METABOLISME PORFIRIN DAN PIGMEN EMPEDU

dr Tomy Oky Prasiska (disampaikan pada kuliah S1 keperawatan 22 Desember 2011)

I.

PENDAHULUAN Asam amino merupakan prekursor dari banyak senyawa komplek nitrogen yang penting dalam fungsi fisiologis. Salah satu dari komplek nitrogen tersebut adalah porfirin. Porfirin adalah suatu senyawa organik yang mengandung empat cincin pirol, suatu cincin segi lima yang terdiri dari empat atom karbon dengan atom nitrogen pada satu sudut. Senyawa ini ditemukan pada sel hidup hewan dan tumbuhan, dengan berbagai macam fungsi biologis. Empat atom nitrogen di tengah molekul porfirin dapat mengikat ion logam seperti magnesium, besi, seng, nikel, kobal, tembaga, dan perak. Tiap-tiap logam yang diikat akan memberikan sifat yang berbeda-beda. Jika logam yang diikat di pusat adalah besi, maka kompleks porfirin disebut ferroporfirin atau heme.

Gambar 1 : struktur kimia porfirin dengan besi (Fe++) di tengahnya (HEME)

Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi. Sebagai contoh, enam sampai tujuh gram haemoglobin disintesa setiap hari untuk menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari haemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh. Sejumlah kelainan dapat terjadi selama proses sintesa porfirin dan hasil penguraian senyawa porfirin akan membentuk pigmen empedu yaitu bilirubin. Gangguan dalam metabolisme bilirubin selanjutnya akan memunculkan keadaan klinis yang sering dijumpai yaitu ikterus. Ikterus 1

di mana karbon alfa glisin dapat bergabung dengan karbon karbosil suksinat membentuk α-amino-β-ketoadipat : fungsi: pemindah elektron pada proses redoks. II. (5) : enzim yang merubah 2H2O2 menjadi 2H2O + O2 (6) Triptofan pirolase : mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil 2 . Reaksi ini memerlukan piridoksal fosfat untuk mengaktivasi glisin. PORFIRIN Di alam semesta. BIOSINTESA PORFIRIN & HEME Biosintesis heme dapat terjadi pada sebagian besar jaringan kecuali eritrosit dewasa yang tidak mempunyai mitokondria. diduga piridoksal bereaksi dengan glisin membentuk basa Shiff. Sintesa heme dalam hepar akan membentuk sitokrom P450. biasanya muncul pada sejumlah penyakit yang berkisar dari anemia hemolitik hingga hepatitis serta kelainan sekresi empedu (gangguan obstruksi). Biosintesis heme dapat dibagi menjadi 2 tahap. Biosintesis heme dimulai di mitokondria melalui reaksi kondensasi antara suksinil-KoA (yang berasal dari siklus asam sitrat) dan asam amino glisin. (2) Eritrokruorin : terdapat pada beberapa invertebrate. fungsi: hampir sama dengan Hb (3) Mioglobin : pengangkut O2 di jaringan otot (pigmen pernafasan) (4) Sitokrom Katalase kinurenin II.disebabkan adanya kenaikan kadar bilirubin karena sintesanya yang berlebih atau gangguan ekskresinya.FUNGSI PORFIRIN Di dalam tubuh manusia.1.1. berfungsi : mengangkut oksigen O2 di darah. porfirin berfungsi untuk : a) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan O2 b) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan elektron c) Membentuk senyawa sebagai enzim enzim tertentu I. metaloporfirin terkonjugasi dengan protein membentuk senyawa-senyawa antara lain: (1) Haemoglobin (Hb) :merupakan porfirin besi yang terikat pada protein globin. yaitu: (1) Sintesis porfirin dan (2) Sintesis heme. Sekitar 85% sintesis heme terjadi pada sel-sel prekursor eritoid (retikulosit) di sumsum tulang dan sisanya terjadi di sel hepar. Sedangkan sintesa heme dalam retikulosit membentuk haemoglobin (Hb).

Di sitosol dua molekul AmLev dengan perantaraan enzim AmLev dehidratase/dehidrase membentuk porfobilinogen yang merupakan prazat pertama pirol. Reaksi ini Pada kondisi normal 3 . semua gugus asetatnya (A) dirubah menjadi gugus metil (M). Reaksi ini dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase. Hidroksi metil bilana selanjutnya mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I yang simetris atau diubah menjadi uroporfirinogen III yang asimetris dan membutuhkan enzim tambahan yaitu uroporfirinogen III kosintase. gugus propionat (P) pada cincin I dan II berubah menjadi vinil (V). Selanjutnya.yang dengan cepat mengalami dekarboksilasi membentuk δ-amino levulenat (ALA/AmLev). Rangkaian reaksi ini dikatalisis oleh AmLev sintase yang merupakan enzim pengendali laju reaksi pada biosintesis porfirin. koproporfirinogen III masuk ke dalam mitokondria serta mengalami dekarboksilasi dan oksidasi. Uroporfirinogen III selanjutnya mengalami dekarboksilasi. AmLev dehidratase merupakan enzim yang mengandung seng dan sensitif terhadap inhibisi oleh timbale (Pb) Gambar 2 (kiri) : reaksi awal kondensasi succinil Co-A dengan glisin (di mitokondria) Gambar 2 (kanan) : reaksi dua molekul ALA menjadi porphobilinogen (di sitosol) Empat porfobilinogen selanjutnya mengadakan kondensasi membentuk tetrapirol linier yaitu hidroksi-metil-bilana yang dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen I sintase / porfobilinogen deaminase. hampir selalu terbentuk uroporfirinogen III. AmLev yang terbentuk kemudian keluar ke sitosol. membentuk koproporfirinogen III. Enzim ini juga mampu mengubah uroporfirinogen I menjadi koproporfirinogen I.

Gambar : heme I. sehingga protoporfirinogen I umumnya tidak terbentuk. hal ini menyebabkan sintase konsentrasi heme intraseluler menurun. PENGENDALIAN BIOSINTESA HEME Enzim yang memegang peranan penting dalam regulator biosintesa heme adalah δ-amino levulenat sintase (Amlev sintase). yaitu obat / bahan yang metabolismenya menggunakan sitokrom-P450. Protoporfirin IX yang dihasilkan akan mengalami proses penyatuan dengan Fe2+ melalui suatu reaksi yang dikatalisis oleh heme sintase/ferokelatase membentuk HEME. Obat dan bahan yang dapat meningkatkan fungsi Amlev sintase tersebut antara lain : 1) insektisida 2) bahan karsinogen 3) obat-obatan (steroid) 4) hormon estrogen Sedangkan beberapa hal yang dapat menurunkan kerja dan peranan enzim Amlev sintase antara lain: 4 . sintase Heme menjadi intraseluler yang menurun menyebabkan represi terhadap AmLev menurun. Substrat yang dapat meningkatkan fungsi Amlev sintase .2.dikatalisis oleh koproporfirinogen oksidase dan membentuk protoporfirinogen IX. Enzim tersebut hanya bisa bekerja pada koproporfirinogen III. Protoporfirinogen IX selanjutnya mengalami oksidasi oleh enzim protoporfirinogen oksidase membentuk protoporfirin IX. Akibatnya aktivitas AmLev meningkat sehingga sintesis heme juga meningkat.

3) hemin(Fe3+). Dalam penelitian tentang porfirin atau turunannya.0. dalam kemungkinan terjadi feed back negative 2) glukosa dan hematin : Pemberian glukosa dan hematin dapat mencegah pembentukan AmLev sintase sehingga menurunkan sintesis heme. Porfirin tersebut akan memancarkan Fluoresensi merah yang kuat. Jika porfirin yang dilarutkan dalam asam mineral kuat atau dalam pelarut inorganic disinari oleh sinar ultraviolet. yang bekerja sintesis melalui AmLev molekul aporepresor hal ini menghambat sintase. Kemudian. hemin dalam eritrosit mengaktivasi sintesa globin. mudah diendapkan dalam larutan air. Ikatan yang menyatukan cincin – cincin pirol diporfirin merupakan penyebab utama absorpsi dan fluoresensi khas senyawa golongan ini. Tumor sering membentuk lebih banyak porfirin dibanding jaringan normal. Semua porfirin berwarna.1) Heme. hematoporfirin atau senyawa terkait. spectrum absorpsinya khas yang diperlihatkan masingmasing dalam region spectrum sinar tampak dan ultraviolet sangat bermanfaat. Hal yang menarik sifat fotodinamik porfirin adalah kemungkinan pemakaiannya dalam terapi kanker jenis tertentu.0 – 4. Titik isoelektrisnya pada pH 3. ikatan rangkap ini tidak terdapat dalam porfirinogen. tumor diberi laser asrgon yang akan 5 . suatu prosedur yang disebut fototerapi kanker. Salah satu contohnya adalah kurva absorpsi untuk suatu larutan porfirin dalam 5 % asam hidroklorida. dapat diberikan kepada pasien yang mengidap tumor – tumor tertentu. sehingga mengganggu transport Amlev ke mitokondria dan sitoplasma 2.4 KIMIA PORFIRIN Porfirin mengandung nitrogen tersier pada dua cincin pirolen sehingga bersifat basa lemah dan adanya gugus karboksil pada rantai sampingnya menyebabkan juga bersifat asam. Jadi. Fluoresensi ini sedemikian khasnya sehingga sering digunakan mendeteksi adanya sejumlah kecil porfirin bebas.

porforia yang herediter (faktor keturunan) 1. gangguan 6 . Gejala klinis : nyeri perut. terjadi karena ketidakseimbangan enzim kompleks uroporfirinogen sintase dan cosintase. terjadi karena defisiensi partial enzim uroporfirinogen I sintase akibatnya terjadi peningkatan enzim Amlev sintetase. kelainan cardiovaskuler.menyebabkan sitotoksik. Protoporfiria (gabungan) b. eksitasi porfirin dan menimbulkan efek – efek I. urine pasien merah kecoklatan karena ekskresi uroporfirin I dalam jumlah besar. yang tidak diperlukan dalam jumlah besar. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I. merupakan kelainan kongenital. muntah. Porfiria eritropoetik 2. Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek. Porfiria dikelompokkan menjadi dua golongan besar yaitu : a. gigi yang berfluoresensi merah karena deposisi porfirin dan kulit. Porfiria ini juga terjadi penumpukan uroporfirin I. penyakit ini penting diingat dalam keadaan tertentu. Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain : a) Intermitten acute porfiria ( IAP ) b) Koproporfiria herediter c) Porfiria variegata d) Porfiria cutanea tarda e) Porfiria toksik Intermitten acute porfiria (IAP) diturunkan secara otosomal dominan.1. Penyakit ini dapat bersifat genetik atau didapat. Porfiria hepatik 3. KELAINAN SINTESA PORFIRIN – HEME Kelainan sintesa porfirin yang paling dikenal adalah porfiria. Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas jalur biosentesis heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan porfirin di jaringan atau di dalam urine. porfiria yang didapat (acquired) Porfiria eritropoetik. Meskipun jarang terjadi. koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. sebagai diagnosis banding nyeri abdomen dan kelainan neuropsikiatrik.

Zat toksik tersebut menghambat beberapa enzim sintesa heme : amlev dehidrase. Gejala klinik : gangguan fotosensitifitas ringan. Gejala porfiria secara umum dapat dikelompokkan menjadi neuro-psikiatri dan gejala fotosensitivitas. Terapi : infuse hematin Porfiria variegata diturunkan secara otosomal dominan. Gejala klinik : urtikaria akut oleh sinar matahari. terjadi karena defisiensi sehingga enzim terjadi protoporfirinogen hambatan oksidase dan ferokelatase. terjadi karena defisiensi enzim uroporfirinogen dekarboksilase. Sedangkan bila kelainan enzim sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen dikulit dan dijaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila terpapar dengan cahaya. Pada urine dan feces didapatkan peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesa heme. Porfiria toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin. barbiturat. parsial perubahan koproporfirinogen menjadi heme. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan amlev yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. gejala yang muncul : fotosensitivitas pada kulit. terjadi penumpukan koproporfirinogen uroporfirinogen. terjadi karena defisiensi partial enzim ferrokatalase. Gejala : fotosensitivitas pada kulit. Pb dan sebagainya. Koproporfiria oleh karenanya herediter diturunkan secara autosomal dan dominan. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah. Bila kelainan enzim sintesa heme menyebabkan penumpukan asam amino levulenat dan porfobilinogen di sel atau cairan tubuh akan menghambat kerja ATP ase dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Terdapat peningkatan ekskresi protoporfirin dalam urine. Porfiria ini paling sering dijumpai dibanding yang lainnya . heksachlorobenzene. Protoporfiria atau protoporfiria gabungan diturunkan secara autosomal dominan. Porfiria cutanea tarda diturunkan secara otosomal dominan (tetapi baru muncul jika ada kerusakan hati). porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk suatu radikal bebas yang sangat reaktif dan merusak 7 . terjadi karena defisiensi enzim koproporfirinogen oksidase. uroporfirin sintetase dan ferokelatase.neuropsikiatri.

eritrosit mengalami lisis 1-2×108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg. 2Pemberian anti oksidan seperti karoten. Terapi yang dapat diberikan untuk porfiria hanyalah bersifat simptomatik karena terapi kausal yang bersifat genetik masih sulit dikerjakan. terjadi pengeluaran besi feri dan karbon monoksida untuk menghasilkan biliverdin. bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan (terutama di sel repikulo endotel hati. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase. besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri (Fe3+) (yang membentuk hemin). Obat yang bisa digunakan antara lain 1pemberian zat-zat seperti glukosa dan hematin. steroid dan lain-lain. Katabolisme heme dari semua protein heme dilaksanakan di fraksi mikrosom sel oleh suatu sistem enzim komplek yang disebut heme oksigenase. KATABOLISME HEME I. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Besi feri dengan penambahan oksigen akan dirubah menjadi fero(Fe2+). vitamin E dan C. seperti hindari preparat atau obat yang merangsang aktifitas sitokrom P450 seperti obat anestesia. dimana diperhitungkan haemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya. suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh enzim biliverdin reduktase 8 . Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. alkohol. sedangkan globin akan di urai menjadi asam-asam amino pembentuknya yang kemudian dapat di gunakan kembali. Fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri (Fe3+). peristiwa ini memunculkan gejala-gejala fotosensitivitas. I.1. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang dapat di induksi oleh substrat. KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN Dalam keadaan fisiologis.jaringan atau kulit dimana porfirin terdeposisi. besi heme akan memasuki kompartemen besi (untuk didaur ulang). limfa dan sumsum tulang). Beberapa tindakan yang dianjurkan. Jika haemoglobin dihancurkan. yang menekan kerja Amlev sintase untuk menghambat pembentukan pra zat porfirin. masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari. Biliverdin. juga dapat dianjurkan 3 pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya. Dengan beberapa kali reaksi oksidasi reduksi.

Bilirubin yang dibentuk di jaringan perifer diangkut ke hati oleh albumin plasma. misalnya sitokrom P450. Bilirubin yang melebihi jumlah ini bilirubin dengan glukuronat di retikulum 9 . Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain. Penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati 2. Agar bisa larut. Diperkirakan bahwa satu gram hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. Metabolism ini dapt dibagi menjadi tiga proses. Konjugasi endoplasma 3. berlangsung terutama dihati. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Gambar skematis proses katabolisme heme Metabolisme bilirubin selanjutnya. bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. yaitu : 1. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu 3.yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III – IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan kimia heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen kuning bilirubin.2 HATI MENYERAP BILIRUBIN Sifat kimiawi bilirubin sukar larut dalam air.

Setelah masuk ke dalam hepatosit. misalnya fenobarbital. Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang mudah disekresikan ke dalam kandung empedu. menggunakan UDP asam glukuronat sebagai donor glukuronosil. 3. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap. Enzim ini terletak di retikulum endoplasma. dan disebut sebagai bilirubin UGT.3. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya. KONJUGASI BILIRUBIN dengan ASAM GLUKORONAT TERJADI DI RETICULO ENDOTHELIAL SYSTEM (HATI) Bilirubin bersifat non polar dan akan menetap disel (misalnya terikat pada lipid) jika tidak diubah menjadi bentuk larut air (polar).hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdifusi kejaringan. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzim glukoronil transferase yang terutama terdapat pada retikulum endoplasma. proses ini disebut konjugasi. bilirubin berikatan dengan protein sitosol tertentu yang membantu senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Kelarutannya dalam plasma meningkat oleh pembentukan ikatan non kovalen dengan albumin. misalnya antibiotik dan obat lain bersaing dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan berafinitas tinggi di albumin. Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang 10 . Ligandin (anggota famili glutation Stransferase) dan protein Y adalah protein-protein yang mencegah aliran balik bilirubin kedalam aliran darah. Sejumlah senyawa. Aktifitas bilirubin UGT dapat diinduksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis. Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukuronosiltranferase yang spesifik. proses ini dikatalisis oleh enzim glukoronosiltransferase. Jadi obat-obat itu dapat menggeser bilirubin dari albumin dan menimbulkan dampak klinis yang signifikan.

sebagian besar urobilinogen yang tak berwarna dan dibentuk di usus besar oleh bakteri usus mengalami oksidasi dan dirubah diekskresikan di tinja. Transpor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam empedu dapat diinduksi oleh obat-obatan yang juga mampu menginduksi konjugasi bilirubin. Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike protein) / multispesific oganic anion transporter (MOAT). PEMBENTUKAN UROBILIN Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan usus besar akan dihidrolisa oleh enzim bakteri β glukoronidase. yang menetukan laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin dihati. 3. seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi. sebagian kecil urobilinogen direabsorpsi dari usus ke perdarahan portal dan di ekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. Protein ini merupakan anggota famili transporter ATP binding cassette (ABC). Dalam keadaan fisiologis. Jadi. Protein ini terletak di membran plasma kanilukulus empedu dan menangani sejumlah anion organik.kemudian (tahap kedua) dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang bersifat larut.5. Di ileum terminal dan usus besar. menjadi urobilin (senyawa berwarna) dan Pada keadaan abnormal (terutama jika 11 .4. 3. BILIRUBIN TERKONJUGASI DISEKRESIKAN KE DALAM KANDUNG EMPEDU Sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu terjadi oleh suatu mekanisme transpor aktif. Hasil ekskresi dibawa ke ginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan. Pigmen yang bebas tersebut kemudian direduksi oleh bakteri usus menjadi suatu senyawa tetrapirol tak berwarna yang di sebut urobilinogen. sistem konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak seperti satuan unit fungsional terpadu. Pada keadaan normal.

3. hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik / jaundice. Akan tetapi lisisnya eritrosit secara masif (misalnya pada kasus sickle cell anemia. Peninggian kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat.6. sedangkan produksi normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin mengikat kuat. Ikterik / jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah. dan 2) hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan lebih dari 3000 mg bilirubin per harinya.terbentuk pigmen empedu yang berlebihan atau terdapat penyakit hati yang menganggu siklus intrahepatik ini). Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu : 1) hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh produksi yang berlebihan. hati masih akan mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus hemolisis berat dan gangguan konjugasi. malaria) akan menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. urobilinogen juga dapat diekskresikan ke urine. GANGGUAN KATABOLISME HEME (HIPERBILIRUBINEMIA) Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. dikarenakan haemolisis cepat dalam proses penggantian hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan juga oleh karena hepar belum matur. Pada neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut (bilirubin indirek) terjadi secara fisiologis dan sementara. dimana aktivitas glukoronosil transferase masih rendah. bilirubin akan berdifusi ke basal ganglia pada 12 . Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl.

terjadi karena hemolisis yang terjadi bersamasama dengan penurunan up take bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi. diturunkan secara autosomal resesif. batu.otak dan menyebabkan enselolopathy toksik yang disebut sebagai kern ikterus. 2 Syndroma Rotor. asetaminofen. terjadi karena adanya defek pada transport anion an organik termasuk bilirubin. arsfenamin. misalnya karena tumor. Bentuknya yang larut menyebabkan bilirubin ini dapat terdeteksi dalam urine dan disebut sebagai ikterik choluria. 2 Syndroma Crigler Najjar II. virus. Hiperbilirubinemia toksik adalah gangguan fungsi hati karena toksin seperti chloroform. Karena terjadinya akibat sumbatan pada saluran empedu disebut juga sebagai ikterus kolestatik. karena kerusakan pada isoform glukoronil transferase II. carbon tetrachlorida. dengan gambaran histologi hati normal. merupakan kelainan yang diturunkan secara autosomal dominan. kasus jarang terjadi dan konsentrasi bilirubin mencapai lebih dari 20 mg/dl. penyebab pastinya juga belum dapat diketahui. didapati bilirubin monoglukoronida terdapat dalam getah empedu. Beberapa kelainan 1 penyebab hiperbilirubinemia retensi diantaranya seperti Syndroma Crigler Najjar I yang merupakan gangguan konjugasi karena enzim glukoronil transferase tidak aktif. Hiperbilirubinemia regurgitasi paling sering terjadi karena terdapatnya obstruksi pada saluran empedu. terjadi karena adanya defek pada sekresi bilirubin terkonjugasi dan estrogen ke sistem empedu yang penyebab pastinya belum diketahui. Sumbatan pada duktus hepatikus bilirubin dan ke duktus dan koledokus kenaikan akan menghalangi masuknya pada hati usus konsentrasinya menyebabkan refluks bilirubin larut (bilirubin direct) ke vena hepatika dan pembuluh limfe. Bilirubin terkonjugasi dapat terikat secara kovalen pada albumin dan membentuk θ bilirubin yang memiliki waktu paruh yang panjang mengakibatkan gejala ikterik dapat berlangsung lebih lama dan masih dijumpai pada masa pemulihan. 3 Syndroma Gilbert. Kelainan ini sering terjadi bersama dengan 13 . Beberapa kelainan 1 lain yang menyebabkan hiperbilirubinemia regurgitasi adalah Syndroma Dubin Johnson. proses peradangan dan sikatrik. jamur dan juga akibat cirhosis. diturunkan secara autosomal resesif. merupakan kasus yang lebih ringan dari tipe I.

Gangguan konjugasi muncul besama dengan gangguan sekresi bilirubin dan menyebabkan peningkatan kedua jenis bilirubin baik yang larut maupun yang tidak larut.4 14 . Pada kasus hemolitik (retensi) yang signifikan meningkat adalah bilirubin indirek. dengan cahaya dapat merubah bilirubin menjadi lebih polar dan merubahnya menjadi beberapa isomer yang larut dalam air (meskipun tanpa proses konjugasi dengan asam glukoronida) sehingga dapat diekskresikan ke empedu. sedangkan phenobarbital bekerja dengan menginduksi proses konjugasi dan sekresi bilirubin. Phenobarbital merupakan preparat yang menolong pada kasus ikterik neonatus tapi tidak pada sindroma Crigler najjar. Terapi terhadap ikterus yang disebabkan karena obstruksi umumnya ditangani dengan tindakan bedah. hiperbilirubinemia juga bisa diatasi dengan foto terapi .7 direct 0. terjadi bilirubinuria peningkatan kadar bilirubin darah (baik direk maupun indirek). Questran bekerja mirip dengan enzim glukoronosil transferase. sedangkan pada kasus obstruksi (regurgitasi) yang dominan meningkat adalah bilirubin direk.1-0. Tabel di bawah ini menunjukkan perbandingan kadar dan urobilinogen dan bilirubin.terdapatnya obstruksi.2-0. Perhatikan tabel di halaman berikut …. UROBILINOGEN KLINIS URINE mg/hari NORMAL 0-4 FESES mg/hari 40-280 BILIRUBIN PLASMA URINE (-) mg/hari indirect 0. Terapi hiperbilirubinemia adalah dengan pemberian obat questran dan Phenobarbital. Selain dengan obat-obatan. Pada hepatitis didapatkan penurunan kadar urobilinogen dalam urine maupun feces.

HEPATITIS HEMOLITIK OBSTRUKSI ↓ ↑ (-) ↓ ↑ (-) (+) (-) (+) ↑ ↑↑ ↑ ↑ ↑ ↑↑ 15 .