Farmacologa de los anestsicos locales Pharmacology of local anaesthetics

J.M. de Carlos1, M.A. Viamonte2

DEFINICIN
Los anestsicos locales (AL) son frmacos que, aplicados en concentracin suficiente en su lugar de accin, impiden la conduccin de impulsos elctricos por las membranas del nervio y el msculo de forma transitoria y predecible, originando la prdida de sensibilidad en una zona del cuerpo1.

FISOLOGA BSICA DE LA TRANSMISIN NERVIOSA

La membrana neural en estado de reposo mantiene una diferencia de voltaje de 6090 mV entre las caras interna y externa. Es el potencial de reposo. Se mantiene por un mecanismo activo dependiente de energa que es la bomba Na-K, que introduce iones K+ en el interior celular y extrae iones Na+ hacia el exterior2,3. En esta situacin los canales de sodio no permiten el paso de este ion a su travs, estn en estado de reposo (Fig. 1).
Figura 1. Fisiologa de la transmisin nerviosa (Tomado de Cousins4).

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1. Servicio de Anestesia y Reanimacin. Hospital Virgen del Camino. 2. Licenciada en Farmacia. Doctorada Dpto. Ciencias de la Salud. UPNA. Aceptado para su publicacin el 22 de abril de 1999.

Correspondencia: Joaqun M. de Carlos Errea Servicio de Anestesia y Reanimacin Unidad de Anestesia Tocoginecolgica Hospital Virgen del Camino C/ Irunlarrea, 4 31008 Pamplona Tfno. 948 429677

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La membrana se halla polarizada. Al llegar un estmulo nervioso, se inicia la despolarizacin de la membrana. El campo elctrico generado activa los canales de sodio (estado activo), lo que permite el paso a su travs de iones Na+, que masivamente pasa al medio intracelular. La negatividad del potencial transmembrana se hace positiva, de unos 10 mV. Cuando la membrana est despolarizada al mximo, disminuye la permeabilidad del canal de sodio, cesando su paso por l de iones Na+ (estado inactivo). Entonces, el canal de potasio aumenta su permeabilidad, pasando este ion por gradiente de concentracin, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restauracin a la fase inicial. Los iones son transportados mediante la bomba Na-K, el Na+ hacia el exterior y el K+ hacia el interior. Es la repolarizacin de la membrana, pasando el canal de sodio de estado inactivo a esta-

do de reposo. Estos movimientos inicos se traducen en cambios en el potencial elctrico transmembrana, dando lugar al llamado potencial de accin, que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa. Todo este proceso de despolarizacinrepolarizacin dura 1 mseg, la despolarizacin un 30% de este tiempo, mientras que la repolarizacin es ms lenta.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANESTSICOS LOCALES

Los AL impiden la propagacin del impulso nervioso disminuyendo la permeabilidad del canal de sodio, bloqueando la fase inicial del potencial de accin2-7. Para ello los anestsicos locales deben atravesar la membrana nerviosa, puesto que su accin farmacolgica fundamental la lleva a cabo unindose al receptor desde el lado citoplasmtico de la misma (Fig. 2). Esta accin se ver influenciada por:

Figura 2.

Mecanismo de accin de los anestsicos locales. B= Base (fraccin no ionizada, liposoluble); BH= Catin (fraccin ionizada, hidrosoluble). (Tomado de Cousins4).

1. El tamao de la fibra sobre la que acta (fibras A y , motricidad y tacto, menos afectadas que las y C, de temperatura y dolor). 2. La cantidad de anestsico local disponible en el lugar de accin. 12

3. Las caractersticas farmacolgicas del producto. Esto explica el bloqueo diferencial (bloqueo de fibras sensitivas de dolor y temperatura sin bloqueo de fibras motoras), y tambin nos determinar la llamada
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concentracin mnima inhibitoria, que es la mnima concentracin del anestsico local necesaria para bloquear una determinada fibra nerviosa. Finalmente, otro factor que influye sobre la accin de los anestsicos locales es la frecuencia del impulso, que ha llevado a postular la hiptesis del receptor modulado. Esta hiptesis sugiere que los anestsicos locales se unen con mayor afinidad al canal de sodio cuando ste se halla en los estados abierto o inactivo (es decir, durante la fase de despolarizacin) que cuando se halla en estado de reposo, momento en el que se disocia del mismo. Las molculas de anestsico local que se unen y se disocian rpidamente del canal de sodio (lidocana) se vern poco afectadas por este hecho, mientras que molculas que se disocian lentamente del mismo (bupivacana) vern su accin favorecida cuando la frecuencia de estimulacin es alta, puesto que no da tiempo a los receptores a recuperarse y estar disponibles (en estado de reposo). Este fenmeno tiene repercusin a nivel de las fibras cardiacas, lo que explican la cardiotoxicidad de la bupivacana. La cronologa del bloqueo ser:

aumento de la temperatura cutnea, vasodilatacin (bloqueo de las fibras B) prdida de la sensacin de temperatura y alivio del dolor (bloqueo de las fibras A y C) prdida de la propiocepcin (fibras A ) prdida de la sensacin de tacto y presin (fibras A) prdida de la motricidad (fibras A) La reversin del bloqueo se producir en orden inverso. La sensacin dolorosa est vehiculizada por las fibras tipo A y las fibras tipo C.

ESTRUCTURA QUMICA DE LOS ANESTSICOS LOCALES

Todos los anestsicos locales responden a una estructura qumica1,4 superponible, que se puede dividir en cuatro subunidades (Fig. 3):

Subunidad 1: ncleo aromtico

Es el principal responsable de la liposolubilidad de la molcula. Est formada por un anillo benznico sustituido. La adicin de ms grupos a este nivel aumentar la liposolubilidad.

Ncleo aromtico

Unin

Cadena hidrocarbonada

Amina

ster

Amida

Figura 3.

Estructura qumica de los AL. (Tomado de Cousins4).

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Subunidad 2: unin ster o amida

Es el tipo de unin del ncleo aromtico con la cadena hidrocarbonada y determinar el tipo de degradacin que sufrir la molcula: los amino-steres son metabolizados por las pseudocolinesterasas plasmticas y los amino-amidas a nivel heptico, siendo estas ltimas ms resistentes a las variaciones trmicas.

PROPIEDADES FSICAS. RELACIN ENTRE ESTRUCTURA Y CARACTERSTICAS CLNICAS

Los anestsicos locales son molculas pequeas, con un PM comprendido entre los 220 y 350 Daltons1,4. Al aumentar el PM de la molcula, se aumenta la potencia anestsica intrnseca hasta que se alcanza un mximo, a partir del cual un posterior aumento del PM reduce la potencia anestsica. Aumentando el tamao de las sustituciones alquilo a nivel del ncleo aromtico, de la cadena intermedia o del grupo amina, se incrementa la lipofilia y con ello aumenta la potencia y la duracin de accin. La modificacin de la molcula tambin induce cambios en la capacidad de unirse a las protenas plasmticas, lo que determina en parte la potencia y duracin de accin. Los anestsicos locales son bases dbiles, escasamente solubles e inestables en agua, por lo que deben combinarse con un cido fuerte (ClH) para obtener una sal estable y soluble en agua a pH 4-7. Aquellas preparaciones comerciales que contienen adrenalina tienen un pH ms cido a causa de la presencia del agente antioxidante bisulfito de sodio, que se aade para conservar la adrenalina. Tambin los anestsicos locales tipo ster son rpidamente hidrolizados en medio alcalino por lo que sus preparaciones tienen un pH menor. La hidrosolubilidad est directamente relacionada con el grado de ionizacin e inversamente relacionada con la liposolubilidad.

Subunidad 3: cadena hidrocarbonada

Generalmente es un alcohol con dos tomos de carbono. Influye en la liposolubilidad de la molcula que aumenta con el tamao de la cadena, en la duracin de accin y en la toxicidad.

Subunidad 4: grupo amina

Es la que determina la hidrosolubilidad de la molcula y su unin a protenas plasmticas y lo forma una amina terciaria o cuaternaria. Segn los substituyentes del tomo de nitrgeno variar el carcter hidrosoluble de la molcula. Otra caracterstica de estas molculas, excepto la de lidocana, es la existencia de un carbono asimtrico, lo que provoca la existencia de dos esteroismeros S o R, que pueden tener propiedades farmacolgicas diferentes en cuanto a capacidad de bloqueo nervioso, toxicidad o de ambos. En general las formas S son menos txicas. La mayora de preparados comerciales estn disponibles en forma racmica de anestsico local, excepto la ropivacana, constituida tan solo por el enantimero Sropivacana. La clasificacin segn su estrctura qumica se recoge en la tabla 1.

CARACTERSTICAS DE LOS ANESTSICOS LOCALES

Tabla 1. Clasificacin de los AL.

Tipo ster - cocana - benzocana - procana - tetracana - 2-cloroprocana

Tipo amida - lidocana - mepivacana - prilocana - bupivacana - etidocana - ropivacana

Las principales caractersticas que definen a los anestsicos locales1,4 son:

Potencia anestsica
Determinada principalmente por la lipofilia de la molcula, ya que para ejercer su accin farmacolgica, los anestsicos locales deben atravesar la membrana nerviosa constituida en un 90% por lpidos.
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Existe una correlacin entre el coeficiente de liposolubilidad de los distintos anestsicos locales y su potencia anestsica. Un factor que incide en la potencia anestsica es el poder vasodilatador y de redistribucin hacia los tejidos, propiedad intrnseca de cada anestsico local (la lidocana es ms vasodilatadora que la mepivacana y la etidocana ms liposoluble y captada por la grasa que la bupivacana).

sas membranas lipdicas de las fibras mielinizadas, mientras que es suficiente para atravesar la membrana de las fibras amielnicas.

FARMACOCINTICA DE LOS ANESTSICOS LOCALES1,9,10

La absorcin depende de: Lugar de administracin Del grado de vascularizacin de la zona y de la presencia de tejidos a los que el anestsico local pueda fijarse. Los mayores niveles plasmticos tras una nica dosis se obtienen segn este orden: interpleural > intercostal > caudal > paracervical > epidural >braquial > subcutnea > subaracnoidea.

Duracin de accin
Est relacionada primariamente con la capacidad de unin a las protenas de la molcula de anestsico local. En la prctica clnica, otro factor que contribuye notablemente a la duracin de accin de un anestsico local es su capacidad vasodilatadora.

Concentracin y dosis
A igualdad del volumen, cuanto mayor sea la masa (mg) administrada, mayores niveles plasmticos se alcanzarn. Por el contrario, si se mantiene la masa y disminuimos el volumen (mayor concentracin), aumentarn los niveles plasmticos por saturacin de los receptores y mayor disponibilidad para que el anestsico local sea reabsorbido. Velocidad de inyeccin Una mayor velocidad de inyeccin produce mayores picos plasmticos. Presencia de vasoconstrictor Su presencia, habitualmente adrenalina 1:200.000, disminuye la velocidad de absorcin de ciertos anestsicos locales, ya que su accin neta depender del grado de vascularizacin de la zona y del poder vasodilatador del frmaco. La distribucin depende de: La forma unida a las protenas: a la 1-glicoprotena cida: de gran especificidad pero poca capacidad. a la albmina: de baja especificidad pero de gran capacidad. La 1-glicoprotena cida aumenta en estados neoplsicos, en dolor crnico, en traumatismos, en enfermedades inflamatorias, en uremia, en el postoperatorio y en el IAM. Al unirse a protenas, disminuye la fraccin libre. Por el contrario, disminuye 15

Latencia
El inicio de accin de los anestsicos locales est condicionado por el pKa de cada frmaco. El porcentaje de un determinado anestsico local presente en forma bsica, no ionizada, cuando se inyecta en un tejido a pH 7,4 es inversamente proporcional al pKa de ese anestsico local. Por lo tanto, frmacos con bajo pKa tendrn un inicio de accin rpido y frmacos con mayor pKa lo tendrn ms retardado. Otro factor que influye en la latencia es la concentracin utilizada de anestsico local, por lo que frmacos con baja toxicidad y que pueden utilizarse a concentraciones elevadas, como la 2-clorprocana, tienen un inicio de accin ms rpido que el que se pudiera esperar con un pKa de 9.

BLOQUEO DIFERENCIAL SENSITIVOMOTOR

Hay algunos anestsicos locales con capacidad de producir un bloqueo preferentemente sensitivo, con menor o escasa afectacin motora8. El ejemplo clsico es la bupivacana, que utilizada a bajas concentraciones (< 0,25%) lo produce, mientras que a concentraciones del 0,5% pierde esta caracterstica. Se debe a que por su alto pKa, pocas molculas en forma no inica estn disponibles para atravesar las grueANALES Sis San Navarra 1999, Vol. 22, Suplemento 2

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en neonatos, embarazo y ciruga, por lo que favorece la forma libre y por tanto la toxicidad. La forma libre ionizada No apta para atravesar membranas La forma no ionizada Que atraviesa las membranas La acidosis aumenta la fraccin libre de frmaco no unida a protenas, por lo que favorece la toxicidad.

Adicin de vasoconstrictor
Disminuye la tasa de absorcin vascular del anestsico local. La concentracin de adrenalina utilizada suele ser de 1:200.000. Concentraciones ms altas son innecesarias, aumentando los efectos txicos del vasoconstrictor. Su adicin aumenta la duracin de accin de todos los anestsicos locales utilizados para infiltracin o bloqueo de nervios perifricos. A nivel epidural afecta ms a la lidocana, procana y mepivacana que a la bupivacana, prilocana o etidocana. La utilizacin de otros vasoconstrictores no ha dado mejores resultados

Metabolismo
Es muy diferente segn el tipo de familia de anestsico local que se trate. Anestsicos locales tipo ster: por las pseudocolinesterasas plasmticas, que producen hidrlisis del enlace ster, dando lugar a metabolitos inactivos fcilmente eliminados va renal. Un metabolito principal es el cido paraaminobenzico (PABA), potente alergizante, responsable de reacciones anafilcticas. Anestsicos locales tipo amida: poseen cintica bicompartimental o tricompartimental y su metabolismo es a nivel microsomal heptico, con diversas reacciones que conducen a distintos metabolitos, algunos potencialmente txicos como la ortotoluidina de la prilocana, capaz de producir metahemoglobinemia.

Volumen y concentracin
Al aumentar la concentracin aumenta la calidad de la analgesia y disminuye la latencia. El aumento de volumen tiene importancia para influir en la extensin de la analgesia.

Carbonatacin
Al aadir dixido de carbono a la solucin anestsica se favorece su difusin a travs de las membranas, disminuyendo la latencia y aumentando la profundidad del bloqueo. Se debe a la difusin del CO2 intracelularmente con la consiguiente disminucin del pH intracelular, lo que favorece la forma inica activa, que es la que se une al receptor. Adems el CO2 puede por s mismo producir depresin de la excitabilidad neuronal. Existe bastante controversia sobre su utilizacin en la prctica clnica habitual, ya que in vivo el CO2 puede ser tamponado rpidamente.

Excrecin
Se produce por va renal, en su gran mayora en forma de metabolitos inactivos ms hidrosolubles, aunque un pequeo porcentaje puede hacerlo en forma inalterada. El aclaramiento renal depende de la capacidad del anestsico local de unirse a protena y del pH urinario.

Alcalinizacin
Se emplea para disminuir el tiempo de latencia. Al aumentar el pH de la solucin aumenta la proporcin de frmaco en forma bsica, no inica, mejorando la tasa de difusin a travs de la membrana. El bicarbonato tambin produce un aumento de la PCO2, favoreciendo la accin. Los resultados clnicos son tambin controvertidos, siendo ms eficaz con la lidocana que con la bupivacana. Adems existe el riesgo de precipitacin si el pH de la solucin asciende por encima de 7. Adems, si
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FACTORES DETERMINANTES DE LA ACCIN CLNICA

Propiedades fisico-qumicas1,3,11-13 liposolubilidad: determina la potencia anestsica grado de unin a protenas: determina la duracin de accin pKa: condiciona la latencia 16

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la solucin contiene adrenalina, el incremento del pH puede activar a sta. Debe aadirse 1 ml de bicarbonato 8,4% por cada 10 ml de lidocana o mepivacana y 0,1 ml de bicarbonato en cada 10 ml de bupivacana.

sensibilizacin del sistema nervioso central a partir de impulsos nociceptivos repetidos.

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Calentamiento
Los cambios de T influyen en el pKa del frmaco, ya que un aumento de T disminuye el pKa del anestsico local, con lo que aumenta la cantidad de frmaco no ionizado, con lo que disminuimos la latencia y mejora la calidad del bloqueo.

Combinacin de frmacos
No se ha encontrado una asociacin que haya demostrado las ventajas, incluso hay asociaciones que son negativas como la clorprocana con bupivacana, que resulta un bloqueo de duracin menor. Con lidocana y bupivacana el efecto es ligeramente superior. En ningn caso hay que creer que la asociacin disminuye los efectos txicos.

Encapsulacin
Se consiguen formas de liberacin ms lentas, aunque son tcnicas que no estn totalmente desarrolladas y requieren estudios ms numerosos.

Embarazo
Hay una sensibilidad aumentado al efecto de los anestsicos locales, tanto en gestantes a trmino como en el primer trimestre. Se sugiere que es debido a la progesterona, que puede sensibilizar las membranas de las fibras nerviosas.

Taquifilaxia
Este fenmeno consiste en la disminucin del efecto clnico de un frmaco con las sucesivas reinyecciones obligando a un aumento de la dosificacin y al acortamiento del intervalo de administracin. Parece que est relacionado con cambios a nivel del pH intracelular, aunque tambin pudiera tener relacin con un edema perineural, microhemorragias o irritacin de las fibras nerviosas por la solucin anestsica. Otra explicacin pudiera estar en la
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