You are on page 1of 67

Η ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΣΤΟΝ

ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ ΔΙΑΒΗΤΗ
ΤΥΠΟΥ 2
ΣΤΟΧΟΙ ΚΑΙ ΒΗΜΑΤΑ
ΓΑΒΡΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ
ΕΠ. ΕΠΙΜΕΛΗΤΡΙΑ
Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΙΑΤΡΕΙΟ
ΤΖΑΝΕΙΟ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ, ΠΕΙΡΑΙΑΣ

Ο Διαβήτης
Διαβήτης τα επόμενα χρόνια:
χρόνια: 20102010-2030

ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗ
ΔΙΑΒΗΤΗ ΤΥΠΟΥ 2
• Μειωμένη δραστικότητα της ινσουλίνης
στην περιφέρεια ( Ινσουλινοαντίσταση )
• Αυξημένη παραγωγή και απελευθέρωση
γλυκόζης από το ήπαρ
• Μειονεκτική έκκριση ινσουλίνης

Η πολυορμονική και πολυπαραγοντική παθογένεια της
υπεργλυκαιμίας

Lancet 2011;378:1822011;378:182-197

Σημαντικότερες Παθοφυσιολογικές
Δυσλειτουργίες στον ΣΔτ2
Δυσλειτουργία Νησιδίων
Γλυκαγόνη
(α κύτταρα)

Πάγκρεας

Ηπατική
παραγωγή
γλυκόζης

Ινσουλίνη
(β κύτταρα)

Αντίσταση στην
Ινσουλίνη
Πρόσληψη
Γλυκόζης

Υπεργλυκαιμία
Ήπαρ

Μυς
Λιπώδης
Ιστός

Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus.
Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–
2005:145–168.

Διαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης

Ο Σ.
Σ.Δ ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΗΠΙΑ ΝΟΣΟΣ

ΑΕΕ
Διαβητική
αμφιβληστροειδοπάθεια

Συχνότερη αιτία
τύφλωσης σε
παραγωγικούς
ενήλικες 1

2 με 4 φορές αύξηση
της καρδιαγγειακής
νοσηρότητας και
των ΑΕΕ 3
Καρδιαγγειακά
8/10 διαβητικών
ατόμων πεθαίνουν
από ΚΑΝ 4

Διαβητική
νεφροπάθεια
Συχνότερη αιτία ΝΑ τελικού
σταδίου 2
Στυτική δυσλειτουργία

50% των διαβητικών
παρουσιάζουν Στυτ.Δυσλ.
1 Fong

Διαβητική
Νευροπάθεια
Κυριότερη αιτία
ακρωτηριασμού (μετά
τα ατυχήματαατυχήματατραυματισμούς) 5

DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–
1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–
1):S94–S98.
3 Kannel WB, et al.
al. Am Heart J 1990; 120:672–
120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.
5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–
1):S78–S79.

Η αυστηρή γλυκαιμικη ρύθμιση μειώνει
την επίπτωση των επιπλοκών

DCCT

Kumamoto

UKPDS

9  7.2%

9  7%

8  7%

Retinopathy

63%

69%

17-21%

Nephropathy

54%

70%

24-33%

Neuropathy

60%

Improved

-

Cardiovascular
disease

41%

-

16%*

HbA1C

*p=0.052

DCCT/EDIC study: 11-year follow up (total 17 years), showed 57%
reduction in CVD risk.
UKPDS: 10 year follow up (total 20 years), showed significant reduction in
CVD risk
DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977
UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837837-853
DCCT--EDIC study:NEJM 2006;353:2643
DCCT
Holman etal:NEJM2008;359
.

ΓΛΥΚΑΙΜΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ

Επίτευξη και διατήρηση της HbA1c
< 7%
Για να συμβεί αυτό πρέπει :
Glu προγευματικά <130mg/dl και
Glu ( 2 ώρες μεταγευματικά) < 180
mg/dl
Σε διαβητικούς με μικρή διάρκεια
ΣΔ , μεγάλο προσδόκιμο
επιβίωσης και χωρίς εμφανή
καρδιαγγειακή νόσο μπορεί να
τεθεί ως στόχος HbA1c <6,5%
Σε διαβητικούς προχωρημένης
ηλικίας ή με σημαντικού βαθμού
επιπλοκές , που έχουν μικρό
προσδόκιμο επιβίωσης ,ή
εμφανίζουν ανεπίγνωστες
υπογλυκαιμίες ή πάσχουν από
άλλα σοβαρά νοσήματα ο στόχος
μπορεί να είναι HbA1c :7-7,5 %

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ ΓΙΑ ΤΟΥΣ
ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ ΔΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ
Γλυκόζη νηστείας (mg/dl)

Τυχαία μέτρηση γλυκόζης
(mg/dl)

HbA1c %

Κινητικές και νοητικές λειτουργίες
ανέπαφες- Μεγάλο προσδόκιμο
επιβίωσης

70-130 mg/dl

< 180 mg/dl

<7%

Επηρεασμένες κινητικές και νοητικές
λειτουργίες- Μειωμένο
προσδόκιμο επιβίωσης

Δεν καθορίζεται – Αποφυγή
υπεργλυκαιμίας
( Glu > 180 mg/dl )

Δεν καθορίζεται

Εξατομικεύεται ανάλογα με
το προσδόκιμο
επιβίωσης

Κινητικές και νοητικές λειτουργίες
ανέπαφες- Μεγάλο προσδόκιμο
επιβίωσης

Δεν καθορίζεται

< 180 mg/dl

<7%

Επηρεασμένες κινητικές και νοητικές
λειτουργίες- Μειωμένο
προσδόκιμο επιβίωσης

Δεν καθορίζεται

Δεν καθορίζεται

< 8% , για άτομα με
προσδόκιμο επιβίωσης
λιγότερο από 5 έτη

American Diabetes Association

American Geriatric Society

Οι εξατομικευμένοι στόχοι γλυκαιμικής
ρύθμισης στο ΣΔΙΙ

Ηλικία
Επιπλοκές
ή διάρκεια
διαβήτη >
10 έτη
Στόχος Α1C

Α1C
Διάγνωσης

Αρχική
Θεραπεία

ΜΕΣΗΣ
ΗΛΙΚΙΑΣ

ΝΕΟΙ

+

< 6,0

< 6,5

< 6,5

< 9,0%

Μετφορμίνη

ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΙ

+
6,5 – 7,0


< 7,0

+
7,0 – 8,0

>9,0

Ινσουλίνη
Diabetes Metab Res Rev 2010;26:239

Επίδραση στη πορεία της νόσου με τη
θεραπεία
Παχυσαρκία

IGT

ΣΔ

(Uncontrolled)

Προδιαβήτης

ΣΔ τύπου 2

Τι προσπαθεί να κάνει η
θεραπεία ?

Γλυκόζη
πλάσματος 126
(mg/dl)

Επιπλοκές από μεγάλα αγγεία
Επιπλοκές από μικρά αγγεία

Μεταγευματικά

Νηστεία
Αντίσταση
Στην ινσουλίνη

Σχετική
λειτουργία

100

Διάρκεια ΣΔ (έτη)

Χρειάζεται η ανεπάρκεια του β κυττάρου για να
εμφανιστεί ΣΔ.

Επίπεδα ινσουλίνης

–20

–10

0

10

20

30

Adapted from Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology. 4th ed. 2001.

Θεραπεία
• Η δίαιτα και η άσκηση αποτελούν
απαραίτητη συνιστώσα κάθε
προγράμματος αντιμετώπισης της
υπεργλυκαιμίας.
• Απαιτείται συστηματική εκπαίδευση
• Η τήρηση της δίαιτας και της άσκησης
πρέπει να επανελέγχεται περιοδικά και
αναπροσαρμόζεται ανάλογα με την
θεραπεία.

Τα φάρμακα παρεμβαίνουν σε διαφορετικές
παθοφυσιολογικές διαταραχές του ΣΔ

Μείωση της αντίστασης στην
ινσουλίνη

• Διγουανίδια ( Μετφορμίνη )
• Θειαζολιδινεδιόνες ( Γλιταζόνες - TZDS )

Μετφορμίνη
• Μειώνει την ηπατική παραγωγή γλυκόζης
• Αυξάνει την δράση της ινσουλίνης στους
ινσουλινοεξαρτώμενους ιστούς
• Προάγει την μετακίνηση των μεταφορέων
GLUT 4 από το πρωτόπλασμα στην
κυτταρική μεμβράνη
• Αυξάνει την σύνθεση γλυκογόνου ( Άμεση
δράση στην συνθετάση του γλυκογόνου )

• Μειώνει την ολική Chol και τα TGL
• Μειώνει την Αρτηριακή πίεση
• Μειώνει την συγκόλληση των
αιμοπεταλίων
• Αυξάνει την ινωδόλυση

Αντενδείξεις μετφορμίνης






Αναπνευστική ανεπάρκεια
Καρδιακή ανεπάρκεια
Νεφρική ανεπάρκεια ( Cl cr <30 ml/min )
Kύηση
Αλκοολισμός
Χειρουργείο
Οξεία νόσηση

Παρενέργειες
• ΓΕΣ διαταραχές
• Δερματικές αντιδράσεις
• Δυσαπορρόφηση Βιταμίνης Β12 και
φυλλικού
Μακροκυτταρική αναιμία

Metformin:: Φάρμακο πρώτης επιλογής
Metformin

Πλεονεκτήματα
 Μειώνει ηπατική παραγωγή
γλυκόζης
 Σπανίως υπογλυκαιμία –
«εξοικονόμηση» δράσης
ινσουλίνης
 Τεκμηριωμένο θετικό Profile
ασφάλειας
 Υψηλός αρχικός ρυθμός
ανταπόκρισης
 Όχι αύξηση σωματικού
βάρους
 Ευνοϊκό λιπιδαιμικό Profile
 Μείωση
μακροαγγειοπαθητικών
επιπλοκών (UKPDS)

Μειονεκτήματα
 Κίνδυνος γαλακτικής
οξέωσης (εξαιρετικά
σπάνιος)
 Γαστρεντερικές διαταραχές
(έως και 50%)
 Μη ανεκτή (έως και 4% των
θεραπευo
θεραπευ
oμένων)
 Αντενδείκνυται με
o Νεφρική ανεπάρκεια
(cl.κρεατ.<3
(cl.
κρεατ.<30)
0)
o Καρδιακή ανεπάρκεια
o Υποξαιμικές καταστάσεις

De Fronzo, Ann Int Med 2000, Inzucchi JAMA 2002

Η μεγιστοποίηση της δόσης της μετφορμίνης
μπορεί να μην προσφέρει σημαντικά
πλεονεκτήματα
Gastrointestinal side effects

HbA1c
Ασθενείς που διακόπτουν τη
θεραπεία (%)

Αλλαγή HbA1c (%)

0
-0.5
-1
-1.5
-2
-2.5

10
8
6
4
2
0

500

1000

1500

2000

2500

Δόση μετφορμίνης (mg)

500

1000

1500

2000

2500

Δόση μετφορμίνης (mg)

Garber AJ, et al. Am J Med 1997; 103:491–497.

Γλυταζόνες ( Πιογλυταζόνη )
• Δρουν στους PPARγ υποδοχείς , που εκφράζονται κατά
κύριο λόγο στον λιπώδη ιστό και σε μικρότερο βαθμό
στους σκελετικούς μύες και στο ήπαρ.
• GLUT 4, GLUT2 → αυξάνει η πρόσληψη της γλυκόζης
• γλυκοκινάση → Αυξάνει η έκκριση ινσουλίνης
• LPL → Διάσπαση TGL
• PEPCK → Μειώνεται η νέογλυκογέννεση
• ↓ TNFa
• Αντιπονεκτίνη→ Μειώνεται η αντίσταση στην ινσουλίνη.

Άλλες δράσεις
• Επίδραση στα λιπίδια : ↓ TGL, HDL,
↓ sdLDL
• Μειώνεται η εναπόθεση λίπους στο ήπαρ
( ↓ SGOT, ↓ SGPT )
• Μειώνεται η αρτηριακή πίεση κατά
3 mmHg
• ↓ CRP
• ↓ μικρολευκωματουρία
• ↓ το πάχος του ενδοθηλίου ( πάχος μέσου- έξω
χιτώνα )

Μειονεκτήματα




Αύξηση λιπώδους ιστού- Αύξηση ΣΒ
Οιδήματα
Μείωση οστεοβλαστικής δραστηριότητας
Αναιμία
Ενίοτε ηπατοτοξικότητα
( έλεγχος τρανσαμινασών )

Αντενδείξεις
• Ηπατική ανεπάρκεια ( Διακοπή θεραπείας
όταν οι τρανσαμινάσες > 2,5 φορές των
ανώτερων φυσιολογικών τιμών).
• Καρδιακή ανεπάρκεια
• Νεφρική ανεπάρκεια ( Cl cr < 10 ml/min )

ΑΛΛΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΩΝ TZD
TZD,, ΠΕΡΑΝ ΤΗΣ ΥΠΟΓΛΥΚΑΙΜΙΚΗΣ,
ΠΟΥ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΑΠΟΔΕΙΧΘΟΥΝ ΕΥΕΡΓΕΤΙΚΕΣ ΓΙΑ
ΑΤΟΜΑ ΜΕ ΣΔ2
Β- κύτταρα

Βελτίωση λειτουργίας

Πηκτικότητα και

Μείωση ΡΑΙ -1

Ινωδόλυση

Μείωση Ινωδογόνου

Αρτηριακή πίεση

Μείωση

Μικρολευκωματινουρία

Μείωση

CRP

Μείωση

Ενδοθηλιακή
Δυσλειτουργία

Βελτίωση

LDL

Μείωση μικρών πυκνών LDL
Μείωση οξείδωσης των LDL

Αθηρωματοσκλήρυνση

Μείωση πάχους έσω χιτώνος καρωτίδος
Μείωση πολ/σμού λείων μυϊκών κυττάρων

Διαβητολογικό Κέντρο Τζανείου Γ.Ν. Πειραιά

Ινσουλινοεκκριτικά
• Σουλφονυλουρίες
• Μεγλιτινίδες ( Ρεπαγλινίδη, Νατεγλινίδη)
• GLP 1 ανάλογα
( Εξενατίδη, Λιραγλουτίδη )
• Αναστολείς DPP4 ( Σιταλιπτίνη,
Βιλνταγλιπτίνη, Σαξαγλιπτίνη,
Αλογλιπτίνη)

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΣΥΧΝΟΤΕΡΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΜΕΝΩΝ
ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΩΝ
Γλιβενκλαμίδη
Δοσολογία (mg)

Γλικλαζίδη

Γλιμεπιρίδη

2.5 - 20

40- 320

1-6

5

80

4

1Χ2

1Χ2

1Χ1

18 -24 (>24)

18 -24

24

Αύξηση Βάρους

ΝΑΙ

Ελάχιστο

Ελάχιστο

Σοβαρή υπογλυκαιμία *

6%

<1%

1-2%

Νεφρά 50%
Χολή 50%

Νεφρ. 80% Χολή
10-20%

Νεφρ. 60%
Χολή 40%

1 -2 %

<2%

1 -8%

20%

15%

15%

HbA1C

HbA1C

HbA1C

>98%
Μη ιονική

>98%
Μη ιονική

>98%
Μη ιονική

Μετρίως Δραστικοί

Μετρίως
Δραστικοί

Ασθενείς
Δραστικοί

Αποτελεσματική Δόση
κοντά στη Μέγιστη (mg)
Δόσεις / 24ωρο
Διάρκεια Δράσης (ώρες)

Απέκκριση
Γαστρεντερικές Διαταραχές
Συμπτωματική
Υπογλυκαιμία
Έλεγχος Παρακολούθησης
Δέσμευση με πρωτεϊνες
Μεταβολίτες

Διαβητολογικό Κέντρο Τζανείου Γ.Ν. Πειραιά

*σοβαρή υπογλυκαιμία: γλυκ.αίμ. <60mg/dl
<60mg/dl

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΣΟΥΛΦΟΝΥΛΟΥΡΙΩΝ
1.
2.
3.
4.

ΣΔ Τύπου 1
Διαβητική κετοξέωση
Διαβήτης κυήσεως
Δευτεροπαθής ΣΔ (παγκρεατεκτομή,
αιμοχρωμάτωση, χρόνια παγκρεατίτιδα)
5. Σοβαρές λοιμώξεις
6. Καταστάσεις εντόνου stress
7. Μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις
8. Τραύματα
9. Αλκοολισμός
10. Ηπατική ανεπάρκεια
11. Νεφρική ανεπάρκεια

Διαβητολογικό Κέντρο Τζανείου Γ.Ν. Πειραιά

Meglitinides

ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΜΕΓΛΙΤΙΝΙΔΩΝ
Δραστική ουσία: Ρεπαγλινίδη (Novonorm – 0.5mg, 1mg, 2mg)
Νατεγλινίδη (Starlix – 60mg, 120mg, 180mg)
Θέση δράσης

Β- παγκρεατικό κύτταρο

Μηχανισμός δράσης

Ινσουλινοέκκριση

Ινσουλίνη πλάσματος

Αύξηση παροδικά

Μείωση γλυκόζης αίματος νηστείας

Περίπου 60 mg%

Μείωση HbA1C

Περίπου 0.7-2 mg%

Κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες

Υπογλυκαιμία (μικρός
κίνδυνος)

Επίδραση στο βάρος

Αύξηση (μικρή) (1-2 Kg
ετησίως)

Διαβητολογικό Κέντρο Τζανείου Γ.Ν. Πειραιά

ΒΑΣΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΜΕΓΛΙΤΙΝΙΔΩΝ

ΡΕΠΑΓΛΙΝΙΔΗ

ΝΑΤΕΓΛΙΝΙΔΗ

Αιχμή στο Πλάσμα
(Tmax) (h)

1

0.82 (1)

Χρόνος ημίσειας
ζωής (t 1/2) (h)

1

<1.5

Διάρκεια δράσης

4-6

3-4

Κόπρανα - Χολή

Νεφρός –ούρα 80%

0.5-16

90-180

2-4

2-4

Αποβολή
Δόση (mg/ 24ωρο)
Δοσολογία (δόσεις /
24ωρο)

Διαβητολογικό Κέντρο Τζανείου Γ.Ν. Πειραιά

Αλλαγή από αρχική τιμή HbA1c (%)

Η προσθήκη νατεγλινίδης
αποτελεσματική και ασφαλής
0.2
0

0.00

–0.4

–0.05

–0.08

–0.2
–0.23
–0.40

–0.6

–0.51

–0.8
–0.82

–1.0

Metformin 1 g bid

–1.2

Nateglinide 60 mg ac + metformin 1 g bid

–1.4

Nateglinide 120 mg ac + metformin 1 g bid

–0.77

–1.38

Χαμηλή αρχική τιμή
HbA1c <8%

HbA1c
8–9.5%

Υψηλή αρχική τιμή
HbA1c >9.5%

Marre M et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):1517PO (Study B354)

Η λογική του συνδυασμού της
μετφορμίνης με νατεγλινίδη
Μετφορμίνη

Νατεγλινίδη

• Μειώνει IR με  της ηπατικής παραγωγής
γλυκόζης και  πρόσληψη γλυκόζης

• Αποκαθιστά τη πρώιμη
έκκριση ινσουλίνης

 PPG

 FPG
 HbA1c
UKPDS

HOORN study
DECODE study
•  Μικροαγγειοπάθεια
•  Μακροαγγειοπάθεια
(cardiovascular risk)

Φάρμακα του Εντεροπαγκρεατικού
Άξονα

Οι Ινκρετίνες ρυθμίζουν την ισορροπία ινσουλίνης και γλυκαγόνης με
αποτέλεσμα τη μείωση της γλυκόζης στη φάση της υπεργλυκαιμίας

Γεύμα

ΑΥΞΗΜΕΝΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ
(β-κύτταρα
κύτταρα))
Γλυκοζο
εξαρτώμενη
δράση

GIP

Μυς
Λιπώδης
ιστός

Περιφερική
πρόσληψη
γλυκόζης

ΓΣ
Φυσιολογικός
Γλυκαιμικός
Έλεγχος

Πάγκρεας

GLP--1
GLP
Γλυκοζο
εξαρτώμενη
δράση

ΜΕΙΩΜΕΝΗ
ΓΛΥΚΑΓΌΝΗ
(α-κύτταρα
κύτταρα))

Ήπαρ

Παραγωγή
γλυκόζης

GLP-1=glucagon
GLP1=glucagon--like peptide
peptide--1; GIP=glucoseGIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.
Brubaker PL et al. Endocrinology 2004;145:2653
2004;145:2653–
–2659; Zander M et al. Lancet 2002;359:824
2002;359:824–
–930; Ahren B. Curr Diab Rep 2003;3:365
2003;3:365–

372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology.
Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–
2003:1427–1483; Drucker DJ. Diabetes
Care 2003;26:2929
2003;26:2929–
–2940.

37

GLP1 ανάλογα
• Εξενατίδη ( 5 μg, 10μg ), 2 φορές/ ημέρα
• Λιραγλουτίδη ( 0,6- 1,2- 1,8 μg ) ,
1 φορά /ημέρα

Μεγάλες κλινικές μελέτες φάσης 3:
Η Eξενατίδη μείωσε τη HbA1c στις 30 εβδομάδες

Μεταβολή του σωματικού βάρους
όταν η εξενατίδη προστίθεται σε άλλες θεραπείες
2,5

Μεταβολή του σωματικού βάρους (Kg)

2,0

Εξενατίδη +
1,5
1,0

Εξενατίδη +
Σουλφονυλουρία
(30 εβδ)

Σουλφονυλουρία
+ μετφορμίνη
(30 εβδ)

Γλιταζόνη
 μετφορμίνη
(30 εβδ)

n=336

n=377

n=733

n=733

0
-0,3

-0,24
-0,6

-1,0

-0,9

-1,5
-2,0

-3,5

-0,9
-1,6

-1,6

-1,6

P <0,05
έναντι placebo

2,5
-3,0

Εξενατίδη +

Μετφορμίνη
(30 εβδ)

0,5

-0,5

Εξενατίδη +

-1,6

-1,75

P <0,01
έναντι placebo

-2,8
P ≤0,001
έναντι placebo

placebo

Εξενατίδη 5 μg
μg

Εξενατίδη 10 μg

Diabetes Care 2005 28(5):109228(5):1092-1100, Diabetes Care 2004 27(11):262827(11):2628-2635, Diabetes Care 2005 28(5):108328(5):1083-1091,
Ann Intern Med 2007 146(7):477146(7):477-485

% Μεταβολές λιπιδίων και αρτηριακής πίεσης
από τις αρχικές τιμές

Η θεραπεία με εξενατίδη βελτιώνει
καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου
(3 χρόνια)
HDL-Χοληστερόλη
-10,8 mg/dl
*

10
0

Τριγλυκερίδια
-44,4 mg/dl

-10
-20
-30

*
Ολ.
Χοληστερόλη
-10,8 mg/dl

*
LDL-Χοληστερόλη
-10,8 mg/dl

*
Συστoλική
Α.Π.
-3,5 mmHg

*
Διαστολική
Α.Π.
-3,3 mmHg

-40
-50

Curr Med Res Opin 2008 24 (1):275(1):275-286

Επίδραση στο σωματικό βάρος

Μελέτη LEAD

Αναστολείς DPP4




Σιταγλιπτίνη
Βιλνταγλιπτίνη
Σαξαγλιπτίνη
Λιναγλιπτίνη
Αλογλιπτίνη

Συνδυασμοί

Αναστολείς α- γλυκοσιδάσης
Ακαρβόζη
• Τab Glucobay 50 mg, 100mg
• Αναστέλλει την δράση ενζύμων που
προάγουν την διάσπαση του αμύλου σε
μικρότερου ΜΒ ενώσεις και τελικά σε
γλυκόζη.
• Μειώνει την μεταγευματική υπεργλυκαιμία
• Χορηγείται αμέσως πριν το γεύμα.

Οι αντιδιαβητικές ουσίες και ο μηχανισμός δράσης τους
Μεγλιτινίδες:
Αύξηση της πρώιμης έκκρισης
ινσουλίνης

Αναστολείς
α-γλυκοσιδασών
Μείωση της
απορρόφησης
υδατανθράκων

GLP-1 αγωνιστεςDPP4 αναστολεις

Στομάχι

Πάγκρεας

Σουλφονυλουρίες:

Διέγερση της
έκκρισης ινσουλίνης
Καταστολη γλυκαγονης

Λιπώδης ιστός

Διέγερση της
έκκρισης ινσουλίνης

Ήπαρ
Μύες

Διγουανίδια:
Μείωση της παραγωγής
γλυκόζης από το ήπαρ
Ελάττωση της αντίστασης
στην ινσουλίνη

-

+

Γλιταζόνες (Θειαζολιδινεδιόνες):
Μείωση της αντίστασης στην
ινσουλίνη

Βήματα στην θεραπεία

Glycaemic, lipid and blood pressure control in 1998 and 2006
in Greek diab. Population
[Data are shown as mean value (SD)].

1998

On target

2006

On target

p

HbA1c (%)

8.1 (2.0)

36.1%

7.0 (1.2)

56.1%

< 0.001

SBP (mmHg)

139.3 (17.9)

22.5%

134.9 (18.7)

35.5%

< 0.001

DBP (mmHg)

80.9 (8.7)

23.0%

77.6 (9.8)

48.2%

< 0.001

HDL-C (mmol/l)

1.2 (0.3)

50.5%

1.3 (0.4)

52.3%

0.002

LDL-C (mmol/l)

3.9 (1.1)

10.4%

2.9 (0.9)

40.2 %

< 0.001

TGL (mmol/l)

2.0 (1.3)

53.6%

1.7 (0.9)

59.9%

< 0.001

Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009

Εμπόδια στην επίτευξη των στόχων
Περιορισμοί και διστακτικότητα
εφαρμογής ενεργητικής,
κλιμακωτής θεραπείας
Η θεραπεία δεν εξατομικεύεται
Συντηρητική και καθυστερημένη
συνταγογράφηση των αντιδιαβητικών
φαρμάκων.

Τα μειονεκτήματα και οι αδυναμίες των
συμβατικών αγωγών

Οι περισσότερες θεραπείες συνοδεύονται με
αύξηση βάρους
Η ινσουλίνη και τα ινσουλινοεκκριτικά
σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας
Κάποιες θεραπείες παρουσιάζουν
γαστρεντερικές παρενέργειες και οίδημα
Οι περισσότερες αγωγές αποτυγχάνουν να
ρυθμίσουν επαρκώς την μεταγευματική
υπεργλυκαιμία
Οι περισσότερες θεραπείες αποτυγχάνουν να
διατηρήσουν μακροχρόνια την γλυκαιμική
ρύθμιση

ΕΔΕ 2011: Πρωτόκολλο
παρακολούθησης Διαβητικού ασθενή
Εβδομαδιαία
Επικοινωνία

Δισκία

Μέχρι Επίτευξη Στόχου
Επίσκεψη
μηνιαία
Καθημερινή
Επικοινωνία

Μέχρι Επίτευξη Στόχου

ΙΝS
ΙΝ
S
Εβδομαδιαία
Επίσκεψη
ΣΔ Ι, 1 – 3 μήνες
Παρακολούθηση
ΣΔ ΙΙ, 3 – 6 μήνες

Αλγόριθμος αγωγής του ΣΔ τύπου ΙΙ
Statement ADA & EASD 2006,2008
Διάγνωση
Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση + Metformin
Όχι

Προσθήκη βασικής ινσουλίνης
-Περισσότερο δραστική
Όχι

Ναι*

Εντατικοποιημένη ινσουλίνη*

Όχι

Ναι*

Προσθήκη σουλφονυλουρίας
-λιγότερο ακριβή
Ναι*

Όχι

Προσθήκη Γλιταζόνης

Ναι*

Προσθήκη Γλιταζόνης
- Όχι υπογλυκαιμία
Όχι

Προσθήκη βασικής
ινσουλίνης

Ναι*
Προσθήκη
σουλφονυλουρίας

Όχι

Ναι*

Προσθήκη βασικής ή
εντατικοποιημένης ινσουλίνης*

Εντατικοποιημένη ινσουλίνη + Μετφορμίνη +/- Γλιταζόνη

Diabetes Care 2006; 29 :1963 -72

Consesus Statement ADA & EASD 2008. Diab. Care 2008; 31: 1-3

Guidelines αντιδιαβητικής αγωγής
NICE 2009
• 1ο βήμα: Metformin + Υγιεινοδιαιτητική αγωγή
Εάν A1C> 6,5%
• 2ο βήμα: -Προσθήκη Sulfonylurea ή
-Προσθήκη αναστολέα DPP-4 ή TZDs (εάν η
Sulfonylurea δεν είναι ανεκτή ή αντενδείκνυται
ή υπάρχει κίνδυνος υπογλυκαιμίας)
Εάν A1C≥ 7,5%
• 3ο βήμα: Στον συνδυασμό Sulfonylurea + Metformin
-Προσθήκη αναστολέα DPP-4 ή TZDs
ή GLP-1 μιμητικό ή
-Προσθήκη βασικής ινσουλίνης (NPH ή βραδύ
ανάλογο) ή διφασικής ινσουλίνης δις
ημερησίως (Εάν HbA1c≥ 9.0%)
BMJ 2009;338:1668

Αλγόριθμος αντιδιαβητικής αγωγής
Consensus Statement ADA και EASD 200
2009
9
Αλγόριθμος 1: Παραδοσιακές αγωγές (καλα τεκμηριωμενες)
Στη διάγνωση:
Lifestyle
+
Metformin

Lifestyle

Lifestyle + Metformin
+
Basal Insulin

+
Metformin
+
Intensive
Insulin

Lifestyle + Metformin
+
Sulfonylurea

1ο Βήμα

2ο Βήμα

3ο Βήμα

Αλγόριθμος 2: Νέες αγωγές (Λιγωτερο καλα τεκμηριωμενες)
Lifestyle + Metformin
+ Pioglitazone
Όχι υπογλυκαιμία
Οίδημα/Καρδ. Ανεπάρκεια
Απώλεια οστικής μάζας
Lifestyle + Metformin
+

GLP--1 αγωνιστής
GLP
Όχι υπογλυκαιμία
Απώλεια βάρους
Ναυτία/εμετός

Lifestyle +
Metformin
+
Pioglitazone
+
Sulfonylurea*
Lifestyle +
Metformin
+
Basal insulin

Nathan et al, Diabetologia, on line 2008, DOI. 10.1007/s0012510.1007/s00125-008
008--1157
1157--y

ΤΑ ΒΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΑΝΤΙΔΙΑΒΗΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ
ΑΝΑΜΕΝΟΜΕΝΗ
ΜΕΙΩΣΗ HbA1c% ΜΕ
ΜΟΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ

ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ

Lifestyle. Μείωση βάρους
και σωματικής
δραστηριότητας

1-2

Ευρέα οφέλη

Αποτυχία για περισσότερους τον 1ο χρόνο

Metformin

1,0-2,0

Μείωση βάρους

Γαστρ/κές διαταραχές, αντενδεικνύεται επί
νεφρικής ανεπάρκειας

Insulin

1.5-3.5

Ταχέως δραστικά, βελτιωμένο
λιπιδ. προφίλ

1-4 ενέσεις ημερησίως, παρακολούθηση,
βάρους, υπογλυκαιμίες, τα ανάλογα είναι
ακριβά

Sulfonylurea

1,0-2.0

Ταχέως δραστικά

 Βάρους, υπογλυκαιμίες, (ιδίως με
glibeniclamide ή chlorpropamide)

Thiazolidinedione

0,5-1,4%

Βελτιωμένο λιπιδ. Profile (pioglitaz.)
πιθανή μείωση Ε.Μ (pioglitaz.)

Κατακράτηση υγρών, CHF,  βάρους,
κατάγματα οστών, ακριβή αγωγή, ενδεχόμενη
αύξηση ΜΙ (rosiglitaz.)

GLP-1 αγωνιστές

0,5-1,0

Απώλεια βάρους

2 ενέσεις ημερησίως, συχνές γαστ/κές παρενέργειες, όχι
τεκμηριωμένη η ασφάλεια μακράς διάρκειας, ακριβή αγωγή

Αναστολείς α- γλυκοζιδασών

0,5-0,8

Ουδέτερη επίδραση στο βάρος

Γαστ/κές διαταραχές. 3 φορές/ ημ, ακριβή

Glinide

0.5-1.5

Ταχέως δραστική

 βάρους, 3 φορές/ημ, υπογλυκαιμίες, ακριβή
αγωγή

Αναστολείς DPP-IV

0,5-0,8

Ουδέτερη επίδραση στο βάρος

Όχι τεκμηριωμένη η ασφάλεια μακράς
διάρκειας, ακριβά

ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ
Tier 1: Καλά επικυρωμένη αγωγή

Step 1: Αρχική αγωγή

Step 2: επιπρόσθετη αγωγή

Tier 2: όχι καλά επικυρωμένη

αγωγή

Άλλα φάρμακα

D. M. Nathan et al, Diabetologia DOI 10.1007/s0012510.1007/s00125-008
008--1157
1157--y

Αντιδιαβητική Αγωγή στο ΣΔ ΙΙ:
Αλγόριθμος του International Diabetes Center (IDC)
(IDC)--2009

ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΣΔΙΙ
Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα επιλογών 1ου, 2ου και 3ου θεραπευτικού βήματος

Diabetes, Obesity and Metabolism 2011;13:992011;13:99-117

Αλγόριθμος
ΕΔΕ 2011
Δίαιτα & Άσκηση

Μετφορμίνη

Αναστολείς
α-γλυκοσιδάσης

Συνήθης μείωση
HbA1c

1,0-2,0

Γλιταζόνη

Αναστολείς DPP
DPP--4

Μείωση σωματικού βάρους
Χαμηλό κόστος
Βελτίωση παραγόντων καρδιαγγειακού
κινδύνου, όχι υπογλυκαιμίες

1,0-2,0

Χαμηλό κόστος
Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες

0,5-0,8

Δεν προκαλεί αύξηση του σωματικού βάρους
Δεν προκαλεί υπογλυκαιμίες

1,0-2,0

Ταχύτερη επίτευξη στόχου
Χαμηλό κόστος

Σουλφονυλουρίες

Μεγλιτινίδες

Πλεονεκτήματα

0,5-1,5

0,5-1,4

0,5-0,8

Ταχύτερη επίτευξη στόχου

Βελτιώνει το λιπιδαιμικό προφίλ

Δυσκολία στη συμμόρφωση

Γαστρεντερικές διαταραχές,
Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια
(GFR<30ml/min)
Γαστρεντερικές διαταραχές,
Αύξηση σωματικού βάρους,
Υπογλυκαιμία (Γλιβενκλαμίδη>Γλιμεπιρίδη>
Γλικλαζίδη MR).
Σχετικά υψηλό κόστος
Ήπιες υπογλυκαιμίες (Ρεπαγλινίδη >
Νατεγλινίδη)
Οίδημα,
Αύξηση σωματικού βάρους
Κατάγματα
Καρδιακή ανεπάρκεια όλων των σταδίων
Υψηλό κόστος θεραπείας
Βραδεία επίτευξη στόχου

Δεν προκαλούν αύξηση του σωματικού
βάρους

Υψηλό κόστος θεραπείας

Μείωση του σωματικού βάρους

Ενέσιμα
Γαστρεντερικές διαταραχές
Υψηλό κόστος θεραπείας

Μμητικά GLP
GLP--1
0,5-1,0

Μειονεκτήματα & Αντενδείξεις

Αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας
στο Διαβήτη Τύπου2
Τύπου2
Aλγοριθμος ΕΔΕ 2011
A1c > 8.5%
(χωρίς συμπτώματα)

A1C < 8.5%

Αλλαγή Τρόπου ζωής
+ Μετφορμίνη1

A1C > 9%
(συμπτώματα)

Διπλός συνδυασμός

Αλλαγή τρόπου ζωής +
TZD
MET +
GLP-1 ή DPP-4
SU ή GLIN

2-3 μήνες
>7%

Αλλαγή τρόπου ζωής +
TZD
MET +
GLP-1 ή DPP-4
SU ή GLIN

Αλλαγή Τρόπου ζωής
+ Ινσουλίνη +/- Δισκία

2-3 μήνες
>7%

A1c<8%

Τριπλός συνδυασμός
A1c<8%
A1c>8%

Αλλαγή τρόπου ζωής +
TZD + SU
MET +
GLP-1 ή DPP-4 2 + SU
GLP-1 ³ ή DPP-4 ² + TZD
2-3 μήνες
>7%

1.

Όταν η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη μπορεί να δοθεί

2.

Αυτή τη στιγμή στη χώρα μας μόνο η σιταγλιπτίνη έχει εγκριθεί

3.

Αυτή τη στιγμή στη χώρα μας μόνο λιραγλουτίδη έχει εγκριθεί

γλιταζόνη ή αναστολέας DPP
DPP--4 (σιταγλιπτίνη)

Αλλαγή Τρόπου ζωής
+ Βασική ινσουλίνη +Δισκία

A1c>8%

2-3 μήνες
>7%

Ψάχνοντας τον ιδανικό συνδυασμό

ΕΥΧΑΡΙΣΤΩ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΣΟΧΗ
ΣΑΣ