ACMULOS INTRACELULARES Una de las manifestaciones de los trastornos metablicos en las clulas es la acumulacin intracelular de cantidades anormales de diversas

sustancias. Las sustancias acumuladas se dividen en tres categoras: 1. Un constituyente celular normal acumulado en exceso, como agua, lpidos, protenas e hidratos de carbono; 2. Una sustancia anormal, ya sea exgena, como mineral o productos de agentes infecciosos, o endgena, como un producto de sntesis o metabolismo anormal, y 3. Un pigmento. Estas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente, y pueden ser inocuas para las clulas pero, en ocasiones, son altamente txicas. La sustancia puede localizarse en el citoplasma (frecuentemente dentro de los fagolisosomas) o en el ncleo. En algunos casos, la clula puede estar produciendo la sustancia anormal, y en otros puede ser meramente un almacn de productos de procesos patolgicos que ocurren en otro sitio del cuerpo. Muchos procesos dan lugar a acmulos intracelulares anormales, pero la mayora de ellos son atribuibles a tres tipos de anomalas. Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla. Un ejemplo de este tipo de proceso es el cambio graso en el hgado por la acumulacin intracelular de triglicridos. Otro es la aparicin de gotitas de protena reabsorbida en los tbulos Una sustancia endgena normal o anormal se acumula por defectos genticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecin de estas sustancias. Un ejemplo es el grupo de trastornos producidos por defectos genticos de enzimas especficas implicadas en el metabolismo de lpidos e hidratos de carbono dando lugar al depsito intracelular de estas sustancias, en gran parte en los lisosomas. Una sustancia exgena anormal se deposita y se acumula por que la clula no tiene ni la maquinaria enzimtica para degradar la sustancia ni la capacidad de transportarla a otros sitios. Los acmulos de partculas de carbn y productos qumicos no metabolizables, como las partculas de slice, son ejemplos de este tipo de alteracin. Sea cual sea la naturaleza u origen del acmulo intracelular, implica el almacenamiento de algn producto por las clulas individuales. Si la sobrecarga se debe a un trastorno sistmico y puede controlarse, la acumulacin es reversible. En las enfermedades genticas de almacenamiento la acumulacin es progresiva, y las clulas pueden llegar a estar tan sobrecargadas que llega a producirse una lesin secundaria, dando lugar, en algunos casos, a la muerte del tejido y del paciente.

LIPIDOS. Todas las clases principales de lpidos pueden acumularse en las clulas: triglicridos, colesterol/steres de colesterol y fosfolpidos. Los fosfolpidos son componentes de las figuras de mielina que se encuentran en las clulas necrticas. Adems, complejos anormales de lpidos e hidratos de carbono se acumulan en las enfermedades lisosmicas de almacenamiento. Aqu nos centramos en las acumulaciones de triglicridos y colesterol. Esteatosis (cambio graso). Los trminos esteatosis y cambio graso describen los acmulos anormales de triglicridos dentro de las clulas parenquimatosas. A menudo, el cambio graso se ve en el hgado porque es el rgano ms importante implicado en el metabolismo de las grasas, pero tambin ocurre en el corazn, msculo y rin. Las causas de esteatosis incluyen toxinas, malnutricin proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia. En los pases industrializados, la causa ms frecuente, con diferencia, de generacin grasa significativa del hgado (hgado graso) es el abuso de alcohol.

Diferentes mecanismos son responsables de la acumulacin de triglicridos en el hgado. Los cidos grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a los hepatocitos. En el hgado se esterifican a triglicridos, se convierten en colesterol o fosfolpidos, o se oxidan a cuerpos cetnicos. Algunos cidos grasos tambin se sintetizan a partir de acetato. La liberacin de triglicridos por los hepatocitos requiere la asociacin con apoprotenas para formar lipoprotenas, que entonces pueden viajar por la circulacin. El exceso de acumulacin de triglicridos en el hgado puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de cido graso a la salida de lipoprotena. Varios de estos defectos estn inducidos por el alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondriales y microsomales. El CCL4, y la malnutricin proteica actan disminuyendo la sntesis de apoprotenas. La anoxia inhibe la oxi dacin de cidos grasos. La inanicin aumenta la movilizacin de cidos grasos desde los almacenes perifricos. El significado de las degeneracin grasa depende de la causa y la intensidad de la acumulacin. Cuando es leve, puede no tener efectos sobre la funcin celular. El cambio graso ms grave puede empeorar la funcin celular, tpicamente cuando algunos procesos intracelulares vitales tambin estn obstaculizados (p. ej., en la intoxicacin por CCI4). En una forma grave de lesin, la degeneracin grasa puede ser un precursor de la muerte celular. En aos recientes se han reconocido la esteatohepatitis no alcohlica y la hepatopata grasa no alcohlica como entidades bastantes comunes que pueden dar lugar a cirrosis e incluso cncer hepatocelular.

Morfologa. La degeneracin grasa se ve ms a menudo en el hgado y en el corazn. En todos los rganos, el cambio graso aparece como vacuolas claras dentro de las clulas del parnquima. Las acumulaciones intracelulares de agua o polisacridos (p.ej., glucgeno) tambin puede producir vacuolas claras, y es necesario recurrir a tcnicas especiales para distinguir estos tres tipos de vacuolas claras. La identificacin de lpidos requiere evitar los disolventes de grasas comnmente utilizados para la inclusin en parafina para las tinciones rutinarias de hematoxilina y eosina. Para identificar la grasa es necesario preparar los cortes congelados de tejido a partir de tejidos frescos o fijados con formol acuoso. Las secciones pueden teirse a continuacin con Sudn IV u Oil Red-0, y ambos darn un color naranja-rojo los lpidos contenidos, finalmente, se emplea la reaccin de cido perydico-Schiff (PAS) para identificar el glucgeno. Cuando no pueden demostrarse ni grasa ni polisacridos en una vacuola clara, se presume que contiene agua o lquido con un contenido bajo en protenas. Hgado. En el hgado la degeneracin grasa leve puede no afectar a la apariencia macroscpica. Con la acumulacin progresiva, el rgano se agranda y se hace cada vez ms amarillo hasta que, en circunstancias extremas, el hgado puede llegar a pesar de 3 a 6 Kg y transformarse en un rgano amarillo, blando y grasiento. La degeneracin grasa empieza con el desarrollo de inclusiones diminutas, ligadas a la membrana (liposomas), pegadas estrechamente al articulo endoplsmico. La degenracin grasa se ve primeramente con el microscopio ptico como pequeas vacuolas en el citoplasma alrededor del ncleo. Al progresar el proceso, las vacuolas se funden, creando espacios claros que desplazan al ncleo hasta la periferia de la clula. Ocasionalmente, las clulas contiguas se rompen, y los glbulos de grasa incluidos se funden produciendo los denominados quistes de grasa.

Corazn. Los lpidos se encuentran en el msculo cardaco en forma de pequeas gotitas, que ocurren con dos patrones. En uno, la hipoxia prolongada moderada, tal como la producida por una anemia profunda, produce depsitos intracelulares de grasa, que crean una apariencia macroscpica de bandas de miocardio amarillento alternando con bandas de miocardio ms oscuro, rojo-marrn, no afectado (efecto atigrado). El otro patrn de hipoxia est producido por una hipoxia ms profunda o por alguna forma de miocarditis (p. ej., difteria) y muestra miocitos ms uniformemente afectados. Colesterol y steres de colesterol. El metabolismo celular del colesterol est estrechamente regulado, de tal manera que la mayora de las clulas utilizan el colesterol para la sntesis de membranas celulares sin acumulacin intracelular de colesterol o de sus steres. Sin embargo, las acumulaciones, manifestadas histolgicamente como vacuolas intracelulares, se ven en varios procesos patolgicos: Aterosclerosis. En las placas ateroclerticas, las clulas musculares lisas y los macrfagos dentro de la capa ntima de la aorta y de las grandes arterias estn rellenas de vacuolas lipdicas, la mayora de las cuales estn formadas por colesterol y sus steres. Tales clulas tienen una apariencia espumosa (clulas espumosas), y su acmulo en la ntima produce los ateromas amarillos cargados de colesterol, caractersticos de este serio trastorno. Algunas de estas clulas cargadas de grasa se rompen, liberando lpidos en el espacio extracelular. Los steres de colesterol extracelular pueden cristalizar en forma de agujas largas, produciendo hendiduras muy caractersticas en las secciones tisulares. Xantomas. La acumulacin intracelular de colesterol dentro de los macrfagos tambin es caracterstica de los estados hiperlipidmicos adquiridos y hereditarios. Se encuentran

agrupaciones de clulas espumosas en el tejido conectivo subepitelial de la piel y tendones, produciendo masas tumorales conocidas como xantomas.

Inflamacin y necrosis. Los macrfagos espumosos se encuentran frecuentemente en sitios de lesin celular e inflamacin, debido a la fagocitosis de colesterol de las membranas de las clulas lesionadas, incluyendo clulas parenquimatosas, leucocitos y eritrocitos. En los focos inflamatorios tambin se encuentran fosfolpidos y figuras de mielina. Cuando son abundantes, los macrfagos cargados de colesterol proporcionan una coloracin amarillenta en estos focos inflamatorios. Colesterolosis. Este trmino se refiere al acmulo focal de macrfago cargados de colesterol en la lmina propia de la vescula biliar. Se desconoce el mecanismo de acumulacin. Enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En esta enfermedad lisosmica de almacenamiento est mutada una enzima implicada en el trfico de colesterol y, por ello, el colesterol se acumula en mltiples rganos.

PROTEINAS. Por lo general, la acumulacin intracelular de protenas se manifiesta como gotitas eosinoflicas redondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Al microscopio electrnico pueden tener una apariencia amorfa, fibrilar o cristalina. En algunos proceso, tales como ciertas formas de amiloidosis, las protenas anormales se depositan primariamente en el espacio extracelular.

Piel amoratada que se observa sobre todo alrededor de los ojos Dedos con apariciones nodulares producto del amiloide

El exceso de protena dentro de las clulas en cantidades suficientes para producir acumulacin visible morfolgicamente tiene diversas causas: * Gotitas de reabsorcin en los tbulos renales proximales que se ven en con las enfermedades renales asociadas con prdida de protenas en la orina (proteinuria). En el rin, pequeas cantidades de protenas filtradas a travs de los glomrulos se reabsorben normalmente por pinocitosis en el tbulo proximal. Estas vesculas se funden con los lisosomas para producir fagolisosomas, que aparecen como gotitas hialinas rosadas dentro del citoplasma de la clula de tbulo. El proceso es reversible; si la proteinuria disminuye, la gotitas de protena se metabolizan y desaparecen. Un segundo caso es la sntesis de cantidades excesivas de protena secretora normal, como

ocurre en ciertas clulas plasmticas comprometidas en la sntesis activa de inmunoglobulinas. El RE se distiende enormemente produciendo grandes inclusiones homogneas, eosinofilicas, denominadas cuerpos de Russell. * Defectuoso transporte intracelular y secrecin de protenas crticas. Mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales desconocidos, actualmente se reconoce como una caracterstica de un nmero de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson y posiblemente la diabetes tipo II. La deprivacin de glucosa y oxgeno y el estrs como el calor tambin dan lugar a un mal plegamiento de las protenas y desencadenan la respuesta de protena no plegada, culminando en lesin celular y muerte. * Agregacin de protenas anormales. Las protenas anormales o mal plegadas pueden depositarse en tejidos e interfieren con las funciones normales. Los depsitos pueden ser intracelulares, extracelulares o ambos, y existe una evidencia acumulada de que los agregados pueden producir cambios patolgicos directa o indirectamente. Ciertas formas de amiloidosis entran en la categora de estas enfermedades. A esos trastornos se les denomina, a veces, proteinopatas o enfermedades por agregacin de protenas.

CAMBIO HIALINO El trmino hialino se refiere, habitualmente a una alteracin dentro de las protenas o en el espacio extracelular que confiere una apariencia homognea cristalina rosada en los cortes histolgicos de rutina teidos con hematoxilina y eosina. Se utiliza ampliamente como un trmino histolgico descriptivo ms que un marcador especfico de lesin celular. Este cambio tintorial est producido por diversas alteraciones y no representa un patrn especfico de acumulacin. Las acumulaciones intracelulares de protena descritas antes (gotitas de reabsorcin, cuerpos de Russell, hialina alcohlica de Mallory) son ejemplos de depsitos hialinos intracelulares. La hialina extracelular ha sido algo ms difcil de analizar. El tejido fibroso colgeno en las antiguas cicatrices puede aparecer hialinizado, pero el mecanismo fisioquimico subyacente en que se basa este cambio no est claro. En la hipertensin prolongada y en la diabetes mellitas, las paredes de las arteriolas, especialmente en el rin, se tornan hialinizadas debido a la protena plasmtica extravasada y al depsito del material de la membrana basal. GLUCOGENO. El glucgeno es un almacn de energa fcilmente disponible presente en el citoplasma. El exceso de depsitos intracelulares de glucgeno se ve en pacientes con anomalas en el metabolismo de la glucosa o del glucgeno. Cualquiera que sea el grupo clnico, las masas de glucgeno aparecen como vacuolas claras dentro del citoplasma. El glucgeno se conserva mejor con fijadores no acuoso para su localizacin, los tejidos se fijan mejor con alcohol absoluto. La tincin con carmn Best o el cido perydico de Schiff (PAS) imparte un

color entre rosa y violeta al glucgeno, y la digestin con diastasa de una seccin paralela antes de la tincin sirve como un control ulterior al hidrolizar el glucgeno. La diabetes mellitas es el principal ejemplo de un trastorno del metabolismo de la glucosa. En esta enfermedad, el glucogno se encuentra en las clulas epiteliales, en las porciones distales de los tubos contorneados proximales y, a veces en el asa descendente de Henle as como en los hepatocitos, clula B de los islotes de Langerhans y en las clulas del msculo cardaco. El glucgeno tambin se acumula dentro de las clulas en un grupo de trastornos estrechamente relacionados, todos ellos genticos, referidos colectivamente como enfermedades de almacenamiento de glucgeno o glucogenosis. En estas enfermedades, los defectos enzimticos de la sntesis o fragmentacin del glucgeno dan lugar a una acumulacin masiva, con lesin secundaria y muerte celular. PIGMENTOS. Los pigmentos son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son constituyentes normales de las clulas (p.ej., melanina), mientras que otra son anormales y se coleccionan en las clulas solamente en circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exgenos, provenientes del exterior del cuerpo, o endgeno, sintetizados dentro del propio cuerpo. Pigmentos exgenos. El ms frecuente de los pigmentos exgenos es el carbn, o polvo de carbn, que es un contaminante areo ubicuo en la vida urbana. Cuando se inhala, es captado por los macrfagos dentro de los alvolos y, despus, transportado por los canales linfticos hasta los ganglios linfticos regionales en la regin traqueobronquial. Las acumulaciones de este pigmento ennegrecen los tejidos pulmonares (antracosis) y los ganglios linfticos afectados. En los mineros de carbn, los agregados de polvo de carbn pueden intuir una reaccin fibroblstica o incluso enfisema

y producir, as, una neuropata grave conocida como neumoconiosis del trabajador del carbn. El tatuaje es una forma de pigmentacin exgena localizada en la piel. Los pigmentos inoculados son fagocitados por los macrfagos drmicos, en los que residen por el resto de la vida de la persona embellecida (a veces con consecuencia embarazosas para el portador del tatuaje). Por lo general, los pigmentos no desencadenan una respuesta inflamatoria. Pigmentos endgeno. La lipofuscina es un pigmento insoluble, conocido tambin como lipocromo, o pigmento de usar y tirar o pigmento de la vejez. La lipofuscina est compuesta de polmeros de lpidos y fosfolpidos unidos en complejos con protenas, sugiriendo que se deriva de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. La lipofuscina no es lesiva para la clula o sus funciones. Su importancia radica en que es un signo delator de lesin por radicales libres y peroxidacin lipdas. El trmino deriva del latn (fucus = marrn), por tanto, lpido marrn. En las secciones tisulares aparece como un pigmento finamente granular amarillo-marrn intracitoplsmico, a menudo perinuclear. Se ve en las clulas sometidas a cambios regresivos lentos y es particularmente prominente en el hgado y en el corazn de los pacientes ancianos o en los pacientes con malnutricin grave o caquexia cancerosa. En el microscopio electrnico, los grnulos son muy electrondensos, a menudo tienen estructuras membranosas en su medio y, habitualmente, son de localizacin perinuclear.

MELANINA La melanina, deriva del griego (melas = negro), es un pigmento endgeno no derivado de la hemoglobina, marrn-negro, formado cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidacin de la tirosina a dihidroxifenilalanina en los melanocitos. Desde un punto de vista prctico la melanina es el nico pigmento marrn-negro endogeno. nicamente el otro que puede considerarse en esta categora es el cido homogentsico, un pigmento negro que ocurre en pacientes con alcaptonuria, una enfermedad metablica rara. Aqu, el pigmenta se deposita en la piel, tejido conectivo y cartlago, y la pigmentacin se conoce como ocronosis. HEMOSIDERINA La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina, de color amarillo dorado a marrn, granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las clulas. Normalmente, el hierro est transportado por protenas de transporte especficas, las transferrinas. En las clulas se almacena asociado a una protena, la apoferritina, para formar micelas de ferritina. La ferritina es un elemento constituyente de muchos tipos celulares. Cuando hay un exceso local o sistmico de hierro, la ferritina forma grnulos de hemosiderina, que se ven fcilmente con el microscopio ptico. As pues, el pigmento hemosidernico representa agregados de micelas de ferritina. En condiciones normales se pueden ver pequeas cantidades de hemosiderina en los fagocitos mononucleares de la mdula sea, bazo e hgado, todos ellos comprometidos activamente en la degradacin de los hemates. El exceso de hierro hace que la hemosiderina se acumule en las clulas, bien como un proceso localizado o como un trastorno sistmico. Los excesos locales de hierro y hemosiderina son el resultado de grandes hemorragias o de la mirada de hemorragias diminutas que acompaan a la congestin vascular intensa. El mejor ejemplo de hemosiderosis localizada es el cardenal comn. Tras la hemorragia local, al principio el rea est de color rojo-azul. Con la lisis de los eritrocitos, la hemoglobina se transforma finalmente en hemosiderina. Los macrfagos toman parte en este proceso fagocitando los residuos de los hemates y, finalmente, las enzimas lisosomales convierten la hemoglobina. Los sucesivos colores por los que atraviesa el cardenal reflejan estas transformaciones. El color original rojo-azul de la hemoglobina se transforma en varios tonos de verde azul, que reflejan la formacin local de biliverdina (bilis verde), despus bilirrubina (bilis roja) y, a partir de aqu, el componente de hierro de la hemoglobina se deposita en hemosiderina de color amarillo-dorado. Siempre que haya causas de sobrecarga sistmica de hierro la hemosiderina se depositar en muchos rganos y tejidos, una situacin denominada hemosiderosis. Se ve con: 1. absorcin aumentada de hierro de la dieta; 2) uso alterado del hierro; 3) anema hemolticas, y 4) transfusiones, ya que los hemates transfundidos constituyen una carga exgena de hierro.

CALCIFICACION PATOLOGICA La calcificacin patolgica es el depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Es un proceso frecuente que ocurre en diversas situaciones patolgicas. Existen dos formas de calcificacin patolgica. Cuando el depsito ocurre localmente en tejidos que estn muriendo, se denomina calcificacin distrfica ocurre a pesar de niveles sricos normales de calcio y en ausencia de trastornos en el metabolismo del calcio. En contraste, el depsito de sales de calcio en tejidos por otra parte normales se conoce como calcificacin metastsica, y casi siempre es el resultado del hipercalcemia secundaria a algn trastorno en el metabolismo del calcio. CALCIFICACION DISTRFICA. La calcificacin distrfica se encuentra en zonas de necrosis, ya sea de tipo por coagulacin, caseosa o por licuefaccin, y en focos de necrosis enzimtica de la grasa. La calcificacin casi siempre es inevitable en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. Tambin se desarrolla en las vlvulas cardiacas envejecidas o daadas, obstaculizando an ms su funcin. Cualquiera que sea el sitio de depsito, las sales de calcio aparecen macroscpicamente como finos grnulos blanco o grumos, a menudo como depsitos granulares al tacto. A veces un ganglio linftico tuberculoso adquiere una consistencia petrea. Patogenia. En la patognesis de la calcificacin distrfica, la va final comn es la formacin de mineral de fosfato clcico cristalino en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso. El proceso tiene dos fases principales: iniciacin (o nucleacin) y propagacin; ambas ocurren intracelular y extracelularmente. La iniciacin de la calcificacin intracelular ocurre en las mitocondrias de las clulas muertas o moribundas que acumulan calcio. Entre los iniciadores de la calcificacin distrfica extracelular se incluyen los fosfolpidos, que se encuentran en vesculas ligadas a la membrana, con un dimetro de aproximadamente 200 nm; en el cartlago y en el hueso se conocen como vesculas matriciales y, en la calcificacin patolgica, derivan de clulas degeneradas o envejecidas. CALCIfICACION METASTSICA. La calcificacin metastsica puede ocurrir en tejidos norm|ales siempre que haya hiprcalcemia. La hipercalcemia tambin acenta la calcificacin distrfica. Hay cuatro causas principales de hipercalcemia: (1) secrecin aumentada de hormona paratifoidea (PTH) con resorcin sea subsiguiente, como en el hiperparatiroidismo debido a tumores paratiroideos y la secrecin ectpica de protena relacionada con la PTH por tumores malignos; (2) destruccin del tejido seo, que ocurre en los tumores primarios de mdula sea (p.ej., mieloma mltiple, leucemia) o metstasis esqueltica difusa (p.ej., cncer de mama), recambio seo acelerado (p.ej., enfermedad de Paget), o inmovilizacin; (3) trastornos relacionados con la vitamina D, incluyendo intoxicacin por vitamina D, sarcoidosis (en la cual los macrfagos activan un precursor de la vitamina D), e

hipercalcemia idioptica de la infancia (sndrome de Williams), caracterizado por sensibilidad anormal a la vitamina D y (4) insuficiencia renal, que produce retencin de fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario. Las causas menos comunes incluyen intoxicacin por aluminio, que ocurre en pacientes en dilisis renal crnica, y en el sndrome de leche-alcalinos, que se debe a una ingestin excesiva de calcio y anticidos absorbibles como la leche o el carbonato clcico. La calcificacin metastsica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta, principalmente, a los tejidos interticiales de la mucosa gstrica, riones, pulmones, arterias sistmicas y venas pulmonares. Aunque completamente diferentes en su localizacin, todos estos tejidos pierden cido y, por lo tanto, tienen un compartimento alcalino interno que los predispone a la calcificacin.

INFLAMACION Acontecimientos histricas Aunque las caractersticas clnicas de la inflamacin se describieron en un papiro egipcio (fechado aproximadamente en el ao 3.000 a.Celso, un escritor romano del primer siglo d.C. fue el primero que gener los cuatro signos cardinales de la inflamacin: rubor, tumor, calor y dolor (enrojecimiento, edema, calor y dolor). estos signos son tpicamente ms prominentes en la inflamacin aguda que en la crnica. Un quinto signo clnico, la prdida de funcin (funtion laesa)), fue aadido ms tarde por Virchow. en 1793, el cirujano escocs John Hunter hizo notar lo que actamente se considera un factor obvio: que la inflamacin no es una enfermedad sino una respuesta inespecfica que tiene un efecto saludable en el husped . Julius Cohnheim (1839-1884) utilizo el microscopio por primera vez para observar los vasos sanguineos inflamados en membranas delgada, transparentes, como el mesenterio y la lengua de la rana. Notando los cambios inciales en el flujo sanguneo, el edema subsiguiente producido por el aumento de la permeabilidad vascular y la migracin leucocitaria caracterstica. realiz descripciones de inflamacin que apenas pueden amplarse actualmente En la dcada dec1880 el bilogo ruso Elie Metchnikoff descubri el proceso de fagocitosis, observando la ingestin de espinas de rosal por los amebositos de la larva de la estrella de mar y de bacterias por leucocitos de mamfero, concluy que el propsito de la inflamacin era llevar clulas fagociticas a la zona lesionada.para engullir las bacterias invasoras. En este tiempo, Metchnikoff contradijo la teora prevalente de que el propsito de la inflamacin era llevar factores desde el suero para neutralizar los

agentes infecciosos. Pronto qued claro que tanto las clulas (fagocitos) como los factores sricos (anticuerpos) eran crticos para la defensa contra los microorganismos, y en reconocimiento a esto Metchnilcoff y Paul Erlich (que desarroll la teora humoral de la inmunidad) compartieron el Premio 00Nobel en 1908. A estos dos nombres debe aadirse el de Sir Thomas Lewis, quien, sobre la base de experimentos simples estudiando la respuesta inflamatoria en la piel, estableci el concepto de que las sustancias qumicas, tales como histamina inducida localmente por la lesin, median los cambios vasculares de la inflamacin. Este concepto fundamental subraya importantes descubrimientos de los mediadores qumicos de la inflamacin y el uso de agentes antiinflamatorios en la medicina clnica. INFLAMACIN AGUDA La inflamacin aguda es una respuesta rpida ante un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa del husped leucocitos y protenas plasmticas en el sitio de la lesin. La inflamacin aguda tiene tres componentes mayores: (1) alteraciones en el calibre vascular que dan lugar a un aumento en el flujo Sanguneo; (2) cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que las protenas plasmticas y los leucositos abandonen la circulacin, y (3) migracin de los leucocitos desde la microcirculacin, su acumulacin en el foco deja lesin, y su activacin para eliminar el agente ofensor. Deben definirse ciertos trminos antes de que se describan las caractersticas especiales de la inflamacin. El escape le lquido, protenas y clulas sanguneas desde i05 sistemas vasculares al tejido intersticial o a las cavidades corporales se conoce como exudacin. Un exudado es un liquido extravascular inflamatorio queTiene una alta concentracin en protenas, restos celulares y una densidad especfica por encima de 1.020. implica una alteracin significativa en la permeabilidad normal de los vasos sanguneos en el rea de la lesin, un trasudado un lquido con bajo contenido en protenas (la mayora es albmina y una densidad menor de 1.012. Es, especialmente, un ultra flutrado de plasma sanguneo como consecuencia del desequilibrio hidrosttico a travs de la pared del vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular. El edema denota un exceso de lquido en el intersticio o en las cavidades serosas; puede ser un exudado o un trasudado. El pus, un exudado purulento, es un exudado inflamatorio rico en leucocitos (en su mayora neutrfilos), los restos de clulas muertas y, en muchos casos, microbios. ESTMULOS DE LA INFLAMACIN AGUDA Las reacciones de inflamacin aguda estn desencadenadas por diversos estmulos: Infecciones (bacterianas, vricas. parasitarias) y toxinas microbianas, Traumatismo (romo o penetrante). Agentes fsicos y qumicos (lesin trmica, por ejemplo, quemaduras o lesiones por congelacin; irradiacin; algunos agentes qumicos ambientales) Necrosis tisular (por cualquier causa). Cuerpos extraos (astillas, suciedad, suturas) Reacciones inmunitarias (tambin denominadas reacciones de hipersensibilidad.

Cada uno de estos estmulos puede inducir reacciones con algunas caractersticas distintivas, pero todas las reacciones inflamatorias comparten las mismas caractersticas bsicas. Primeramente, describimos las reacciones caractersticas de la inflamacin aguda y, despus, los mediadores qumicos responsables de dichas reacciones. CAMBIOS VASCULARES Dado que los dos mecanismos importantes de la defensa del husped contra microbios anticuerpos y leucocitos se transportan normalmente en la corriente sangunea, no es de sorprender que los fenmenos vasculares desempeen un papel importante en la inflamacin aguda. Normalmente, las protenas plasmticas y las clulas circulantes secuestradas dentro de los vasos y se mueven en la direccin del flujo. En la inflamacin, os vasos sanguneos experimentan una serie de cambios diseados para maximizar el movimiento de protenas plasmticas Y clulas circulantes fuera de la circulacin y dentro del sitio de la infeccin. Cambios en el flujo y calibre vasculares Los cambios en el flujo y calibre vasculares empiezan pronto tras la lesin y se desarrollan a diversas velocidades dependiendo de su intensidad. Los cambios ocurren en el orden siguiente: La vasodilatacin es una de las primeras manifestaciones de la inflamacin aguda; a veces, sigue a una constriccin transitoria de las arteriolas que dura unos pocos segundos. La vaso dilatacin implica primeramente a las arteriolas y despus da lugar a la abertura de nuevos lechos capilares en la zona. As resulta un aumento del flujo sanguneo, que es la causa de calor y si el tema. La vasodilatacin est inducida por la accin de varios mediadores, notablemente la histamina vez cido ntrico, sobre el liso vascular estos mediadores se describen ms adelante en el captulo. La vasodilatacin se sigue rpidamente de aumento de la permeabilidad de la microvasculatura, con derrame de lquido rico en protenas en los tejidos extravasculares.. La prdida de liquido da lugar a la concentracin de hemates en los vasos sanguneos y al aumento de la viscosidad sangunea, reflejado por la presencia de vasos pequeos dilatados rellenos de hemates y un flujo sanguneo ms lento, una situacin denominada estasis. Con los estmulos leves, la stasis puede no ser aparente hasta que no han transcurrido de 15 a 30 minutos, mientras que con la lesin grave la estasis puede ocurrir en pocos minutos. Segn se desarrolla la estasis, los leucocitos, principalmente los neutrflios, se acumulan a lo largo del endotelio vascular. Despus, los leucocitos se adhieren al endotelo, y poco despus migran a travs de la pared vascular al tejido intersticial, en un proceso que se describe ms tarde Aumento de la permeabilidad vascular (extravasacin vascular) Un signo distintivo de la inflamacin aguda es el aumento de la permeabilidad vascular que da lugar a un escape de lquido rico en - protenas (exudado) en el tejido extravascular. La

prdida de pro tenas desde el plasma reduce la presin osmtica intravascular y aumenta la presin osmtica en el liquido intersticial. Junto con el aumento de presin hidrosttica debido al aumento del flujo vascular a travs de los vasos dilatados, esto da lugar a un flujo de salida marcado de liquido y su acumulacin en el tejido intersticial. El aumento neto de liquido extravascular da lugar a edema. El recambio normal de lquidos y la permeabilidad microvascular dependen crticamente de un endotelio intacto. Cmo, entonces, el endotelio se hace permeable en la inflamacin? Se han propuesto los siguientes mecanismos Formacin de hiatos endoteliales en las vnulas. ste es el mecanismo ms frecuente de goteo vascular y est producido por histamina, bradicinina, leucotrienos y la sustancia neuro. peptidica P, y muchas otras clases de mediadores qumicos. Ocurre rpidamente tras la exposicin al mediador y, habitualmente, es reversible y de vida corta (15 a 30 minutos); se conoce as como respuesta transitoria inmediata. Clsicamente, este es el tipo de extravasacin afecta a las tinajas de 20 a 60,um de dimetro, sin afectar a capilares ni arteriolas . La razn precisa de esta restriccin a las vnulas es incierta; puede ser porque exista una mayor densidad de receptores para los mediadores en el endotelio de las vnulas. Igualmente, muchos de los acontecimientos leucocitarios ms tardos de la inflamacin adhesin y migracin tambin ocurren predominantemente en las vnulas de la mayora de los rganos. La unin de los mediadores, tales como histamina, con sus receptores en las clulas endoteliales activa las vas de seales intracelulares que dan lugar a la fosforilacin de protenas contrctiles y citoesquelticas, como la mosina. Estas protenas se contraen, dando lugar a la contraccin de las clulas endoteliales y a la separacin de las uniones intercelulares. As pues, los hiatos en el endotelio venular son, en gran medida, intercelulares o cercanos a las uniones intercelulares. Las citocinas, como la interleucina-l, el factor de necrosis tumoral (TNF) y el interfern-y DEN-y) tambin aumentan la permeabilidad vascular seduciendo una reorganizacin estructural del cito esqueleto, de tal manera que as clulas endoteliales tiran unas de otras. En contraste con el efecto de la histamina, la respuesta inducida por citocinas est algo diferida (de 4 a 6 horas) y dura mucho (24 horas o ms). Lesin endocelial directa, que origina una necrosis y el desprendimiento de la clula endorelial Este efecto se encuentra, habitualmente, en las lesiones necrotizantes y se debe al dao directo del ndotelio por el estimulo agresor, por ejemplo en quemaduras graves o-en infecciones bacterianas lticas. Los neutrtilos que se adhieren al endotelio tambin pueden lesionar las clulas endoteliales. En la mayora de los casos, la extravasacin empieza inmediatamente despus de la lesin y se mantiene en niveles altos durante varias horas, hasta que los vasos daados se trombosan o se reparan. Esta reaccin se conoce como la respuesta inmediata mantenida Todos los niveles de microcirculacin estn afectados, incluyendo las vnulas, los capilares y las arteriolas. A menudo, el desprendimiento de la clula endotelial se asocia con adhesin plaquetaria Exrravasacin prolongada retardada. Este tipo curioso pro relativamente frecuente de aumento de permeabilidad, y que empieza despus de un retraso de 2 a 12 horas, dura

varias horas o incluso das, e implica vnulas as como capilares. Tal extravasacin est causada, por ejemplo, por una lesin- trmica de leve a moderada, radiacin X o ultravioleta, y ciertas toxinas bacterianas. La quemadura solar de aparicin tarda es un ejemplo de una reaccin retardada. El mecanismo de tal extravasacin no est claro. Puede ser el resultado del efecto directo del agente agresor, dando lugar a dao retardado de la clula endotelial (quiz por apoptosis), o al efecto de cinacinas que producen la retraccin endotelial, como se describi entes. 1 Lesin errdotelial mediada por leucocitos. Los leucocitos se adhieren al endotelio relativamente pronto en la inflamacin, Como se comenta ms adelante, tales leucocitos pueden actvarse en el proceso, liberando especies de oxgeno txico r enzimas proteolricas que, a su vez, causan lesin o desprendimiento endotelial, dando lugar al aumento de la permeabilidad. En la inflamacin aguda, esta forma de lesin est restringida en gran medida a las zonas vasculares, tales como vnulas y capilares pulmonares y glomerulares, donde los leucocitos se adhieren durante perodos prolongados al endotelio a Aumento de la a travs del citoplasma endotelial.

ACONTECIMIENTOS CELULARES EXTRAVASACIN DE LEUCOCITOS Y FAGOCITOSIS Una funcin crtica de la inflamacin es leucocitos al sitio de la lesin y activarlos para que ejecuten sus funciones normales en la defensa del husped. Los leucocitos ingieren agentes agresores, destruyen bacterias y otros microbios, y se liberan de tejido necrrico y sustancias ajenas. Un precio que se paga por la potencia defensiva de los lucocitos es que pueden inducir dao tisular y prolongar la inflamacin, ya que los productos leucocitanos que destruyen microbios y tejidos necrticos tambin pueden lesionar los tejidos normales del husped. La secuencia de acontecimientos ere el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos al referirse y denominada y puede dividirse en los pasos adquiridos. En la luz: marginacin, rodadura y adhesin al endotelio. Normalmente, el endotelio vascular no faja las clulas ni impide su paso a travs. En la inflamacin, el endotelio tiene que activarse para poder unitleucocitos como preludio para su salida de los vasos sanguneos. Transmigracin a travs del endotelio (tambin denominada diapdesis). 3. Migracin a los tejidos intersticiales mediante un estmulo quimiotctico. En el flujo sanguneo normal de las vnulas, los eritrocitos estn confinados a una columna axial central desplazando los leucocitos hacia la pared del vaso. Como la sangre influye lentamente. al principio de-la inflamacin (estasis), las condiciones hem nmcas cambian (disminuye el estrs en la pared denudad ms clulas blancas asumen un posicin perifrica alo larg la superficie endoteliaj. Este proceso de acumula,j de leuc tos es denominado marginacin, Subsiguientemente los let citos individuales, y luego filas de ellos, ruedan lentamente largo del endotelio y se adhieren transitoriamente (ud proc denominado rodadura), parndose

finalmente en algn pu donde se adhieren firmemente (asemejando guijarros sobre cuales corre la corriente sin alterarlos). Con el tiempo, el endc ho puede estar virtualmente revestido de leucocitos con una a ciencia denominada pavimentacin Tras la adhesin firme, leucocitos insertan seudpodos en las uniones entre las endoteliales, se exprimen por las uniones interendotelialea tornan posicin entre la clula endotelial y la membrana basalnalmente, atraviesan dicha membrana y escapan al espacio exes vascular, Los neutrfilos, monocitos, linfocitos, y sfilos utilizan todos la misma va para migrar desde la sango los tejidos. Examinamos ahora los mecanismos moleculares cada uno de los pasos. Adhesin y transmigracin del leucocito La adhesin y la transmigracin del leucocito estn regular, gran paree, por la unin de las molculas complementan en tarjas de adhesin en el leucocito y en las superficies del endotelio, y loa mediadores qumicos atrayentes qumicos y ciertas cirocinas afectan a esos procesos modulando la expresin en la superficie ola avidez de tale molculas de adhesin , Los receptores de adhesin implicado pertenecen a cuatro familias moleculares las selectinas, la familia de las inmunoglobulinas, las interinas y las giucoprotemi de tipo mucina. Quimiotaxis Despus de la extravasacin, los leucocitos migran en os tejidos hacia el sitio de la lesin mediante un proceso denominado guimiotaxis, definido ms simplemente como una locomocin orientada por un gradiente qumico: Todos los granulocitos, monocitos y en menrmedida, los linfocitos responden a los estmulos quimiotcticos con tasas variables de velocidad. Las sustancias exgenas y endgenas pueden actuar como quimioatrayentes. Los agentes exgenos ms frecuentes son los productos bacterianos. Algunos de stos son pptidos que poseen un aminocido terminal de N-formal-metionina. Otros son lpidos. Los quimio atrayentes endgenos, que se detallan ms adelante, incluyen varios mediadores qumicos: (1) componentes del sistema de complemento, particularmente el CSa; (2) productos de la va upexigenasa, principalmente el leucotrieno B4 (LT8 j, y (3) citocinas, particularmente las de la familia quimiocina. Activacin de leucositos Los microbios, productos de clulas necrmicas, complejos antgeno-anticuerpo y citocinas, incluyendo los facores qumiotcticos, inducen varias respuestas ea los leucocitos que son parte de las funciones de defensa de lo mismos (neutrfilos y monocitos/macrfagos) y estn comprendidos en la denominacin de activacin del leucocito. La activacin es el resultado de varias vas de seales que se desencadenan en los leucocitos, dando lugar a aumentos en el Ca, ciloslico y activacin de enzimas, tales como proteincinasa C y fosfolipasa A5. Las respuestas funcionales inducidas por la activacin del leucocito incluyen las siguientes: Produccin de metabolitos del cido araquidnico de los fosfolipidos, como resultado de la activacin de la fosfolipasa A2 por el aumento de calcio intracelular y otras seales.

Desgranulacin y secrecin de enzimas lisosomales y activacin del esta Pido oxidativo (comentado ms adelante en la fagocitosis). Secrecin de citocinas, que amplifican y regulan las reacciones inflamatorias. Los macrfagos activados son la principal fuente de cieocinas implicadas en la inflamacin, pero los mastociros y otros leucocitus tambin pueden contribuir.

FAGOCITOSIS La fagocitosis y la liberacin de enzimas por neutrfilos y macrfagos son responsables de la eliminacin de agentes nocivos constituyen asi dos de los mayores beneficios derivados de mutacin de leucocitos en el foco inflamatorio. La fagocitosis implica tres pasos distintos pero interrelacionados. (1) reconocimiento y unin de las partculas que sern ingeridas por el leucocito; (2) su interiorizacin, con la susiguiente formacin de una vacuola fagoctica y 3 muerte o degradacin del material ingerido. MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACIN Habiendo descrito los acontecimientos en la inflamacin aguda podemos dedicarnos a discutir los-mediadores qumicos que son responsables de dichos acontecimientos. Se han identificado muchos mediad05, y todava no se conoce completamente cmo funcionan de una manera coordinada. Aqu-revisamos los principi05 generales y los enfocamos sobre algunos de los mediadores ms importantes . Los mediadores se originan del plasma de las de clulas. Los mediadores derivados del plasma (p, ej., protenas del complemento, cininas) estn presentes en el plasma en formas precursoras que deben activarse, habitualmente por una serie de escisiones proteolticas, para adquirir sus propiedades biolgicas. Los mediadores derivados de clulas estn normalmente secuestrados que necesitan segregarse (p. ej., histamina en los grnulos de los mastocitos) o son sintetizados de nuevo (p. ej., prostaglandinas, citocinas) en respuesta a un estimulo. Las fuentes celulares ms importantes son las plaquetas, los neutrfilos, los monocitos/macrfagos y los mastocitos, pero las clulas mesenquimales (endoteio, msculo liso, fibroblastos) y la mayora de los epitelios tambin pueden inducirse para elaborar algunos de estos mediadores. La produccin de mediadores activos est desencadenada por productos microbianos o por proteinas del husped, tales como las - protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin que,- a su vez, son activadas por microbios y tejidos daados. La mayora de los mediadores lleva a cabo su actividad biolgica por la unin inicial con receptores especficos sobre las celulas diana. Algunos, sin embargo, tienen actividad enzimtica directa (p. ej., proteasas lisosomales) o median en el dao oxidativo (p:ej. intermediarios de oxigeno reactivos y de nitrgeno). Mediadores qumicos de la inflamacin. RESULTADOS DE LA INFLAMACIN AGUDA

La exposicin sobre los mediadores completa la descripcin patrn bsico, relativamente uniforme, de la reaccin inflamatoria encontrada en la mayor parte de las lesiones. Aunque se han descrito cambios hemodinmicos, de permeabilidad y en los leucocitos que pueden ser secuenciales e iniciarse en este orden, todos estos fenmenos pueden concurrir en una reaccin plenamente desarrollada ante una agresin. Como podra esperarse, muchas variables pueden modificar este proceso bsico, incluyendo la naturaleza y la intensidad de la agresin, el sitio y el tejido afectado, y el grado de respuesta del husped. Sin embargo, en general, la inflamacin aguda puede tener uno de estas resultados. Resolucin completa. En un mundo perfecto, todas las reacciones inflamatorias, una vez que han tenido xito en la neutralizacin y en la eliminacin del estmulo agresor, deberan terminar con la restauracin del sitio de la inflamacin aguda a la normalidad. Esto denomina la resolucin de resultado final cuando la agresin est limitada o es de vida corta, o cuando ha habido poca destruccin tisular las clulas parenquimatosas daadas pueden regenerarse. La resolucin implica la neutralizacin ola eliminacin espontnea de los mediadores qumicos, con la subsiguiente a la permeabilidad vascular normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte (en gran medida por apoptosia) de los neutrfilos y, finalmente, la eliminacin del lquido del edema y las protenas, leucocitos, agentes extraos y residuos necrticos del sitio de la inflamacin. Los linfticos los fagocitos desempean un papel en estos acontecimientos. Curacin por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis). Ocurre tras la destruccin tisular cuantiosa, cuando la agresin inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneracin, o cuando existe una exudacin abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrnoso en los tejidos o en las cavidades serosas (pleura, perieoneo) no puede eliminarse adecuadamente, el tejido conectivo crece dentro del rea del exudado, convirtindolo en una masa de tejido fibroso un proceso tambin llamado organizacin. En muchas infecciones pigenas hay una infiltracin intensa por neutrflios y licuefaccin de los tejidos, dando lugar a la formacin de pus. El tejido destruido se reabsorbe y, finalmente, es reemplazado por fibrosis Progresin de la respuesta tisular a inflamacin crnica . Puede seguir a una inflamacin aguda, o la respuesta puede ser crnica casi desde el principio. La transicin de aguda a crnica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido o bien a la persistencia de agente nocivo o a alguna interferencia con el proceso normal de curacin- Por ejemplo, la infeccin bacteriana del pulmn puede empezar con un foco de inflamacin aguda (neumona), pero su falta de resolucin puede dar lugar a una destruccin tisular extensa y formacin de una cavidad en la cual la inflamacin contina activa solapadamente, dando lugar, finalmente, a un absceso pulmonar crnico. Otro ejemplo de inflamacin crnica ante un estimulo persistente es la lcera pptica del duodeno o del estmago. Las lceras ppticas pueden persistir durante meses o aos y, como se comenta ms adelante, se manifiesta por reacciones inflamatorias agudas y crnicas.

Aunque todas las reacciones de inflamacin por cambios vasculares e infiltracin de leucocitos, la intensidad de la reaccin, su causa especfica y el tejido y el sitio particulares afectados introducen variaciones morfolgicas en los patrones bsicos. Se reconocen varios tipos de inflamacin, que pueden variar en su morfologa y correlatos clnicos. INFLAMACIN SEROSA La inflamacin serosa est marcada por el vertido al exterior de un fluido fino (denominado derrame) que, dependiendo del sitio de la agresi