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Inmunologia Kuby 6th español

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En 1971, Howard Temin sugirió que los oncogenes podrían no
ser únicos de los virus transformadores, sino que podrían en-
contrarse también en las células normales; de hecho, propuso
que un virus podría adquirir los oncogenes del genoma de una
célula infectada. Denominó a estos genes celulares protoonco-

genes, u oncogenes celulares (c-onc), para distinguirlos de sus
contrapartes víricas (v-onc). A mediados de decenio de 1970,
J. M. Bishop y H. E. Varmus identifcaron una secuencia de DNA
en células normales de pollo que es homóloga del v-src del virus
del sarcoma de Rous. Este oncogén celular se denominó c-src.
Desde estos primeros descubrimientos se han identifcado nu-
merosos oncogenes celulares.
Comparaciones de las secuencias de los oncogenes víricos y
celulares revelan que están muy conservados en la evolución.
Aunque la mayor parte de los oncogenes celulares se constitu-
ye con una serie de exones e intrones, sus contrapartes víricos
consisten en secuencias de codifcación ininterrumpidas, que
sugieren que el virus pudo adquirir el oncogén a través de un
transcrito intermedio de RNA del que se han retirado las se-
cuencias de intrones durante el procesamiento del RNA. Las
secuencias reales de codifcación de los oncogenes víricos y sus
protooncogenes correspondientes manifestan un grado elevado
de homología; en algunos casos una sola mutación de punto es
todo lo que distingue a un oncogén vírico del protooncogén co-
rrespondiente. En la actualidad se ha puesto en claro que la ma-
yor parte de los oncogenes (víricos y celulares), si no es que todos
ellos, se deriva de genes celulares que codifcan diversas proteí-
nas controladoras del crecimiento. Por consiguiente, la proteína
codifcada por un oncogén en particular y la producida por su
protooncogén correspondiente parecen tener funciones muy
similares. Como se describe más adelante, en muchos casos la
conversión de un protooncogén en oncogén parece acompañar
a un cambio en el nivel de expresión por una proteína normal
controladora del crecimiento.

Los genes relacionados con el cáncer
tienen muchas funciones

En el tejido normal la homeostasis se conserva por un proceso
muy regulado de la proliferación celular equilibrada por la muer-
te celular. Si sobreviene un desequilibrio, ya sea en la etapa de
proliferación celular o en la de muerte de las células, se desarrolla
un estado canceroso. Se ha demostrado que los oncogenes y los
genes supresores tumorales desempeñan un papel relevante en
este proceso al regular la proliferación o la muerte celulares. Los
genes vinculados con el cáncer se pueden clasifcar en tres cate-
gorías que refejan estas actividades diferentes y que se resumen
en el cuadro 21-1.

Inducción de la proliferación celular

Los protooncogenes de una categoría y sus contrapartes oncogé-
nicas codifcan proteínas que inducen la proliferación celular. Al-
gunas de estas proteínas funcionan como factores de crecimiento
o receptores de estos factores. Entre ellos se encuentran sis, que
codifca una forma de factor de crecimiento derivado de plaque-
tas, y fms, erbB y neu, que codifcan receptores de los factores de
crecimiento. En las células normales, la expresión de los facto-
res de crecimiento y sus receptores es regulada de manera muy
precisa. Por lo general, las células de una población secretan
un factor de crecimiento que actúa sobre las de otra población
portadoras del receptor para ese factor, con lo que estimulan la
proliferación de las células de este segundo grupo. La expresión
inapropiada de un factor de crecimiento o su receptor puede
ocasionar proliferación descontrolada.

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Otros oncogenes de esta categoría codifcan productos que
funcionan en las vías de transducción de señales o como fac-
tores de transcripción. Los oncogenes src y abl codifcan tiro-
sincinasas, y el oncogén ras codifca una proteína fjadora de
GTP. Los productos de estos genes actúan como transductores
de señales. Los oncogenes myc, jun y fos codifcan factores de
transcripción. La hiperactividad de cualesquiera de estos onco-
genes puede causar proliferación descontrolada.

Inhibición de la proliferación celular

Los genes relacionados con el cáncer de una segunda categoría,
denominados genes supresores tumorales, o antioncogenes,
codifcan proteínas que inhiben la proliferación celular excesi-
va. La inactivación de éstos tiene como resultado proliferación
descontrolada. El prototipo de los oncogenes de esta categoría
es Rb, el gen del retinoblastoma. El retinoblastoma hereditario

es un cáncer raro de la infancia en el que se desarrollan tumores
a partir de células nerviosas precursoras localizadas en la reti-
na inmadura. El niño afectado ha heredado un alelo Rb; la des-
activación somática del alelo Rb restante provoca crecimiento
del tumor. Es probable que la anormalidad genética individual
más frecuente en el cáncer humano sea la mutación de p53, que
codifca una fosfoproteína nuclear. Más de 90% de los cánceres
pulmonares de células pequeñas y 50% de los cánceres de mama
y colon se caracterizan por mutaciones de p53.

Regulación de la muerte celular programada

Los genes relacionados con el cáncer de una tercera categoría
regulan la muerte celular programada. Estos genes codifcan
proteínas que bloquean la apoptosis o la inducen. En esta cate-
goría de oncogenes se incluye bcl-2, gen contra la apoptosis. Este
oncogén se descubrió por su relación con el linfoma folicular de

528 PARTEIV

EL SISTEMA INMUNOLÓGICO EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD

Tipo/nombre

Naturaleza del producto génico

CATEGORÍA I: GENES QUE INDUCEN PROLIFERACIÓN CELULAR

Factores de crecimiento

sis

Forma del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

Receptores de factores de crecimiento

fms

erbB

neu

erbA

Receptor para el factor 1 estimulante de colonias (CSF-1)
Receptor para el factor de crecimiento epidérmico (EGF)
Proteína (HER2) relacionada con el receptor de EGF
Receptor para la hormona tiroidea

Transductores de señales

src

abl
Ha-ras
N-ras
K-ras

Tirosincinasa
Tirosincinasa
Proteína fijadora de GTP con actividad de GTP-asa
Proteína fijadora de GTP con actividad de GTP-asa
Proteína fijadora de GTP con actividad de GTP-asa

Factores de transcripción

jun

fos

myc

Componente del factor AP1 de transcripción
Componente del factor AP1 de transcripción
Proteína de unión a DNA

CATEGORÍA II: GENES SUPRESORES TUMORALES, INHIBIDORES DE LA PROLIFERACIÓN CELULAR*

Rb

Supresor del retinoblastoma

p53

Fosfoproteína nuclear que inhibe la formación de cáncer pulmonar de células pequeñas y
cáncer de colon

DCC

Supresor del carcinoma de colon

APC

Supresor de la poliposis adenomatosa

NF1

Supresor de la neurofibromatosis

WT1

Supresor del tumor de Wilms

CATEGORÍA III: GENES QUE REGULAN LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA

bcl-2

Supresor de la apoptosis

* La actividad de los productos normales de los genes de la categoría II inhibe el progreso del ciclo celular. La pérdida de un gen o su desactivación por mutación en
un gen supresor tumoral indicado se acompaña de desarrollo de los cánceres señalados.

CUADRO 21-1

Clasificación funcional de los genes relacionados con cáncer

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CÁNCER Y SISTEMA INMUNITARIO

CAPÍTULO

21

529

FIGURA 21-3 Transposiciones cromosómicas en células de
leucemia mielógena crónica (CML) (a) y linfoma de Burkitt (b).

Las células leucémicas de todos los pacientes con CML contienen el
llamado cromosoma Filadelfia, resultante de una transposición entre
los cromosomas 9 y 22. Las células cancerosas de algunos pacientes
con linfoma de Burkitt manifiestan una transposición que mueve
una parte del cromosoma 8 hasta el cromosoma 14. En la actualidad
se sabe que esta transposición incluye a c-myc, un oncogén celular.
Anomalías como ésta se identifican mediante análisis de bandas de
cromosomas en la metafase. A la izquierda se ilustran los cromoso-
mas normales y a la derecha los cromosomas transpuestos.

células B. Se ha demostrado desde su descubrimiento que el bcl-2
tiene un papel relevante en la regulación de la supervivencia
celular durante la hematopoyesis y la supervivencia de células
B y T seleccionadas durante la maduración. Es interesante que el
virus de Epstein-Barr contiene un gen con homología de secuen-
cia con el bcl-2 que puede actuar de manera semejante para supri-
mir la apoptosis.

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