Nuevos frmacos en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda

Josep-Maria Ribera y Evarist Feliu

Servicio de Hematologa Clnica. Institut Catal dOncologia-Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Universidad Autnoma de Barcelona. Barcelona. Espaa.

En las ltimas dcadas en los pacientes adultos con leucemia linfoblstica aguda (LLA) los avances han sido modestos y han derivado de la mejora de las combinaciones de los frmacos convencionales o del procedimiento del trasplante de progenitores hematopoyticos. El mejor conocimiento de la biologa de la LLA ha determinado el desarrollo de nuevos agentes activos frente a los diversos subtipos clinicobiolgicos de esta enfermedad. Entre ellos cabe citar las nuevas formulaciones de frmacos convencionales, los nuevos antimetabolitos, los anticuerpos monoclonales y los nuevos inhibidores de las tirosincinasas, entre otros frmacos. Aunque la mayora de ellos estn todava en fase de ensayos clnicos, no hay duda que significarn un notable avance en los resultados del tratamiento de la LLA en los pacientes adultos. En este artculo se revisa el estado actual del desarrollo de estos frmacos.

Palabras clave: Leucemia linfoblstica aguda. Adulto. Nuevos frmacos.

New drugs in the treatment of acute lymphoblastic leukemia

The advances made in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL) in the last few decades have been modest and have been produced by improvements in combinations of conventional drugs or in hematopoietic stem cell transplantation. Greater knowledge of the biology of ALL has led to the development of new agents active against several clinicobiological subtypes of this disease, such as novel formulations of conventional drugs, the new antimetabolites, monoclonal antibodies, and the new tyroskine kinase inhibitors, among other drugs. Although most of these drugs are still under investigation in clinical trials, they will undoubtedly represent a step forward in the results of treatment of ALL in adults. The present article reviews the current situation concerning the development of these drugs.

(tabla 2). Sin embargo, es poco probable que escalando las dosis de los citados citostticos o alterando su secuencia de administracin se mejore el pronstico de los pacientes1. El nico margen de mejora en este terreno es el desarrollo de nuevos derivados de estos frmacos, con un perfil de seguridad mejor. Los verdaderos avances en el tratamiento de la LLA del adulto deben venir del reconocimiento de los diversos subtipos clinicobiolgicos, el desarrollo de tratamientos especficos para stos (targeted therapy) y el desarrollo de nuevos frmacos en virtud del conocimiento de los perfiles genticos de la LLA (tabla 3). A continuacin se considerarn las nuevas formulaciones de frmacos clsicos, los nuevos agentes teraputicos y los avances en el tratamiento que puede representar el conocimiento de los perfiles farmacogenticos de los pacientes con LLA. Nuevas formulaciones de frmacos clsicos

Frmacos encapsulados en liposomas

Diversos citostticos de eficacia antileucmica demostrada se han modificado en preparaciones con liposomas de esfingomielina/colesterol y estn evalundose en ensayos clnicos. Las preparaciones liposmicas ofrecen la posibilidad de emplear dosis ms altas del frmaco nativo, con una vida media plasmtica ms prolongada, lo que comportara una mayor captacin del frmaco por parte de las clulas neoplsicas, todo ello sin aumentar la toxicidad. Entre estos frmacos cabe destacar la vincristina liposmica, la daunorubicina liposmica, la asparaginasa conjugada con polietilenglicol (ASP pegilada [PEG-ASP]) y la citarabina liposmica depot. La vincristina liposmica consiste en la encapsulacin de la vincristina en una bicapa lipdica constituida por esfingomielina y colesterol2. La liberacin de la vincristina de los liposomas se produce lentamente (es completa a las 72 h), lo que aumenta el tiempo de exposicin del frmaco a las clulas leucmicas. En el momento actual se estn llevando a cabo diversos ensayos clnicos en fases I y II en pacientes con LLA refractaria o en recada, bien como frmaco nico o en asociacin con dexametasona3. La dosis mxima tolerada es de 2,25 mg/m2 y la toxicidad limitante de dosis es, al igual que la vincristina nativa, la neurolgica. Est en curso un estudio multicntrico de tratamiento de primera lnea de LLA en pacientes de edad avanzada en el que se sustituyen las dosis de vincristina nativa por vincristina liposmica. La daunorrubicina liposmica se ha investigado en ensayos clnicos4. En un pequeo ensayo llevado a cabo en Italia se combin la daunorubicina liposmica con vincristina y dexametasona en pacientes de edad avanzada (mediana, 69 aos). La tasa de RC fue del 73%, la media de SLE de 21 meses y la probabilidad de SLE al ao fue del 36%5.

Key words: Acute lymphoplastic leukemia. Adult. New drugs.

La vincristina, las antraciclinas, los glucocorticoides, la asparaginasa (ASP), el metotrexato y la mercaptopurina, en diversas combinaciones, son los citostticos esenciales en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda (LLA). A ellos cabe aadir el arabinsido de citosina, la ciclofosfamida y las epipodofilotoxinas. Durante muchos aos se han efectuado esfuerzos para optimizar las combinaciones de estos frmacos en pacientes adultos con LLA. Con ello se han logrado tasas de remisin completa (RC) de alrededor del 80% (tabla 1), con supervivencia libre de enfermedad (SLE) y supervivencia global (SG) prolongada en el 35-45% de pacientes

Trabajo financiado en parte con la beca P-EF-06 de la Fundacin Internacional Jos Carreras para la Lucha contra la Leucemia. Correspondencia: Dr. J.M. Ribera. Servicio de Hematologa Clnica. Institut Catal dOncologia. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. Espaa. Correo electrnico: jribera@iconcologia.net

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TABLA 1 Resultados del tratamiento de induccin con frmacos convencionales en la leucemia linfoblstica aguda del adulto
Estudio Ao N. Edad (aos) Frmacos RC (%)

TABLA 2 Resultados de la quimioterapia convencional en la leucemia linfoblstica aguda del adulto

Grupo Ao N. Consolidacin % SLE (aos)

GMALL 02/84 FGTALL MRC XA PETHEMA CALGB MDACC GMALL 05/93 Lombardia Suecia GIMEMA PETHEMA/ALL-93 MRC/ECOG Total

1993 1993 1997 1998 1998 2000 2001 2001 2002 2002 2005 2005

562 28 572 nr 618 > 15 108 20 198 35 204 39 1.163 35 121 35 153 42 794 28 222 27 1.521 < 35 6.236

V, P, A, D, C, AC, M, MP V, P, D/R, C, [AM, AC] V, P, A, D V, P, D, A, C V, P, D, A, C V, DX, A, D, C V, P, D, A, C, AC, MP V, P, A, [C] V, DX, HDAC, C, D, AM V, P, A, D, C [HDAC, Mi] V, P, D, A, C V, P, A, D, C, AC, MP

75 76 82 86 85 91 83 84 86 82 82 91 84

GMALL 02/84 FGTALL MRC XA PETHEMA CALGB MRC/ECOG

1993 1993 1997 1998 1998 1999

562 572 618 108 198 920

MDACC 2000 204 GMALL 05/93 2001 1.163 Lombardia Suecia GIMEMA PETHEMA Total 2001 2002 2002 2005 121 153 794 222 5.635

V, DX, AD, AC, C, TG, VM AD, AC, A [AC, VP, D, TG] AM, V, D, P, A, C, VM, AC C, MP, AC, V, A, M, AD, DX, TG, P AM, A [AC, VP, V, DX, D, C, TG] TPH AM, HDAC, C, P V, DX, AD, AC, C, TG, VM, AC, AM, A, C [HDAC,Mi] I, V, C, VM, HDAC, AM, DX TPH AD, HDAC, V, DX, C, D, VP SCT V, AM, HDAC, DX, VM V, Dx, AD, AM, HDAC TPH

39 (7) 32 (4) 29 (5) 41 (4) 40 (3) 38 (5) 49 (3) 30 (5) 29 (9) 34 (7) 34 (

A: adriamicina; AC: arabinsido de citosina; AM: altas dosis de metotrexato; C: ciclofosfamida; D: daunorubicina; DX: dexametasona; HDAC: arabinsido de citosina a altas dosis; M: metotrexato; Mi: mitoxantrona; MP: mercaptopurina; nr: no referido; P: prednisona; RC: remisin completa; V: vincristina.

AD: adriamicina; AC: arabinsido de citosina; AM: altas dosis de metotrexato; C: ciclofosfamida; D: daunorubicina; DX: dexametasona; HDAC: arabinsido de citosina a altas dosis; I: ifosfamida; M: metotrexato; Mi: mitoxantrona; MP: mercaptopurina; P: prednisona; SLE: supervivencia libre de enfermedad; TG: tioguanina; TPH: trasplante de progenitores hematopoyticos; V: vincristina; VM: tenipsido; VP: etopsido.

La PEG-ASP, es decir, conjugada con polietilenglicol, es una formulacin de ASP de Escherichia coli que tiene menor inmunogenicidad y una vida media ms prolongada que la forma nativa de ASP de E. coli o de Erwinia carotovora. El TABLA 3

efecto de la PEG-ASP se ha estudiado al menos en 3 ensayos clnicos en pacientes con LLA en recada6 y en 2 en nios con LLA7 y uno en adultos como tratamiento de primera lnea8. Todos demostraron que la PEG-ASP se toleraba bien

Nuevos frmacos en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda

Grupo de frmacos Mecanismo Comentario

Frmacos encapsulados en liposomas

Vincristina liposmica Daunorubicina liposmica Ara-C liposmica depot Asparaginasa pegilada Rituximab Epratuzumab Alentuzumab Gemtuzumab Combinaciones Rituximab + alemtuzumab Rituximab + epratuzumab B43-genistena B43-PAP Anti-B4-bR Anti-CD7R Anti-CD7-PAP Clofarabina Nelarabina Forodesina Trimetrexato Aminopterina Anti-CD20 Anti-CD22 Anti-CD52 Anti-CD33 Anti-CD20 + CD52 Anti-CD20 + CD22 Anti-CD19 Anti-CD7 Anlogo de nuclesidos Profrmaco de ARA-G Inhibe PNP Inhibe DHF reductasa, antiflico Inhibe TC ABL, ckit, PDGFR Inhibe TC ABL, ckit, PDGFR Inhibe TC ABL, cKit, PDGFR y SRC Inhibe TC ABL , FLT3 , JAK-2 y aurora cinasa Interferencia con NOTCH1 Inhibidores FT

Menor neurotoxicidad Menor cardiotoxicidad Mayor vida media en LCR (14 das) Mayor vida media (6 das) LLA-B madura, LLA-precursores B CD20+ LLA lnea B LLA B, LLA T (ensayos clnicos) LLA CD33+ LLA de lnea B LLA de lnea T Aprobado en LLA infantil en recada (Estados Unidos) Eficaz en LLA-T (ensayos clnicos) En evaluacin en LLA-T y LLA-B (ensayos clnicos) LLA Ph+ LLA Ph+ (ensayos clnicos) LLA Ph+ con resistencia o intolerancia a imatinib LLL Ph+ con mutacin T315I y otros subtipos de LLA LLA-T (ensayos clnicos)

Anticuerpos monoclonales

Inmunotoxinas

Antimetabolitos

Inhibidores de las tirosincinasas

Imatinib Nilotinib (AMN107) Dasatinib (BMS 354825) PKC412

Inhibidores de la gamma-secretasa Otros

MK0752 LY450139 Tipifarnib Inhibidores histona desacetilasa Inhibidores proteasoma Inhibidores de m-TOR

Adaptada de Larson1. Ara-C: citarabina; DHF: dihidrofolato; FT: farnesiltransferasa; LLA: leucemia linfoblstica aguda; LLA Ph: leucemia linfoblstica aguda con cromosoma Filadelfia; LCR: lquido cefalorraqudeo; PNP: purina nuclesido fosforilasa; TC: tirosincinasas.

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y con una capacidad de deplecin de asparagina comparable o mayor que la de la ASP nativa. En un estudio reciente en pacientes adultos con LLA en los que la PEG-ASP formaba parte del tratamiento inicial se constat que la administracin del frmaco era segura y efectiva, y que los pacientes en los que se observ una deplecin de asparagina tuvieron una SLE y SG significativamente superior que los que no presentaron deplecin de este aminocido9. Un problema que limita la utilidad potencial de la PEG-ASP es el desarrollo de anticuerpos anti-PEG (cuya frecuencia se sita en el 15-25% de casos), que determinan un aclaramiento plasmtico rpido de este frmaco10. La citarabina liposmica de liberacin retardada (depot) se emplea en el tratamiento de la recada neuromenngea en pacientes con tumores slidos, linfomas y recientemente en leucemias. Su principal ventaja es que permanece a concentraciones teraputicas en el lquido cefalorraqudeo (LCR) durante ms de 14 das cuando se administra por va IT o intraventricular (25,26) a las dosis 50 y 35 mg para adultos y nios, respectivamente. La profilaxis sistemtica con dexametasona (4 mg 2 veces al da va oral (p.o.) o intravenosa [i.v.]) ha reducido la incidencia de efectos adversos, especialmente la aracnoiditis (de un 60 a un 18%). Aunque varios estudios han demostrado la eficacia de esta formulacin de citarabina en el tratamiento de la meningitis neoplsica y linfomatosa, la experiencia en tratamiento de la meningosis leucmica es menor11,12, aunque globalmente logra respuestas satisfactorias en un 80% de pacientes con LLA y recada neuromenngea. Actualmente estn en curso ensayos clnicos para evaluar la utilidad de este frmaco como profilaxis del SNC en la LLA.

la LLA de precursores T16. El alemtuzumab (anti-CD52) se ha empleado en el tratamiento de las LLA refractarias o en recidiva17, y en la actualidad estn en curso ensayos clnicos en los que el alemtuzumab se administra conjuntamente con quimioterapia de consolidacin en un intento de reducir la enfermedad residual. Por otra parte, los blastos de la LLA con t(12;21) parecen tener una sensibilidad especial a este frmaco18. Las complicaciones asociadas con el alemtuzumab incluyen reacciones relacionadas con la perfusin, mielodepresin e inmunodepresin. Estas 2 ltimas obligan a extremar la profilaxis antiinfecciosa. Gemtuzumab ozogamicina. Los blastos de los pacientes con LLA pueden expresar CD33 en un 15-20% de casos, especialmente el la LLA con reordenamiento BCR-ABL o TEL-AML-1. Por ello se ha ensayado el gemtuzumab ozogamicina (anti-CD33). Aunque se han referido casos de LLA refractaria o en recada que han respondido al citado frmaco, en general las respuestas son escasas y de corta duracin19.

Antimetabolitos Clofarabina. Se trata de un anlogo de la desoxiadenosina que ha demostrado tener actividad clnica significativa en nios y adultos con leucemia mieloblstica aguda y LLA en segunda o ulteriores recadas, con una tasa de respuestas del 30%20-22. Su indicacin est aprobada para nios con LLA ms all de la primera recada. De hecho es el nico frmaco antineoplsico que ha recibido indicacin para empleo en nios en la pasada dcada. En el momento actual se estn llevando a cabo estudios en los que se combina con otros frmacos (citarabina, ciclofosfamida) en nios y adultos con LLA refractaria o en recada23. Nelarabina. La nelarabina (506U78) es un profrmaco soluble de la 9-beta-D-arabinofuranosilguanina (ara-G), un derivado de la desoxiguanosina. En octubre de 2005, la Food and Drug Administration aprob la nelarabina para tratamiento de pacientes con LLA de precursores T y linfoma linfoblstico T (LL-T) refractarios o en recada despus de 2 regmenes como mnimo24. En un estudio reciente en adultos con LLA o LL-T refractarios o en primera recada, la tasa de respuesta global fue del 41% y la de RC del 31%. Su principal toxicidad es la hematolgica y la neurolgica25. Estn en desarrollo ensayos clnicos que evalan su posible utilidad en primera lnea, en combinacin con quimiote rapia. Forodesina. Es un inhibidor de la purina nuclesido fosforilasa (PNP), con lo que se bloquea la conversin de desoxiguanosina a guanina y desoxirribosa-1-fosfato. La acumulacin intracelular de desoxiguanosina conduce a un aumento de desoxiguanosina trifosfato, que es txico para las clulas y provoca su apoptosis. Dado que las clulas linfoides, especialmente las de lnea T, son muy ricas en PNP, se ha investigado activamente la actividad de forodesina en neoplasias linfoides, tanto agudas como crnicas. En ensayos clnicos en LLA de precursores T resistentes o en recada la tasa de respuesta global fue del 33%, con RC del 17%26,27. La toxicidad del frmaco es moderada, lo que hace atractivo su ulterior uso en combinacin con otros agentes. Tambin estn en curso ensayos clnicos que evalan la eficacia de este frmaco en LLA de precursores B refractaria o en re cada. Inhibidores de las tirosincinasas Imatinib. Este inhibidor de la tirosincinasa de ABL constituye, en combinacin con quimioterapia, el tratamiento de eleccin de la LLA con reordenamiento BCR-ABL. Su activi-

Anticuerpos monoclonales
Los anfgenos especficos de lnea celular que expresan las clulas leucmicas (p. ej., CD19, CD20, CD22, CD33 y CD52), se estn explotando de forma creciente como dianas teraputicas. Los anticuerpos monoclonales estn disponibles de varias formas: no conjugados, conjugados con frmacos antileucmicos, immunotoxinas, o istopos radiactivos, o bien como anticuerpos biespecficos dirigidos contra 2 dianas (p. ej., CD19 y CD22). Estudios in vitro han demostrado que la combinacin de anticuerpos monoclonales con quimioterapia puede producir efectos sinrgicos. Este hecho se ha estudiado particularmente con el anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab.

Rituximab y otros anticuerpos monoclonales frente a precursores linfoides B. El anticuerpo monoclonal anti-CD20 rituximab se emplea ampliamente en linfomas no hodgkinianos, tanto indolentes como agresivos, en combinacin con quimioterapia. Los linfoblastos de la LLA de precursores B expresan de forma variable el CD20. Dicha expresin es muy intensa en la LLA de precursores B maduros (Burkittlike). En esta ltima enfermedad el rituximab se est empleando en ensayos clnicos en combinacin con pautas especficas de quimioterapia, con resultados muy prometedores, mejores que los logrados en controles histricos con las mismas pautas de quimioterapia sin rituximab13,14. En cambio, su utilidad en las LLA de precursores B inmaduros es al parecer ms limitada. Por su parte, el epratuzumab (antiCD22) tambin se emplea en linfomas de lnea B, y tambin en ensayos clnicos en LLA de precursores B, pero se dispone de pocos datos acerca de su eficacia en esta ltima enfermedad15. Alemtuzumab. La molcula CD52 se expresa en los blastos del 70% de LLA de precursores B y en el 60% de los de

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dad se ha analizado ampliamente en otro captulo de la presente monografa. Tambin se est ensayando el imatinib en combinacin con quimioterapia en las LLA de precursores T que presentan el reordenamiento NUP214-ABL1. Inhibidores de tirosincinasas de segunda generacin: nilotinib y dasatinib. El nilotinib es 30 veces ms potente in vitro que el imatinib y es activo frente a la mayora de las mutaciones BCR-ABL resistentes al imatinib. En ensayos clnicos en fase II se ha constatado que el nilotinib tiene actividad clnica y un perfil de seguridad aceptable en pacientes con LLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib28. El dasatinib es un inhibidor de las cinasas de BCR-ABL y SRC. En un estudio en fase II en pacientes con LLA Ph+ con resistencia o intolerancia al imatinib se constat una tasa de respuesta hematolgica completa del 42% (el 67% de los cuales se hallaban libres de progresin en el momento de efectuar el anlisis) y respuesta citogentica completa en el 58% de los pacientes29,30. La eficacia significativa de estos 2 frmacos en pacientes con LLA Ph+ de mal pronstico junto a la elevada frecuencia de mutaciones en el momento del diagnstico hace que en el momento actual estn activados diversos ensayos clnicos con estos inhibidores de tirosincinasas de segunda generacin en fases iniciales de la LLA Ph+. Nuevos inhibidores de tirosincinasas. En el momento actual se estn desarrollando nuevos inhibidores de tirosincinasas que sean tan o ms potentes que imatinib, nilotinib o dasatinib, sean activos frente a la mutacin de ABL T315I y tengan una actividad frente a otras tirosincinasas distintas de ABL. El ms avanzado en su desarrollo es MK045731, que es activo frente a tirosincinasas de ABL (incluyendo la mutacin T315I), SRC, Aurora, JAK-2 y FLT3. Estn en curso ensayos clnicos en fases I y II para LLA con reordenamiento BCR-ABL y LLA con la traslocacin t(4;11).

binado de agentes hipometilantes e inhibidores de la histona desacetilasa. De nuevo, la mayora de estudios se cien a los SMD y LAM, mientras que la evidencia en LLA por ahora es limitada. Inhibidores del proteasoma. Este grupo de frmacos se emplea profusamente en el tratamiento del mieloma mltiple y de forma creciente en los linfomas no hodgkinianos. La evidencia de actividad en la LLA es muy escasa y limitada a ensayos en fase I35. Importancia de los estudios farmacogenticos y de micromatrices (microarrays) en el tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda El estudio de los efectos del tratamiento puede efectuarse de 2 modos: el primero es mediante el anlisis de las caractersticas genticas de las clulas de la LLA y su relacin con la resistencia al tratamiento; el segundo es a travs del estudio de las variaciones genticas (polimorfismos de nucletido nico o SNP) en las clulas del husped. La tecnologa de los microarrays (micromatrices) y la de microARN ha permitido identificar genes asociados a la resistencia al tratamiento. Aunque estos genes no son homogneos en los distintos estudios, cabe sealar que los genes con menor expresin en las LLA resistentes estn asociados predominantemente a la progresin en el ciclo celular y la apoptosis, lo que sugiere que la alteracin de la proliferacin celular y de la apoptosis estn implicadas en la resistencia al tratamiento36,37. Estos genes deben analizarse cuidadosamente, pues los perfiles de expresin gnica asociados a resistencia al tratamiento difieren en funcin de los diversos subtipos clinicobiolgicos de LLA y no son los mismos para los diferentes frmacos (as, se han detectado grupos de genes asociados a resistencia a prednisona, vincristina, asparaginasa y daunorubicina). Por otra parte, es posible que los genes que estn supra o infrarregulados en los estudios de resistencia in vitro no sean necesariamente los mismos que sean relevantes en la resistencia in vivo. Asimismo, el estudio de estos perfiles puede tener implicaciones teraputicas. Por ejemplo, en la LLA con reordenamientos de MLL se ha hallado una sobreexpresin de FLT3, por lo que estn en curso ensayos clnicos con inhibidores de FLT3 en este subtipo particular de LLA38. En esta variedad de LLA tambin se ha hallado una infraexpresin de genes supresores por hipermetilacin, lo que abre la puerta a ensayos clnicos con agentes hipometilantes. La diferente respuesta al tratamiento en la LLA tambin puede explicarse por variaciones genticas en el husped, no detectables mediante estudios de microarrays en las clulas leucmicas. De su estudio se ocupa la farmacogenmica. Las ms importantes hacen referencia a polimorfismos genticos que influyen en el metabolismo de ciertos frmacos y por ello influyen en su eficacia y toxicidad. As, la tiopurina S-metiltransferasa (TMPT) inactiva la 6-mercaptopurina (MP)39. Ciertas mutaciones de TMPT pueden resultar en actividad enzimtica reducida. Los pacientes que son homocigotos para mutaciones de TPMT estn en riesgo de desarrollar toxicidad por MP, ya que son incapaces de metabolizar las dosis normales de este frmaco. Por ello es preciso reducir la dosis de MP en pacientes homocigotos para la mutacin de TPMT. Por el contrario, los pacientes heterocigotos para las mutaciones de TPMT son capaces de generar valores plasmticos ms elevados pero tolerables de MP y en ellos la administracin de dosis ms elevadas de MP parece mejorar la supervivencia. De forma similar, los pacientes con polimorfismos en el gen que codifica la metiln-tetrahidrofolato-reductasa, una enzima clave para el meMed Clin (Barc). 2007;129(Supl 1):68-73

Inhibidores de la gamma-secretasa de NOTCH-1 NOTCH1 es un gen localizado en la regin cromosmica 9q34 que codifica un receptor transmembrana que regula el desarrollo normal de los linfocitos T. Ms del 50% de las LLA de precursores T tienen mutaciones que afectan a NOTCH1 y determinan la expansin de su actividad32. En la LLA infantil las mutaciones de NOTCH1 constituyen un factor pronstico favorable e independiente. Para que NOTCH1 se activo precisa de un enzima, una gamma-secretasa. En el momento actual se estn efectuando ensayos clnicos con diversos inhibidores de la citada enzima (MK0752 y otros) en las LLA-T33. Otros frmacos Agentes hipometilantes. A diferencia de los cambios genticos que ocurren en el cncer, los cambios epigenticos son potencialmente reversibles y, por tanto, hay la posibilidad de reactivar los genes silenciados por metilacin con objeto de obtener un beneficio teraputico. En un 50% de las LLA se ha detectado hipermetilacin de los genes supresores de tumores p15 o p21. Los agentes hipometilantes como la azacitidina o la decitabina son capaces de inducir la expresin de genes silenciados por metilacin en cultivos de lneas celulares malignas. Estos frmacos se han empleado con xito en sndromes mielodisplsicos y leucemias agudas mieloblsticas, pero la experiencia en LLA se limita a estudios preclnicos34 y a ensayos clnicos en fases iniciales. La desacetilacin de las histonas tambin resulta en silenciacin de genes y est ligada a los procesos de metilacin como un factor coadyuvante. Ello ha llevado al empleo com-

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tabolismo de los folatos, pueden tener mayor riesgo de desarrollar toxicidad relacionada con el metotrexato o un mayor riesgo de recada debido a la menor formacin de poliglutamatos de metotrexato. La evaluacin de estos polimorfismos no es todava una prctica comn en la LLA del adulto, a diferencia de lo que ocurre en la LLA infantil40. Sin embargo, la variedad interindividual en el metabolismo de estos frmacos podra permitir la dosificacin individualizada de MP y metotrexato hasta las dosis mximas tolerables durante el tratamiento de mantenimiento, una estrategia que podra mejorar la supervivencia. Es importante que ello se haga dentro de ensayos clnicos, dada la complejidad de otros factores competitivos, como la administracin simultnea de otros citostticos y la coexistencia de otros polimorfismos enzimticos todava no bien estudiados41. Por ltimo, los estudios genticos en la LLA estn llevando a la investigacin de nuevos frmacos con influencia en el ciclo celular, la movilidad celular, la apoptosis, la transcripcin gnica y otros aspectos del metabolismo celular, cuyo mbito est fuera de la presente revisin. Conclusiones El empleo combinado de quimioterapia y terapia dirigida (targeted therapy) ha mejorado el pronstico en algunos subtipos de LLA del adulto, como la LLA con reordenamiento BCR-ABL y la LLA de lnea B madura (leucemia de Burkitt). El descubrimiento de nuevas dianas moleculares y el desarrollo de nuevos agentes teraputicos debe continuar para mejorar el pronstico de otras variedades de LLA. Los progresos en el conocimiento de la biologa de la LLA hacen que el tratamiento individualizado de los pacientes no sea una utopa. Sin embargo, deben tenerse en cuenta diversos componentes de la estrategia teraputica en la LLA para mejorar el pronstico. En primer lugar, las caractersticas clnicas iniciales de la LLA, un factor que no es modificable. En segundo, los estudios citofluoromtricos y moleculares que sern esenciales para definir los subtipos especficos de LLA y las dianas teraputicas. En tercer lugar, los resultados de los estudios genticos, incluyendo el anlisis de los perfiles de expresin gnica y de la farmacogenmica, que ayudarn a la seleccin de los agentes teraputicos y a su dosificacin adecuada. Por ltimo, la monitorizacin de la enfermedad residual durante el tratamiento, que ayudar a optimizar el tratamiento posremisin y su duracin. Todo ello contribuir a administrar el tratamiento ms adecuado, con un balance ptimo entre eficacia y toxicidad que, en definitiva, lleve a la curacin del mximo nmero de enfermos con LLA.

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