sau elimin apa (higroscopice, delicvescente, i elfuorescente). D. Clasificare Pulberile se pot clasifica dup mai multe criterii i anume: D1. Dup compozi ie; - pulberi simple (o singur substan activ ); - pulberi compuse (mai multe substan e active); D2. Dup modul de ntrebuin are: - pulberi uz intern; - pulberi uz extern; - pulberi uz parenteral. D3. Dup originea substan elor din compozi ie: - pulberi minerale; - pulberi vegetale; - pulberi animale; - pulberi ob inute din substan e de sintez . D4. Dup gradul de dispersie: - pulberi groscioare (sita IV); - pulberi mijlocii (sita V) - pulberi semifine (sita (VI); - pulberi fine (sita VII); - pulberi foarte fine (sita VIII); - pulberi extrafine (sita IX). D5. Dup modul de formulare: - pulberi magistrale; - pulberi oficinale; - pulberi industriale. D6. Dup modul de prelucrare i condi ionare: - pulberi divizate; - pulberi nedivizate.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.1.2. Formularea pulberilor

La formularea pulberilor trebuie inut cont de propriet ile substan elor active (chimice, fizice) i de alte aspecte, care pot influen a calitatea pulberilor ob inute. n pulberi, pe lng particulele individuale se pot g si aglomerate i agregate de particule. Aglomeratele sunt formate din mai multe particule legate prin for e fizice de adeziune mai slabe. Agregatele se ob in printr-un proces de sinterizare astfel nct particulele sunt legate mai puternic. A. Propriet ile fizice ale pulberilor Pulberile sunt un sistem dispers macroeterogen n care diametrul particulelor este cuprins ntre 0,5- 1000m. Pentru formulare sunt importante, pe lng alte aspecte de ordin chimic sau fizico-chimic i aspecte de ordin fizic i anume: A1. M rimea particulelor. Dimensiunea particulelor poate fi determinat microscopic prin suspendarea particulelor ntr-un lichid adecvat. Particulele nu au toate aceea i dimensiune, dar printr-o reprezentare grafic se poate stabili propor ia particulelor de diferite dimensiuni. M rimea particulelor este un parametru foarte important. Pentru pulberile adsorbante este nevoie de un grad de dispersie foarte avansat (la fel i pentru pulberi greu solubile), ns pulberile u or solubile pot fi cu grad de dispersie mai mic (groscioare, semifine). A2. Forma particulelor. Majoritatea pulberilor au forme neregulate (poliedrice). Mai rar sunt ntlnite pulberi care au forme regulate (cub, sfer ). Forma particulelor este important mai ales cnd pulberea este prelucrat n comprimate (forma cubic este comparabil direct). A3. Structura particulelor depinde de originea pulberilor (animal , vegetal , mineral sau, substan e organice). Din punct de vedere a structurii pot fi: - amorfe substan e cu structur neregulat (eterogene); - cristaline ca o re ea spa ial regulat . Structura determin propriet i importante din punct de vedere tehnologic. A4. Comprimabilitatea. Este influen at de structura cristalelor, de exemplu, substan ele cristalizate n sistemul cubic sunt comprimabile direct, n schimb substan ele care cristalizeaz n alte sisteme cristaline sau substan ele amorfe nu se preteaz comprim rii directe. A5. Solubilitate. n general solubilitatea substan ei cre te odat cu cre terea gradului de dispersie. n general, forma amorf a aceleia i substan e este mai solubil dect forma cristalin A. Determinarea volumului specific. Se va face prin citirea volumului ocupat de 1 g substan dup trecerea prin sit ntr-un cilindru. A7. Propriet ile reologice ale pulberilor a) Fluiditatea este proprietatea pulberilor de a curge i se determin prin cnt rirea cantit ii de pulbere care curge printr-un orificiu calibrat n unitatea de timp. Fluiditatea pulberilor depinde de mai mul i factori: forma i m rimea particulelor, umiditatea, adeziunea de pere ii vasului etc. b) Adeziunea. M rimea for elor de adeziune se exprim prin unghiul de nclinare care se determin prin trecerea pulberii printr-o plnie de unde este l sat s cad pe o suprafa plan . Unghiul de nclinare este format de paralela care trece prin vrful conului i planul nclinat al laturii, unghi notat cu E (vezi Figura 6.1.): E

Figura 6.1.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Adeziunea depinde i de gradul de umiditate. Cu ct unghiul E este mai mare cu att pulberile sunt mai adezive, de exemplu: bicarbonatul de sodiu, amidonul sunt adezive iar boraxul are adezivitate mai mic . B. Propriet ile chimice sau fizico-chimice a pulberilor La formularea pulberilor trebuie inut cont i de propriet ile fizico-chimice i chimice. n pulberi pot avea loc reac ii chimice, dar care n condi ii de conservabilitate bun au vitez redus . Factorii externi ca: aerul (oxigenul, apa, diferite gaze) i lumina pot m ri mult viteza de reac ie i anume: - lumina poate da reac ii fotochimice; - oxigenul sub influen a luminii i c ldurii poate da reac ii chiar spontane; - odat cu cre terea gradului de dispersie a pulberilor cre te adsorb ia care este de dou feluri: y adsorb ie fizic ; y adsorb ie chimic (cnd au loc reac ii chimice putnd cauza alterarea substan elor respective) - adsorb ia apei depinde de umiditatea relativ din atmosfer astfel: cnd tensiunea de vapori din atmosfer este mai mare dect tensiunea de vapori a substan ei, acesta va fixa umiditatea (substan e higroscopice i delicvescente). Cnd tensiunea de vapori din atmosfer este mai mic dect cea de la suprafa a cristalelor substan a poate pierde total sau par ial apa de cristalizare (efluorescen ) ca de exemplu: y MgSO4 7H2O; y Na2CO3 10H2O; y sulfatul de atropin cu 2,59% ap de cristalizare (toxic); y unele substan e se pot transforma chimic n alte substan e, ca de exemplu: acidul acetilsalicilic n acid salicilic i acid acetic; y oxidul de magneziu n hidroxid de magneziu. - poliformismul influen eaz stabilitatea chimic i activitatea farmacodinamic a pulberilor, de exemplu: penicilina G sodic sau potasic amorf are stabilitate chimic mai mic dect forma cristalin . Toate aceste aspecte trebuiesc luate n calcul la formularea pulberilor.

6.1.3. Prepararea pulberilor

Prepararea pulberilor presupune urm toarele opera ii: - uscarea materialului de pulverizat; - pulverizarea; - cernerea; - amestecarea i divizarea. A. Uscarea materialului de pulverizat Prin uscare se n elege eliminarea par ial sau total a umidit ii din substan e (lichide, solide, gazoase). A1. Obiectivele usc rii. Uscarea este necesar din urm toarele motive: - pentru a asigura o formulare corespunz toare; - pentru a prepara produse corespunz toare calitativ; - pentru o conservare bun ; - pentru a u ura procesele tehnologice n care sunt utilizate pulberi ca form n sine sau ca form intermediar . A2. Modalit i de legare a apei n substan e solide. Metoda de uscare aleas depinde de modul de legare a apei. Apa este legat n substan ele solide n diferite moduri: a) apa absorbit la suprafa a substan elor prin for a de adeziune (leg turi de hidrogen, leg turi dipol); b) apa de mbibare este apa fixat ntre lan urile macromoleculelor hidrofile; c) apa legat prin for e capilare n cazul pulberilor foarte fine; d) apa de hidratare, n cazul substan elor cu apa de cristalizare cnd apa este legat mai puternic. ndep rtarea apei de cristalizare presupune nc lzirea la temperaturi mari i presupune distrugerea re elei cristaline.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

A3. Factori care influen eaz uscarea Viteza de uscare este dependent de mai mul i factori. Dependen a vitezei de vaporizare de diferi i factori este dat de rela ia lui John Dalton (1766-1844):

V ! K S F  f

760 P

V = viteza de vaporizare (kg/h); S = suprafa a de vaporizare (m2); F = tensiunea vaporilor satura i de la suprafa a substan ei supus usc rii; f = tensiunea de vapori din nc peri (deasupra substan ei supuse usc rii); P = presiunea atmosferic din nc pere (n mmHg); K = o constant care depinde de natura substan ei i de condi iile de lucru i anume la 200C n o atmosfer blnd K = 0,36 (pentru ap ) iar la vnd moderat K= 0,70 (pentru ap ). Din rela ie reiese c viteza de uscare poate fi m rit : - prin nc lzire (ceea ce determin cre terea valorii F); - prin realizarea unui vid ceea ce m re te diferen a (F-f); - printr-un curent de aer care ndep rteaz vaporii forma i n mod continuu. Desigur un rol important l are i grosimea stratului de material. Alegerea modalit ii de uscare este dependent de natura materialului supus usc rii. A4. Modalit i de uscare Uscarea poate fi realizat n urm toarele modalit i: a) uscarea n condi ii constante (aceea i temperatur , presiune i umiditate atmosferic ); b) uscarea n condi ii variabile (cnd unul sau chiar to i parametrii men iona i anterior sunt variabili). Din acest punct de vedere putem avea urm toarele posibilit i: - uscarea n condi ii cnd materialul circul n aceea i direc ie cu aerului; - uscarea n condi ii n care materialul circul n sens opus aerului; - uscarea n curent ncruci at cnd aerul este adus perpendicular pe materialul supus usc rii; A5. Metode de uscare a) uscarea la aer cald (condi ii normale 200C pn la 300C) - poate avea loc chiar n condi ii naturale temperatura de 200C pn la 300C) pentru substan ele care pierd umiditatea la aceste temperaturi i nu sunt influen ate de agen ii atmosferici. Materialul supus usc rii este expus n straturi sub iri pe coli de hrtie, pe pl ci de sticl , faian etc. b) uscarea la cald este aplicabil la substan ele termostabile. Pot fi mai multe modalit i de uscare la cald: b1) prin convec ie cnd aerul cald, apa nc lzit sau vaporii nc lzi i vin n contact cu vasul n care este expus materialul supus usc rii; b2) prin conduc ie cnd vasul este n contact cu sursa de c ldur ; b3) prin radia ie termic (infraro u) uscarea este produs de radia ii IR la temperaturi cuprinse ntre 400C-1100C, temperatura alegndu-se n func ie de stabilitatea substan ei. c) uscarea n vid pentru substan ele termolabile care cedeaz greu umiditatea (extracte, lecitin etc.); d) uscare cu ajutorul substan elor deshidratante, se aplic n cazul substan elor higroscopice (extracte uscate etc.). Ca substan e deshidratante se pot utiliza: oxid de calciu, acid sulfuric concentrat etc. Opera ia se efectueaz n exicatoare (vezi Capitolul II, Subcapitoul Uscarea); e) uscarea s rurilor prin distilare azeotrop . Metoda se utilizeaz pentru ndep rtarea apei de cristalizare de la unele substan e (sulfat de magneziu etc.) prin amestecarea acestora cu o substan organic (benzen, toluen) urmat de distilare. n procesul distil rii aceste substan e organice antreneaz i vaporii de ap rezultnd amestecuri azeotrope. A6. Aparatura de uscare. Pentru uscare se utilizeaz n func ie de substan e sau materialul supus usc rii diferite aparate i anume: etuve, etuva cu vid, dulapuri de uscare, tunele de uscare, turnuri de uscare, usc toare cu talere, usc toare cu band , usc toare prin fluidizare. Prezentarea acestor aparate i a modului de func ionare a fost f cut n Capitolul II, Sucapitolul Uscarea.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

B. M run irea i pulverizarea Sunt opera iile prin care se cre te gradul de dispersie a substan elor sau materialelor solide supuse acestor opera ii. B1. M run irea este opera ia prin care se realizeaz divizarea substan elor solide pn la un anumit grad de dispersie (dispersare grosier ). Aceast opera ie presupune un cost energetic care este strns legat de rezisten a materialului. M run irea este necesar din urm toarele motive: - pentru ca pulberea s fie adus la un grad care s u ureze pulverizarea la un grad avansat; - pentru a u ura manipularea diferitelor substan e solide; - pentru a accelera opera iile fizice ca: dizolvarea, uscarea etc.; - pentru o mai bun resorb ie n organism; - pentru m rirea vitezei de reac ie. M run irea este influen at de diferi i factori ca: - umiditatea materialului; - duritatea; - scopul urm rit etc. B2. Pulverizarea este opera ia prin care se ob ine un grad de dispersie foarte avansat atingnd dimensiuni coloidale (10-7 10-9m). Dimensiunile pn la care este necesar s fie dispersat o pulbere este indicat la unele substan e sau preparate prin sita necesar pentru cernerea materialului. Pulverizarea se poate realiza prin: - lovirea materialului (lovire perpendicular pe suprafa a acestuia); - triturarea este opera ia prin care materialul este n acela i timp ap sat dar i mi cat circular n sens invers acelor de ceasornic. n continuare se va prezenta modul concret de realizare a pulveriz rii n farmacie i n industrie. a) Pulverizarea n farmacie se realizeaz n mojare din por elan sau sticl cu ajutorul pistilului. Pistilul se mi c circular pe suprafa a mojarului triturnd astfel amestecul solid respectiv. Mojarul utilizat pentru pulverizare este indicat s aib pere ii cu porozitate. b) Pulverizarea n industrie se realizeaz cu diferite tipuri de mori. n continuare vor fi nominalizate aceste tipuri de mori i se vor prezenta cteva aspecte legate de func ionarea lor. Prezentarea cu detalii a avut loc n Capitolul II n subcapitolul Pulverizarea. b1) Mori centrifugale cu discuri. Aceste mori ac ioneaz asupra materialului solid cu ajutorul unor cu ite sau discuri care se rotesc cu viteze foarte mari ntr-o camer de pulverizare. Dintre morile centrifugale cu discuri amintim: - Dezintegratorul; - Dismembratorul; - Moara perplex b2) Moara cu pietre orizontale aceast moar este cunoscut din antichitate i a fost utilizat pentru m cinarea cerealelor. Moara este compus din dou pietre cilindrice cu axul vertical, suprapuse orizontal, de obicei piatra inferioar fiind mobil i cea din partea superioar fix . b3) Mori cu bile sunt compuse dintr-un cilindru n care sunt introduse bile de por elan, fier, gresie. Pulverizarea se realizeaz prin frecarea materialului de bile i respectiv prin c dere. b4) Mori vibratoare sunt mori cu bile de la care energia necesar dispers rii materialului este transmis prin vibra ii de o anumit frecven i amplitudine. b5) Mori cu jet mori la care pulverizarea este realizat de efectul turbulen ei produs de jeturi de fluid aer sau vapori de ap a c ror energie trece prin destindere de la cteva zeci de atmosfere la presiunea atmosferic ac ionnd astfel asupra materialului. b6) Mori coloidale - sunt utilizate pentru o m cinare foarte fin ob inndu-se particule de dimensiuni coloidale. C. Cernerea Cernerea este opera ia de separare cu ajutorul sitelor a particulelor de substan solid n func ie de gradul de dispersie. Pentru aceast opera ie se utilizeaz site. F.R. X are 9 site standardizate care sunt prezentate n tabelul 6.1.: Tabel 6.1.

TE Nr. sitei I II

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II
2

DE

FARMACI E

Grad de fine e Fragmente mari Fragmente mijlocii

Latura interioar a ochiului (n mm) 6,3 4,0 2,0 0,8 0,315 0,25 0,16 0,12 0,08

Nr. de ochiuri pe cm 1,292 3,180 11,100 59,100 362,000 595,000 1.478,000 2.500,000 5.910,000

Diametrul srmei (n mm) 2,50 1,60 1,00 0,50 0,20 0,16 0,10 0,08 0,05

III Fragmente mici IV Pulbere groscioar V Pulbere mijlocie VI Pulbere semifin VII Pulbere fin VIII Pulbere foarte fin IX Pulbere extrafin

Cu aceste site se separ particulele care trec prin ochiul sitei de particulele de dimensiuni superioare ochiului sitei. Dac n urma acestei opera ii se ob in mai multe categorii de pulberi cu grade diferite de dispersie opera ia se nume te sortare. Conform F.R. X gradul de fine e a pulberilor se noteaz cu cifre romane scrise n paranteze rotunde al turi de numele substan ei respective. Reziduul la cernere nu trebuie s fie mai mare dect 5% i se prevede s nu fie mai mic de 60% cu sita imediat superioar . Reziduul se nume te refuz, iar substan a care trece prin sit se nume te cernut. Aceste site au fost prezentate n Capitolul II, Subcapitolul Cernerea. Al turi de sitele studiate au fost prezentate i site utilizate n industria farmaceutic pentru cernerea pulberilor. D. Amestecarea i divizarea pulberilor D1. Amestecarea Amestecarea este opera ia de p trundere a unei substan e ntre particulele altei substan e sau mai multor substan e nct s rezulte o pulbere ct mai uniform . Realizarea acestui deziderat depinde de c iva factori: - propriet ile fizice ale substan ei solide; - metoda de amestecare; - aparatura utilizat pentru amestecare. a) Amestecarea n farmacie se realizeaz utiliznd mojarul i pistilul. Pentru amestecare este indicat s se foloseasc mojarul cu pere i netezi. Pentru amestecare se mai pot utiliza i cutii omogenizatoare. b) Amestecarea n industrie. n industrie se utilizeaz ma ini de amestecat adaptate la amestecarea unor cantit i mari de material cu diferite principii de func ionare. Dup principiul de func ionare avem urm toarele tipuri de ma ini: - ma ini la care amestecarea se face prin curen i (materialul este transportat dintr-un loc n altul); - ma ini la care amestecarea se face prin difuzie (la care se mi c dispozitivul); - ma ini la care amestecarea se realizeaz prin triturare; - ma ini la care amestecarea se realizeaz prin scuturare. n industrie se utilizeaz ma ini mari de amestecare cilindrice, conice, hexagonale, fixate n pozi ie oblic la care amestecarea se realizeaz cu palete. D2. Divizarea pulberilor Divizarea se poate face n mai multe moduri: a) Divizarea prin apreciere vizual Aceast opera ie se realizeaz pe cartele de celuloid care trebuie s aib o flexibilitate corespunz toare. Pentru a mic ora gradul de eroare divizarea, prin apreciere vizual se face n maxim zece p r i. Cartelele pe care are loc divizarea se a eaz pe dou rnduri, a 5 cartele, fiecare cartel avnd acoperit 2/3 din suprafa de cartela urm toare iar pe spa iul r mas liber se divizeaz substan a. Pentru divizare n afar de cartelele obi nuite se pot utiliza i cartele speciale i anume: - cartele cu cioc, construite astfel pentru a u ura deschiderea pungilor, cartele avnd urm toarea form (vezi Figura 6.2.):

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.2. - cartele cu cercuri concentrice, avnd forma urm toare (vezi Figura 6.3.):

Figura 6.3. care permit o mai bun apreciere vizual a volumului pulberii. Cnd medicul prescrie 20 prafuri, cantitatea total se mparte la doi, fiecare din cele dou cantit i divizndu-se apoi n 10 doze. Cnd divizarea se face n 5 doze exactitatea poate cre te cu cel pu in 15%. b) Divizarea dup volum. Divizarea dup volum se poate realiza n urm toarele moduri: b1) prin mp r irea volumului n p r i egale. Opera ia se realizeaz n dispozitive formate dintr-un cilindru n care se introduce pulberea n strat uniform. mp r irea n doze se realizeaz prin introducerea unor lamele desp r itoare aflate la distan e egale ntre ele; b2) scoaterea unor volume egale de pulbere. Opera ia se realizeaz cu linguri a de dozat pulberi (vezi Figura 6.4.)

Figura 6.4. Linguri a pentru divizarea pulberilor (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) b3) un alt dispozitiv pentru dozarea pulberilor este cel prezentat n figura 6.5.:

Figura 6.5. Dispozitiv de divizare a pulberilor dup volum (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) c) Divizarea pulberilor prin cnt rire. Acest mod de divizare d cele mai exacte rezultate i const n cnt rirea fiec rei doze individuale.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.1.4. Reguli practice pentru prepararea pulberilor

A. Pulberi nedivizate A1. Pulberi simple i compuse nedivizate Pulberile simple con in o singur substan activ care se pulverizeaz corespunz tor i se ambaleaz ntr-o pung sau cutie potrivit , se eticheteaz i se elibereaz n acest mod. Pe etichet trebuie s fie indicat modul de administrare, preparatorul, data prepar rii etc. Pulberile compuse, nedivizate se prepar n felul urm tor: substan ele din prescrip ie se cnt resc n ordinea crescnd a cantit ii i descrescnd a densit ii. Fiecare substan cnt rit se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare, apoi se trece prin sit n mojarul de amestecare, n care se amestec treptat n ordinea lu rii n lucru. n afar de substan ele active n prescrip ie pot fi i excipien i care se adaug n aceea i ordine. Pentru substan ele higroscopice sau substan ele lichide (extracte, tincturi) se adaug adsorban i sau al i auxiliari necesari). A2. Pulberi cu substan e foarte active i toxice Deoarece sensibilitatea balan elor uzuale este mic pentru prepararea re etelor care con in astfel de substan e se utilizeaz pulberile titrate 1/10 sau 1/100. O pulbere titrat se ob ine din substan a activ care este diluat cu un excipient inert (lactoz etc.). Aceste pulberi se prepar n cantit i mici corespunz toare necesarului unit ii. Pulberile titrate se depoziteaz la Venena. Umiditatea pulberilor nu trebuie s dep easc 1%. Administrarea pulberilor nedivizate se face empiric cu vrful de cu it sau linguri a, excep ie f cnd pulberile care au n compozi ie substan e toxice sau puternic active. B. Pulberi divizate Sub aceste forme se prelucreaz n general pulberi care con in substan e puternic active sau toxice. Regulile de preparare sunt acelea i ca i la pulberile nedivizate, diferen a fiind c , la etapele existente la categoria anterioar , n cazul pulberilor divizate se adaug divizarea i mpachetarea dozelor individuale care apoi sunt ambalate n pungi de hrtie i eliberate conform indica iilor din prescrip ie. La pulberile care con in substan e efervescente se admite o umiditate maxim de 1%. Pulberile se p streaz n vase nchise, ferite de lumin i de ac iunea agen ilor atmosferici (oxigen, aer, umiditate).

6.1.5. Caractere i control. Conservare

F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii: a) Omogenitatea. Pulberile trebuie s prezinte un aspect uniform: ntinse n strat sub ire pe o lamel de sticl i examinate cu lupa (4,5x) nu trebuie s prezinte aglomer ri de particule; b) Gradul de fine e. La pulberi, la care masa dep e te 20 g cernerea final este obligatorie. Gradul de fine e a pulberilor se determin cu sitele standardizate oficinale n F.R. X. Uniformitatea fine ii pulberii se determin astfel: 20 g pulberi se introduc n sita prev zut cu capac i utiliznd un recipient specificat n monografia respectiv dup care se agit , dac nu se prevede altfel, timp de 20 minute. Reziduul de la cernere ob inut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie s fie mai mic de 60% cu sita imediat superioar dac monografia nu prevede altfel. Observa ie. La sitele cu o dimensiune a particulelor mai mic dect dimensiunea sitei IX sau pentru cele la care se prevede o anumit form cristalin se pot folosi i alte metode de control prev zute n monografia respectiv ; c) Masa total pe recipient. Se efectueaz la pulberile nedivizate i se procedeaz n felul urm tor: se cnt resc individual 10 recipiente. Fa de masa declarat pe recipient se admit abaterile prev zute n ur torul tabel: Tabel 6.2. Masa total pe recipient Pn la 10 g De la 10 g pn la 50 g 50 g i pn 100 g 100 g i mai mult de 100 g Abatere admis 5% 3% 2% 1%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

d) Uniformitatea masei. Acest parametru se determin la pulberile divizate. Se cnt resc 20 pulberi individuale i se calculeaz masa medie. Fa de masa medie se admit abaterile prev zute n tabelul urm tor: Tabel 6.3. Masa medie Pn la 300 mg 300 mg pn la 1g 1 g pn la 10 g 10 g pn la 50 g Abateri admise Pentru cel pu in 18 doze 10% 7,5% 5% 3% Pentru cel mult 2 doze 15% 11,25% 7,5% 4,5%

e) Controlul sterilit ii. Se execut la pulberile care se aplic pe pl gi, arsuri sau pielea sugarilor. Controlul se realizeaz conform F.R. X i trebuie s corespund prevederilor de la monografia Controlul sterilit ii. f) Dozarea. Pentru pulberile nedivizate se admit abaterile prev zute n tabelul 6.4. pentru con inutul de substan activ fa de valoarea declarat dac monografia respectiv nu prevede altfel: Tabel 6.4. Con inutul declarat n substan Pn la 0,1% De la 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% activ (%) Abatere admis 7,5% 5% 3% de

Pentru pulberile compuse divizate se admit urm toarele abateri procentuale fa valoarea declarat dac monografia nu prevede altfel: Tabel 6.5. Con inutul declarat n substan Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg activ Abatere admis 10% 7,5% 5%

Conservarea Datorit gradului ridicat de dispersie pulberile sunt mai sensibile la ac iunea factorilor externi (ap , aer, lumin ) dect materiile prime din care provin. Modul de ac iune a acestor factori a fost prezentat n subcapitolul Formularea Pulberilor. Pentru a preveni modific ri nedorite pulberile se condi ioneaz n cantit i corespunz toare n ambalaje nchise ermetic n unele cazuri cu materiale adsorbante n interior. F.R. X prevede conservarea n flacoane bine nchise, ferite de lumin i umiditate iar cele efervescente n prezen a silicagelului. Pulberile efervescente se p streaz n recipiente nchise etan sau n recipiente bine nchise n prezen a substan elor deshidratante.

6.1.6. Pulberi oficinale n F.R. X

1. Pulvis Alcalinum Pulbere alcalin Sinonim: pulbere alcalin pentru solu ia Bourget Preparare Natrii sulfas anhydricus (R) (V) gta 2

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Dinatrii hydrogenophosphas (Na2HPO4 2H2O) (V) gta 4 Natrii hydrogenocarbonas (V) gta 6 Substan ele se pulverizeaz , se amestec i se trec prin sita V. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiacid, coleretic i antiemetic. 2. Pulvis Efervescens Laxans Pulbere laxativ efervescent Sinonime: Pulvis aerophorus laxans Pulbere laxativ efervescent Preparare I. Natrii sulfas anhydricus (R) (V) Natrii hydrogenocarbonas (V) II. Acidum tartaricum (V) gta 2 gta 6,5 gta 6

Sulfatul de sodiu anhidru i hidrogenocarbonatul de sodiu se amestec , se trec prin sita V i se introduc ntr-o capsul de hrtie albastr . Acidul tartric pulverizat i trecut prin sita V se introduce ntr-o capsul de hrtie alb . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: laxativ 3. Pulvis Opii Et Ipecacuanhae Pulbere de opiu i ipeca Sinonim: pulbere Dover Preparare Opium pulveratum (VII) Ipecacuanhae radix (VII) Sacharum lactis gta 10 gta 10 gta 80

Pulberile se amestec pn la omogenizare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antitusiv, expectorant.

6.1.7. Exemple de Pulberi magistrale

1. Pulbere bronhodilatatoare pentru copii sub un 1 an Preparare Clorfeniraminum gmma 0,12 Diazepamum gmma 0,02 Aminophyllinum gta 2,00 Phenobarbitalum gmma 0,50 Saccharum gta 10,00 Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. C Dentur signetur intern: Dup avizul medicului Substan ele se cnt resc i se pulverizeaz n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor dup care se adaug comprimatele fin pulverizate i se omogenizeaz . Apoi cantitatea de pulbere se mparte n 10 doze egale care la rndul lor sunt divizate n 10 doze individuale care vor fi ambalate n capsule de hrtie, iar capsulele de hrtie ntr-o pung de hrtie etichetat intern i cu indica iile corespunz toare referitor la modul de administrare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: bronhodilatator, sedativ. 2. Pulbere bronhodilatatoare forte pentru copii 1-3 ani Preparare Clorfeniraminum Diazepamum Aminophyllinum Phenobarbitalum Saccharum gmma 0,12 gmma 0,04 gta 4,00 gta 1,00 gta 10,00

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. C Dentur signetur inter: dup avizul medicului Substan ele se cnt resc i se pulverizeaz n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor dup care se adaug comprimatele fin pulverizate i se omogenizeaz . Apoi cantitatea de pulbere se mparte n 10 doze egale care vor fi divizate n 10 doze individuale, care vor fi apoi ambalate n capsule de hrtie, iar capsulele de hrtie se vor ambala ntr-o pung de hrtie etichetat intern cu indica iile corespunz toare referitor la modul de administrare. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: bronhodilatator, sedativ. 3. Pulbere cistotrop Preparare Codeini phosphas gmma 0,40 Methylthionini chloridum gta 1,00 Phenylii salicylas gta 5,00 Methenaminum gta 5,00 Misce fiat pulvis Divides in doses equalis No. XX Dentur signetur intern: dup avizul medicului Substan ele se cnt resc i se pulverizeaz n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor cu excep ia albastrului de metilen. Dup omogenizare masa de pulbere se mparte n cantit i echivalente a zece doze individuale. Divizarea se face n ca ete amilacee. Peste amestecul de pulberi con inut n fiecare doz individual se divizeaz cantitatea de albastru de metilen prescris i se nchide ca eta. Ca etele astfel ob inute sunt mpachetate n pungi de hrtie, etichetate intern indicndu-se modul de administrare a ca etelor respective. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic urinar (n cistite). 4. Rp. Preparare Promethazini maleatis Chlorpromazinum Phenobarbitali natrici Sacchari lactis Misce fiat pulvis Dentur tales doses No XX D.S. seara 1 praf nainte de culcare gmma gmma gmma gmma 0,0075 0,00625 0,05 0,25

Clorpromazina i prometazina le utiliz m sub form de drajeuri. Pentru a calcula num rul de drajeuri necesar se procedeaz n urm torul mod: se va nmul i cantitatea de substan prescris cu num rul de administr ri i se mparte la cantit ile de substan activ con inute pe un drajeu astfel afl m num rul de drajeuri necesare. Dup acest calcul se iau drajeurile respective i se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare ad ugndu-se apoi restul pulberilor prescrise n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor. Dup pulverizare i omogenizare cantitatea de pulbere se mparte n dou p r i fiecare parte con innd 10 doze individuale care se vor diviza n ca ete amilacee sau pe cartele de plastomeri i ulterior vor fi introduse n capsule de hrtie. Pulberea astfel ob inut i divizat se va ambala n pungi de hrtie etichetate corespunz tor. Conservarea se va face n condi ii corespunz toare de temperatur i umiditate. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipnotic. 5. Rp Preparare Phenobarbitali Meprobamati Diazepami Levomepromazini Sacchari lactis Misce fiat pulvis Dentur tales doses No XX gmma 0,04 gmma 0,03 aa gmma 0,002 gmma 0,2

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

D.S. seara 1 praf nainte de culcare Levomepromazina, diazepamul i meprobamatul se vor utiliza sub form de comprimate. Pentru a calcula num rul de comprimate necesare se procedeaz n urm torul mod: se va nmul i cantitatea de substan prescris cu num rul de administr ri i se mparte la cantit ile de substan activ con inute pe un comprimat astfel afl m num rul de comprimate necesare. Dup acest calcul se iau comprimatele respective i se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare n ordinea crescnd a cantit ilor iar apoi se adaug restul pulberilor prescrise n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor. Dup pulverizare i omogenizare cantitatea de pulbere se mparte n dou p r i fiecare parte con innd 10 doze individuale care se vor diviza n ca ete amilacee sau pe cartele de plastomeri i ulterior vor fi introduse n capsule de hrtie. Pulberea astfel ob inut i divizat se va ambala n pungi de hrtie etichetate corespunz tor. Conservarea se va face n condi ii corespunz toare de temperatur i umiditate. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipnotic, sedativ, anxiolitic.

6.1.8. Pulberi de uz extern (Pudre)

A. Generalit i Pudrele sunt pulberi de uz extern, cu un grad de fine e care se aplic pe piele cu efect sicativ, dezodorizant, antiseptic i cicatrizant. Pudrele trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - grad de fine e foarte avansat; - s adsoarb bine umiditatea, gr simile; - s aib o bun capacitate de a adera pe epiteliu; - s cedeze bine substan a activ . B. Formulare. Pentru prepararea pudrelor utiliz m urm toarele componente: B1. Substan e active, care pot fi: - solide: sulf, antibiotice, antiseptice (Acid boric); - lichide sau moi: uleiuri volatile, ichtiol etc. B2. Excipien i care pot fi de diferite provenien e: mineral , vegetal sau de sintez . Excipien ii trebuie s ndeplineasc cteva condi ii: - grad de fine e avansat; - s fie sterilizabili; - s fie hidrofobi; - s nu fie un mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Exemple de excipien i: a. Amidonul. Amylum (F.R. X). Se utilizeaz diferite sorturi de amidon (orez, gru, cartof, porumb).Amidonul are o bun aderen pe epitelii, este bun adsorbant dar are dezavantajul c n prezen a unei umidit i ridicate se transform n coc de amidon; b. Bentonita. Este varietate de argil constituit din silica i de Aluminiu asociat cu oxizi de Magneziu, Fier etc. Este pulbere fin alb spre cenu iu, utilizat n pudre dezodorizante etc.; c. Caolinul (Bolus alba). Este pulbere alb sau slab cenu ie, cu capacitate de adsorb ie inferioar talcului; d. Kiselgurul. Pulbere cenu ie cu putere de adsorb ie ridicat . e. Licopodiul. Pulbere vegetal u oar , de culoare galben , f r gust i miros, cu bune propriet i lubrifiante; f. Oxidul de Magneziu i Carbonatul de Magneziu sunt pulberi cu bune calit i adsorbante dar aderen sc zut pe epitelii; g. Oxidul de Titan. Este o pulbere alb , amorf , inodor , cu capacitate de albire dubl fa de oxidul de zinc; h. Oxidul de Zinc. Zinci Oxydum (F.R. X). Este pulbere alb care ader bine pe epitelii, sicativ, dezodorizant i antiseptic; i. Stearat de Zinc i Stearat de Aluminiu: Ac iune astringent , antiseptic , este bun aderent i lubrifiant; j. Talc. Talcum (F.R. X). Din punct de vedere chimic este hidrosilicat de Magneziu care poate con ine i silicat de Aluminiu. Talcul este o pulbere foarte fin , alb , onctoas la pip it, f r miros i f r gust, cu o bun aderen i sterilizabil. Sterilizarea se face la 1600C timp de 3 ore sau 0 170 C timp de 1 or ;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

C. Prepararea Pudrelor Prepararea cuprinde acelea i faze ca i la pulberile de uz intern i anume: - uscarea; - m run irea i pulverizarea; - cernerea; - amestecarea; - sterilizarea. Sterilizarea pulberilor Prin sterilizare se n elege distrugerea sau ndep rtarea tuturor microorganismelor sub form vegetativ i sporulat din materialele sterilizate. F.R. X prevede sterilizarea pulberilor destinate administr rii pe pielea sugarilor, pe pl gi deschise sau arsuri. Metoda de sterilizare se alege n func ie de propriet ile fizico-chimice a substan elor active. Pentru substan ele termorezistente sterilizarea se face n etuve cu ajutorul c ldurii uscate i anume: - la 1600C cel pu in 3 ore; - la 1700C cel pu in 1 or ; - la 1800C cel pu in 30 minute. Substan ele se introduc n recipiente potrivite (borcane bine nchise prev zute cu dop). Ustensilele utilizate pentru preparare se sterilizeaz prin autoclavare la 1210C-1240C cel pu in 30 minute. Prepararea pudrelor cu substan e termolabile se realizeaz aseptic n boxe sterile. Mojarul i pistilul se pot steriliza prin flambare i anume: se aduce n mojar pu in alcool, se aprinde, iar prin arderea acestuia se realizeaz sterilizarea. Conservarea pudrelor se realizeaz n recipiente bine nchise, ferite de umiditate. Controlul pudrelor. La pudre se controleaz urm torii parametrii: - determinarea porozit ii: - determinarea m rimii particulelor; - determinarea densit ii; - determinarea capacit ii de aderare; - determinarea capacit ii de adsorb ie; - determinarea umidit ii; - determinarea pH-ului; - identificarea; - dozarea.

6.1.9. Exemple de pudre magistrale

1. Pulvis mentholati 1% Preparare Mentholum Talcum Misce fiat pulvis Dentur signetur extern gta 1,00 q.s. ad gta 100

Mentolul se pulverizeaz cu cteva pic turi de alcool dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz . Dup omogenizare pudra se ambaleaz n recipiente corespunz toare etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antipruriginos, antiinflamator. 2. Pulvis chlorchinaldoli 3% Sinonim: pudr de saprosan Preparare Chlorchinaldolum Talcum Misce fiat pulvis Dentur signetur extern gta 3,00 q.s. ad gta 100

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Saprosanul se pulverizeaz dup care se adaug treptat cantitatea de talc prescris i se omogenizeaz . Dup omogenizare pudra se ambaleaz n recipiente corespunz toare etichetate extern. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiseptic.

6.2. CAPSULE. CAPSULAE (F.R. X)

6.2.1. Generalit i
A. Defini ie Capsulele sunt preparate farmaceutice formate din nveli uri care con in doze unitare de substan e active asociate sau nu cu substan e auxiliare, destinate administr rii pe cale peroral .

6.2.2. Tipuri de capsule utilizate n practica farmaceutic

A. Capsule de hrtie (Capsulae Papiraceae) Capsulele de hrtie sunt utilizate pentru ambalarea dozelor individuale de pulberi, divizate n cantit i de decigrame pn la 1-2 grame. Capsulele de hrtie trebuie s fie confec ionate din hrtie de bun calitate (celuloz aproape pur ) i s fie inerte chimic fa de majoritatea substan elor (excep ii Rezorcina etc.). Substan ele higroscopice efluorescente sau cele sensibile fa de gazele din atmosfer se ambaleaz n capsule siliconate sau cerate. Capsulele sunt fabricate din buc i de hrtie dreptunghiular ndoite n lungime. Pentru formarea capsulei marginile libere se ndoiesc dublu pe o mic por iune din l ime astfel nct s fie posibil nchiderea. n func ie de m rimea capsulei de hrtie se numeroteaz de la 1 la 10 numerotare prezentat n tabelul 6.6.: Tabel 6.6. Dimensiunile capsulelor de hrtie Nr. de capsule 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Dimensiuni 22 x 82 mm 26 x 0 mm 30 x 102 mm 35 x 109 mm 40 x 125 mm 45 x 140 mm 50 x 160 mm 56 x 175 mm 63 x 185 mm 70 x 200 mm

Pulberile care se prepar n cantit i mai mari de 5 g sunt ambalate n pungi. B. Capsule Amilacee (Capsulae Amylaceae) a. Generalit i Capsulele amilacee folosite pentru pulberi divizate n ultimele decenii prezint pe lng dezavantaje legate de sensibilitatea amidonului la umiditate, respectiv agen i atmosferici i avantaje care pledeaz pentru utilizarea acestui tip de nveli , de exemplu: - mascarea mirosului i gustului nepl cut a unor substan e medicamentoase; - biodisponibilitate bun ; - sunt biodegradabile; - sunt inerte chimic; - sunt un nveli preferat pentru pulberile divizate n farmacie.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Despre utilizarea acestei forme exist referiri n literatura de specialitate nc din sec. al XIII-lea d.H. Punerea la punct a acestor nveli uri este realizat de farmacistul Limoustin (1972). Capsulele amilacee au form de cilindrii pla i, deschi i la partea superioar cu diametre pu in diferite astfel nct s fie posibil mbinarea (vezi Figura 6.6.).

a form normal ; b form nasture; c form saturn

Figura 6.6. Capsule amilacee (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic , 2004) n func ie de cantitatea de pulbere divizat care poate fi ambalat n capsule avem patru m rimi: - 00 pentru cantit i de 0,5 g pulbere; - 0 pentru cantit i de 0,5-1 g pulbere; - 1 pentru cantit i de 1-1,5 g pulbere; - 2 pentru cantit i de 1,5-2,5 g pulbere. b) Ob inere Prepararea capsulelor amilacee are loc n urm torul mod: pentru ob inerea capsulelor se utilizeaz amidonul de gru i porumb care amestecat cu ap formeaz o past numit coc de amidon care se toarn apoi n tipare. Tiparul (vezi Figura 6.7.) este format din 2 pl ci metalice prev zute cu 100-200 orificii (pe placa superioar pentru capace iar pe placa inferioar pentru corpul capsulei).

Figura 6.7. Schema ma inii pentru prepararea capsulelor amilacee (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic , 2004) Pentru ob inerea casetelor coca se introduce ntre cele 2 pl ci unde este presat i nc lzit timp scurt la aproximativ 1000C. Pentru a nu rezulta ca ete friabile se adaug pastei n prealabil ulei, glicerin i de asemenea agen i de conservare. Dup extragerea de pe matri e se las un tip de 48 de ore la aer pentru a fixa o anumit umiditate, apoi se taie i se ambaleaz n cutii de carton. c) Umplerea capsulelor amilacee. Umplerea capsulelor amilacee se face prin: - introducerea n capsule a pulberilor divizate de pe cartele din plastomeri; - sau prin divizarea direct n capsulele amilacee a ezate apropiat pentru a elimina eventualele erori. d) Conservare. Capsulele se p streaz ferite de umiditate n cutii. C. Capsule gelatinoase (Capsulae) C1. Generalit i a) Defini ie. Istoric

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Capsulele gelatinoase sunt nveli uri compuse dintr-un amestec de gelatin , glicerin i diferi i al i auxiliari ca: metilceluloza, alcoolul polivinilic etc. Aceste nveli uri s-au utilizat nc de la nceputul sec. al XIX-lea (1833) dar perfec ionarea lor are loc spre sfr itul secolului odat cu dezvoltarea intensiv a industriei de medicamente. b) Avantaje. Utilizarea capsulelor gelatinoase prezint urm toarele avantaje: - protec ia substan ei active de agen ii atmosferici; - prepararea simpl i rapid ; - dozare exact ; - dirijarea absorb iei; - condi ionare elegant ; - administrare comod . c) Dezavantaje. Nu se pot administra n capsule, ap sau solu ii apoase i nici substan e care reac ioneaz cu gelatina (s ruri de Fier, Tanin etc.). d) Clasificarea capsulelor. Capsulele se clasific dup mai multe criterii: d1) dup form : - capsule gelatinoase ovoidale; - capsule gelatinoase sferice; - capsule gelatinoase cilindrice; d2) dup consisten : - capsule moi; - capsule rigide (dure); - capsule operculate (cu capac); d3) dup modul de eliberare a substan ei medicamentoase: - cu efect imediat (eliberarea substan ei imediat); - cu ac iune prelungit ; - cu ac iune controlat ; d4) dup modul de preparare: - capsule ob inute prin imersie; - capsule tan ate; capsule ob inute prin picurare. C2. Formularea i prepararea capsulelor gelatinoase Pentru ob inerea capsulelor gelatinoase se utilizeaz gelatina i auxiliari care trebuie s corespund calitativ prevederilor din F.R. X sau altor normative de calitate. F.R. X admite n formula de preparare: - cel mult 3% pentru Talc; - cel mult 1% stearat de Magneziu, stearat de Calciu sau acid stearic; - cel mult 10% Aerosil. Auxiliarii utiliza i (conservan i, coloran i etc.) trebuie s fie cei admi i de Ministerul S n t ii i Familiei. Prepararea capsulelor comport 4 faze: - prepararea masei; - ob inerea capsulelor propriu-zise; - umplerea capsulelor cu substan ele medicamentoase; - nchiderea capsulelor. Capsulele se pot prepara prin mai multe metode utiliznd diferite tehnologii: a) Metoda imersiei Conform acestei metode gelatina hidratat cu apa necesar se nc lze te pe baia de ap cu glicerina i al i auxiliari pn la dizolvare. n acest amestec fluid se introduce forma n prealabil gresat (cu ulei de silicon sau ulei de parafin ). Dup imersie se scoate forma i se las pentru nt rire la loc r coros, apoi sunt scoase de pe form prin u oar trac iune manual . n continuare capsulele sunt uscate n etuv la aproximativ 20-300C.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.8. Forme metalice folosite la prepararea capsulelor (dup Fauli i Trillo, 1993) b) Metoda turn rii Const n turnarea materialului fluid pentru capsule n forme prealabil gresate. c) Metoda pl cii sau de preparare a capsulelor prin presiune n acest mod se ob in capsule tan ate. Metoda a fost elaborat n 1836 de Lavalle i Thevenot. Conform acestei metode substan ele medicamentoase se introduc ntre dou pl ci de gelatin care apoi sunt supuse presiunii. n acest mod se ob in industrial capsule gelatinoase sferice numite perle. Pl cile utilizate sunt prev zute cu scobituri sferice. Dup fixarea foi elor de gelatin pe pl ci (care n prealabil sunt gresate) acestea se nc lzesc astfel nct prin topire gelatina s fie repartizat uniform pe suprafa a pl cilor i a scobiturilor aferente. n cavit ile formate (scobituri) se introduce medicamentul care dup suprapunerea pl cilor i presare s se ob in capsulele. d) Metoda matri ei rotative Metoda este asem n toare variantei precedente cu excep ia c pl cile sunt nlocuite cu doi cilindri care se rotesc n sens opus pe suprafa c rora se g sesc scobituri de forma capsulelor. ntre cilindrii se introduc foi ele de gelatin care vor lua forma capsulei concomitent cu introducerea substan ei active. Un exemplu de astfel de ma in este cea a lui Schererr (vezi Figura 6.9.).

1 dispozitiv de alimentare; 2 substan a activ ; 3 folii de gelatin ; 4 val uri de formare; 5 capsule; 6 t ierea benzii de gelatin dintre capsule

Figura 6.9. Procedeul Schererr pentru prepararea capsulelor gelatinoase (dup Popovici A, Tehnologie farmaceutic , 2004) e) Metoda picur rii Se utilizeaz dispozitivul din figura de mai jos (ma ina Globex). Acest dispozitiv este format dintr-un tub cu pere ii dubli. n tubul interior curge lichidul de umplere a capsulelor n tubul exterior masa gelatinoas . Pic tura de solu ie medicamentoas este nconjurat de pelicule de gelatin care ajungnd n lichidul de r cire se solidific .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

1 container pentru solu ia de substan e medicamentoase; 2 solu ia medicamentoas ; 3 robinet; 4 manta cu duze reglabile; 5 orificiul de ie ire a masei; 6 capul duzei interioare; 7 ghivent pentru reglarea, respectiv nlocuirea mantalei cu duze; 8 tub metalic pentru solu ia de gelatin ; 9, 10 tub de nc rcare pentru solu ia de gelatin ; 11 robinet de reglare; 12 solu ie de gelatin ; 13 container pentru solu ia de gelatin

Figura 6.10. Prepararea capsulelor gelatinoase prin picurare cu aparatul Globex (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004)

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

C3. Tipuri de capsule gelatinoase a) Capsule gelatinoase moi (Capsulae Mollae) Capsulele gelatinoase moi au form ovoidal , sferic (perle) sau alungit , sunt elastice i utilizate pentru substan ele solide sau lichide n cantit i de 0,5-5 g. Capsulele gelatinoase moi se ob in din amestecuri de gelatin , glicerol, ap , sirop sau mucilagii n diferite propor ii de exemplu: Tabel 6.7. Formule de preparare a capsulelor gelatinoase moi
Ingrediente Gelatin Glicerol Ap Sirop simplu Mucilag de gum arabic Sorbitol Nipasol Gum arabic 1 25 g 25 g 50 g 2 23 g 45 g 32 g Formule 3 4 100 g 22 g 75 g 9 g 150 g 48 g 15 g 20 g 4g 0,17 g 6g 5 24 g 18 g 47 g 7g -

Perlele sunt capsule sferice i se utilizeaz pentru uleiuri volatile, tincturi, vitamine; b) Capsule gelatinoase dure Ca formul i mod de preparare acest tip de capsule sunt asem n toare capsulelor gelatinoase moi diferen a constnd n duritatea ridicat parametru realizat prin utilizarea unor cantit i crescute de gelatin i prin sc derea con inutului n glicerin . c) Capsule operculate c1) Generalit i Capsule operculate sunt capsule gelatinoase tari formate din doi cilindri nchi i la un cap t, cu diametre pu in diferite astfel nct s permit nchiderea capsulei prin u oar suprapunere i ap sare. Capsulele operculate utilizate sunt de diferite dimensiuni i n func ie de capacitate au fost numerotate de la 000 la 5 (cele cu num rul 5 au capacitatea cea mai mic ). Dimensiunile capsulelor operculate utilizate sunt prezentate n tabelul 6.8.: Tabel 6.8. M rimea capsulelor 000 00 0 1 2 3 4 5 Volumul n ml la greutatea specific = 1 1,37 0,95 0,68 0,50 0,37 0,30 0,21 0,13

Capsulele operculate sunt utilizate pentru ambalarea diferitelor medicamente sub form de pulberi sau granule. Utilizarea acestor capsule prezint urm toarele avantaje: - se pot fabrica u or; - protejeaz substan ele active fa de factorii externi (lumin , oxigen, umiditate etc.); - permit mascarea gustului nepl cut al unor substan e medicamentoase; - utiliznd diferi i coloran i se pot distinge diferite tipuri de capsule; - dezagregare corespunz toare; - se poate dirija absorb ia n func ie de materialul utilizat la prepararea nveli ului. c2) Prepararea capsulelor operculate Pentru prepararea acestui tip de capsule se utilizeaz gelatina amestecat cu ap n raport 1/2 al turi de al i auxiliari. Auxiliarii utiliza i la prepararea capsulelor pot fi de mai multe categorii i anume: - coloran i:se utilizeaz doar coloran i admi i de Ministerul S n t ii i Familiei i anume: galben de tartrazin , ro u de amarant, eritrozin etc.; - conservan i (parabeni);

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Gelatina utilizat la prepararea capsulelor trebuie s corespund unor norme severe de puritate i anume: - s nu aib miros sau gust nepl cut; - con inutul n metale grele s fie sub limitele admise; - s nu con in agen i patogeni etc. Prepararea capsulelor se realizeaz prin metoda imers rii. Amestecul de gelatin ap i auxiliari este nc lzit ntr-un recipient cu manta la 570C dup care se las cteva zile n repaus pentru degajarea aerului ncorporat. Solu ia limpede rezultat este utilizat pentru prepararea capsulelor utiliznd ma ini automate formate din urm toarele p i principale: - bac de imersie; - mecanism de imersie; - tuneluri de uscare; - band transport; - ajustoare; - sistem de ac ionare. Schema unei astfel de ma ini este prezentat n figura urm toare:

570C).

- agen i tensioactivi, glicerin etc.; - opacifian i (bioxid de titan care este suspendat n solu ia apoas a gelatinei nc lzit la

1. bac de imersie; 2 mecanism de imersie; 3,4,6,7 tunele de uscare, 5 band de transport; 8 ajustare; 9 sistem de ac ionare

Figura 6.11. Ma in de fabricat capsule operculate (Colton) (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) c3) Caracteristicile capsulelor operculate i factorii de care depind alegerea lor Capsulele operculate goale sunt de opt m rimi standard. Diferitele caractere specifice pentru fiecare dintre acestea sunt prezentate n tabelul 6.9.: Tabel 6.9. M rimile standard a capsulelor operculate
M rimea capsulei Volumul de umplere (ml Lungimea capsulei (mm) Diametrul capacului capsulei (mm) 000 1,37 28,00 9,90 00 0,95 23,50 8,40 0 0,68 21,30 7,62 1 0,50 19,30 6,90 2 0,37 17,90 6,35 3 0,30 16,10 5,71 4 0,21 14,10 5,20 5 0,13 10,30 4,82

Capsulele operculate goale se p streaz n recipiente nchise ermetic n condi ii de umiditate i temperatur controlate. O umiditate prea mare duce la deformarea capsulelor iar un aer prea uscat duce la uscarea accentuat a acestora devenind prea rigide i casante n acela i timp. Se consider potrivit o temperatura de 15-200C i o umiditate relativ cuprins ntre 35-65%. Alegerea capsulelor depinde de volumul amestecului de pulberi care va fi introdus n capsul ct i de culoarea necesar . Culoarea capsulei se alege n func ie de mai mul i factori: - necesitatea protec iei fa de lumin ; - mascarea con inutului; - pentru efect psihologic etc. Cnd n amestecul de pulberi care va fi introdus n capsule exist substan e fotosensibile se vor utiliza capsule opace care con in bioxid de titan i avnd culoare neagr , ro ie sau alb . Pentru a determina m rimea capsulei utilizate este nevoie de cunoa terea volumului aparent al amestecului de pulberi care va fi introdus n capsul . Acest parametru poate fi aflat prin

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

utilizarea unor tabele sau diagrame n care este indicat m rimea capsulei n func ie de densitatea lor aparent respectiv de cantitatea substan ei utilizat . c4). Umplerea i nchiderea capsulelor operculate Capsulele operculate pot fi umplute att cu materiale solide(pulberi, granule, microcapsule, microcomprimate) ct i cu substan e de consisten semifluid sau fluid . Pentru umplerea cu pulberi sunt importante propriet ile reologice (de curgere) a materialului pulverulent. Nu toate substan ele au o curgere uniform , dezavantaj care poate duce la o dozare necorespunz toare. Acest dezavantaj poate fi datorat adezivit ii particulelor din compozi ia amestecului care va fi introdus n capsule fie datorit umidit ii acestui material. Exemple de pulberi care manifest greut i n ce prive te curgerea sunt: bicarbonatul de sodiu, s rurile de chinin etc. Pentru corectarea acestui inconvenient se procedeaz la uscarea materialului pn la umiditatea admis ct i la adaosul unor lubrifian i care mbun t esc caracterele reologice a amestecului de pulberi ca de exemplu: stearat de magneziu 1%, aerosil 0,5-1% etc. n capsule pot fi condi ionate substan e lichide cu caracter lipofil. Capsulele nu pot fi umplute cu solu ii apoase deoarece apa dizolv nveli ul de gelatin . Lichidele ambalate trebuie s aib o anumit vscozitate pentru a fi evitat scurgerea acestora din capsul prin fenomenul de capilaritate. Ca agen i de vscozitate se poate utiliza un agent tixotrop care n timpul agit rii i umplerii capsulei nu cre te vscozitatea fluidului, n schimb la scurt timp dup umplerea acestuia transform con inutul ntr-un gel tixotrop. Umplerea capsulelor poate fi realizat n dou moduri: - utiliznd dispozitive manuale; - utiliznd dispozitive mecanizate. c4.1.) Umplerea capsulelor operculate utiliznd dispozitive manuale Un asemenea dispozitiv numit gelulier este format dintr-o plac prev zut cu orificii n care se introduc capsulele goale. Cu ajutorul unei manete se ridic c p celele apoi cu ajutorul unei plnii dozatoare este introdus materialul pulverulent. Dup introducerea amestecului de pulberi se ac ioneaz maneta n sens invers i c p celele sunt readuse pe corpul capsulelor realizndu-se mbinarea acestora. Un astfel de aparat este prezentat n figura 6.12.:

Figura 6.12. Gelulier (dup Fauli i Trillo, 1993) c4.2.) Modalit i de umplere a capsulelor n industria farmaceutic Umplerea capsulelor operculate n industria farmaceutic se realizeaz cu diferite tipuri de ma ini care lucreaz cu randamente ridicate de aproximativ 200.000 capsule pe or . Aceast ma in asigur urm toarele opera ii: - alimentarea ma inii cu capsule goale; - separarea capacului de corpul capsulei; - umplerea capsulei; - nchiderea capsulei umplute; - eliminarea capsulei din aparat. n afar de opera iile amintite acest tip de ma ini mai realizeaz urm toarele opera ii: depr fuirea capsulelor i asigurarea nchiderilor. Ma inile industriale realizeaz umplerea capsulelor n flux liniar sau circular. n figurile urm toare sunt prezentate fazele umplerii capsulelor operculate cu material pulverulent la cele dou tipuri de ma ini.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.13. Schema umplerii automate a capsulelor operculate n flux liniar (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004)

Figura 6.14. Umplerea capsulelor operculate n flux circular (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Pentru asigurarea umplerii uniforme se utilizeaz dispozitive dozatoare avnd construc ii diferite: - dozator cu melc; - dozator cu disc; - dozator cu tubu or etc. Schema umplerii capsulelor operculate utiliznd dispozitiv de melc este prezentat n figura 6.15.:

Figura 6.15. Umplerea capsulelor operculate cu dispozitiv de melc (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) nchiderea capsulelor este foarte important i se realizeaz n diferite moduri: - prin aplicarea unei benzi de gelatin la nivelul contactului dintre cele dou p r i ale capsulei (ntre capacul capsulei i corpul capsulei); - prin sudarea celor dou p r i ale capsulei cu ajutorul unui dispozitiv termoelectric cu ac care nmoaie gelatina n dou puncte la locul de mbinare; - prin utilizarea unor capsule speciale care prin construc ia lor asigur blocarea capacului dup aplicare, de exemplu: Coni-Snap, Lok-Caps etc. Pentru protec ia capsulelor fa de agen ii externi (aer, umiditate etc.) sau pentru a preveni difuziunea con inutului prin pere ii capsulei, se poate aplica siliconarea capsulelor umplute. Siliconarea se realizeaz prin introducerea capsulelor ntr-o solu ie con innd 5% r in siliconic DC 803 dizolvat n cloroform. d) Capsule durate (capsule enterosolvente) Sunt capsule rezistente la pH-ul gastric dar care se desfac la pH-ul alcalin din intestin. Enterosolubilizarea se poate realiza prin mai multe moduri i anume: d1.) Prin formolizarea gelatinei

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Opera ia const n expunerea capsulelor operculate la formaldehid de anumite concentra ii un timp determinat. Expunerea capsulelor poate fi realizat n mai multe moduri i anume: - prin men inerea capsulelor ntr-o atmosfer saturat cu vapori de formol n etuv timp de 30 de minute; - prin introducerea capsulelor timp de 60 de minute ntr-o solu ie de formaldehid n concentra ie de 1-3%; - prin introducerea capsulelor timp de 5-10 minute n solu ie de formaldehid 5% dup care sunt introduse n alcool concentrat. d2) Prin utilizarea unui excipient enterosolubil (gastrorezistent) excipien i care au fost prezenta i n capitolele: Drajeuri, Pilule etc. i anume: Acetoftalat de celuloz , Eudragit L, Eudragit S etc. Capsulele enterosolubile trebuie s reziste timp de cel pu in 2 ore ntr-o solu ie acid de pepsin dar s se desfac n cel mult 60 de minute ntr-o solu ie bazic de pancreatin . e) Spansule Sunt capsule operculate care con in n interiorul lor un amestec de granule enterosolubile cu granule gastrosolubile. Datorit nveli ului diferit al granulelor respective se realizeaz o cedare prelungit a substan elor active. f) Capsule gelatinoase rectale Aceste capsule au form alungit de 2-6 cm i un diametru de 1-2 cm i sunt elastice avnd pere ii forma i dintr-un strat sub ire i rezistent de gelatin . n aceste capsule se introduc doze unitare con innd diferite substan e medicamentoase sub form de solu ii, suspensii, emulsii etc. g) Bicapsule Aceste preparate con in dou capsule, una de dimensiuni mai mici con innd o anumit substan i alta de dimensiuni mai mari con innd o alt substan i n care este introdus capsula de dimensiuni mai mici. Cele dou capsule con in de obicei substan e incompatibile sau sunt preparate care asigur o cedare treptat a substan elor respective i anume: ini ial este cedat con inutul din capsula exterioar (capsula de dimensiuni mai mari), avnd un nveli gastro-solubil iar ulterior este cedat con inutul din capsula mai mic care poate avea un nveli enterosolubil.

6.2.3. Caractere, control, ambalarea i conservarea capsulelor

A. Caractere i control La capsule se controleaz urm torii parametrii: A1. Descriere (aspect). Capsulele trebuie s prezinte urm toarele caracteristici legate de aspect n func ie de tipul de capsule dup cum urmeaz : - capsule gelatinoase tari (capsule operculate) sunt preparate din gelatin , avnd form de cilindri alungi i rotunji i la capete care se nchid prin suprapunere i con in de obicei amestecuri de substan e sub form de pulberi sau granulat; - capsule gelatinoase moi (perle) sunt formate dintr-un nveli continuu i moale de gelatin , avnd form sferic sau oval . Aceste capsule con in substan e active lichide sub form de past sau substan e solide n solu ie; - capsule amilacee (ca ete) sunt preparate din amidon, au form de cilindri pla i a c ror diametre difer pu in ca m rime permi nd nchiderea acestora prin suprapunere i u oar ap sare. Aceste capsule con in substan e sau amestecuri de substan e sub form de pulberi. A2. Dezagregarea (F.R. X). Conform F.R.X dezagregarea capsulelor trebuie s aib loc n urm torul mod: - capsulele gelatinoase gastrosolubile trebuie s se dezagrege n cel mult 30 de minute dac monografia nu prevede altfel; - capsulele gelatinoase enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n solu ie de pepsin acid timp de 120 de minute dar trebuie s se dezagrege n cel mult 60 de minute n solu ie bazic de pancreatin ; - capsulele amilacee trebuie s se transforme n prezen a apeintr-o mas moale n 30 de secunde. A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se iau n lucru 20 de capsule dup care se cnt re te o capsul intact care apoi se deschide, se ndep rteaz con inutul i se cnt re te nveli ul capsulei. n cazul capsulelor gelatinoase moi dup ndep rtarea con inutului nveli ul se spal n prealabil n eter sau cu un alt solvent potrivit, se usuc pn nu se mai percepe mirosul de solvent apoi se cnt re te. Diferen a dintre cele dou

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

cnt riri reprezint masa con inutului. Determinarea se repet pe nc 19 capsule i se calculeaz masa medie a capsulelor. Fa de masa medie calculat masa individual a con inutului unei capsule poate prezenta abaterile procentuale prev zute n coloanele A din tabelul 6.10. sau pentru cel mult 2 capsule se admit abaterile procentuale prev zute n coloanele B: Tabel 6.10.
Masa medie a con inutului capsulei Pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis Capsule gelatinoase Capsule amilacee A B A B 10% 20% 15% 30% 7% 15% 12% 24%

A4. Dozare. Determinarea con inutului de substan activ se realizeaz n urm torul mod: se cnt re te pulberea con inut n 20 de capsule c rora li s-a determinat n prealabil masa medie. Con inutul n substan activ se determin conform prevederilor din monografia respectiv . Fa de con inutul declarat n substan activ Se admit abaterile procentuale prev zut n tabelul 6.11.: Tabel 6.11.

Con inutul declarat n substan Pn la 10 mg 10 mg pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg activ pe capsul Abatere admis 10% 7% 5%

A5. Identificarea. Determinarea se face conform indica iilor din monografia respectiv . B. Ambalare i conservare Capsulele se conserv n recipiente bine nchise la umiditate relativ temperatur de maxim 300C. potrivit i o

6.2.4. Capsule oficinale n F.R. X

1. Capsulae Ampicillini Capsule cu ampicilin Capsulele cu ampicilin con in 250 mg ampicilin pe capsul . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic betalactamic.

2. Capsulae Cyclophosphamidi Capsule cu ciclofosfamid Capsulele cu ciclofosfamid con in 50 mg ciclofosfamid pe capsul . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: citostatic.

3. Capsule Natrii Iodidi [131I] Capsule cu iodur [131I]de sodiu Capsulele cu iodur [131I] de sodium con in 3,7; 185; 370 i 925 MBq pe capsul (0,1M 5; 10) i 25 mC I pe capsul ). Capsulele cu iodur [131I] de sodium con in radionuclidul Iod-131 adsorbit pe hidrogenofosfat de disodiu anhidru. Solu ia de iodur [131I] de sodium folosit pentru prepararea capsulelor cu iodur [131I] de sodium con ine tiosulfat de sodiu sau al i agen i reduc tori. Iodul-131 este un izotop radioactiv al iodului i se ob ine prin iradierea cu neutroni a telurului. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: tireotoxicoz , cancer tiroidian, gu .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

4. Capsule Oxacillini Natrici Capsule cu oxacilin sodic Capsulele cu oxacilin sodic con in 250 mg oxacilin pe capsul . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic. 5. Capsulae Retinoli Acetatis Capsule cu acetat de retinol Sinonim: capsule cu acetat de vitamina A Capsulele cu acetat de retinol con in 50.000 U.I. acetat de retinol pe capsul . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: n hipovitaminoz A. 6. Capsulae Rifampicini Capsule cu rifampicin Capsulele cu rifampicin con in 150 mg sau 300 mg rifampicin pe capsul . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic antituberculos.

7. Capsulae Tetracyclini Hydrochloridi Capsule de clorhidrat de tetraciclin Capsulele cu clorhidrat de tetraciclin con in 250 mg clorhidrat de tetraciclin . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic cu spectru larg. 8. Capsulae E-Tocopherolo Acetatis Capsule cu acetat de E-tocoferol Sinonim: capsule cu vitamina E. Capsulele cu acetat de E-tocofenol con in 100 mg acetat de E-tocoferol pe capsul . Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipovitaminoz E, antioxidant, intervine n sinteza nucleoproteidelor.

6.3. GRANULATE. GRANULATA (F.R. X)

Sinonime: zaharuri granulate, granule.

6.3.1. Generalit i
A. Defini ie Granulele sunt preparate farmaceutice solide, constituite din particule de form neregulat , vermicular , cilindric sau sferic care con in substan e active i substan e auxiliare destinate administr rii interne. B. Avantaje. Granulele prezint urm toarele avantaje: - sunt mai conservabile dect pulberile; - mascheaz gustul i mirosul nepl cut a unor substan e; - administrare comod (utilizate mai ales n pediatrie); - dirijarea absorb iei. C. Dezavantaje: - granulele nu asigur o repartizare exact n doze unitare a substan ei active, fapt pentru care nu se utilizeaz pentru administrarea substan elor toxice sau puternic active.

6.3.2. Formularea granulatelor

Sub form de granulate se prelucreaz de obicei substan ele medicamentoase utilizate n doze mai mari ca: vitamine, tonice, extracte vegetale etc., iar con inutul de substan activ este n general 10-20%. Pentru a deosebi diferite tipuri de granulate se utilizeaz diferi i coloran i i de asemenea diferite arome.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

F.R. X prevede urm toarele aspecte legate de formularea granulelor: La formularea i prepararea granulatelor se pot folosi corectori de gust, miros i coloran i aproba i de M.S. n formula de preparare urm toarele substan e nu trebuie s dep easc limitele prev zute: - talcul 3% din masa granulatelor; - acidul stearic, stearatul de calciu i stearatul de magneziu cel mult 1% din masa granulatelor; - aerosilul cel mult 10% din masa granulelor. n func ie de scopul terapeutic urm rit avem dou tipuri de granulate: - zaharuri granulate; - granulate acoperite. A. Zaharurile granulate sau granule neacoperite, sunt formate din substan e active, zah r i al i auxiliari. n func ie de compozi ie pot fi: - zaharuri granulate obi nuite; - zaharuri granulate efervescente care con in n compozi ie pe lng al i auxiliari i o substan acid i una bazic care n contact cu apa reac ioneaz elibernd bioxid de carbon i producnd efervescen . B. Granulate acoperite. Sunt constituite din substan e active i excipien i dar acoperite cu o pelicul protectoare care poate fi gastrosolubil sau enterosolubil n func ie de con inutul granulatelor.

6.3.3. Prepararea granulatelor

6.3.1.1. Prepararea granulatelor neacoperite Pentru ob inerea acestei forme se utilizeaz dou metode oficializate de F.R. X: - granularea pe cale uscat ; - granularea pe cale umed . A. Granularea pe cale uscat Metoda se utilizeaz pentru substan e sensibile la umiditate i c ldur . Pentru asigurarea unei aderen e corespunz toare ntre particulele individuale este nevoie de lian i care sunt ad uga i sub form de pulberi uscate. Granularea pe cale uscat comport dou faze: - comprimarea amestecului; - zdrobirea comprimatelor. A1. Comprimarea amestecului se poate realiza n diferite moduri, de exemplu: - comprimarea propriu-zis cnd amestecul de substan activ + excipient este comprimat ob inndu-se comprimate mari numite brichete; - prin presare ntre cilindrii cnd materialele sunt introduse ntre 2 cilindri orizontali care se rotesc n sens opus. Pulberea din plnie este condus ntre cilindrii cu ajutorul unui dispozitiv melc, este presat i apoi colectat ntr-un recipient. Schema unui astfel de aparat este prezentat n figura 6.16.:

a tu de umplere; b alimentator cu spiral ; c camer de dezaerare; d val uri de compactizare

Figura 6.16. Schema compactorului Hutt cu 2 cilindri (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) A2. Brichetele sau pl cile ob inute se transform separarea granulatelor de pulbere se face prin cernere. n granulate prin zdrobire, apoi

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Granularea pe cale umed Substan a activ se amestec cu auxiliarii necesari (aglutinan i, dezagregan i, edulcoran i, coloran i, aromatizan i) i sunt transforma i n granulate. Procesul se desf oar n urm toarele faze: B1. Omogenizarea pulberilor i aglutinarea: substan a activ se amestec cu excipien i solizi, apoi se aglutineaz cu un liant lichid potrivit (siropul simplu) pn la ob inerea unei paste omogene plastice. Aglutinarea se mai poate realiza i cu: - solven i (ap , alcool de diferite concentra ii); - solu ii aglutinante (gelatin 1-10%, gum arabic 10%, metilceluloz 4%, C.M.C. sodic 2-6% etc.); - cu pulberi care m resc aderen a (lactoz , zaharoz , carbonat de calciu etc.). B2. Granularea: const n transformarea masei umede n conglomerate numite granulate. Opera ia se poate realiza: a) manual (la nivel de farmacie) cnd materialul supus granul rii este presat pentru a traversa o suprafa perforat (sit , plas perforat ). Pentru ob inerea granulelor n farmacie se utilizeaz sita III iar granulele ob inute sunt colectate n t vi. b) n industrie ob inerea granulatelor se face cu diferite aparate adaptate la ob inerea unor cantit i mari de granulat. n continuare vor fi prezentate cteva tipuri de granulatoare utilizate n industrie. b1) Granulatorul clasic prezentat n figura de mai jos, este compus dintr-un tambur cilindric perforat, cu ax de rota ie orizontal sau vertical, sau cu piston avnd o mi care rotativ . Acest tip de aparat este prezentat n figura 6.17.:

Figura 6.17. Granulatorul clasic (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) b2) Granulatorul oscilant format dintr-un corp metalic semicilindric a ezat orizontal n interiorul c ruia oscileaz cu o frecven de 50-150 semirot/min o pies metalic format din 4-6 bare metalice paralele cu suprafa perforat . Mi c rile piesei metalice sunt semirotative n dublu sens. Acest tip de aparat este prezentat n figura 6.18.

Figura 6.18. Granulatorul oscilant (dup Faulii Trillo, 1993) b3) Granulatorul rotativ este format dintr-un rotor cu palete care se nvrtesc cu vitez mic n interiorul unui cilindru de pnz perforat (vezi Figura 6.19.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.19. Granulatorul rotativ (dup Faulii Trillo, 1993) b4) Granulatorul rotativ cu cilindru este format din 2-3 cilindrii perfora i paraleli i apropia i care se nvrtesc n sens opus. Amestecul de granulat este adus ntre cilindrii de unde n urma presiunii cilindrului este for at s traverseze cilindrii de la exterior spre interior.

Figura 6.20. Granulatorul cu cilindrii (dup Faulii Trillo, 1993) b5) Granulatorul cu ciocane ob inerea granulatelor se realizeaz datorit lovirii amestecului supus granul rii de c tre ciocane care se rotesc cu vitez foarte mare. c) Metode speciale de granulare c1) Granularea n turbin . Materialul supus granul rii se introduce sub form de pulbere n turbina care se rote te cu vitez de 30 rot/min, dup care pulberea este umectat cu lichid prin intermediul unui pistol de pulverizare. Dup umectare n turbin se introduce un curent de aer cald pn la uscarea granulatelor. c2) Procedeul Wurster utilizeaz aparatul prezentat n figura 6.21. Aparatul este compus dintr-o coloan cilindric mai ngust la partea inferioar dect n partea superioar . Prin partea de jos a aparatului este introdus aerul nc lzit, care men ine n suspensie particulele de pulbere introduse printr-un tub lateral (4,5) i care sunt acoperite de solu ia introdus din rezervor (1) cu ajutorul pompei (2) i pulverizat cu dispozitivul de pulverizare (3). Dup uscare particulele cad n por iunea l rgit a coloanei datorit diferen ei de presiune, de unde sunt colectate cu ajutorul unui ventilator de absorb ie (10) i colectate ntr-un recipient.

Figura 6.21. Schema dispozitivului de granulare Wuster B3) Uscarea granulatelor

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Granulatele sunt supuse usc rii. Uscarea se realizeaz n func ie de cantitatea i compozi ia granulatelor. Pentru uscare granulele se pun pe t vi emailate n grosime de pn la 2 cm. Opera ia se realizeaz n etuv sau n camera de uscare. Uscarea se realizeaz ncet la temperatur constant de aproximativ 30-400C i poate dura pn la 6-12 ore. B4) Cernerea i sortarea granulatelor Dup uscare granulatele se cern prin sita nr. IV pentru a ndep rta pulberea (care se regranuleaz ) apoi se trec prin sita nr. I pentru uniformizarea granulatelor. 6.3.3.2. Ob inerea granulatelor efervescente Zaharurile efervescente con in substan e care n mediu apos reac ioneaz elibernd bioxid de carbon. n compozi ia acestor granulate intr substan e cu caracter bazic (bicarbonat de sodiu) i substan e cu caracter acid (acid citric, acid tartic etc.). Pentru prepararea granulatelor efervescente se va evita utilizarea apei. Pentru ob inerea acestui tip de granulate se pot utiliza mai multe metode: - aglutinarea amestecului de pulbere cu alcool concentrat; - granularea separat a substan ei acide de cele bazice; - prin nc lzirea amestecului de pulbere, cnd granularea se produce prin nmuierea componentelor. 6.3.3.3. Ob inerea granulatelor acoperite Granulatele acoperite numite i obduse sunt granulate obi nuite care sunt acoperite cu un film de polimer. Acoperirea se realizeaz din diferite motive: - protejarea con inutului de pH-ul gastric; - mascarea mirosului i gustului nepl cut; - dirijarea absorb iei; - motive de ordin estetic etc. Ca substan e utilizate la acoperire pot fi; - acetoftalat de celuloz n solven i organici; - ulei de silicon n solven i apolari etc.

6.3.4. Caractere i control. Conservare

A. F.R. X prevede controlul urm torilor parametrii: A1. Aspect. Granulatele se prezint sub form de fragmente vermiculare, cilindrice sau sferice, uniforme cu gustul, mirosul i culoarea componentelor. Granulatele acoperite trebuie s aib un nveli uniform i continuu, A2. M rimea particulelor. Se examineaz con inutul unui recipient sau pe 20 g granulat care se aduc pe o sit cu latura ochiului de 0,8 mm (sita nr. 4). Se agit u or i se cnt re te din nou. Diferen a ntre cnt riri poate fi maxim 10% raportat la masa luat n lucru. A3. Dezagregarea. Se determin pe 3 g granulat. Zaharurile granulate trebuie s se dezagrege n ap n cel mult 15 minute. Zaharurile efervescente n maxim 5 minute. Zaharurile acoperite n cel mult 1 or . Granulele acoperite enterosolubile trebuie s reziste cel pu in 2 ore ntr-o solu ie acid de pepsin i s se dezagrege n maxim 1 or ntr-o solu ie bazic de pancreatin . A4. Masa total pe recipient. Se stabile te prin cnt rirea individual a con inutului din 10 recipiente. Fa de greutatea declarat pe recipient se permit urm toarele abateri: Tabel 6.12. Masa declarat pe recipient Pn la 10 g 10 g pn la 50 g 50 g pn la 100 g 100 g i mai mult de 100 g Abatere admis 5% 3% 2% 1%

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

A5. Dozarea. Con inutul n substan activ se determin conform monografiei folosind amestecul ob inut prin omogenizarea con inutului din cel pu in 3 recipiente. Fa de cantitatea de substan activ declarat se admit urm toarele abateri: Tabel 6.13. Con inut declarat n substan Pn la 0,1% 0,1% pn la 0,5% 0,5% i mai mult de 0,5% activ Abatere admis 10% 7,5% 5%

B. Conservarea. Se realizeaz n recipiente bine nchise. Granulele efervescente se conserv n recipiente bine nchise n prezen a substan elor deshidratante. C. Administrarea. Se realizeaz la volum cu lingura sau linguri a. Granulele efervescente nu se administreaz ca atare ci numai dup dizolvarea lor n ap .

6.4. PILULE. PILULAE (F.R. X)

6.4.1. Generalit i
A. Defini ie Pilulele sunt preparate farmaceutice solide, de form sferic cu o greutate de aproximativ 0,2-0,3 g ob inute prin modelare din una sau mai multe substan e utiliznd excipien i potrivi i i destinate administr rii interne. B. Istoric. Pilulele au fost utilizate nc din antichitate. Referiri legate de utilizarea acestei forme se g sesc n lucr rile: - Pent Sao din China antic 2.500 . Hr.; - Papirusul Ebers; - operele lui Hipocrates; - scrierile lui C. Galenus. n ara noastr primele referiri la aceste forme se g sesc n Historia ieroglific a lui Dimitrie Cantemir. Denumirea de pilul dat acestei forme provine din limba latin de la cuvintele pilula sau parva pila (minge mic ). n trecut pilulele au reprezentat o form foarte important . n ultimii ani locul acestei forme a fost luat de alte forme moderne cum sunt: drajeuri, comprimate, capsule etc. C. Avantaje. Pilulele prezint urm toarele avantaje: - posibilitatea administr rii unui tratament individualizat; - posibilitatea administr rii de substan e medicamentoase n doze unitare; - mascarea mirosului i gustului nepl cut a unor substan e medicamentoase; - posibilitatea dirij rii absorb iei prin utilizarea unor nveli uri corespunz toare (gastro sau enterosolubile). D. Dezavantaje: - prepararea mai pu in igienic ; - nu au o prezentare estetic similar altor forme farmaceutice solide perorale. E. Clasificare. Pilulele pot fi clasificate dup mai multe criterii: E1. Dup mas , form i volum: - pilule propriu-zise cu diametrul de 6-8 mm, greutate de 0,2-0,3 g i form sferic ; - micropilule cu diametrul de 2-3 mm, greutate de 0,05 g i form sferic ; - boluri cu greutatea de aproximativ 5 g pentru uz uman i pn la 50 g pentru uz veterinar, de form sferic sau ovoidal . E2. Dup efectul terapeutic: - pilule laxative; - pilule tonice; - pilule sedative, antidepresive etc. E3. Dup modul de preparare: - pilule ob inute prin modelare; - pilule ob inute prin picurare; - pilule ob inute prin turnare;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.4.2. Formularea pilulelor

Pentru ob inerea pilulelor se utilizeaz : - substan e active; - auxiliari (excipien i) A. Substan ele active pot fi diverse ca origine i efect i anume: substan e anorganice, substan e organice de sintez , sau de origine vegetal (uleiuri, extracte, rezine etc.). B. Excipien ii sunt utiliza i pentru ob inerea formei i se aleg n func ie de caracterele fizico-chimice ale substan elor active i de cantit ile n care acestea sunt prescrise. Excipien ii trebuie s ndeplineasc cteva condi ii i anume: - s fie iner i chimic i terapeutic; - s aib o bun conservabilitate; - s corespund exigen elor pentru care au fost ale i; - s fie avantajo i din punct de vedere economic. Excipien ii utiliza i se pot clasifica dup urm toarele criterii: B1. Dup starea fizic : - excipien i lichizi; - excipien i moi; - excipien i solizi. B2. Dup rolul ndeplinit: a) Excipien i aglutina i (adezivi, lian i) au rolul de a cre te coeziunea particulelor i a contribui la ob inerea masei pilulare. n acest scop se pot utiliza diferite substan e sau forme ca de exemplu: a1. sirop de glucoz ; a2. sirop simplu; a3. mierea de albine; a4. mucilagul de metilceluloz , C.M.C. Na, Tragacanta; a5. unguent de glicerin (conform F.R. X); a6. polietilenglicoli; a7. unt de cacao; a8. excipient cu drojdie de bere care se prepar dup urm toarea formul : Drojdie de bere Zah r Ap Glicerin 100 g 45 g 50 g 30 g

Siropul preparat prin dizolvarea zah rului n ap se utilizeaz pentru triturarea drojdiei. Dup ob inerea unei mase omogene se adaug glicerin dup care se nc lze te amestecul pe baia de ap , evapornd apa pn la ob inerea unui excipient de consisten potrivit . a8. Sirop de Caramel. Acest sirop se prepar n urm torul mod: se cnt resc 75 g zah r ntr-o mensur , dup care se nc lze te zah rul pe sita de azbest sau la alt surs caloric pn cnd masa substan ei scade la 63 g. n continuare se adaug ap pn la 100 g i se continu nc lzirea pn la omogenizare. b) Excipien i dezagregan i sunt excipien ii care n prezen a apei i m resc volumul contribuind astfel la dezagregarea pilulelor n tractul digestiv. n acest scop se pot utiliza: amidonul, glicerina etc. c) Excipien i diluan i sunt utiliza i n prescrip ii n care substan ele active sunt prescrise n cantit i mici, cantitatea lor fiind insuficient pentru a ob ine pilule de 0,2-0,3 g. d) Excipien i adsorban i sunt utiliza i pentru prescrip iile n care sunt substan e lichide sau moi i contribuie la ob inerea unei mase plastice care se poate modela corespunz tor. n acest scop se pot utiliza: pulberi vegetale, amidon, caolin etc. e) Excipien i conspergan i sunt pulberi fine care sunt ad ugate dup rotunjirea pilulelor i au scopul de a mpiedica aderen a pilulelor. Ca excipien i conspergan i se utilizeaz : pulberea de licviri ie, pulberea de licopodiu, carbonat de calciu etc.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.4.3. Prepararea pilulelor

Pilulele se pot prepara prin: - modelare manual ; - picurare; - turnare n forme. A. Prepararea pilulelor prin modelare manual . Prepararea pilulelor prin aceast metod are urm toarele faze: A1. Ob inerea masei pilulare. Substan ele active fin pulverizate se tritureaz n mojar cu excipien ii lua i n lucru pn la ob inerea unei mase plastice omogene u or de modelat. Cnd n formula de pilule sunt prescrise substan e lichide (tincturi) sau fluide, acestea se evapor pe baia de ap . Dac n formula prescris sunt substan e hidrofobe acestea se prelucreaz prin emulsionare. A2. Ob inerea magdaleonului. Masa pilular este transformat ntr-un cilindru sub ire de lungimea cu itului pilularului numit magdaleon. Magdaleonul se ob ine pe cadrul pilularului confec ionat din lemn, iar pentru a mpiedica aderen a acestuia de pilular se utilizeaz conspergan i. Pentru substan ele colorate sau cu miros puternic rularea magdaleonului se face pe o coal de hrtie pergaminat . Magdaleonul se poate ob ine i utiliznd presa pentru supozitoare, utiliznd o matri cu diametru potrivit. A3. Divizarea magdaleonului n pilule. Magdaleonul ob inut se taie n pilule cu ajutorul pilularului. Pilularul este compus dintr-o plac dreptunghiular din lemn cu anumite adncituri: una pentru montarea cu itului fix al pilularului i alta pentru rotunjirea pilulelor. Cu itul fix al pilularului este dreptunghiular i se monteaz pe l imea pilularului avnd pe l imea cu itului an uri semicilindrice paralele desp r ite de o muchie ascu it . Magdaleonul se fixeaz pe lungimea cu itului. T ierea magdaleonului se realizeaz cu un cu it mobil asemeni celui fix ac ionat manual printr-o mi care caracteristic ob inndu-se astfel pilulele propriu-zise. Pentru a ob ine pilule corespunz toare este indicat ca diametrul magdaleonului s fie cu 1/5 mai mic dect distan a dintre muchiile an urilor semicilindrice a cu itului.

Figura 6.22. Pilular (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) A4. Rotunjirea i conspergarea pilulelor. n urma t ierii pilulelor este necesar rotunjirea care se realizeaz cu un disc din lemn. Dup rotunjirea pilulelor acestea se consperg pentru a diminua aderen a interpilular pe timpul conserv rii. B. Prepararea pilulelor prin picurare La mijlocul secolului al XX-lea diferi i speciali ti ca Johanson, Miller i al ii au pus la punct o nou metod de ob inere a pilulelor. Metoda const n picurarea masei pilulare fluide ntr-un lichid r cit nemiscibil cu masa astfel nct s se realizeze solidificarea pilulelor ob inute. Pentru realizarea acestui deziderat este nevoie de excipien i potrivi i i de un lichid de r cire potrivit. Ca excipien i hidrosolubili se utilizeaz : polietilenglicoli, mas gelatinoas etc. Ca excipien i liposolubili se pot utiliza: ulei de cacao sau alte gr simi hidrogenate. Lichidul de r cire poate fi: alcoolul, apa, uleiul. Pentru ob inerea pilulelor n acest mod este nevoie de un aparat de picurare compus din trei p r i: - un rezervor;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- o plnie de picurare; - un vas colector. Pentru ob inerea unor pilule corespunz toare se impun urm toarele condi ii: - substan a activ s fie solubil sau miscibil cu excipientul ales; - natura fizico-chimic a excipientului s fie opus lichidului r citor; - densitatea lichidului r citor s fie inferioar masei pilulare; - diametrul tubului de picurare s fie calibrat corespunz tor; - temperatura masei pilulare topite s fie doar cu cteva grade mai mult dect temperatura lichidului r citor.

Figura 6.23. Dispozitivul lui Sandell pentru prepararea pilulelor prin picurare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Pilulele prin picurare se prepar n urm torul mod: substan a medicamentoas se dizolv , se emulsioneaz sau se suspend ntr-un lichid aflat ntr-un rezervor n care amestecul este termostatat la temperatura necesar astfel nct masa fluid a amestecului s picure printr-un orificiu calibrat cu o anumit vitez n lichidul r citor. Dup solidificare pilulele se separ de lichidul r citor i dac este necesar se vor consperga. C. Prepararea pilulelor prin turnare n tipare Este o metod rapid , comod care const n turnarea amestecului lichid de substan activ i excipien i n tipare de form sferic . n func ie de substan a activ se pot utiliza excipien i: - hidrosolubili (polietilenglicoli 400-600 etc.); - liposolubili (unt de cacao, gr simi hidrogenate). Tiparele utilizate pentru turnare au form sferic iar volumul trebuie sa fie corespunz tor pentru a ob ine pilule de 0,2-0,3 g. Cantitatea de excipient necesar se calculeaz cu urm toarea formul : x = n A (f1s1 + f2s2+...+ fnsn) x cantitatea de excipient necesar ; f factor de dislocuire; s cantitatea substan ei active; n num rul de pilule care se prepar ; A greutatea unei pilule n grame. D. Acoperirea pilulelor Acoperirea pilulelor se poate realiza n dou moduri: - acoperirea cu pulberi inerte; - acoperirea cu pelicule continue. D1. Acoperirea cu pulberi numit i conspergare, a fost prezentat la prepararea pilulelor prin modelare manual . n acest scop se pot utiliza urm toarele pulberi:  licopodiu pulbere vegetal fin ;  pulberea de licviri ie sau de alteea sunt de asemenea pulberi vegetale fine i adsorbante;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

 amidonul utilizat pentru pilulele lipsite de umiditate, deoarece n prezen a apei se transform n coc (o mas vscoas );  caolinul utilizat pentru substan e oxidante (permanganatul de potasiu, nitratul de argint);  grafitul pentru pilulele cu s ruri feroase pentru a proteja substan a de oxidare. D2. Acoperirea cu pelicule continue. n acest scop se utilizeaz solu ii cu diferite substan e care acoper pilulele cu un strat fin protector dar care permite dezagregarea. n func ie de compozi ia peliculei avem dou tipuri de pelicule: - gastrosolubile; - enterosolubile. a) Acoperirea cu pelicule gastrosolubile. n acest scop se utilizeaz urm toarele modalit i: - Obduc iunea este acoperirea pilulelor cu foi e inerte chimic (argint, staniol). Metoda a fost utilizat nc de Avicena (aproximativ 1000 d.Hr.); - Tolularea const n acoperirea pilulelor cu o solu ie eteric de balsam de tolu 20%. Pilulele se agit circular ntr-o patentul sau capsul de por elan pn la evaporarea eterului apoi dac este nevoie se usuc n etuv ; - Gelatinizarea const n acoperirea pilulelor cu o solu ie care con ine: gelatin (10%), zah r, gum arabic nc lzindu-se pn la ob inerea unor pelicule corespunz toare. - Acoperirea prin drajefiere const n acoperirea pilulelor cu un strat drajefiant format din zah r. Pilulele umectate cu mucilag de gum arabic se introduc ntr-un vas unde se g se te pulberea de zah r, lactoz , talc. Vasul se nc lze te i se rote te energic. b) Acoperirea cu pelicule enterosolubile Aceste pelicule se aplic pilulelor care con in substan e iritante pentru mucoasa gastric sau care se descompun n pH gastric. n acest sens se utilizeaz urm toarele modalit i de acoperire: - Acoperirea cu salol. n acest scop se utilizeaz o solu ie etero-alcoolic de salol 5% con innd i acid tanic 1,25%. Taninul are rolul de a diminua viteza de evaporare a eterului i de a favoriza adeziunea salolului. - Keratinizarea const n acoperirea pilulelor cu o pelicul de cheratin . n acest scop se pot utiliza solu ii de cheratin acid 7% (n acid acetic) sau solu ie de cheratin bazic 5% (amoniac 50 g i alcool 45 g). Tipul de solu ie utilizat este n func ie de compozi ia pilulei: - solu ie alcalin pentru pilule cu s ruri alcaline, pancreatina etc.; - solu ie acid pentru pilule cu s ruri de argint sau alte substan e cu caracter acid. - acoperirea cu erlac. Pilulele se acoper cu o pulbere conspergant (talc) apoi se introduce ntr-o capsul care se agit circular cu o solu ie erlac. La acoperirea a 100 g pilule se utilizeaz 1,5-3 g solu ie; - acoperirea cu Zein . Zeina este o protein vegetal extras din porumb insolubil n ap dar solubil n mediu alcoolic. Pentru acoperire se utilizeaz o solu ie de 5% zein cu 3% ulei de ricin; - acoperirea cu acetoftalat de celuloz . n acest scop se utilizeaz o solu ie care con ine 3% acetoftalat de celuloz dizolvat ntr-un amestec de acetat de etil i alcool 950 n cantit i egale.

6.4.4. Caractere i control. Conservare

Conform F.R. X pilulele trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - pilulele trebuie s fie uniforme ca m rime, greutate, s aib o form sferic men inut pe ntreaga perioad de valabilitate. - pilulele trebuie s fie omogene n sec iune (s nu se disting cristale nici diferen e de culoare); - varia ia n greutate se determin pe 30 pilule, 27 pilule trebuie c aib cel mult 10% abatere fa de greutatea medie. Pentru un num r de 3 pilule se admite o abatere de maxim 20%; - timpul de dezagregare trebuie s fie de cel mult dou ore. Proba se efectueaz pe 6 pilule conforme indica iilor de la monografia Compressi. Se consider dezagregate pilulele nmuiate care nu prezint un miez tare i care la u oar ap sare cu bagheta se deformeaz . Pilulele enterosolubile trebuie s reziste cel pu in 2 ore n solu ie acid de pepsin i s se dezagrege n maxim o or ntr-o solu ie bazic de pancreatin . - con inutul n substan activ se determin pe un num r de 3 pilule utiliznd o metod de dozare adecvat .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Conservarea. Pilulele se p streaz recomand prepararea la nevoie.

n vase uscate, bine nchise, ferite de lumin . Se

6.4.5. Exemple de pilule

1. Rp. Preparare Phenorbarbitali Coffeini Diazepami Massae pilularum Misce fiat pilulae Dentur tales doses No XXX D.S. seara 2-3X1 pilule/zi gmma 0,03 gmma 0,05 gmma 0,002 q.s.

Diazepamul se utilizeaz sub form de comprimate. Pentru a calcula num rul de comprimate necesare se procedeaz n urm torul mod: se va nmul i cantitatea de diazepam prescris cu num rul de administr ri i se mparte la cantit ile de substan con inute pe un comprimat astfel afl m num rul de comprimate necesare. Dup calcularea num rului de comprimate acestea se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare dup care se adaug restul substan elor prescrise n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor amestecndu-se pn la omogenizare. Dup omogenizare se adaug treptat masa pilular pn la ob inerea unei mase asem n toare plastilinei care apoi se transform n magdaleon (pe corpul pilularului). Lungimea magdaleonului trebuie s fie egal cu lungimea cu itului fix al pilularului. Magdaleonul astfel ob inut se pune pe partea fix a cu itului iar cu cu itul mobil se taie ob inndu-se astfel pilulele. Dup ob inerea pilulelor acestea se rotunjesc, se consperg , se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: efect tonosedativ. 2. Rp. Preparare Phenobarbitali Codeini phosphatis Tioridazini Papaverini hydrochloridi Massae pilularum Misce fiat pilulae Divides in doses equales No XXX D.S. 3X1 pilue/zi gmma gmma gmma gmma q.s. 0,30 0,20 0,10 0,90

Tioridazinul se va utiliza sub form de drajeuri. Deoarece avem o prescrip ie divisa cantitatea total de tioridazin prescris o mp r im la cantitatea de tioridazin con inut ntr-un drajeu. Pentru prescrip ie se vor utiliza dou drajeuri de tioridazin de 0,05 g. Drajeurile de tioridazin se pulverizeaz ntr-un mojar de pulverizare dup care se adaug restul substan elor prescrise n ordinea crescnd a greut ilor i descrescnd a densit ilor amestecndu-se pn la omogenizare. Dup omogenizare se adaug treptat masa pilular pn la ob inerea unei mase asem n toare plastilinei care apoi se transform n magdaleon (pe corpul pilularului). Lungimea magdaleonului trebuie s fie egal cu lungimea cu itului fix al pilularului. Magdaleonul astfel ob inut se pune pe partea fix a cu itului iar cu cu itul mobil se taie ob innduse pilulele. Dup ob inerea pilulelor acestea se rotunjesc, se consperg , se ambaleaz , se eticheteaz i se conserv corespunz tor. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anxiolitic, sedativ, analgezic (utilizat n distonii neurovegetative).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.5. COMPRIMATE. COMPRESSI. T ABULETTAE (F.R. X)

6.5.1. Generalit i
A. Defini ie Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care con in doze unitare din una sau mai multe substan e medicamentoase i auxiliari ob inute prin comprimarea materialului pulverulent i destinate administr rii interne sau externe. Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvntul latin Comprimo-comprimare care nseamn a comprima, a presa subliniind modul de preparare a acestei forme. Denumirea de tabuletta provine din limba latin din cuvntul Tabula-tubuleta care nseamn tabl , t bli cuvnt care sugereaz forma preparatului. Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatiza i cu bazele mai mult sau mai pu in biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins ntre 0,1-1 g. B. Istoric Comprimatele reprezint ast zi cea mai r spndit form farmaceutic , aproximativ 40% din produc ia total de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat de inventarea ma inii de comprimat. Prima ma in de comprimare a fost inventat de W. Brockedon n anul 1843. Ulterior al i autori ca J.A: Ferran (1847), J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) i J. Dunton (1876) contribuie la perfec ionarea acestei ma ini ob inndu-se noi tipuri de ma ini mai perfec ionate. Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul 1885, apoi n Farmacopeea american n anul 1916, n farmacopeea francez n anul 1937 i ulterior n alte Farmacopei. n Farmacopeea Romn comprimatele apar pentru prima dat oficializate n edi ia a V-a n 1943 n care figureaz 4 monografii speciale al turi de o monografie de Generalit i. n FR VII apar 16 monografii, n Farmacopeea a VIII-a i n suplimentele F.R. VIII apar 50 de monografii iar n F.R. X 47 monografii i o monografie de Generalit i. C. Avantaje Utilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urm toarele avantaje: - posibilitatea doz rii exacte a substan elor medicamentoase active; - posibilitatea prepar rii pe cale industrial cu randamente de produc ie ridicate; - comprimatele ocup un volum mic raportat la substan a activ con inut ; - suprafa a de contact cu mediul extern este mai mic dect la pulberi; - administrare comod (nu necesit personal calificat); - posibilitatea corect rii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivi i; - posibilitatea frac ion rii dozelor prin diferite crest turi aplicate pe suprafa a acestora; - posibilitatea inscrip ion rii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele comprimate; - disponibilitate farmaceutic corespunz toare. D. Dezavantaje - absorb ie inferioar pulberilor; - posibilitatea unor irita ii ale tractului digestiv datorit concentra iilor mari de substan e active eliberate ntr-o anumit por iune; - degluti ie dificil mai ales la copii; - posibile interac iuni ntre componente; - necesitatea unor aparaturi costisitoare ct i condi ii speciale pentru preparare. E. Clasificare Comprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii: E1. Dup num rul substan elor active: - comprimate simple (con in o singur substan activ ); - comprimate compuse (con in mai multe substan e active). E2. Dup calea de administrare: - comprimate uz intern; - comprimate uz extern; - comprimate uz parenteral.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

E3. Dup modul de ntrebuin are: a) comprimate perorale sunt comprimate care se nghit iar absorb ia substan elor active are loc din tractul digestiv (stomac, intestin). Din aceast categorie fac parte urm toarele tipuri de comprimate: a1) comprimate perorale propriu-zise (comprimate care se nghit sau se dizolv n ap nainte de degluti ie). Acest tip de comprimate pot s aib diferite forme (rotund , cilindric , oval , triunghiular , discoidal etc.); a2) comprimate de mestecat sunt comprimate care se sf rm sau se dizolv n cavitatea bucal fiind nghi ite ulterior. Acest tip de comprimate con in ndulcitori i aromatizan i necesari pentru acest mod de administrare deoarece dezagregarea are loc n procent mare n cavitatea bucal ; a3) comprimate cu ac iune prelungit sunt comprimate care con in principii active a c ror eliberare are loc n mod treptat: o prim parte din substan este cedate rapid iar restul substan elor active din comprimate sunt cedate ulterior pe m sura dezagreg rii comprimatului respectiv; a4) comprimate efervescente sunt comprimate care con in substan e cu caracter acid i substan e cu caracter bazic care n mediu apos produc efervescen prin eliberare de bioxid de carbon. Comprimatele efervescente sunt administrate numai dup dizolvare n ap sub form de solu ii. b) comprimate orale sunt comprimate utilizate pentru efect topic n cavitatea bucal sau comprimate a c ror substan e medicamentoase active trec n circula ia sistemic din aceast cavitate; b1) comprimate sublinguale sunt comprimate care se administreaz sublingual. Mucoasa sublingual este foarte puternic vascularizat realizndu-se o absorb ie sistemic ridicat . Pe aceast cale se administreaz diferite substan e medicamentoase (nitroglicerina, anumi i hormoni etc.) care trec n circula ia sistemic realizndu-se un efect rapid, ocolindu-se primul pasaj hepatic i de asemenea n func ie de modul n care sunt preparate este asigurat o dezagregare lent (ntre 20-60 minute) i un efect retard a formei respective; b2) comprimate bucale sunt comprimate care n primul rnd au un efect topic local, fiind administrate pentru diferite afec iuni ale mucoasei bucale (stomatite, glosite etc.); c) comprimate pentru uz parenteral aceste comprimate sunt ob inute n condi ii de preparare asem n toare perfuziilor i injec iilor (preparare n condi ii sterile). Din aceast categorie fac parte urm toarele tipuri de comprimate: c1) comprimate hipodermice sunt comprimate avnd masa ntre 0,1-0,6 g, care au n compozi ie substan e active i auxiliari solubili, sunt preparate i ambalate steril i sunt utilizate pentru prepararea solu iilor injectabile; c2) comprimate subcutanate sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o incizie sub piele fiind administrate pentru principiile active (hormoni) la care se asigur o cedare treptat ; d) comprimate pentru uz extern sunt comprimate care se administreaz extern dup dizolvare pe epitelii sau n diferitele cavit i ca atare sau sub form de solu ii. Din aceast categorie amintim urm toarele tipuri de comprimate uz extern: d1) comprimate pentru solu ii uz extern sunt comprimate destinate ob inerii diferitelor solu ii pentru uz extern; d2) comprimate oftalmice sunt comprimate cu diametrul de circa 0,3 cm, cu masa de cteva cg care se dizolv rapid n urma aplic rii pe mucoasa ocular ; d3) comprimate vaginale sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca atare sau dup dizolvarea lor sub form de iriga ii. n general, acest tip de comprimate con in diferite substan e antimicrobiene; d5) comprimate uretrale sunt comprimate de forme speciale destinate administr rii n uretr ; d6) conuri dentare - sunt comprimate de uz special (utilizate n medica ia stomatologic ) con innd substan e antimicrobiene, anestezice locale etc.; d7) comprimate pentru uz veterinar sunt comprimate care se ob in n acela i mod ca i comprimatele obi nuite dar au form i dimensiuni diferite.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.5.2. Formularea comprimatelor

Pentru ob inerea comprimatelor se utilizeaz : - substan e medicamentoase; - auxiliari. A. Substan e medicamentoase. Un num r foarte mare de substan e active , solide de consisten moale sau lichide sunt prelucrate sub form de comprimate. Deoarece un num r limitat de substan e active se preteaz comprim rii directe, pentru ob inerea comprimatelor este necesar utilizarea diferi ilor auxiliari. Posibilitatea comprim rii directe depinde de mai mul i factori: - gradul de aderen a particulelor substan elor respective; - forma cristalin etc. Pentru comprimarea direct se preteaz substan e care cristalizeaz n sistemul cubic. B. Substan e auxiliare La prepararea comprimatelor se utilizeaz diferi i auxiliari: diluan i, aglutinan i, dezagregan i, lubrifian i, coloran i, edulcoran i, stabilizan i etc. n continuare vor fi prezenta i principalii auxiliari utiliza i la prepararea comprimatelor: B1. Excipien i diluan i sunt auxiliari utiliza i cnd cantitatea de substan activ este insuficient pentru a ob ine comprimate de o m rime corespunz toare. Diluan ii utiliza i la prepararea comprimatelor trebuie s prezinte urm toarele propriet i: iner ie chimic , iner ie fiziologic , s nu fie toxici i s se preteze prelucr rii prin comprimare etc. De multe ori diluan ii utiliza i au i alte propriet i importante n ob inerea comprimatelor i anume: aglutinare, dezagregare etc. n continuare vom prezenta principalii diluan i utiliza i la ob inerea comprimatelor: a) Acidul boric este diluant utilizat pentru ob inerea comprimatelor uz extern (comprimate vaginale, comprimate pentru b i oculare etc.). Acidul boric este solubil n ap la cald i are propriet i lubrifiante; b) Amidonul se prezint sub form de substan alb , este inert chimic, avantajos economic i utilizat frecvent la prepararea comprimatelor. n afar de utilizarea ca diluant amidonul mai are i alte propriet i i anume: este aglutinant, dezagregant, lubrifiant etc. Amidonul utilizat ca diluant pentru ob inerea comprimatelor poate avea diferite provenien e: amidon de porumb, gru, orez i cartof i are un procent de umiditate cuprins ntre 11-14%. Pentru ob inerea comprimatelor n industria farmaceutic se utilizeaz frecvent asocierea ntre amidon i lactoz n raport 7/3 la ob inerea granulatului simplu; c) Celuloza microcristalin este utilizat ca diluant n concentra ii cuprinse ntre 5-20% pretndu-se i la comprimarea direct . n afar de utilizarea ca diluant celuloza are i bune propriet i reologice, liante i dezagregante. De asemenea acest auxiliar confer o rezisten mecanic bun comprimatelor respective; d) Clorura de sodiu este utilizat n mod special pentru ob inerea comprimatelor parenterale datorit solubilit ii n ap pe de o parte i datorit posibilit ii de a fi utilizat ca izotonizant pe de alt parte. Comprimatele care con in clorur de sodiu pot fi ob inute prin comprimarea direct datorit faptului c substan a cristalizeaz n sistemul cubic. Dezavantajul utiliz rii acestei substan e ca diluant este corodarea pieselor ma inii de comprimat sau a altor ustensile mecanice utilizate n procesul de comprimare; e) Fosfatul de calciu este utilizat ca diluant avnd i propriet i absorbante fa de diferite uleiuri; f) Glucoza este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt, deoarece se dizolv lent i are un gust pl cut. De asemenea, este utilizat i pentru ob inerea comprimatelor vaginale datorit influen ei favorabile asupra pH-ului din aceast cavitate, pH cu influen asupra florei vaginale; g) Lactoza se prezint sub form de pulbere alb , solubil n ap , fiind excipientul cel mai des utilizat pentru ob inerea comprimatelor. n practic se utilizeaz dou variet i de lactoz i anume: lactoz anhidr i lactoz hidratat . Lactoza poate reac iona cu unele substan e care au grupare amin rezultnd colora ii brune. Lactoza este recomandat pentru ob inerea comprimatelor parenterale datorit solubilit ii ridicate. Un dezavantaj al utiliz rii lactozei (n afar de posibilele reac ii chimice cu anumite substan e n modul indicat anterior) este faptul c rezult comprimate dure cu timp de dezagregare ridicat;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

h) Manitolul este un diluant solubil utilizat pentru ob inerea comprimatelor pentru supt, comprimate de mestecat sau alt tip de comprimate orale. Manitolul este recomandat pentru ob inerea comprimatelor parenterale datorit rezisten ei acestuia la temperaturile ridicate de sterilizare. Manitolul are doar 72% putere edulcorant fa de zah r; i) Pulberea de cacao este un auxiliar diluant utilizat mai ales pentru ob inerea comprimatelor de supt unde se asociaz de obicei cu zah r i amidon. Datorit autooxid rii acest auxiliar poate rncezi n timp determinnd un gust i miros nepl cut comprimatelor respective; j) Sorbitolul este izomerul optic al manitolului fiind o substan higroscopic fapt pentru care este indicat asocierea cu substan e efluoerescente . Sorbitolul se utilizeaz pentru ob inerea comprimatelor pentru diabetici; k) Zaharoza este un diluant utilizat n mod deosebit pentru comprimate de supt sau sublinguale avnd avantajul dizolv rii lente respectiv ced rii treptate a substan elor din comprimatul respectiv. Pentru comprimatele obi nuite se utilizeaz amestecuri de zaharoz i lactoz n anumite propor ii. Utilizarea zaharozei ca excipient are i unele dezavantaje i anume: - aderen ridicat fa de piesele ma inii de comprimat (matri e, ponsoane etc.); - comprimatele rezultate sunt dure avnd un timp de dezagregare ridicat; l) Al i diluan i pentru comprimate se pot utiliza i al i excipien i, de exemplu: - benzoatul de sodiu, iodura de potasiu pentru comprimate cu cofein respectiv iod c rora le m re te solubilitatea n ap ; - pulberile vegetale (licviri ie, nalb etc.) sunt utilizate mai ales pentru ob inerea comprimatelor colorate; B2. Excipien i aglutinan i (lian i) Au rolul de a m ri aderen a ntre particulele substan elor utilizate la ob inerea comprimatelor. Pentru alegerea unui aglutinant bun trebuie studiat compatibilitatea liantului cu alte componente din formula comprimatului astfel nct s nu fie influen at defavorabil dezagregarea. Aglutinan ii trebuie s fie de asemenea ca i diluan ii iner i din punct de vedere chimic i terapeutic. Pentru realizarea aglutin rii se pot utiliza: solu ii lichide (pentru granularea umed ) sau substan e solide pentru granularea uscat . B2.1. Aglutinan i utiliza i pentru granularea umed . Pentru aglutinarea umed se pot utiliza: solu ii, solven i sau geluri. a) Solven i dintre solven ii utiliza i pentru aglutinare amintim: apa, acetona, alcoolul care n mod normal nu pot fi considera i aglutinan i dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de pulberi propriet i adezive; b) Amidonul se utilizeaz sub form de mucilag i este unul dintre aglutinan ii cei mai utiliza i n industria farmaceutic . Are propriet i aglutinante bune dar prezint dezavantajul cre terii timpului de dezagregare. Ca aglutinan i se utilizeaz cele patru sorturi de amidon amintite anterior. n func ie de provenien a amidonului coca se ob ine la diferite temperaturi i anume: - la 800C coca din amidon de porumb; - la 640C coca din amidon de cartof; - la 770C coca din amidon de cartof; - la 810C coca din amidon de orez. c) Amidonul solubil este un produs ob inut prin hidroliza par ial a amidonului de cartof n mediu acid la o temperatur de 300C urmat de uscarea substan ei. Acest produs nu se dizolv n ap la rece dar prin fierbere 1-2 minute d o solu ie coloidal cu bune propriet i aglutinante; d) Gelatina se utilizeaz sub form de solu ie apoas sau hidroalcoolic n concentra ii cuprinse ntre 5-25%. Gelatina confer comprimatelor respective o rezisten mecanic bun dar ntrzie semnificativ dezagregarea comprimatelor respective; e) Glucoza se utilizeaz sub form de solu ie apoas sau hidroalcoolic n concentra ii de 25-50%; f) Lactoza se utilizeaz sub form de solu ie, singur sau n asociere cu zah rul fiind indicat mai ales pentru comprimatele care con in s ruri de alcaloizi; g) Manitolul i Levuloza au propriet i asem n toare sorbitolului i sunt utilizate ca i acesta pentru ob inerea comprimatelor uz diabetic; h) Sorbitolul se utilizeaz sub form de solu ie 70% dar datorit higroscopicit ii are utilizare limitat ;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

i) Zaharoza se utilizeaz sub form de sirop 50-60% i este indicat mai ales pentru comprimatele cu dezagregare lent . Uneori zah rul se poate utiliza pulverizat n amestec cu substan ele medicamentoase dup care se adaug apa realiznd aglutinarea amestecului urmat apoi de granulare; Tot pentru aglutinarea umed se mai pot utiliza i urm toarele geluri: - gel de carbopol 934 10%; - gel de hidroxietilceluloz 4%; - gel de carboximetilceluloz 6%; i urm toarele mucilagii: - mucilag de alcool polivinilic 5%; - mucilag polivinilpirolidon 5%; - mucilag metilceluloz 4% B2.2. Aglutinan i utiliza i pentru aglutinarea uscat Pentru comprimarea direct ct i pentru granularea uscat cu ajutorul brichet rii se utilizeaz diferi i aglutinan i i anume: a) Polietilengligolii sunt utiliza i n procent de 15-20% sub form de solu ie sau pulbere fin . Ca aglutinan i la comprimarea direct se utilizeaz PEG 4000 i PEG 6000 ultimul avnd dezavantajul c influen eaz negativ dezagregarea crescnd duritatea comprimatelor; b) Celuloza microcristalin (Avicel) este un aglutinant utilizat n amestec cu gel de hidroxid de aluminiu i celuloz microcristalin avnd bune propriet i liante; c) Acidul stearic. Parafina. Untul de cacao. Sunt de asemenea aglutinan i utiliza i la acest mod de granulare mai ales pentru ob inerea comprimatelor de supt. B3) Excipien i dezagregan i. Dezagregan ii au rolul de a desface comprimatul n urm torul mod: comprimatul n granule iar ulterior granulele n pulberi fine. Dezagregarea este procesul invers aglutin rii. n func ie de viteza dezagreg rii avem urm toarele tipuri de excipien i dezagregan i: - dezagregan i rapizi (metilceluloz , amidon etc.) care produc o dezagregare rapid a comprimatului i anume de 1-10 minute; - dezagregan i mijlocii (algina i de sodiu, calciu, gelatin , bentonit ) care produc dezagregarea comprimatului n aproximativ 1 or ; - dezagregan i cu efect retard (antidezagregan i) care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste o or . Din aceast categorie men ion m: carbopolul, polietilenglicolii (4000; 6000). n continuare vom prezenta urm torii dezagregan i utiliza i la prepararea comprimatelor: a) Acid alginic i alginatul de calciu sunt substan e insolubile n ap dar prin mbibare cu ap i m resc volumul factor care contribuie la dezagregarea comprimatelor. Pentru a cre te viteza de dezagregare este recomandat asocierea cu Aerosil sau Carboximetilceluloz natric ; b) Agar-agarul - este utilizat n concentra ie de 3-5% dar comprimatele rezultate au un aspect mat i o nuan spre cenu iu; c) Amidonul este cel mai utilizat dezagregant i se utilizeaz n procente cuprinse ntre 5-20% raportat la masa comprimatului. Pentru o dezagregare eficient este important ca amidonul s fie distribuit n masa comprimatului n urm torul mod:- 25-50% intragranular;- 50-75% intergranular.Cantit i mari de amidon scad timpul de dezagregare dar scad i rezisten a mecanic a comprimatului; d) Carboximetilceluloza sodic se utilizeaz n concentra ii de 2-3% sub form de pulbere ad ugat n amestecul de pulberi din compozi ia amestecului de comprimat. e) Formaldehid caseina se ob ine din lapte prin precipitarea caseinei cu formaldehid i acid citric; f) Gelatina se utilizeaz n concentra ie de 10% deoarece nu prezint o cre tere considerabil a volumului n prezen a apei. Comprimatele cu gelatin au un aspect murdar dezavantaj care limiteaz utilizarea ei n concentra ii mari; g) Amestecuri efervescente sunt utilizate la ob inerea comprimatelor efervescente i se impune ca substan ele componente s fie solubile n ap . Amestecul efervescent se utilizeaz n general pentru ob inerea comprimatelor care au un timp de dezagregare mare; h) Substan e tensioactive sunt substan e cu caracter amfifil care favorizeaz p trunderea apei n comprimat i umectarea substan elor hidrofobe (substan e auxiliare sau substan e active) facilitnd astfel dezagregarea. Ca substan e tensioactive pot fi utilizate: laurilsulfatul de sodiu, Tween, dioctilsulfosuccinat de natriu etc. Substan ele tensioactive se pot

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

ad uga fie n lichidul de granulare fie sub form de solu ii alcoolice ad ugate peste amidonul utilizat ca dezagregant dup care amestecul se usuc i se atomizeaz . B4. Excipien i lubrifian i Sunt auxiliari care ajut curgerea amestecului de pulberi asigurnd o umplere uniform a matri ei, evitnd aderarea pulberilor de matri i ponsoane ct i asigur evacuarea comprimatului din matri . Lubrifian ii formeaz la suprafa a particulelor i comprimatelor un film uniform care diminueaz frecarea dnd comprimatelor respective un aspect elegant suprafe ei netede i asigur o imprimare clar a diferitelor inscrip ii aplicate pe suprafa a comprimatelor. Lubrifian ii au efect antagonist fa de lian i. Lubrifian ii pot s fie clasifica i din mai multe puncte de vedere. Munzel i Kagi clasific lubrifian ii n dou categorii: - agen i de curgere (auxiliari care amelioreaz alunecarea materialului de imprimat prin mbun t irea caracterelor reologice); - agen i antiadezivi care evit aderarea materialului de matri i ponsoane i de asemenea favorizeaz eliminarea comprimatului din matri . Strickland clasific lubrifian ii n func ie de rolul pe care l ndeplinesc n urm toarele grupe: - lubrifian i propriu-zi i: substan e care scad frecarea comprimatului cu piesele ma inii de comprimat (matri a, ponsoane) favoriznd eliminarea acestuia; - lubrifian i glisan i: auxiliari care mbun t esc curgerea materialului din plnie n matri permi nd umplerea uniform a matri ei n timpul procesului de fabricare; - lubrifian i antiadezivi sunt auxiliari care scad for ele de coeziune (aderen ) a particulelor din pulberea respectiv . Pentru a m ri efectul lubrifian ilor se recurge deseori la asocierea dintre lubrifian i apar innd diferitelor categorii, de exemplu: un lubrifiant propriu-zis + un glisant, un glisant + un antiaderent etc. Lubrifian ii sunt utiliza i n general n procente cuprinse ntre 1-5%. Curgerea materialului pentru comprimat este influen at i de umiditatea materialului, de aceea se impune ca n procesul de ob inere a comprimatelor materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins ntre anumite limite. n continuare vom prezenta cteva exemple de lubrifian i: a) Acidul stearic. Stearina. Se utilizeaz ca lubrifiant n concentra ie de 1-2% dar prezint dezavantajul c m re te timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearina se adaug sub form de pulbere fin sau de solu ie eteric care este dispersat peste suprafa a pulberii sau granulelor respective. b) Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des avnd propriet i lubrifiante de dou ori mai puternice dect talcul i polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bun este important utilizarea unui sort de amidon care s nu aib o umiditate mai mult dect 5%. Propriet ile lubrifiante cresc propor ional cu cantitatea utilizat . n practic amidonul se utilizeaz n procente de pn la 10%. Pentru a mbun t i caracteristicile reologice ale amestecului de pulberi amidonul se poate utiliza n amestec cu alte substan e, de exemplu: cu oxid de Magneziu 0,5% sau cu stearin 3-10%. c) Caolinul. Este un hidrosilicat de Aluminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca lubrifiant ca atare sau n asociere cu al i lubrifian i, de exemplu: stearat de calciu i magneziu n concentra ie de 20-25% sau cu parafin solid i stearin n concentra ie de 15% crescnd astfel ac iunea lubrifiant . d) Gr simi. Uleiuri. Geluri. Lubrifian i gra i dau n general bune efecte lubrifiante dezavantajul fiind metoda greoaie prin care ace ti auxiliari sunt introdu i n amestecul de pulberi. n general acest tip de lubrifian i sunt dizolva i n eter opera ie greoaie, dificil i cu cost economic ridicat. Din aceast categorie amintim urm torii excipien i: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albin etc. e) Lubrifian i solubili. Sunt utiliza i n general la prepararea comprimatelor solubile n primul rnd a comprimatelor efervescente. Dintre lubrifian ii utiliza i n acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are bune propriet i reologice, favorizeaz dezagregarea i nu influen eaz negativ rezisten a mecanic . Al i lubrifian i din aceast categorie sunt polietilenglicolii care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se adaug amestecului de pulberi. f) Siliconi. Sunt auxiliari utiliza i sub form de uleiuri n concentra ii de 1-2% sau sub form de emulsii. Pentru a cre te efectul siliconilor uneori sunt utiliza i n asociere cu al i lubrifian i, de exemplu: stearatul de magneziu sau talc. Un avantaj importat la utiliz rii

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

siliconilor este c prezint o iner ie chimic fa de majoritatea substan elor medicamentoase formulate sub form de comprimate. g) Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. n F.R. X propor ia de talc utilizat la fabricarea comprimatelor este limitat la cel mult 3%. Dezavantajul utiliz rii acestei substan e este c provoac intern granuloame, dezavantaj ntlnit la to i silica ii. Talcul se utilizeaz de obicei n amestec cu al i lubrifian i: - talc + aerosil + stearat de magneziu 8/1/1; - stearat de magneziu + talc 1/9; - emulsii silicon + aerosil + talc 2/1/7. Chiar atunci cnd se utilizeaz n amestec cu al i lubrifian i procentul total de lubrifian i care con ine talc nu poate dep i 3%. h) Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin n concentra ie de 1-2% ad ugat peste materialul pulverulent dizolvat n eter. Un amestec cu bune propriet i lubrifiante con innd ulei mineral este urm torul: ulei de parafin 0,5% + talc 3%. B5. Alte componente ale comprimatelor B5.1 Coloran i Coloran ii utiliza i pentru ob inerea comprimatelor sunt substan e avizate de Ministerul S n t ii i Familiei i de asemenea utiliza i i n industria alimentar . Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alb , dar uneori se prefer utilizarea diferi ilor coloran i cu scopul de a fi mai u or identificate anumite comprimate. Un colorant este acceptat pentru ob inerea comprimatelor dac ndepline te urm toarele condi ii: - iner ie chimic i fiziologic ; - lips de toxicitate; - solubilitate n ap ; - s aib putere colorant n concentra ii ct mai mici; - stabilitate n prezen a luminii i temperaturii; - compatibilitate cu ct mai multe substan e medicamentoase active sau auxiliari; - s nu prezinte miros i gust dezagreabil; - stabilitate fa de oxid ri, reduceri i varia ii ale pH-ului; - pre sc zut etc. Coloran ii cei mai utiliza i pentru ob inerea comprimatelor sunt: ro u de amarant, indigotin , galben de tartrazin , albastru de metilen, pioctanin etc. ncorporarea coloran ilor se face fie sub form de pulberi foarte fin,e fie dup dizolvarea ntr-un solvent potrivit sub form de solu ie apoas , alcoolic etc. B5.2. Aromatizan i Sunt auxiliari utiliza i n mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate de supt etc.). Ad ugarea acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte fine, fie dizolva i n solven i potrivi i. B5.3. Edulcoran i Sunt auxiliari foarte importan i pentru ob inerea comprimatelor orale. Din aceast categorie amintim c iva dintre cei mai utiliza i edulcoran i: zah r, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharin etc. B5.4. Stabilizan i Sunt auxiliari utiliza i cu scopul de a cre te stabilitatea substan elor medicamentoase. n aceast categorie amintim urm toarele tipuri de auxiliari utiliza i cu scopul de a cre te stabilitatea substan elor active i anume: substan e tampon, antioxidan i, adsorban i utiliza i mai ales pentru substan ele care sunt sensibile la umiditate, sau la ac iunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)

6.5.3. Prepararea comprimatelor

Comprimatele farmaceutice se ob in prin dou moduri: - prin comprimarea direct ; - comprimare prin intermediul granul rii. A. Comprimarea direct . Pentru acest mod de comprimare se utilizeaz doar substan e care cristalizeaz n sistemul cubic (mai pu in numeric).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

B. Comprimarea prin intermediul granul rii. Majoritatea comprimatelor farmaceutice se ob in utiliznd acest mod de comprimare i n continuare vom prezenta fazele importante ale acestui proces, i anume: - uscarea substan elor active; - pulverizarea componentelor; - amestecarea pulberilor; - granularea; - uscarea granulatului i amestecarea cu auxiliari lubrifian i; - comprimarea. B1. Uscarea, pulverizarea i amestecarea pulberilor Aceste opera ii sunt etape premerg toare obligatorii n procesul de comprimare n care se urm re te ob inerea unui amestec de particule cu dimensiuni ct mai apropiate respectiv cu grad de omogenitate ridicat. Pentru realizarea acestor opera ii este nevoie de o aparatur adecvat iar prezentarea opera iilor men ionate anterior ct i a aparaturii utilizate au fost f cute n capitolul 6.1. Pulberi, n capitolul 6.3. Granule ct i n capitolul din Partea general . Opera ii farmaceutice generale. B2. Granularea. Este opera ia prin care amestecul de pulberi este transformat n agregate de particule. Prin granulare se realizeaz o cre tere a coeziunii particulelor din amestecul de granule, cre te mobilitatea particulelor ct i de asemenea se mbun t e te curgerea amestecului mbun t ind astfel procesul comprim rii. Procesul de granulare cuprinde dou faze distincte: - faza de agregare (cnd amestecul de particule n prezen a lian ilor se transform ntr-o mas aderent ; - faza de dispersare (cnd masa respectiv este transformat n granule). Granularea poate avea loc n dou moduri: - pe cale uscat ; - pe cale umed : Pentru ca un granulat s fie corespunz tor n procesul de comprimare este nevoie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - granulele s fie uniforme; - s aib mobilitate acceptabil ; - s aib rezisten a mecanic corespunz toare; - s fie potrivite ca dimensiune (nici prea mari nici prea mici); - s aib o dezagregare corespunz toare. B2.1. Granularea pe cale uscat Opera ia const n transformarea amestecului de pulberi n comprimate cu volum mare denumite brichete urmat de m run irea acestora pn la dimensiuni corespunz toare sitelor III-IV i ndep rtarea surplusului de pulberi care va fi granulat ulterior. Acest mod de granulare este utilizat pentru substan ele termolabile ct i pentru cele care sunt sensibile n prezen a umidit ii. B2.2 Granularea pe cale umed Acest mod de granulare comport urm toarele faze: - umectarea pulberilor; - transformarea masei n granulate; - uscarea i omogenizarea granulatelor; - separarea granulelor de pulberi. a) Umectarea amestecului. Opera ia se realizeaz cu diferite solu ii aglutinante sau solven i (ap , alcool etc.) i dispersarea amestecului astfel ob inut prin trecerea acestuia prin site sau pl ci perforate cu diametrul cuprins ntre 0,8-1,5 mm. Cantitatea aglutinantului utilizat are o importan deosebit deoarece influen eaz calitatea granulatului n urm torul mod: - o cantitate insuficient de aglutinant d granule sf rmicioase; - o cantitate prea mare de aglutinant d granule dure. Aglutinan ii utiliza i pentru granularea umed au fost prezenta i n capitolul Granulata ct i la Formularea comprimatelor. b) Transformarea masei n granulat. Opera ia se realizeaz prin diferite modalit i, i anume; - prin presare cnd masa de material este transformat n granule sub ac iunea unei presiuni mecanice care o determin s traverseze o suprafa perforat (sit , plac ). Opera ia se poate realiza att manual ct i mecanic cu ajutorul granulatoarelor. - prin agitare cnd materialul supus granul rii este mi cat deasupra unei site;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- prin t iere - opera ia este realizat prin trecerea masei printr-un disc perforat. n practic se utilizeaz diferite tipuri de granulatoare i anume: b1) Granulatoare cu vitez redus . n aceast categorie se ncadreaz urm toarele tipuri de granulatoare: - granulatorul clasic; - granulatorul rotativ; - granulatorul oscilant. Aceste tipuri de granulatoare au fost prezentate n capitolul Granulata. b2) Granulatoare de mare vitez . n aceast categorie de asemenea prezentat n capitolul Granulata se ncadreaz diferite tipuri de granulatoare dintre care amintim: - granulatorul cu ciocane care realizeaz granularea n urma presiunii mecanice executate de lovirea amestecului supus granul rii de dispozitive mecanice sub form de ciocane; b3) Granulatoare care realizeaz aceast opera ie prin tehnica suspend rii amestecului de pulberi n aer sau n pat fluidizat ( i acest tip de granulatoare a fost prezentat n capitolul Granulata). Utiliznd acest tip de granulatoare, pulberea supus granul rii este men inut n suspensie datorit unui curent de aer cald introdus prin partea inferioar a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duz sub form de particule foarte fine care venind n contact cu pulberea realizeaz granularea acesteia, apoi datorit curentului de aer cald se realizeaz uscarea granulelor i apoi ndep rtarea lor prin sc derea greut ii n urma vaporiz rii lichidului utilizat la granulare. c) Uscarea granulatelor. Granulele se etaleaz pe t vi speciale n straturi de aproximativ 1 cm unde se supun usc rii la o temperatur potrivit n func ie de propriet ile fizico-chimice a substan elor din compozi ia granulatului. Pentru realizarea unei usc ri corespunz toare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapid a umidit ii rezultnd granulate care formeaz o crust n exterior. Exist mai multe modalit i de uscare a granulatelor i anume: - uscarea cu aer cald n etuve sau n camere cu ventila ie special unde granulatele sunt expuse pentru uscare la temperaturi ntre 35-500C timp de 6-15 ore; - uscarea cu ajutorul radia iilor infraro ii. Metoda este utilizat n general pentru materiale cu un con inut sc zut de umiditate; - uscare la temperatur i presiune sc zut utilizat pentru granulatele care au n compozi ie substan e termolabile; - uscarea care utilizeaz efectul termic al radia iilor de radiofrecven (microunde); d) Uniformizarea granulatelor. Opera ia este foarte important pentru ndep rtarea excesului de pulbere ct i pentru ob inerea unor granule uniforme. n acest scop materialul este trecut prin sitele III i IV. Opera ia este necesar deoarece prin granule uniforme se realizeaz umplerea matri ei cu cantit i corespunz toare de material. Dup granulare, uscare, cernere materialul se amestec cu al i auxiliari solizi sau dizolva i n solven i volatili cu rol n dezagregarea comprimatelor n granule i cu lubrifian i dup care granulele sunt supuse procesului de comprimare. B2.3. Metode speciale de granulare a) Granularea n turbine. Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub form de pulberi fine ntr-un recipient nchis n mi care care se rote te cu o vitez de aproximativ de 30 rota ii/min. n acest granulator pulberea este amestecat iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. Dup aglutinare n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea granulatelor rezultate opera ia efectundu-se n aproximativ 30 de minute. B3. Comprimarea Este opera ia imediat urm toare granul rii i se realizeaz cu ajutorul ma inilor de comprimat. O ma in de comprimat este format din urm toarele p r i importante: a) Matri a fiind reprezentat de o deschiz tur circular realizat ntr-o plac de o el inox avnd diametrul tabletei n care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul; b) Dou ponsoane un ponson superior i un ponson inferior ambele confec ionate din o el inox care sub influen a unei for e mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafa a circular a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscrip ii care n momentul comprim rii vor fi imprimate pe suprafa a comprimatelor; c) Plnia de alimentare sau distribuitorul n care se introduce materialul pentru comprimat i din care este distribuit periodic materialul n matri .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

n func ie de construc ie avem urm toarele tipuri de ma ini de comprimat. B3.1. Ma ini de comprimat cu excentric La acest tip de ma in plnia de distribu ie este mobil iar matri a fix . Func ionarea acestei ma ini este realizat n ase faze, faze care sunt prezentate n figura 6.24.:

Figura 6.24. Fazele comprim rii pentru tipul de ma ini cu excentric (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 1999) Cei 6 timpi (faze) de func ionare sunt urm torii: a) timpul I matri a este umplut de material din plnia de alimentare iar ponsonul inferior se g se te la baza matri ei; b) timpul II plnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se men ine n pozi ia ini ial iar ponsonul superior coboar spre matri ; c) timpul III ponsonul inferior r mne n pozi ia ini ial iar ponsonul superior realizeaz comprimarea amestecului; d) timpul IV ponsonul superior se retrage n pozi ia ini ial ; e) timpul V - ponsonul inferior se ridic pn la baza superioar a matri ei eliminnd comprimatul din matri ; f) timpul VI comprimatul este mpins de c tre plnia de alimentare ntr-un vas de colectare plnia revenind deasupra matri ei i realiznd o nou umplere a acestuia cu material. nainte de a ncepe comprimarea sunt necesare cteva opera ii premerg toare pentru ca opera ia s decurg n condi ii tehnice corespunz toare i anume: - reglarea pozi iei ponsonului inferior; - punerea la punct a dozajului; - reglarea consisten ei comprimatelor dependent de presiunea necesar comprim rii etc. Ma ina de comprimat cu excentric se utilizeaz limitat datorit randamentului sc zut. B3.2. Ma ini de comprimat rotative Acest tip de ma ini au plnia de alimentare fix iar ansamblul matri -ponsoane se rotesc astfel nct matri ele a ezate pe o suprafa circular s ajung periodic n dreptul plniei de alimentare din care este distribuit materialul de comprimat. Acest tip de ma ini au un num r de 20-25 de matri e i realizeaz un randament ridicat. B3.3. Ma ini de comprimat mixte Acest tip de ma ini au o construc ie mai complex avnd att plnia ct i ansamblul matri -ponsoane mobile. Randamentele acestor ma ini sunt ridicate i comprimatele ob inute sunt de calitate bun . n procesul de comprimare pot ap rea diferite probleme care pot fi generatoare de anumite defecte la comprimatele rezultate i anume: - cnd presiunea de comprimare nu a fost suficient , sau masa de aglutinant a fost prea mic pot rezulta comprimate sf rmicioase; - cnd umiditatea granulatului este mare sau suprafa a de presare a pieselor ma inii care vin n contact cu comprimatul prezint diferite asperit i pot rezulta comprimate neuniforme datorit aderen ei materialului pe ponsoane; - cnd se utilizeaz cantit i prea mari de aglutinan i i lubrifian i pot rezulta comprimate cu un timp de dezagregare necorespunz tor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.5.4. Comprimate de uz special

n cadrul acestei grupe vor fi prezentate urm toarele tipuri de comprimate: a) Comprimate bucale: Sunt comprimate plate, sub iri avnd ca diluant, zah r, sorbitol, lactoz , manitol etc. Aglutinan i utiliza i trebuie s determine o dezagregare lent a comprimatelor deoarece ac iunea terapeutic are loc n aceast cavitate. Acest tip de comprimate se utilizeaz n diferite afec iuni a cavit ii bucale, prin administrarea lor urm rindu-se n primul rnd un efect topic. b) Comprimate efervescente pentru inhala ii-gargarisme, sunt comprimate care con in n compozi ie uleiuri volatile (care au efect antiinflamator, anestezic, antiseptic) al turi de un amestec efervescent i care elibereaz principiile active dup introducerea comprimatelor n ap fierbinte, iar efectul terapeutic se ob ine n urma inhal rii vaporilor rezulta i. Ca amestec efervescent se poate utiliza: acid boric + bicarbonat de sodiu. Al i auxiliari utiliza i pot fi: zah r, lactoz , amidon, metilceluloz , carboximetilceluloz . c) Comprimate efervescente, sunt comprimate care con in n compozi ie att substan e cu caracter acid (acid citric, tartric, malic etc.) ct i substan e cu caracter alcalin (bicarbonat de sodiu sau calciu) al turi de substan ele medicamentoase. Datorit amestecului efervescent aceste comprimate n prezen a apei reac ioneaz eliberndu-se bioxid de carbon care are att rol dezagregant ct i rolul de a da un gust pl cut comprimatelor respective. Acest gen de comprimate se pot ob ine n mai multe moduri: - prin granularea separat a componentelor acide i respectiv a componentelor bazice urmat de amestecarea ulterioar a granulelor respective i comprimarea granulatului ob inut; - granularea amestecului prin metoda fuziunii la cald; - granularea amestecului cu un alt solvent de exemplu alcool, evitndu-se apa care este mediu prielnic pentru reac ia dintre componentele amestecului efervescent; d) Comprimate hipodermice, sunt comprimate preparate aseptic, con innd substan e medicamentoase i auxiliari solubili n ap , care se utilizeaz dup dizolvarea comprimatului (ambalat ntr-un flacon steril) ntr-un solvent steril ob inndu-se solu ii injectabile care se administreaz hipodermic. e) Comprimate subcutane, numite i comprimate implant, sunt comprimate preparate steril n condi ii speciale i de asemenea conservate n condi ii speciale avnd n compozi ie auxiliari adecva i i prezentndu-se sub diferite forme: sferic , ovoidal , discoidal . f) Comprimate sublinguale. Sunt comprimate din care substan ele active sunt absorbite sublingual urm rindu-se prin acest mod de administrare un efect sistemic. i la acest tip de comprimate se urm re te o dezagregare lent (20-60 minute) pentru a asigura o cedare treptat a substan elor active. Comprimatele sublinguale au form lenticular sau plat utilizndu-se pentru prepararea lor, ca i la comprimatele bucale, diferi i auxiliari cu aromatizan i i edulcoran i etc. g) Comprimate vaginale. Sunt comprimate care se introduc n vagin, sau se dizolv n ap iar solu ia rezultat este utilizat pentru sp l turi vaginale. Acest tip de comprimate au form de cilindrii pla i sau u or bomba i alungi i i rotunji i la extremit i cu o mas cuprins ntre 0,5-28 g. Acest tip de comprimate pot avea o dezagregare normal , cu efervescen sau o dezagregare ntrziat (efect retard). Dintre diluan ii cei mai utiliza i este lactoza, care sub ac iunea bacilului Dderlein n acid lactic rezultnd un pH egal cu 4,5, pH nefavorabil dezvolt rii micozelor vaginale. Al i auxiliari utiliza i sunt n general aceia i ca i la comprimatele obi nuite. Pentru mic orarea pH-ului se mai pot utiliza diferi i acizi: acid citric, acid adipic, acid boric, acid tartric iar ca i conservan i se utilizeaz parabenul. Comprimatele efervescente de uz vaginal con in n compozi ia lor substan e eliberatoare de oxigen la pH acid, ca de exemplu: peroxid de magneziu (MgO2).

6.5.5. Caractere. Control. Conservare

A. Controlul comprimatelor A1. Controlul fizic a) Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a urm toarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prev zut n momentul brevet rii produsului, margini intacte, suprafa plan sau convex , cu gust, miros i culoare caracteristice componentelor. b) Dezagregarea. Este procesul invers comprim rii. Prin dezagregare comprimatul se desface mai nti n granule, iar apoi granulele se desfac n pulberile din care sunt compuse. Ca metode de dezagregare avem:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- dezagregarea n vitro, care se realizeaz prin men inerea comprimatului ntr-un lichid artificial, care imit mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatur , i mi care (pentru respectarea acestei condi ii se impune n timpul determin rii agitarea vasului care con ine comprimatul i lichidul dezagregant) - dezagregarea in vivo. Conform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege n cel mult 15 minute dac monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente n cel mult 5 minute. c) Uniformitatea masei se determin n felul urm tor: se cnt resc 20 de comprimate neacoperite, apoi se calculeaz masa medie. n continuarea, acelea i comprimate se cnt resc i individual, iar masele individuale poate s prezinte fa de greutatea medie abaterile prev zute n tabelul urm tor: Tabel 6.14. Masa medie a comprimatului Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A (18 cp) B (2 cp) 10% 15% 7,5% 11% 5% 7,5%

d) Rezisten a mecanic se poate determina n diferite moduri i anume: d1) Determinarea rezisten ei la rupere care poate fi realizat n urm toarele moduri: - n mod empiric l snd comprimatul s cad de la o anumit n l ime pe o suprafa neted ; - cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatic sau aparat cu resort etc.). d2) rezisten a la rostogolire ( oc, agitare), se determin prin rostogolirea comprimatelor ntro tob rotativ cu diametrul de 30 cm i rota ia de 25rot/min. Durata determin rii este de 4 minute. A2. Controlul chimic a) Identificarea se realizeaz conform monografiilor respective; b) Determinarea cenu ii insolubile i a talcului se face, de asemenea, conform indica iilor din monografia respectiv .; c) Dozarea. Pentru dozare se procedeaz n urm torul mod: 20 de comprimate c rora li se determin n prealabil masa medie, se m run esc i se omogenizeaz . Con inutul n substan activ pe comprimat se determin conform prevederilor din monografia respectiv . Fa de con inutul declarat n substan activ pe comprimat se admit abaterile procentuale prev zute n tabelul urm tor: Tabel 6.15. Con inutul declarat n substan Pn la 10 mg 10 mg i pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg activ pe comprimat Abatere admis 10% 7,5% 5%

A3. Controlul bacteriologic: se determin conform indica iilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni. B. Administrarea comprimatelor Se face n func ie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic urm rit. Comprimatele perorale se pot nghi i ca atare cu pu in ap sau dup dezagregarea n ap . Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap . C. Conservarea comprimatelor Comprimatele se pot p stra n ambalaje bine nchise, n loc uscat, ferit de lumin , periodic verificndu-se timpul de dezagregare. D. Ambalarea Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urm toarele tipuri de ambalaje: - tuburi din sticl sau din metal; - borcane; - foi de celofan;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- cutii de material plastic etc. Ambalajele individuale sunt ambalate n cutii de carton. nchiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prev zut cu filet, iar pentru foliile din material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat .

6.5.6. Comprimate oficinale n F.R. X

1. Compressi Acidi Acetylsalicylici Comprimate de acid acetilsalicilic Comprimatele de acid acetilsalicilic con in 500 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: analgezic, antipiretic. 2. Compressi Acidi Ascorbici Comprimate de acid ascorbic Comprimatele de acid ascorbic con in 200 mg acid ascorbic pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipovitaminoz C. 3. Compressi Acidi Nicotinici Comprimat de acid nicotinic Comprimatele de acid nicotinic con in 100 mg acid nicotinic pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vitamina PP. 4. Compressi Bromhexini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de bromhexin Comprimatele de clorhidrat de bromhexin con in 8 mg clorhidrat de bromhexin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: expectorant. 5. Compressi Chlortalidoni Comprimate de clortalidon Comprimatele de clortalidon con in 100 mg clortalidon pe comprimat. Ac iune farmaceutica: diuretic. 6. Compressi Chlorzoxazoni Comprimate de clorzoxazon Comprimatele de clorzoxazon con in 250 mg clorzoxazon pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: miorelaxant central. 7. Compressi Colchicini Comprimate de colchicin Comprimatele de colchicin con in 1 mg colchicin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antigutos. 8. Compressi Cyclobarbitali Comprimate de ciclobarbital Comprimatele de ciclobarbital con in 200 mg ciclobarbital pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipnotic i sedativ.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

9. Compressi Digitalis Comprimate de dege el ro u Sinonim: comprimate de digital Comprimatele de dege el ro u con in 1 U.I. pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic. 10. Compressi Digoxini Comprimate de digoxin Comprimatele de digoxin con in 0,25 mg digoxin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic. 11. Compressi Erythromycini Propionatis Comprimate de propionat de eritromicin Comprimatele de propionat de eritromicin con in 200 mg eritromicin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic din grupa macrolidelor. 12. Compressi Ethinylestradioli Comprimate de etinilestradiol Comprimatele de etinilestradiol con in 20 g sau 50 m etinilestradiol pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hormon estrogen. 13. Compressi Glutethimidi Comprimate de glutetimid Comprimatele de glutetimid con in 250 mg glutetimid pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipnotic i sedativ. 14. Compressi Glyceryli Trinitratis Comprimate de trinitat de gliceril Comprimatele de trinitrat de gliceril con in 0,5 mg trinitrat de gliceril pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: coronarodilatator. 15. Compressi Griseofulvini Comprimate de griseofulvin Comprimatele de griseofulvin con in 125 mg griseofulvin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. 16. Compressi Hydroxyprogesteroni Acetatis Comprimate de acetat de hidroxiprogesteron Comprimatele de acetat de hidroxiprogesteron con in hidroxiprogesteron pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hormon progestativ. 17. Compressi Isoniazidi Comprimate de izoniazid Comprimatele de izoniazid con in 50 mg sau 100 mg izoniazid pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antituberculos. 25 mg de acetat de

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

18. Compressi Lynestrenoli Comprimate de linestrenol Comprimatele de linestrenol con in 5 mg linestrenol pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hormon feminin. 19. Compressi Meprobamati Comprimate de meprobamat Comprimatele de meprobamat con in 400 mg meprobamat pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: tranchilizant. 20. Compressi Metamizoli Natrici Comprimate de metamizol sodic Comprimatele de metamizol sodic con in 500 mg metamizol sodic pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: analgezic, antipiretic. 21. Compressi Methyltestosteroni Comprimate de metiltestosteron Comprimatele de metiltestosteron con in 10 mg metiltestosteron pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hormon masculin. 22. Compressi Metronidazoli Comprimate de metronizadol Comprimatele de metronizadol con in 250 mg metronizadol pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: chimioterapic. 23. Compressi Natrii Cyclamatis Comprimate de ciclamat de sodiu Comprimatele de ciclamat de sodiu con in 100 mg ciclamat de sodiu pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: edulcorant pentru diabetici. 24. Compressi Neomycini Sulfatis Comprimate de sulfat de neomicin Comprimatele de sulfat de neomicin con in 500 mg sulfat de neomicin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic aminoglicozic. 25. Compressi Paracetamoli Comprimate de paracetamol Comprimatele de paracetamol con in 500 mg paracetamol pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: analgezic, antipiretic. 26. Compressi Phenobarbitali Comprimate de fenobarbital Comprimatele de fenobarbital con in 15 mg sau 100 mg fenobarbital pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: anticonvulsivant.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

27. Compressi Phenoxymethylpenicillini Comprimate de fenoximetilpenicilin Sinonim: comprimate de penicilin V Comprimatele de fenoximetilpenicilin con in 125 mg fenoximetilpenicilin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antibiotic betalactamic. 28. Compressi Phenytoini Comprimate de fenitoin Comprimatele de fenitoin con in 100 mg fenitoin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antiepileptic. 29. Compressi Pyridoxini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de piridoxin Comprimatele de clorhidrat de piridoxin con in 250 mg clorhidrat de piridoxin comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipovitaminoz B 6. 30. Compressi Saccharini Comprimate de zaharin Comprimatele de zaharin con in 19 mg zaharin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: edulcorant antidiabetic. 31. Compressi Sulfametoxydiazini Comprimate de sulfametoxidiazin Comprimatele de sulfametoxidiazin con in 500 mg sulfametoxidiazin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: sulfamid antimicrobian . 32. Compressi Tamoxifeni Citratis Comprimate de citrat de tamoxifen Comprimatele de citrat de tamoxifen con in 10 mg tamoxifen pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: citostatic. 33. Compressi Thiamini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de tiamin Comprimatele de clorhidrat de tiamin con in 10 mg clorhidrat de tiamin pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: hipovitaminoz D1. pe

6.6. COMPRIMATE ACOPERITE. COMPRESSI OBDUCTI (F.R. X)

6.6.1. Generalit i
A. Defini ie Comprimatele acoperite sunt preparate farmaceutice solide care con in doze unitare de substan e active administrate pe cale oral i ob inute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme (F.R. X). B Istoric n uzan a obi nuit avem cuvntul drajeu care este utilizat pentru aceast form pentru prima dat n literatura francez n anul 1391., cuvntul f cnd referire la anumite produse de cofet rie. n anul 1560 produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de drajele. Cuvntul drajeu deriv din cuvintele grece ti agemata = dulciuri i ago = mu c tur , nghi itur .

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Termenul obducti deriv din cuvntul obducere = acoperire utilizat pentru prima dat n Farmacopeea elve ian n edi ia a V-a. C. Avantaje Aceast form prezint urm toarele avantaje: - mascarea gustului, mirosului nepl cut a unor substan e medicamentoase; - protec ia substan elor active fa de factorii externi; - dirijarea absorb iei; - posibilitatea asocierii unor substan e incompatibile , de exemplu: vitamina C cu vitamina B12 prin introducerea uneia n nucleul drajeului iar a celeilalte n nveli ul drajefiant; - aspect pl cut; - administrare u oar ; - posibilitatea diferen ierii diferitelor tipuri de drajeuri prin colora ii diferite. D. Dezavantaje Pe lng multiplele avantaje prezentate aceast form prezint i cteva dezavantaje i anume: - drajefierea necesit opera ii suplimentare comprim rii; - biodisponibilitatea acestei forme este inferioar comprimatelor. E. Clasificare Drajeurile se pot clasifica dup urm toarele criterii: E1. Dup locul de eliberare a substan ei active: - drajeuri gastrosolubile; - drajeuri enterosolubile; E2. Dup modul de ob inere: - drajeuri propriu-zise; - comprimate acoperite prin comprimare; - comprimate filmate.

6.6.2. Formularea comprimatelor acoperite

Drajeurile sunt compuse din urm toarele p r i: - smburele drajeului, care poate fi reprezentat de diferite forme: pilule, granule, comprimate etc.; - nveli ul drajeului, care poate fi diferit n func ie de modul de ob inere sau de materialul de acoperire utilizat.

6.6.3. Prepararea comprimatelor acoperite

Comprimatele acoperite se pot ob ine prin urm toarele metode: - prin opera ia de drajefiere clasic (drajefiere umed ); - acoperirea prin comprimare (drajefiere uscat ); - acoperirea cu pelicule (peliculizare). A. Drajefierea clasic (drajefierea propriu-zis ) Drajefierea este opera ia prin care nucleele reprezentnd diferite forme farmaceutice sunt acoperite dintr-un strat, n principal compus din zah r. Pentru a realiza drajeuri corespunz toare, nucleul trebuie s ndeplineasc anumite condi ii: - rezisten suficient pentru a nu se sf rma prin mi carea din turbina de drajefiere i sub greutatea masei de nuclee existen i n turbin ; - s aib un timp de dezagregare corespunz tor; - s aib masa sub 0,5 g; - s aib o form biconvex pentru a rula u or n toba de drajefiere. Pentru efectuarea acestei opera ii (drajefiere) se utilizeaz tobele de drajefiere. Toba de drajefiere este confec ionat din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat) care s transmit bine c ldura, i s prezinte iner ie fa de diferite substan e chimice i s aib o rezisten mecanic corespunz toare. Turbina de drajefiere are o form elipsoidal avnd diferite m rimi i anume diametrul cuprins ntre 70-150 cm. Aceasta se rote te n jurul axului, pe care este fixat , cu o vitez de 12-40 rot/min. Axul pe care este fixat este nclinat la diferite unghiuri n func ie de faza de drajefiere. Pentru nceput toba este fixat la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rota ie se poate regla n func ie de faza de lucru i este mai mic n fazele ini iale urmnd s se foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor). Turbina de drajefiere este prezentat n figura 6.25.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.25. Turbina de drajefiere (dup Adriana Ciurba i Emese Sipos Tehnologie farmaceutic pentru asisten ii de farmacie, 2003) Nucleele drajeurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este introdus siropul de acoperire n care sunt suspenda i diferi i auxiliari. Auxiliarii pot fi introdu i i sub form de pulberi care pot fi ad uga i alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prev zut cu sisteme de ventila ie i c ldur corespunz toare. Nucleele drajeurilor sunt men inute n turbin pn cnd stratul de acoperire este corespunz tor. Opera ia de drajefiere este delicat i dureaz timp ndelungat. n timpul opera iei de drajefiere nc lzirea cazanului poate fi realizat n mai multe moduri: - nc lzire direct la flac r ; - nc lzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care nconjoar turbina; - folosind aparate care emit radia ii infraro ii i care ac ioneaz de la o distan relativ mic de 20-25 cm; - sau prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de drajefiere. Prin introducerea aerului cald n timpul rota iei turbinei se m re te viteza de evaporare a apei. Pentru ca opera ia s fie satisf c toare unele turbine sunt prev zute cu dispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed i unele pulberi formate n timpul mi c rii turbinei datorit frec rii nucleelor. Umplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie f cut cu mult aten ie. n general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O supranc rcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sf rmarea unor smburi i de asemenea la pierderea unei p r i din material n timpul mi c rii turbinei. O umplere cu cantit i mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveli urile rezultate s fie neuniforme. Mi carea de rota ie a turbinei are loc n sens invers acelor de ceasornic ceea ce permite o interven ie u oar n timpul opera iei de drajefiere. Procesul de drajefiere se deruleaz n urm toarele etape: - predrajefierea; - stratificarea; - colorarea; - uniformizarea; - lustruirea. A1. Predrajefierea este opera ia prin care nucleele sunt nvelite cu un strat care are rolul de a proteja substan ele medicamentoase con inute n nucleu de p trunderea umidit i n fazele urm toare a drajefierii i de asemenea opre te trecerea unor componente din nucleu n nveli ul drajefiant. Opera ia are rolul de a rotunji nucleele astfel nct drajefierea s fie ct mai uniform , i se realizeaz n urm torul mod: - dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse n cazanul de drajefiere peste care se aduce n fir sub ire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau nc lzit la aproximativ 600C (drajefiere la cald) pn n momentul n care nucleele ncep s se aglomereze (s se alipeasc unele de altele) moment n care se adaug pulberea de umplutur , pn n momentul n care nucleele se rotesc din nou liber. n continuare, n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea. Ca sirop de acoperire se poate utiliza siropul de zah r de concentra ie 55-60% n care sunt ncorporate cantit i mici de carboximetilceluloz sodic , gelatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de zaharoz + talc + bioxid de siliciu etc. n locul solu iei de acoperire se poate utiliza suspensia care con ine pulberile amintite anterior iar ca mediu de dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii cre te viteza de

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

lucru deoarece pulberile sunt introduse deodat cu siropul utilizat. Predrajefierea const n acoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pn cnd acestea sunt acoperite uniform. Cnd n nucleele drajeurilor avem substan e higroscopice predrajefierea se realizeaz cu o solu ie hidrofob i anume con innd: acetoftalat de celuloz , erlac, zein . A2. Stratificarea. Este faza n care se produce ngro area i rotunjirea comprimatelor prin ad ugarea unui strat compact de zah r care formeaz corpul drajeului. Stratificarea decurge n acela i mod ca i prestratificarea diferen a constnd n faptul c se adaug mai multe straturi de nveli drajefiant astfel nct masa (grosimea) nveli ului s ajung pn la 30-50% din masa drajeului. A3. Colorarea. Opera ia const n ad ugarea unor solu ii con innd diferi i pigmen i. Uneori colorarea are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea drajeurile trebuie s aib pere ii uniform lustrui i deoarece orice asperitate poate conduce la ob inerea de drajeuri cu suprafe e neuniforme. Coloran ii utiliza i la drajeuri sunt cei admi i n industria alimentar i anume: galben de tartrazin , albastru de alizarin , albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de pulberi ca: aerosil, talc, amidon etc. Siropul pentru colorare se adaug nc lzit la 40-500 iar dup terminarea opera iei drajeurile sunt uscate la temperaturi cuprinse ntre 40-500C timp de cteva ore. A 4. Uniformizarea. Netezirea. n aceast faz se urm re te ca suprafa a drajeului s devin uniform i foarte neted . n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat. Pentru realizarea opera iei n condi ii optime viteza de rota ie a cazanului este mic iar pozi ia turbinei este aproape orizontal . Pentru reu ita opera iei este foarte important ca pere ii cazanului s fie perfect netezi. A5. Lustruirea. Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la drajeuri cu aspect lucios, pl cut, suprafa a devenind perfect neted i str lucitoare. Pentru lustruire se utilizeaz emulsii sau solu ii care con in gr simi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei de cocos, cear alb de albin , parafin etc. Lustruirea se poate realiza n acela i cazan n care s-a f cut drajefierea cu condi ia ca acesta s fie n prealabil cur at i sp lat. Pentru a reu i n condi ii ct mai bune aceast opera ie, este indicat ca lustruirea s aib loc n turbine speciale de lustruire care au pere ii turbinei c ptu i i cu material textil (postav, psl ) impregnat cu o solu ie sau emulsie de diferite substan e grase. Drajefierea clasic are cteva dezavantaje i anume: - opera ia dureaz mult; - cre te considerabil masa drajeului; - nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substan elor active datorit prezen ei umidit ii i temperaturii; - produsul final nu este ntotdeauna identic ca form i greutate. Pentru o reu it mai bun a opera iei s-a propus nlocuirea solu iilor de zah r cu alte solu ii, de exemplu: carboximetilceluloz sodic , polietilenglicol etc. B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare Opera ia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite comprimate cu manta. Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c opera ia de acoperire dureaz mai pu in i este evitat prezen a umidit ii. De asemenea, pot fi asociate substan e incompatibile ntre ele prin plasarea uneia n nucleu iar a celeilalte n nveli ul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se realizeaz cu ma ini perfec ionate care lucreaz n 6 timpi i anume: a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri , material care va forma stratul inferior al drajeului; b) n faza a II-a se aduce n centrul matri ei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit; c) n faza a III-a se comprim nucleul mpreun cu nveli ul drajefiant inferior; d) n faza a IV-a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul superior de acoperire al comprimatului; e) n faza a V-a urmeaz o nou comprimare ob inndu-se astfel comprimatul acoperit ; f) n faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri , matri a fiind disponibil pentru a fi umplut cu o nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire. Fazele drajefierii pe cale uscat sunt prezentate n figura 6.26.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.26. Fazele drajefierii pe cale uscat prin comprimare (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Din punct de vedere tehnic ma inile pentru comprimare difer , i anume: - ma ini care efectueaz doar acoperirea nucleelor comprimatelor; - ma ini mai perfec ionate care realizeaz ambele opera ii, att ob inerea comprimatului cu manta ct i acoperirea propriu-zis . C. Acoperirea cu pelicule (peliculizare) Metoda este din ce n ce mai extins n industria farmaceutic . Peliculele utilizate au diferite scopuri: - protec ie fa de mediul extern; - dirijarea absorb iei (pelicule enterosolubile sau gastrosolubile); Peliculele au fost studiate i n capitolul Pilule. Peliculizarea are urm toarele avantaje fa de drajefierea clasic : - procesul este de scurt durat ; - comprimatele i p streaz forma ini ial ; - cre terea n volum este nesemnificativ ; - produsul ob inut prezint stabilitate ridicat ; - se poate dirija absorb ia; - cre te rezisten a mecanic ; - se realizeaz un aspect pl cut, elegant al comprimatelor respective. Ca substan e ntlnite n peliculizare amintim: - deriva i de celuloz (metilceluloz , etilceluloz etc.); - deriva i de polivinil (polivinilpirolidon , alcool polivinilic etc.); - poliacrila i E, L, S). n afar de agen ii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaz i alte substan e cu diferite roluri n formarea peliculelor acoperitoare: - pastifian i, care stimuleaz elasticitatea filmului; - tensioactivi, substan e care stimuleaz umectarea; - coloran i, corectori de gust i miros; - agen i de lustruire; - agen i hirofilizatori, substan e care favorizeaz dezagregarea comprimatelor acoperite. C1. Acoperirea cu pelicule gastrosolubile Pentru realizarea acestui gen de pelicule se utilizeaz substan e macromoleculare care produc o cre tere de aproximativ 3% a masei comprimatului iar grosimea filmului este de ordinul micronilor. Ca substan e formatoare de film amintim urm toarele: a) Hidroxipropilmetilceluloza. Substan solubil n solu ii apoase, acide i alcaline ct i n solven i organici. Aceast substan formeaz filme elastice, stabile, rezistente i nu influen eaz negativ dezagregarea. Substan a se poate utiliza prin pulverizare sub form de solu ie fin n turbina de drajefiere sau prin pulverizare peste nucleele suspendate ntr-un curent de aer; b) Hidroxipropilceluloza. Este derivat solubil de celuloz , fiind cel mai corespunz tor dintre to i deriva ii din aceast clas deoarece este solubil n lichidele gastro-intestinale. Inconvenientul acestei substan ei este c filmul rezultat devine lipicios dup uscare. Prin adaos de plastifia i i agen i tensioactivi acest inconvenient este diminuat n mare m sur ;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

c) Carboximetilceluloza sodic . Este un polimer hidrosolubil al celulozei i insolubil n solven i organici utilizat n asociere cu al i agen i formatori de film pentru ob inerea peliculelor gastrosolubile. d) Etilceluloza. Este un derivat al celulozei insolubil n ap , utilizat totu i pentru ob inerea de pelicule gastrosolubile datorit form rii unui strat permeabil pentru ap prin ntreruperea filmului acoperitor n urma ad ug rii unor adjuvan i. Aceast substan este solubil i ntr-o gam larg de al i solven i; e) Polivinilpirolidona. Este un produs higroscopic, solubil n ap , n lichidele gastrointestinale i n solven i organici. Dup uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenient care poate fi contracarat prin adaos de plastifian i.; f) Polietilenglicolii. Sunt substan e solubile n ap i cu solubilitate limitat n solven i organici dar au inconvenientul c sunt higroscopici. Prin adaos de adjuvan i acest dezavantaj este atenuat ntr-o oarecare m sur . Polietilenglicolii se utilizeaz de obicei, n combina ie cu al i agen i formatori de film; e) Eudragit E. Este o substan solubil n solu ii cu pH acid datorit grup rilor aminoter iare din structura acestora, grup ri care au caracter slab bazic: C2. Acoperirea cu pelicule enterosolubile Opera ia este importan att din punct de vedere a dirij rii absorb iei ct i pentru a proteja n unele cazuri substan ele active de pH-ul acid din stomac. Diferitele substan e care sunt utilizate pentru peliculizarea enterosolubil pot fi clasificate dup mai multe criterii i anume: structur chimic , origine, ct i n func ie de comportarea agentului formator de film ca nveli enteric. n func ie de acest comportament agen ii de acoperire enterosolubili pot fi clasifica i n urm torul mod: - substan e a c ror descompunere este asigurat de fermen ii digestivi intestinali la un pH ridicat; - substan e rezistente la ac iunea pepsinei din stomac dar care sunt digerate n intestin; - substan e care se dezagreg la un pH ridicat. Pentru ca materialele utilizate n peliculizare s poat fi utilizate acestea trebuie s ndeplineasc urm toarele condi ii: - s fie solubile ntr-un solvent adecvat pentru ca opera ia de acoperire s se poat realiza n condi ii optime; - s produc un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.; - s poat fi asociate cu diferi i auxiliari (coloran i etc.); - s prezinte stabilitate fa de agen ii atmosferici i fa de substan ele medicamentoase din nucleul comprimatului acoperit. Pentru enteropeliculizare se utilizeaz urm toarele substan e: a) erlacul. Este un produs natural cu compozi ie neunitar . Principalii constituen i a acestui produs sunt: poliesteri ai diferi ilor alcooli cu acizi hidroxicarbonici (acid aleuritinic, acid trihidroxipalmitic etc.); - ceruri; - diferite substan e colorate. Solubilitatea n lichidele intestinale este condi ionat de structura de esteri a constituen ilor principali. erlacul utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important ad ugarea unor plastifian i, de exemplu: acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc. b) Acetoftalatul de celuloz . Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile. Pentru a se asigura o ac iune enteric (desfacerea n intestin) este necesar ca 1/2 din grup rile OH libere ale glucozei, din molecula celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din grup rile OH s fie esterificate cu acid ftalic. Solubilitatea substan ei la pH alcalin se datoreaz grup rilor COOH (carboxil) libere de la acidul ftalic. Ca solvent pentru aceast substan se utilizeaz : acetona, clorura de metilen, izopropanol etc. Acetoftalatul de celuloz este utilizat n solu ii de 10-15% iar ca palstifiant se poate ad uga dietilftalat n concentra ie de 0,5%. c) Polimeri ai acidului metacrilic i esteri ai acidului metacrilic. Aceste combina ii sunt cunoscute sub denumirea comercial de Eudragit i sunt considerate cele mai corespunz toare substan e pentru enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz variet ile Eudragit L care este solubil la u pH = 6 Eudragit S solubil la un pH = 7. Prin amestecarea celor dou variet i se ob in nveli uri enterosolubile cu propriet i dorite a c ror solubilitate la pHul alcalin poate fi controlat de raportul componentelor.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare. Pentru ob inerea acestor pelicule se mai pot utiliza i alte substan e, de exemplu: deriva i de celuloz (metilceluloz , carboximetilceluloz natric , hidroxietilceluloz etc.) n asociere cu ulei de silicone i ulei de ricin hidrogenat sau zein cu acid oleic i acid stearic n solu ii alcoolice. Grosimea stratului de film trebuie s fie corespunz tor i anume: - grosime prea mic poate determina o dezagregare a comprimatului filmat n stomac; - o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel nct con inutul de substan activ s fie eliberat tardiv i absorbit par ial. Literatura de specialitate indic drept corespunz toare pelicule enterosolubile cu o grosime cuprins ntre 30-80 microni i aceasta n func ie de agentul formator de film utilizat. C3. Plasticizarea. Plasticizan ii sunt substan e cu punct de fierbere ridicat care determin schimbarea unor propriet i fizice i mecanice a anumitor molecule de peliculizan i. Un material rigid, friabil prin ad ugare de plastifiant poate fi transformat ntr-un material elastic. n industria chimic sunt cunoscute dou modalit i de plasticizare: - plasticizare extern realizat prin adaosul unor substan e la agentul formator de film; - plasticizare intern prin transformarea chimic a macromoleculelor utilizate pentru peliculizare astfel nct s creasc rezisten a i elasticitatea peliculelor rezultate. n industria farmaceutic utiliz m astfel de plastifian i. Pentru a fi un bun plastifiant o prim condi ie este ca structura i propriet ile fizico-chimice s fie asem n toare polimerului utilizat ca peliculizant. Plasticizan i utiliza i n practica farmaceutic se pot clasifica n urm toarele grupe dup cum urmeaz : - esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 50% dintre plastifian ii utiliza i n industria farmaceutic ); - esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat ); - adipa i, olea i sunt utiliza i pentru a mbun t ii calit ile polimerilor de vinil; - produ i epoxi sunt produse ob inute prin reac ia dintre peroxid de hidrogen i uleiuri vegetale nesaturate sau acizi gra i nesatura i; - esteri ai acizilor gra i (sunt utilizate mai mult produse naturale con innd aceast structur ); - deriva i de glicol sunt utiliza i pentru mbun t irea propriet ilor peliculelor formate din deriva i de celuloz i alcool polivinilic. Plastifian ii utiliza i influen eaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective n func ie de caracterul hidrofil sau hidrofob al acestora. Pentru a fi mai corespunz toare din punct de vedere economic opera ia de peliculizare se poate realiza nu numai prin adaosul unor solu ii de polimeri n solven i organici (procedeu mai costisitor din punct de vedere economic) ci i prin adaosul alternativ a unui strat de solu ie con innd polimerul peliculizant alternnd cu adaosul de pulberi fine insolubile. D. Tehnologia utilizat pentru acoperirea cu pelicule Pentru acoperirea comprimatelor cu agen i formatori de film se utilizeaz diferite metode i instala ii pentru efectuarea acestor opera ii i anume: D1. Acoperirea n turbine. Tehnica i condi iile de lucru sunt dependente de cantitatea nucleelor care trebuiesc acoperite. Cnd avem o cantitatea mic de nuclee se utilizeaz turbine de capacitate mic n care peliculizarea se realizeaz utiliznd pistoale care pulverizeaz solu ia con innd agentul formator de film peste nucleele aflate n turbin care se mi c circular. Pulverizarea lichidului se realizeaz utiliznd aer comprimat la o presiune ntre 1,5-3 atm. Cnd avem cantit i mari de nuclee (aproximativ 50 kg) se utilizeaz turbine de capacitate mare i pulverizatoarelor utilizate lucreaz la presiuni ridicate cuprinse ntre 50 i 150 atm. Uneori se utilizeaz instala ii de pulverizare care lucreaz n absen a aerului. Pentru mbun t irea procesului se pot mbun t i condi iile de peliculizare din turbine utiliznd anumite tehnici speciale i anume: conducta de IMERSIE. Aceast conduct are form cilindric avnd partea terminal inferioar u or curbat i orientat n sens invers mi c rii turbinei. Prin conducta respectiv se introduce aer sub presiune care usuc nucleele acoperite de solu ia con innd formatorul de film introdus n turbin cu ajutorul pistolului de pulverizare. Datorit presiunii aerului introdus la ie ire din partea inferioar a tubului se formeaz o pung de aer care gr be te uscarea nucleelor pulverizate din imediata apropiere. Prin mi carea turbinei noi nuclee ajung n zona de pulverizare opera ie fiind gr bit datorit curentului de aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbin printr-o alt conduct . Schi a acestei instala ii este prezentat n figura 6.27.:

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Figura 6.27. Tob de drajefiere avnd conduct de imersie (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) D2. Acoperirea prin imersie. Pentru efectuarea opera iei de acoperire utiliznd aceast metod se folose te dispozitivul de imersie n form de spad dispozitiv prezentat n figura 6.28.:

Figura 6.28. Dispozitiv de imersie n form de spad (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Acest dispozitiv este format din dou camere care se introduc n masa de nuclee care vor fi acoperite. Prin utilizarea dispozitivului are loc un schimb intens de aer, prin una din camere avnd loc admisia aerului iar prin cealalt camer evacuarea. Utiliznd aceast metod randamentul este ridicat iar opera ia de peliculizare este realizat n cteva ore. D3. Acoperirea prin suspendare n aer. Conform acestei metode smburii sunt adu i ntr-un recipient cilindric unde sunt men inu i n plutire ntr-o anumit zon , cu ajutorul unui curent de aer vertical puternic. Fluidul pentru acoperire este introdus cu ajutorul unei duze de pulverizare acoperind nucleele aflate n mi care datorit curentului de aer cald realizndu-se astfel o evaporare rapid a solventului i respectiv o peliculizare rapid . Schema unei astfel de instala ii este prezentat n figura 6.29.:

1 evacuare; 2 camer de decantare; 3 cilindru de drajefiere; 4 recipient pentru solu ia de drajefiere; 5 duz de pulverizare; 6 amortizor pneumatic; 7 agregat de nc lzire; 8 - suflant

Figura 6.29. Aparat de drajefiere prin tehnica suspensiei n aer (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004) Pentru reu ita opera iei este foarte important ca presiunea i temperatura curentului de aer s fie exact stabilite i respectate. Opera ie de peliculizare utiliznd aceast tehnic are avantajul c se realizeaz rapid i poate fi aplicat la majoritatea tipurilor de comprimate. Dezavantajul metodei ar fi solicitarea mecanic intens a comprimatelor datorit presiunii curentului de aer ceea ce impune ca nucleele s aib rezisten mecanic corespunz toare. Un alt inconvenient al acestei metodei este costul economic ridicat datorit consumului de energie termic , pe de o parte i datorit utiliz rii unor instala ii costisitoare din punct de vedere economic pe de alt parte.

6.6.4. Caractere i control. Conservare

A. Condi ii generale de calitate

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Condi ii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urm toarele: A1. Descriere (aspect). Comprimatele acoperite au form de discuri (sau alte forme) cu suprafa a plan sau convex , continu , lucioas , intact f r fisuri vizibile albe sau colorate, aspect uniform, f r pete i pot prezenta pe una sau pe ambele fe e diferite inscrip ion ri. A2. Dezagregarea. Opera ia se realizeaz n solu ie acidulat con innd pepsin pentru comprimatele acoperite neenterice. n urma determin rii comprimatele neeterice, trebuie s se dezagrege n cel mult o or n aceast solu ie dac monografia nu prevede altfel. Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n solu ie acid de pepsin timp de dou ore dar trebuie s se dezagrege, n solu ie alcalin de pancreatin n cel mult o or dac monografia nu prevede altfel. A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se cnt resc 20 de comprimate c rora li se face masa medie. Acelea i comprimate sunt cnt rite i individual iar masele individuale pot prezenta abaterile procentuale prev zute n tabelul urm tor. Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar pentru cel mult 2 comprimate sunt admise abaterile din coloana B. Tabel 6.16. Masa medie a comprimatului Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A B 10% 15% 7,5% 11% 5% 7,5%

A4. Dozarea. Pentru determinarea acestui parametru se procedeaz n acela i mod ca i la comprimatele neacoperite iar con inutul de substan activ pe drajeu poate prezenta fa de valoarea declarat abaterile procentuale prev zute n urm torul tabel: Tabel 6.17. Con inutul declarat n substan Pn la 10 mg 10 mg i pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg activ pe comprimat Abatere admis 10% 7,5% 5%

B. Conservarea comprimatelor acoperite Comprimatele acoperite se p streaz n ambalaje bine nchise, ferite de lumin , umezeal i c ldur . n general, termenul de valabilitate a acestora n cazul unei conserv ri corespunz toare este de 3-4 ani.

6.6.5. Comprimate acoperite oficinale n F.R. X

1. Compressi Obducti Amitriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de amitriptilin Drajeurile de clorhidrat de amitriptilin con in 25 mg clorhidrat de amitriptilin pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antidepresiv. 2. Compressi Obducti Dipyridamoli Drajeuri de dipiridamol Drajeurile de dipiridamol con in 25 mg sau 75 mg dipiridamol pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: coronarodilatator, i antiagregant plachetar.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

3. Compressi Obducti Doxepini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de doxepin Drajeurile de clorhidrat de doxepin con in 25 mg doxepin pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antidepresiv. 4. Compressi Obducti Lanatosidi C Drajeuri de lanatozid C Drajeurile de lanatozid C con in 0,25 mg lanatozid C pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: cardiotonic. 5. Compressi Obducti Nortriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de nortriptilin Drajeurile de clorhidrat de nortriptilin con in 10 mg clorhidrat de nortriptilin pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antidepresiv. 6. Compressi Obducti Nystatini Drajeuri de nistatin Drajeurile de nistatin con in 500.000 U.I. pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antimicotic. Compressi Obducti Pentoxifyllini Drajeuri de pentoxifilin Drajeurile de pentoxifilin con in 100 mg pentoxifilin . pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: vasodilatator periferic i central. 7. Compressi Obducti Propanthelini Bromidi Drajeuri de bromur de propantelin Drajeurile de bromur de propantelin con in 15 mg bromur de propantelin pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: antispastic, neurotrop. 8. Compressi Obducti Pyritinoli Dihydrochloridi Drajeuri de diclorhidrat de piritinol Drajeurile de diclorhidrat de piritinol con in 100 mg de piritinol pe drajeu. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: neurotonic. 9. Compressi Obducti Tinizadoli Comprimate filmate de tinizadol Comprimatele filmate de tinidazol con in 500 mg tinizadol pe comprimat. Ac iune farmacologic i ntrebuin ri: chimioterapic antiparazitar. 10. Compressi Obducti Vincamini Drajeuri de vincamin Drajeurile de vincamin con in 10 mg vincamin pe drajeu Ac iune farmaceutica: stimuleaz circula ia cerebral avnd efecte trofice i protectoare asupra neuronilor cerebrali.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

6.7. PREPARATE FARMACEUTICE CU AC IUNE MODIFICAT

6.7.1. Generalit i
Formele farmaceutice cu cedare modificat reprezint un progres n formulare fa de medicamentele conven ionale (medicamentele obi nuite care formeaz majoritatea formelor utilizate n prezent n terapie). Modul n care se realizeaz concentra ia sanguin n func ie de doza administrat i timp este prezentat n figura 6. 30..

Figura 6. 30. Concentra ia sferic a unor medicamente cu ac iune prelungit , repetat (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic , 2004)

i sus inut

Sub termenul cedare modificat sunt cuprinse urm toarele categorii de preparate cu ac iune modificat : a) forme dozate cu cedare prelungit : sunt comprimate sau capsule care con in granule (n matri lipofil , hidrofil sau polimer inert) care con in un complex greu solubil al unei substan e medicamentoase de unde substan a este eliberat n mod treptat; b) forme dozate cu cedare sus inut : aceast categorie este reprezentat de forme medicamentoase care au o doz de atac care se elibereaz rapid realizndu-se instalarea efectului farmacodinamic dup care se elibereaz doza de ntre inere lent realizndu-se astfel efectul de sus inere; c) forme dozate cu cedare repetat : sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte din doz n stomac iar o alt parte n intestin; d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de genera ia a IIIa la care durata efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani. Formele cu cedare modificat au cteva avantaje i anume: - administrare cu frecven redus ; - ob inerea unor niveluri terapeutice constante; - frecven redus a efectelor secundare nedorite.

6.7.2. Preparate cu ac iune prelungit

A. Avantaje Preparatele cu ac iune prelungit prezint urm toarele avantaje: - ac iune farmacologic uniform evitndu-se att supradozarea ct i subdozarea substan ei medicamentoase n mediul intern al organismului; - fac posibil sc derea dozei totale de substan activ administrat ; - scad ritmul administr rilor (la o dat pe zi i se evit administrarea n timpul nop ii). Aceste preparate pot fi utilizate n diferite afec iuni i anume: tulbur ri endocrine, boli infec ioase, alergii, tulbur ri de circula ie, hipertensiune arterial , dureri etc. B. Condi ii pe care trebuie s le ndeplineasc substan ele pentru realizarea preparatelor cu ac iune prelungit Substan ele utilizate pentru ob inerea acestui gen de preparate trebuie s ndeplineasc cteva condi ii importante i anume: - s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic ;

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

- dozarea s fie foarte exact (glicozide cardiotonice); - s nu aib o eliminarea forate rapid i un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar cre te foarte mult m rimea comprimatelor; - s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece ns i aceast cinetic asigur un efect retard. Pentru ob inerea comprimatelor cu ac iune prelungit sunt indicate substan e medicamentoase care prezint urm toarele propriet i: - T 1/2 ntre 2-10 ore; - doza terapeutic s fie mai mic dect 0,2 g; - substan ele medicamentoase s aib o hidrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o difuzie bun ; - s fie substan e la care farmacocinetica este foarte bine studiat . C. Modalit i de prelungire a ac iunii substan elor medicamentoase Pentru prelungirea ac iunii substan elor medicamentoase sunt utilizate diferite metode i anume: C1) Metode terapeutice (farmacologice) Aceste metode se pot realiza n urm torul mod: - schimbarea locului de administrare i anume: prin administrarea i.m. a unei forme parenterale care poate fi administrat i i.v.; - prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv; - prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substan e care blocheaz eliminarea substan elor medicamentoase din organism. C2) Metode chimice Prelungirea ac iunii substan elor medicamentoase poate fi realizat i prin modificarea structurii chimice a substan elor active, factor care poate determina sc derea eliber rii din form sau poate retarda absorb ia ct i eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care este greu solubil n ap , motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurndu-se un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra att i.v. ct i i.m. neasigurndu-se un efect retard similar benzatinpenicilinei. C3. Metode galenice (tehnologice) Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode i diferi i excipien i. Dintre metodele utilizate amintim urm toarele: C3.1.) Procedeul de nvelire: conform acestui procedeu substan ele medicamentoase active sunt nvelite n filmul de polimer sau substan e grase prin pulverizare n tobe de drajefiere utiliznd ca modalit i procedeul de suspendare n aer etc. C3.2.) Procedeul de nglobare: substan e medicamentoas este nglobat n suporturi lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz ), cnd cedarea acesteia are loc n urm torul mod: o prim doz din form eliberndu-se rapid restul substan ei fiind cedat treptat n func ie de propriet ile suportului (n func ie de corodarea suportului). C4) Procedee speciale C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injec ie: substan a medicamentoas se tope te mpreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este injectat n forme cilindrice unde se solidific rapid dup care cilindrul rezultat este frac ionat n doze individuale cu ajutorul unui aparat prev zut cu un cu it. C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substan a medicamentoas este amestecat cu solu ia unui monomer dup care se adaug un catalizator care produce polimerizarea monomerului rezultnd o re ea n ochiurile c reia fiind inclus substan a activ . n func ie de structura suportului se poate realiza o cedare gastric (cnd suportul are grup ri bazice care se dizolv n pH-ul gastric) sau enteric (cnd suportul are grup ri acide care se dizolv n mediu slab acid, neutru sau bazic). D. Preparate cu ac iune prelungit de uz oral D1) Comprimate retard La acest tip de comprimate substan a activ se mparte n trei frac iuni i anume: - o prim frac iune se granuleaz n mod obi nuit f r adaus de agent retardant; - o a doua frac iune care se granuleaz n prezen a unor cantit i mici de agent de retardare; - a treia frac iune care se granuleaz n prezen a unor cantit i crescute de agent de retardare.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Fiecare granulat este colorat n mod diferit. Dup uscare granulatele se comprim ob inndu-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul respectiv se dezagreg n granulele din care este compus, cedarea avnd loc n func ie de structura granulatului respectiv i anume: n prim faz este cedat substan a din granulele care nu con in agent de retardare, ulterior fiind cedat substan a activ din granulatele 2 i 3 asigurnd astfel doza de ntre inere. Ca agent de retardare se utilizeaz diferi i excipien i lipofili (ceruri) sau amestec ai acestora cu agen i formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului. Aplicarea acestor agen i pe suprafa a granulelor se realizeaz n acela i mod n care s-a realizat peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substan elor active din granule este influen at i de cantitatea de peliculizant utilizat. D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich) Sunt comprimate care se realizeaz n urm torul mod: materialul este adus n matri din diferite plnii de alimentare comprimndu-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic . n sec iunea acestui tip de comprimate se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substan elor medicamentoase este n func ie de compozi ia straturilor respective. D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substan a activ Substan ele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi (gr simi, ceruri), care dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substan a activ , care va reprezenta doza ini ial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o cedare treptat a substan ei medicamentoase din compozi ia nucleului. D4) Comprimate pe baz de matri inert D4.1.) Matri e din material plastic: substan ele active sunt nglobate ntr-o mas de material plastic care formeaz o re ea de canalicule fine, doza ini ial fiind la suprafa a comprimatului. Doza din interiorul matri ei este dizolvat i cedat prin difuzie lent . Pentru cre terea vitezei de cedare a substan elor medicamentoase se pot utiliza diferite substan e ca: Polietilenglicoli, Tween etc. Exemple de astfel de matri e sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc. La acest gen de comprimate viteza de cedare a substan elor medicamentoase este influen at i de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial , vscozitate, pH etc. D4.2.) Matri e hidrofobe: sunt asem n toare ca structur matri elor prezentate anterior dar care au n compozi ie diferite gr simi (acizi gra i, ceruri, gliceride etc.), iar substan a activ amestecat cu acest excipient gras (hidrofob) este cedat lent n urma eroziunii matri ei sub influen a pH-ului i a diferitelor enzime. D4.3.) Matri e hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc timpul de dezagregare formnd n prezen a apei un gel, prin care substan a medicamentoas difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matri e se utilizeaz : metilceluloza, carboximetil celuloz sodic , carbopol etc. D5) Comprimate cu r ini schimb toare de ioni Prepararea comprimatelor care con in r ini schimb toare de ioni se utilizeaz pentru acele substan e medicamentoase, care se leag de acest suport i care n prezen a unor ioni con inu i de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispozi ia organismului. Din acest suport (din comprimate), substan a medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferi i schimb tori de ioni n func ie de structura substan elor medicamentoase respective: - schimb tori de ioni cationici pentru substan ele medicamentoase bazice; - schimb tori anionici pentru substan ele medicamentoase acide. Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substan e active ionizabile i substan e care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacit ii de legare limitat a r inilor schimb toare de ioni.

6.7.3. Preparate cu cedare controlat (sisteme terapeutice)

Sistemele terapeutice sunt dispozitive care con in substan ele medicamentoase active sau forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urm toarele elemente: - o monitorizare exact a ced rii substan ei medicamentoase; - un control a vitezei de cedare; - o determinare exact , a duratei n care medicamentul respectiv ac ioneaz ntr-o anumit zon a organismului (zile, luni sau chiar ani).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Spre deosebire de medicamentele conven ionale, sistemele terapeutice au avantajul, c reduc la minim interven ia pacientului i de asemenea i p streaz caracteristicile cinetice indiferent de diferitele varia ii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatic etc.). Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru administrare local . Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o economie de substan medicamentoas i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare disemin rii acesteia n organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA (SUA). Sistemele terapeutice sunt compuse din urm toarele p r i importante: a) Substan a medicamentoas . Alegerea substan ei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2, laten ), ct i pe baza propriet ilor fizico-chimice astfel nct s fie asigurat o cedare eficient la locul de administrare; b) Modulul de cedare a substan ei medicamentoase: este compus din urm toarele p r i: - rezervorul cu substan a medicamentoas ; - elementul de control al ced rii substan ei active; - sursa energetic . Modulul realizeaz transferul substan ei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc din organism (n func ie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic. c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic , care are rolul de a men ine mpreun elementele func ionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau ntr-o anumit por iune a organismului, permi nd o cedare corespunz toare a substan ei medicamentoase. n afar de elementele men ionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un program de cedare a substan ei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substan ei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunz toare este important ca absorb ia substan ei active s se fac cu o vitez de cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a substan ei prin membran . Fiind ndeplinit aceast condi ie substan a nu se acumuleaz n exteriorul sistemului terapeutic concentra ia ntre membran i lichidul biologic fiind aproape nul . Viteza de cedare a substan elor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un control a difuziei substan ei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administr ri ca de exemplu: - pot fi nghi ite; - pot fi aplicate pe suprafa a pielii; - pot fi introduse n vagin; - pot fi inserate pe globul ocular; - pot fi introduse n rect; - pot fi implantate subcutanat. n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent: - Nitroderm, care con ine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral ; - Nova T care este contraceptiv i con ine levonorgestrel; - Ocusert, care con ine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului. Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este eliberat substan a medicamentoas avem urm toarele tipuri: a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substan a medicamentoas sub form de solid sau solu ie, este nconjurat de o membran semipermeabil , de unde substan a este cedat sub form de solu ie printr-un orificiu special n mod controlat, atta timp ct se men ine un gradient pozitiv de presiune osmotic ; b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urm re te men inerea acestora un timp ct mai ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densit i inferioare a sistemului fa de sucul gastric (sistemul floteaz ) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului n tractul gastrointestinal. Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compozi ie substan e active iar ca suport se pot utiliza diferi i polimeri hidrofili (metilceluloz , carboximetilceluloz , agar agar, pectin , gelatin , carbopol etc.).

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

Pe m sura dizolv rii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i m re te dimensiunea i deoarece dizolvarea este lent substan a activ este cedat lent. Dup dizolvarea stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o cedare retard. c) sisteme bioadezive: datorit utiliz rii unor polimeri care au propriet i adezive, se realizeaz prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit por iune din organism, fie n tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite cavit i). Mecanismul bioadezivit ii poate fi: de natur chimic (leg turi Van der Waals, leg turi de hidrogen) sau de natur fizic , fenomen care se realizeaz prin ntrep trunderea apei printre lan urile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizeaz : caboximetilceluloza natric , carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc. Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate.

6.7.4. Sisteme de transport la int a medicamentelor

Sunt forme farmaceutice din genera ia a IV-a, care ac ioneaz prin dou modalit i: a) Ac iune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular). Sunt cunoscute dou modalit i de ac iune prin mecanism pasiv i anume: - embolizarea; - chemoembolizarea. a1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au proliferat diferite tumori. a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere nc rcate cu substan e active n special citostatice i ac ioneaz ntr-o anumit zon int . b) Ac iune prin mecanism fizic: metod prin care se controleaz din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substan ei medicamentoase. La acest mecanism de ac iune amintim urm toarele modalit i specifice: b1) intirea magnetic . n cadrul acestei opera ii sunt utilizate microsfere de 1-2 m con innd particule nc rcate magnetic i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre anumite organe int . b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de endoteliul vascular. b3) initirea celular sau subcelular . Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial). Ca sisteme de transport int , care asigur o cedare controlat prezent m urm toarele: - Nanoparticulele sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm) utilizate pe cale sistemic i care con in substan a activ ncorporat n interiorul particulei sau absorbit pe suprafa a acesteia. Aceste particule se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili; - Microsferele sunt sisteme monolitice con innd substan e macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care con in sau nu substan medicamentoas . Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurnd o terapie local , sau se pot administra peroral n situa ia n care este urm rit o cedare controlat a substan ei active. - Lipozomii sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide n intersti iile c rora se includ solu ii care con in substan e medicamentoase. Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la c iva microni.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

B i b l i o g r a f i e
1. DM L., POPOVICI ADRIANA, SZNTHO EVA, Curs de Tehnic farmaceutic , Litografia IMF, Trgu-Mure , 1978.

2. ADAM L., POPOVICI ADRIANA, SZNTHO EVA: Curs de Tehnic farmaceutic , Litografia l.M.F. Trgu-Mure , 1977. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. AIACHE J.M., DEVISSAGUET J.Ph., GUYOT-HERMANN A.N., Galenica 2, Biopharmacie 2 edition,Techinique et Documentation Paris, 1982. AULTON M.E.: Pharmaceutics, The Science of dosage form design, Churchill Liviagstone, Edinbourgh, London, Melbourne, New-York, 1988. BALOESCU C., ELENA CUREA: Controlul medicamentului, Editura Didactic Bucure ti, 1983. BAN I.: Practica farmaceutic , 1977, 2, 85. BAN L, CIOCANELEA V., SUCIU Gh., MUNTEANU L., PASTOR L., MARCU L, BERGER E., BOGDAN S., Farmacia (Buc.) 1967, 15,115. BAN l., CIOCANELEA V., CZITROM E., Farmacia (Buc.) 1965, 13,1. BAN l., Curs de Tehnic farmaceutic , Litografia l.M.F. Cluj-Napoca, 1982. i Pedagogic ,

10. BAN P., COSTEAM.: Practica farmaceutic , 1970, 1, 37. 11. BAN P.: Farmacia (Bucure ti), 1970, 18,1. 12. BAN P.: Practica farmaceutic , 1976, iulie, 47. 13. BAUER K.H., FROMMING K.H., FUHRER C., Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New-York, 1986. 14. BECHER P., Emulsions.Theory and Practice, Editura Reinhold, New-York, 1965. 15. BERAL H., STANCIU N.: Contribu ii la studiu conserv rii medicamentelor, Editura Medical Bucure ti, 1956. 16. BORNSCHEIN l., HOFFMANN K., Die Pharmazie, 1985, 40, 7, 449. 17. BORNSCHEIN l., VOIGT ULRIKE PETRA, Die Pharmazie, 1978, 33, 9, 591. 18. BRAILEANU CI., STANESCU V., FICA C, GHERCULESCU D., Farmacia (Buc.) 1965, 13, 631. 19. BUGNARIU O.,. FILIPAS V., POPOVICI ADRIANA: Farmacia (Buc.), 1966, 14, 409. 20. BURI P., PUISEUX F., DOELKER E.: Formes pharmaceutiques Nouvelles, Technique et Documentation, 1985, Paris. 21. CASATKIN A.G.: Procese i aparate principale n tehnologia chimic , Editura Tehnic , Bucure ti, 1950. 22. CHAPMAN D., ARRONDO J.R.: Recent studies of liposomes and modification of their Structure, in: Liposomes Drugs and Immunocompetent Cell Function (Nicolau C., Paraf N.) Academic Press, New-York, 1981. 23. CHRISTOFF K., GRAGANOVA L., Die Pharmazie, 1967, 22, 208, 251. 24. CHRISTOFF K., MARINOV M., TODOROVA T., Die Pharmazie, 1971, 26, 46. 25. CIOCANELEA V., RO U E., RUB-SAIDAC A., BUGNARIU l., POPOVICI ADRIANA, FILIPAS V.: Farmacia (Buc.), 1962, 10, 267 i 1964, 12, 281. 26. CIOCANELEA V., RUB-SAIDAC A., BAN I.: Practica farmaceutic , 1971, 1, 59. 27. COLOMBO B.M., Control of Properties in Pharmaceutical Forms. Organizzatione Editoriale Medico-Farmaceutica, Milano, 1976. 28. CRISTIAN E., PESiCI C., SPATARU L., TIRLEAE., Practica farmaceutic , 1971, 2, 99. 29. D RR A., Pharmazeutische Technologie, 4.Auflage VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin, 1978. 30. DOBRESCU D., CRISTEA E., CICOTTI A., COGNIET E.: Asocierea medicamentelor Incompatibilit i farmacodinamice, Editura Medical Bucure ti, 1971.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

31.

Du a Silvia, Mitroi Brndu a, Chimie Analitic cantitativ ghid, University Press, Trgu-Mure , 2006

32. EROS I., Gyogyszereszet, 1970, 14, 201. 33. Fauli I Trillo C.: Tratado de Farmacia galenica., EGRAF, Madrid, 1993. 34. FARKAS, I.J., Ajjtay Mihaly, Formule magistrale, 1982. 35. FICA C., Emulsii i suspensii farmaceutice, Editura Medical , Bucure ti, 1973. 36. FICA C., Practica farmaceutic , 1969, 1, 31; 1971, 1, 67. 37. FICA C.: ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor n farmacie, Editura Medical , Bucure ti, 1983. 38. GOODMAN L.S., GILLMAN A., Bazele farmacologice ale terapeuticii, Editura Medical , Bucure ti, 1960. 39. GORIS AL., JANOT M.M., GORIS AN.: Pharmacie galenique, Paris, Editura Masson, 1949. 40. GRECU l., CUREA E.: Interac iuni ntre substan e medicamentoase i macromoleculare, Editura Dacia, 1976. 41. GRECU l., ELENA CUREA: Stabilitatea medicamentelor, Editura Medical Bucure ti, 1994. 42. GRECU l., POPOVICI V: Substan e auxiliare farmaceutice, Editura Facla, Timi oara, 1988. 43. GRECU l., SANDULESCU R., Echivalen a medicamentelor, Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1985. 44. HOBAI TEFAN, ZITA FARKAS: Liposomi fosfolipidici, Editura University Press, Trgu-Mure , 1999. 45. HORSCH W., Die Pharmazie, 1960,15, 419. 46. HORSCH W., Die Pharmazie, 1965, 20, 200. 47. IONESCU STOIAN P., BAN P., SAVOPOL E., DINCA D., GEORGESCU E.: Farmacia (Buc.), 1965, 13, 197,291 i 341. 48. IONESCU STOIAN P., CALCANDI V., CALCANDI J., GEORGESCU E., BAN P., ANDREI I., BADESCU L, DINCA D.: Farmacia (Buc.), 1964, 12, 529. 49. IONESCU STOIAN P., CIOC NELEA V., ADAM L, BAN L, RUB-SAIDAC AURELIA, GEORGESCU ELENA, SAVOPOL E.: Tehnic Farmaceutic , Editura II. Editura Didactic i Pedagogic , Bucure ti, 1974. 50. IONESCU STOIAN P., CIOC NELEA V., ADAM L., BAN l., RUB-SAIDAC A., GEORGESCU ELENA: Tehnic farmaceutic , Edi ia II, Editura Didactic i Pedagogic , Bucure ti, 1974. 51. IONESCU STOIAN P., COROI S., GEORGESCU E., BARON O., Farmacia (Buc.), 1967, 15, 136 i 1970, 18, 589 i 653. 52. IONESCU STOIAN P., MIHAILESCU F., VITEC N., BO EANU S.: Farmacia (Buc.), 1968, 16, 705. 53. IONESCU STOIAN P., SAVOPOL E., Georgescu Elena: Medicamente injectabile i colire, Editura Medical , Bucure ti, 1970. 54. IONESCU STOIAN P., SAVOPOL E.: Extracte farmaceutice vegetale, Editura Medical , Bucure ti, 1977. 55. IONESCU STOIAN P., TITRATU L, BAN P., ANDREI L: Farmacia (Buc.), 1965, 13, 705. 56. JAMINET F., Aspects biopharmaceutiques de la formulation des suppositoires dans Le suppositoire" de Guillot B.R. et Lombard A.P., Maloine S.A. Paris, 1973. 57. KAPAS M., REGDON E., REGDON G., Acta pharm. technolog., 1979, 25, 109. 58. KAROLYI l., KEDVESSYG., REGDON G., REGDON R., Die Pharmazie, 1976, 31, 179. 59. KASSEM M.A., MATTHA A.G., Pharm.Acta Helv., 1970, 45, 18, 28 i 345. 60. KATA M., Die Pharmazie, 1968, 23, 368. 61. KEDVESSY G., MEZEY G., Acta Pharm.Hung., 1968, 28, 285. 62. KEDVESSYG., Gyogyszertechnologia, Medicina, Budapest, 1971. 63. KEDVESY Gy.: Gyogyszertechnologia, Medicina, Budapest, 1981. 64. KERESZTES A., BERZSENYi M., Die Pharmazie, 1969, 24, 220.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

65. KERESZTES A., KEDVESSY G., Die Pharmazie, 1965, 20, 371. 66. KERESZTES A.: Acta Pharm.Hung., 1971, 41, 83. 67. Le Hir A.: Pharmacie Galnique, 7me dition, Ed. Masson, Paris, 1995. 68. LEUCUTA S.: Farmacocinetica n terapia medicamentoas , Editura Medical , Bucure ti, 1989. 69. LEUCUTA S.: Introducere n biofarmacie, Editura Dacia, 1975. 70. LEUCUTA S.: Medicamente vectorizate, Editura Medical Bucure ti, 1996. 71. LEUCUTA S.: Sisteme farmaceutice cu cedare cu vitez controlat farmaceutic , 1987. i de transport la int , Practica

72. LEUCUTA S.: Tehnologia formelor farmaceutice, Editura Dacia Cluj-Napoca, 1995. 73. LEUCUTA S.: Tehnologie farmaceutic industrial , Editura Dacia, Cluj-Napoca, 2001. 74. LEUCUTAS., POP R: Farmacocinetic , Editura Dacia, Cluj-Napoca, 1981. 75. MINDRU l., LEGA A., Chimia macromoleculelor i a coloizilor, Editura Didactic Bucure ti, 1977. 76. MES A., JAMINET F., Pharm.Acta Helv. 1976, 51, 119. 77. MES A., Labo Pharm. Problemes et Technique, 1975, 249,1191. 78. MZES G., VMOS E., Reologia es reometria, Mszaki Knyvkiado, Budapest, 1968. 79. PASICH J., DROBNICKA B., Die Pharmazie, 1980, 7, 416. 80. PASICH J., GALOCH B., KUSTRA K., Die Pharmazie, 1979, 34, 7, 413. 81. PASICH J., GALOCH B., ROBSKOWSKI J., Die Pharmazie, 1978, 33, 8, 526. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. POPESCU C., BRAILEANU CL.: ndreptar farmaceutic, Editura Medical , Bucure ti, 1976. POPOVICI A. i colab. Revista Medical (Trgu-Mure ), 1971, 17, 432; Farmacia (Buc.), 1971, 19, 151, 157,225; 1972,20,49,567; 1973,21, 109; 1975,23,105. POPOVICI A., BAN l., TOKES B., NICOLAESCU l., SUCIU G., MATHE l., N STASE V., STAVRI N.: Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Editura Mirton, Timi oara, 1998. POPOVICI A., BAN l.: Supozitoare, Editura Medical , Bucure ti, 1988. POPOVICI A., BECUS M., LAUREN IU, HANKO Z.: Revista Medical (Trgu-Mure ), 1968, 14, 3, 334-339. POPOVICI A., CIURBA ADRIANA: Formular cosmetic, Editura Tipomur, Trgu Mure , 1998. POPOVICI A., Farmacia (Buc.), 1983, XXXI, 4, 193-203. POPOVICI A., LUPSA M.; Revista Medical (Trgu-Mure ), 1969, 15, 19. POPOVICI A., PETEANU E., PETER M.: Farmacia (Buc.), 1969, 17, 415. POPOVICI A., RAUCESCU A., Farmacia (Buc.), 1979, 27, 1,5-12. POPOVICI A., ROGO CA M.: Practica farmaceutic , 1980, 71-77. POPOVICI A., TKES B., SUCIU G., PAPP I.: Reologia formelor farmaceutice, Editura Medical , Bucure ti, 1985. POPOVICI A., UR IC L.; Emulsii multiple, Editura Napoca Star, Cluj-Napoca, 2001. POPOVICI A.: Unguente farmaceutice, Editura Medical , Bucure ti, 1975. POPOVICI ADRIANA 2004. I BAN IOAN, Tehnologie farmaceutic , Editura Tipour Trgu-Mure , i Pedagogic ,

POPOVICI ADRIANA, IOLANDA CSEGEDI, PAPP l., ROGO C M RIA, VERONICA POP: ndrum tor pentru lucr ri practice. Litografia IMF Trgu Mure , 1981. POPOVICI ADRIANA, SUCIU GH., GAFITEANU E., MOTOCESCU R.: Preparate farmaceutice, Editura Medical , Bucure ti, 1986. POPOVICI ADRIANA: Incompatibilit i farmaceutice, Editura University Press, Trgu-Mure , 2002.

TE

H NOLO GIE

FARMACEUTI C

PENTRU

ASI STEN

II

DE

FARMACI E

100. POPOVICI ADRIANA: Liposomi medicamento i, Farmacia (Buc.) 1986, 1-20. 101. POPOVICI ADRIANA: Sisteme terapeutice, Farmacia (Buc.) 1983, 4,193-203. 102. POPOVICI I, LUPUEASA, D, Tehnologie farmaceutic , vol. I., Editura Polirom, Ia i, 1997. 103. PUISIEUX F., SEILLER M., Agents de surface et emulsions. Galenica 5. Le systems disperses. Technique et Documentation, Lavoisier, Paris, 1983. 104. RITSCHEL W.A.: Angewandte Biopharmazie, Wissenschaftl. Verlag, Stuutgart, 1973. 105. RITSCHEL W.A.: Handbook of basic pharmacokinetics, Third Edition 1986, Drug Intell'mgence Publication Inc. Hamilton. 106. SALLAM E., IBRAHIM H.l., TAKIEDDIN M., OTHMAN M., MU I H., SULEIMAN M.: 5eme Congres International Technologie pharmaceutique, Vol.V, p. 489, 1989, Paris. 107. SIPOS EMESE, CIURBA ADRIANA, Tehnologie farmaceutic pentru Asisten i de farmacie, 2003. 108. SPERGELY B., TAKCSI NAGY G.: Gyogyszereszet, 1966, 10, 373. 109. SPERGELY B., TAKCSI NAGY G.: Gyogyszereszet, 1964, 8, 203. 110. STANCIU N., OP RI A., ISBASESCU C., BERAL H.: Medicamente injectabile, Editura Medical , Bucure ti, 1958. 111. STANESCU V., BEACA M., Farmacia (Buc.), 1976, 24, 3, 137-143. 112. STANESCU V., BEACA V., VITEC N., BARCARI V., Practica farmaceutic , 1970, 3, 1, 13. 113. STANESCU V., BRAILEANU CL., MOTOCESCU R., BEACA M., Practica farmaceutic , 1973, 6, 2,25. 114. STANESCU V., BR ILEANU C., MOTOCESCU R., BEACA M., Practica farmaceutic , 1975, 3-57. 115. STANESCU V., SAVOPOL E., Incompatibilit i medicamentoase, Editura Medical , Bucure ti, 1980. 116. STANESCU V., SAVOPOL E., Substan e auxiliare farmaceutice, Editura Medical , Bucure ti, 1969. 117. STANESCU V., SAVOPOL E.: Interac iuni medicamentoase, Editura Medical , Bucure ti, 1991. 118. STANESCU V., Tehnic farmaceutic , Editura Medical , Bucure ti, 1983. 119. ST NESCU V.: Comprimate farmaceutice, Editura Medical , 1972. 120. STUTTGEN G., SCHAFFER H., Funktionelle Dermatologie, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New-York, 1974. 121. SUCHER H., FUCHS P., SPEISER P.: Pharmaceutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1978. 122. SURDEANU E., GAFITEANU E., VERBUTA A., ZVORISTEANU V., GAVRILITA L., BUIUC S.: Practica farmaceutic , 1968, 1, 2, 87. 123. TILENSCHI S., Chimie coloidal , Editura Tehnic , Bucure ti, 1964. 124. VOIGT R., BORNSCHEIN M., Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 2. Auflage, VEB Verlag Volk und Gesundheit Berlin, 1975. 125. *** Farmacopeea Romn , Edi ia IX-a, Editura Medical , Bucure ti, 1976. 126. *** Farmacopeea Romn , Edi ia X-a, Editura Medical , Bucure ti, 1993. 127. *** Farmacopeea Romn , Edi ia X-a, Editura Medical , Bucure ti, Suplimentul I (2000), Suplimentul II (2001), Suplimentul III (2004). 128. *** European Pharmacopoeia 5th, Counsil of Europe, Strasobourg, (2004). 129. *** The United States Pharmacopoeia XXIII, (1995), Rockville. 130. *** British Pharmacopoeia, (1993).