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Farmacotécnica Industrial

Validação de limpeza: Considerações gerais: Fatores que influenciam programa de limpeza: - equipamento (incluindo seu design) - formulação/ produto - processo produtivo - amostragem/ seleção de metodologia analítica - agentes de limpeza/ equipamentos utilizados na limpeza Limpeza manual Clean-out-of-place Equipamento dedicado Superfície crítica Equipamento principal Produto de elevado risco Produto definido Estéril Produto sólido Concentração elevada Solubilidade elevada Limpeza automatizada Clean-in-place Equipamento não-dedicado Superfície não-crítica Acessórios Produto de risco reduzido Produto de fermentação, síntese Não-estéril Produto líquido Concentração baixa Solubilidade reduzida

Características do equipamento: - design  facilidade na remoção de resíduos - equipamentos dedicados  redução do risco de contaminação cruzada - local crítico  risco de elevado nível de contaminação cruzada em uma única dose do produto Equipamento: - exemplo: tubulações contendo válvula tipo esfera - as tubulações e válvulas devem ser facilmente identificadas pelo operador responsável pela limpeza - avaliar o fluxo e o diagrama da tubulação - A superfície de contato com o produto não deverá ser reativa, permitir a liberação ou a absorção de qualquer componente visando garantir a segurança, a identidade, a atividade, a qualidade e a pureza do produto. - O limite residual do produto é função de seus efeitos alergênicos, da toxicidade (DL50, genotoxicidade, citotoxicidade) e da potência e/ou concentração. - A solubilidade da substância ativa ou do excipiente  materiais insolúveis podem necessitar de remoção física do resíduo ou da utilização de agentes de limpeza contendo agentes tensoativos. Influência das características do produto na remoção de resíduo:

Produtos líquidos: podem facilmente penetrar em juntas, o-rings, etc; maior uniformidade dos resíduos Produtos sólidos e semi-sólidos: molhabilidade comprometida; maior variabilidade na detecção de resíduos entre os pontos Outras considerações: Além da solubilidade, concentração, propriedades físico-químicas do ativo e dos excipientes, os seguintes efeitos devem ser considerados: - produto de degradação decorrente do procedimento de limpeza (temperatura, pH) - a interação entre o agente de limpeza e o resíduo Procedimentos de limpeza: - manual - automatizado: clean-in-place (CIP) e clean-out-of-place (COP) Parâmetros críticos nos processos manuais: - volume dos agentes de limpeza - volume da água de enxágüe - temperatura - concentração do agente de limpeza - procedimento descrevendo o nível de desmontagem do equipamento Limpeza manual: - procedimento elaborado de forma detalhada e com redação adequada ao entendimento do operador - treinamento do operador - inspeção visual, após a limpeza e anterior ao uso do equipamento - programa de controle de alterações bem definido Clean-in-place: - limpeza do equipamento em seu local de instalação permanente em uma configuração similar àquela na qual é utilizado Considerações gerais: - processo de monitorização integral com controle do sistema - um determinado ciclo deve abranger o maior número de condições possíveis e apresentar resultados reprodutíveis - o sistema de controle constitui o principal foco da validação do processo Parâmetros críticos: - volume dos agentes de limpeza - volume da água de enxágüe (pH e condutividade) - velocidade o fluxo e temperatura da operação de lavagem e enxágüe - período da operação de lavagem e enxágüe - pressão - concentração do agente de limpeza - qualificação mecânica  velocidade do fluxo (flow rate) e pressão - características dos dispositivos de dispersão dos fluidos (spray balls systems)

- recirculação e reuso das soluções de limpeza - possibilidade de refluxo - limpeza do sistema Clean-out-of-place: - limpeza de partes menores do equipamento removidas do sistema e transportadas para a área de lavagem na qual o procedimento de limpeza é realizado Os seguintes fatores devem ser considerados na validação: - o procedimento de desmontagem das partes - transporte dos itens para a área de lavagem - identificação dos componentes - eliminação de contaminação cruzada no transporte e limpeza - armazenamento dos itens até sua utilização Utilização de equipamentos de limpeza automatizados: - reduz a diferença entre CIP e COP`de forma significativa - são considerados altamente reprodutíveis Armazenamento após limpeza: - identificação - registros contendo a data da limpeza, o responsável pela operação e pela inspeção - proteção visando excluir possibilidade de contaminação cruzada - inspeção visual do equipamento imediatamente anterior ao uso Freqüência da limpeza: Determinado em função das alterações do processo: - entre lotes de diferentes produtos - entre lotes do mesmo produto Intervalos entre processos: Avaliação crítica: Equipamentos: - intervalo entre o final do processo de fabricação e o início da limpeza (DEHT: dirty equipment hold time) - intervalo entre o término da limpeza e o início da produção do próximo lote (CEHT: cleaning equipment hold time) Intervalo de permanência do equipamento entre o término do processo produtivo e a sua limpeza (DEHT): Importância: A característica do resíduo na superfície do equipamento pode ser alterada em função do tempo: - secagem do resíduo decorrente de sua exposição à luz, ar, calor, etc - proliferação microbiana Possíveis efeitos: - maior dificuldade na remoção de resíduos - ineficácia do procedimento de sanitização

envolver partes menores em filme de material polimérico .pelo menos 1 das 3 corridas requeridas para validar o processo deverá ser efetuada considerando o pior caso Reflexões adicionais: Por que validar o pior caso? .Worst-case: .o horário do término da transferência do produto Estabelecer critério para definir o “início da limpeza” do equipamento: .o horário do início da pré-lavagem . que outra abordagem poderia ser apresentada? Intervalo de permanência do equipamento entre o término da limpeza e sua utilização (CEHT): .o horário relativo ao fechamento da válvula de descarga .qual o maior intervalo? prever período adicional .nada permanece indefinidamente limpo. qualquer que sejam as condições Recontaminação: Endógena: crescimento microbiano a partir de contaminação inicialmente presente Exógena: contaminantes externos decorrentes do ambiente que alcançam o equipamento (poeira) 1) as características do equipamento 2) condição de armazenamento 3) natureza dos possíveis contaminantes Condições críticas: .o procedimento de limpeza deve ser eficaz considerando a pior condição possível de operação prevista na performance qualification Como estabelecer os intervalos máximo e mínimo de permanência do equipamento na condição não-limpa? .armazenamento do equipamento na presença de água (FDA) .considerando a secagem do resíduo como único fator determinante para sua remoção.o horário do início do ciclo automatizado .cobrir quaisquer aberturas que promovam a exposição da superfície crítica do equipamento .acesso de contaminantes decorrente das características do equipamento (aberturas) Armazenamento: .qual o menor intervalo Controle DEHT: Estabelecer critérios para definir o “fim do processo produtivo”: .o horário da imersão no agente de limpeza Protocolo de validação: .

justificar a segurança da limpeza do equipamento .visualmente limpo . umidade.local apropriado para o armazenamento .nenhum aumento superior a 1 ciclo logarítmico para o bioburden . poeira (contador de partícula ou TOC)  inspeção visual é muito importante! Limites de aceitação: .ausência de umidade .permitir a máxima permanência do equipamento na condição de armazenamento .evidenciar que a rotina de limpeza e armazenamento dos equipamentos não permite a proliferação microbiana Bioburden: .ações preventivas devem ser estabelecidas ..efetuar uma avaliação para constatar o julgamento técnico Caso contrário: .base racional científica x arbitrário .determinar a validade do tempo de permanência após limpeza.vedação de aberturas que possam expor o equipamento ao ambiente .manter os equipamentos limpos em local controlado (temperatura.valor não superior ao dobro dos dados obtidos no início do período de armazenagem Contaminação microbiana: .exemplo: validade 4 ou 5 meses Determinação da validade: . ar) Como estabelecer o CEHT? .qual o maior intervalo de tempo após a limpeza e o uso do equipamento? Objetivo: .proteger o equipamento visando atender o maior intervalo de tempo necessário (adicionar margem de segurança) Justificativa: Avaliação técnica fundamentada nas condições de armazenamento: .controle da biocarga na limpeza e armazenamento do equipamento assegura a eficácia dos processos de esterilização e sanitização Se possível: .efetuar a amostragem e análise da superfície do material buscando possíveis contaminantes: microbiológica (bioburden).proteção do item empregando filme . empregando 3 avaliações Pré-lavagem anterior ao uso Uso de swabs para controle Critérios de aceitação: .

alta toxicidade.alto risco  equipamento não dedicado.limites baseados em fração da concentração da menor dose terapêutica . de difícil limpeza e detecção .práticos (ausência de resíduo?) . detectável . muito solúvel.lógicos. de fácil detecção .risco extremo  equipamento não dedicado. alergênico Contaminação do próximo lote: . difícil de limpar e detectar e.no limite de detecção analítico Abordagem “Lilly”: .Determinação dos limites: Fundamentos: Limites e critérios de aceitação devem ser: . muito solúvel.médio risco  equipamento não dedicado. altamente tóxico. ainda.contaminação não maior que 10 ppm em qualquer amostragem .valor não maior que determinada concentração do contaminante no produto subseqüente (ex.resíduo permanece no equipamento no lote subseqüente .contaminação não maior que 1/1000 da dose terapêutica do produto no próximo lote .agrupar os produtos em “famílias” e selecionar o pior caso de cada grupo Agrupar os produtos de acordo com o risco: .: 5 ppm) .validação de limpeza para cada produto .potenciais contaminantes x próximo lote Os valores numéricos relativos aos limites de tolerância podem ser fundamentados da seguinte forma: .realizáveis .o equipamento deve ser inspecionado e considerado visualmente limpo 1) O equipamento deverá ser considerado visualmente limpo 2) Limite máximo permitido de 10 ppm de qualquer agente ativo no lote subseqüente 3) Limite máximo permitido de 1/1000 da dose mínima diária do agente ativo residual em uma máxima dose diária do produto subseqüente 4) Entre os limites 2 e 3. selecionar aquele que apresentar maior restrição relativo aos resíduos Cálculo do Limite Máximo: Potência farmacológica: Fator de segurança: .valor não maior que uma fração da menor dose terapêutica do produto no lote subseqüente .verificáveis . potência similar.baixo risco  equipamento dedicado. facilmente compreendidos e fundamentados em literatura científica . toxicidade limitada.toxicidade do resíduo .

B = menor lote de qualquer produto subseqüente R = maior dose diária de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento ADI = NOEL x AAW x SF .dose diária do produto B: 5 mL (3-4 vezes ao dia)  LSP = 1.agentes de limpeza . fabricado no mesmo equipamento Ex: .dose terapêutica do produto A: 100 mg .ativos ou produtos em fase preliminar de estudos clínicos .5 ppm Tolerância máxima no próximo lote: TM = MDT x MLP x FS MDD TM = tolerância máxima permitida MDT = menor dose terapêutica MLP = menor lote de qualquer produto fabricado no mesmo equipamento FS = fator de segurança MDD = maior dose diária de qualquer produto..concentração do ativo no produto A: .posologia: 5 mL (3-5 vezes ao dia)  2000 μg/mL .maior dose diária do produto a ser fabricado: 800 mg  TM ou MAC = 100 x 10000 x 1/1000 = 1250 mg 800 Toxicidade: .produtos de degradação MAC = ADI x B R Onde.tamanho do lote a ser fabricado: 10 kg .diferentes fatores de segurança para diferentes formas farmacêuticas fundamentados no risco Fração da dose diária 1/10 a 1/100 1/100 a 1/1000 1/1000 a 1/10000 1/10000 a 1/100000 Via de administração Tópica Oral Injetável e oftálmico * Produto sob investigação e em pesquisa Limite no produto subseqüente (LSP): LSP = 0.001 x dose diária mínima do ativo no produto A dose diária máxima do produto B Ex: .via de administração – oral: FS = 1/1000 .

limite de quantificação) Inspeção visual: .viável quando o risco de contaminação e suas conseqüências são críticas . μg/mL ou ppm) BSSP = lote do produto subseqüente (kg) SESA = área da superfície do equipamento (cm2) Limite na amostra analisada: LAS = LSA x área superficial “swabbed” qte de solvente de dessorção [LAS] = ppm ou μg/g Fator de recuperação: .os constantes avanços tecnológicos nos métodos analíticos permitem o desenvolvimento de métodos cada vez mais sensíveis . a inspeção pode ser considerada válida.elevado custo e pode não ser necessário e. tampouco justificável . ADI = ingestão diária aceitável NOEL = LD50 x fator empírico (ver referência) AAW = peso médio adulto SF = fator de segurança Limite por superfície de área: LSA = LSP x BSSP x 1000 SESA Onde.Onde..“none detected” (reflexões.ex: 0.pior caso (critical site)  não uniformidade na detecção de resíduo.melhor caso (hot spots)  uniformidade na detecção do resíduo .no caso do limite máximo determinado ser significativamente maior que o limite visual. incluindo a visualização das áreas críticas Amostragem: Resíduo: Distribuição e dispersão: .limite no produto subseqüente x limite na amostra Limitação analítica: ..4μg/cm2: limite entre visualmente limpo e sujo .o limite determinado para a amostra analisada deve ser ajustado em função do fator de recuperação do método de amostragem .8 ou 80% . LSP = limite no produto subseqüente (μg/g. podendo ocasionar elevada concentração de contaminante em uma única dose do produto subseqüente Quais os possíveis contaminantes? .

partículas .água residual ao Métodos de amostragem: Swab (zaragatoa) e wipers: .ativo .distribuição e resíduo não uniforme na superfície pode comprometer a sensibilidade do método de análise .pode ser empregado para avaliar ativo.áreas extensas e difíceis de alcançar . o material pode ser enviado ao laboratório e submetido à análise .pode ser utilizado seco ou umedecido com água ou solvente não aquoso .coleta de volume da água de lavagem nas diferentes etapas do processo de limpeza (usual: parte final) Vantagens: .remoção física do resíduo limitada Coupon sampling: .utilização em locais de difícil acesso Vantagens: .permite amostragem de extensa área Limitações: .contaminantes relacionados equipamento .após o desafio.quantitativo .resultado dependente da técnica .não detecta o local exato do contaminante .excipiente .fácil de amostrar .produto de degradação ..uso em monitorização on-line .endotoxina .não-invasivo .agentes sanitizantes .técnica invasiva (fibras) .poeira ambiental .volume da solução influencia os resultados .econômico e disponível .evitar presença de cola ou madeira .solubiliza ou remove fisicamente a amostra .eficácia dependente da seleção do local Rinse solution (solução de lavagem): .área definida .lubrificantes .elevada aplicação .microorganismo .detergente .cupons do mesmo material de construção do equipamento pode ser afixado no equipamento e desafiado .design e o material pode inibir a recuperação dos contaminantes . detergente e microorganismo Limitações: .

calibração . instalados.segurança do operador . .limitações semelhantes àquela empregando solução aquosa Fator de recuperação: .qual o fator adequado? *** Exercícios! Qualificação de instalação: Equipamentos e sistemas: Ciclo de vida – Qualificação: Aquisição de equipamentos/ Novas instalações (Controle de mudanças)  Qualificação ou Requalificação  (aprovação para uso)  Vida útil (Calibração/ Manutenção preventiva)  Desativação do equipamento ou sistema Equipamento/ Instalações: IQ: .invasivo .do equipamento para o swab .desenhos mecânicos e elétricos .permite avaliação direta da superfície Limitação: .FAT = Factory Acceptance Testing .Vantagens: .materiais de construção .semelhantes aquela utilizando solução aquosa Limitações: .pode interferir no procedimento de limpeza Solvente orgânico: .reduzida variabilidade no índice de recuperação .pode requerer a remoção do solvente . funcionalmente testados.utilização de solvente orgânico visando maximizar a recuperação dos possíveis resíduos Vantagens: .útil na avaliação do material de construção .do swab para o solvente a ser analisado . e capazes de serem operados e mantidos para performance de acordo com a intenção do desenho”.SAT = Site Acceptnce Testing .Commissioning é definido em ASHRE (American Society of Heating and Refrigeration Engineers) como o “processo de melhorias que os sistemas estão desenhados.

Passivation.POPs: utilização do equipamento/ sistema. revisão. mais tipicamente por tratamento com solução ácido que irá remover a contaminação de superfície. linha OTC. solubilidade) Bracketing: avaliar extremos (ex: maiores e menores volumes de enchimento. documentação do fornecedor. tamanhos diferentes do mesmo equipamento Família: produtos diferentes.. limpeza. mas similares (ex: soluções orais. calibração. mas não irá afetar significativamente o próprio aço inoxidável” Aspectos gerais: .lista de peças sobressalentes críticas Estrutura do protocolo: 1) Capa (redação.estudo baseado em avaliação intensiva: maior detalhamento quando comparado às análises de rotina .desenhos e documentação técnica devem representar o equipamento/ sistema instalado .maior tamanho das amostras e/ou maior freqüência de amostragem – no mínimo 3 lotes sucessivos . velocidades de operação mais e menos rápida) .descrição do equipamento/ sistema . manutenção preventiva. instrumentos críticos. etc .os instrumentos críticos deverão ser identificados e submetidos à calibração periódica .demonstra que o produto apresenta uniformidade em um determinado lote. de acordo com ASTM (American Society for Testing and Materials) é a “remoção de ferro exógeno ou compostos de ferro da superfície de aço inoxidável por meios de dissolução química. aprovação) 2) Índice 3) Descrição 4) Objetivo e metodologia 5) Alcance ou abrangência: define os limites possíveis do sistema/ equipamento a ser qualificado 6) Responsabilidades: indústria farmacêutica e fornecedor 7) Verificação da documentação: especificações e ordem de compra. consistência entre lotes e atende aos critérios de aceitação Estratégias para validação: FDA menciona a possibilidade: Matriz: potências diferentes do mesmo produto. POPs para a verificação. desenhos (referência) e P&ID (Process & Instrumentation Diagrams) 8) Verificação do equipamento: instalação 9) Verificação das conexões 10) Verificação das peças sobressalentes e lubrificantes 11) Procedimento para documentação: pessoal e data de preparação 12) Conclusões gerais 13) Anexos 14) Desvios Validação de processos: Formas farmacêuticas sólidas: .

no geral. revisar os batch records .após investigação.sistema de controle de alterações (Change control): avaliar o impacto das alterações e determinar a necessidade e extensão da revalidação Sistemas críticos de suporte à produção: .documentar todas as ações aplicáveis .documentação .estabilidade .listar todas as causas possíveis relacionadas ao evento .tendências (dados de processo e laboratório) .tempo insuficiente para o desenvolvimento do processo .excetuando falhas atribuídas a erro do operador ou quebra do equipamento não relacionados aos procedimentos de manutenção  Inconsistência na validação .alterações nas características físicas do princípio ativo ou excipientes .avaliar o impacto do desvio ou problema na validação . 300 e 500 mg Estratégia para validação: .descrever a seqüência dos eventos e de quando e o que aconteceu.alterações nas fases do processo .estabelecer a causa ou a mais provável causa fundamentada nos dados .relacionar as ações corretivas que necessitam ser implementadas Revalidação: Repetição de uma parte ou toda a validação baseado em: .entrevistar os envolvidos e documentar a entrevista . são comercializados e sua produção deverá simular efetivamente a produção de rotina Desvios e OOS: .substituição de equipamentos .análise comparativa dos dados e avaliação da variabilidade em cada potência e entre potências .2 lotes de cada potência para compressão e revestimento . 50 e 75 mg .peso médio de 150.Ex: Formulação A tem granulação comum para comprimidos de potência 25.relatório de validação único Os lotes empregados para os estudos de qualificação do desempenho.documentar claramente o que ocorreu e quando ocorreu .coletar qualquer dado adicional que possa ser relevante .mudança do local de fabricação .reclamações .3 lotes de granulado/ mistura . eliminar as causas que não se ajustam aos dados .parâmetros críticos do processo não foram adequadamente identificados .alterações das especificações Revisão anual: .

matérias-primas.treinamento .métodos analíticos validados para controle em processo e produto final . sistemas de computadores e controladores Checklist: . amostragem e limpeza . formulações.variáveis chave do processo identificadas e suas faixas operacionais estabelecidas: instrução. alarmes.. segurança. direção correta. procedimentos de limpeza. embalagem.programas de calibração e manutenção preventiva implantados . sensores (indicadores).princípio ativo validado e caracterizado. operação. testes e especificações 10) Critérios de aceitação 11) Referências Anexos: Protocolos de estabilidade.metrologia . métodos de fabricação.instalações e equipamentos qualificados .matérias-primas aprovadas . calibração) Testes PQ  com placebo ou produto (processe cerca de 1 kg de material e demonstre a redução de tamanho de partículas à faixa desejada) Qualificação de compressora: OQ (compressora sem material): . fabricação. Procedimentos para tratamento de desvios IQ  OQ (calibração)  (treinamento)  Protocolo PQ  Execução PQ  Análise de dados  Conclusão Qualificação de moinho: Testes OQ  moinho sem material (extremos operacionais.Change control: instalações e sistemas. segurança PQ (comprimidos): . fornecedores.POPs relevantes implantados .sistemas de qualidade: controle de alterações.manutenção . velocidade (±10%). tratamentos de desvios e revisão da qualidade Protocolo de validação: 1) Informação geral 2) Objetivo 3) Atividades pré-validação 4) Lista de equipamentos e seu status de qualificação 5) Qualificação das instalações 6) Diagrama de fluxo do processo 7) Descrição do processo 8) Lista de parâmetros críticos do processo e excipientes críticos 9) Amostragem. pelo menos 2 lotes diferentes do mesmo fornecedor .extremos operacionais: velocidade da compressora (±30%).

força compressora (±25%).polimorfismo: diferentes estruturas cristalinas de uma determinada substância Diferenças observadas entre polimorfos: .conteúdo de umidade do granulado .densidade da substância ativa/ excipientes .extremos operacionais: velocidade 1h (±10%).a investigação das propriedades físico-químicas dos excipientes é limitada aos estudos para a avaliação de sua compatibilidade com as substâncias ativas Caracterização da substância no estado sólido: .solubilidade .tamanho de partícula do princípio ativo .extremos operacionais: velocidade da câmara. sensores.propriedades ópticas e elétricas Ritonavir® (Abbott): . friabilidade.quantidade e concentração do aglutinante .dureza dos comprimidos .ponto de fusão . avaliar atributos (espessura. no processo produtivo e nas propriedades farmacocinéticas e biofarmacêuticas do produto final .carga de pó no granulador .densidade .vazão da solução de revestimento Pré-formulação: Definição: .dureza . peso). umidade do ar. avaliações no Start Up/ Shut Down e alarmes Qualificação do equipamento de revestimento: OQ (câmara vazia): .alterações na estrutura cristalina de uma determinada substância pode influenciar de forma significativa suas propriedades físico-químicas Polimorfismo de formas cristalinas sólidas: .forma . dureza. outras variáveis (ângulo de atomização) Variáveis na fabricação de comprimidos: .velocidade do misturador e tempos de mistura .etapa de investigação objetivando identificar as propriedades físico-químicas de substâncias ativas e excipientes que podem influenciar na forma farmacêutica proposta. alarmes. extremos de carga. volume e temperatura do ar. peso/volume (±10%).propriedades eletromagnéticas .condições desfiadas: faixas extremas de spray..tempos de mistura do lubrificante .condições de moagem . segurança PQ (placebo ou produto): . condições do spray.

mascarar sabor e odor .o FDA somente permite a comercialização de diferentes estruturas cristalinas de uma mesma substância após investigação consistente relativa à sua bioequivalência Cristal (forma sólida)  Aparência externa e Estrutura interna  Amorfa e Cristalina  Cristal  polimorfos e solvato (pseudopolimorfos) Formas farmacêuticas: . outra empresa.creme . mas sim em preparações empregando diversos agentes Utilização de preparações farmacêuticas – Vantagens: .detentora de patente de um polimorfo da droga anti-úlcera .a Glaxo perdeu a exclusividade da comercialização do produto Palmitato de cloranfenicol: .apresenta 3 formas cristalinas polimórficas (A. B. a Novopharm iniciou a produção de genérico .aerossol .as patentes podem ser requeridas para um determinado polimorfo de uma substância e não para a composição química .após expirar a patente.solubilizante . o Abbott interrompeu sua produção: as formas cristalinas polimórficas utilizadas apresentavam diferentes perfis de dissolução e eficácia Zantac® (Glaxo): .a forma A é utilizada e a forma B apresenta maior atividade e toxicidade Outras substâncias: .suspensão .controlar a liberação do ativo .citrato de tamoxifeno (2) Aspectos regulatórios: .pomada .em 1998.parenteral .proteção da substância ativa .elixir .substâncias ativas raramente são administradas de forma isolada.supositório .os polimorfos apresentam diferente solubilidade .cápsula Excipientes e veículos: .promover preparações líquidas de substâncias insolúveis .xarope .inibidor de HIV protease . C) .segurança e liberação adequada .comprimido .cloridrato de ranitidina (2) ..acetato de cortisona (4) .suspensor .emulsão .promover a inserção da substância ativa em determinada via Principais formas farmacêuticas: .

vaporização .quantifica a perda ou o ganho de calor resultante de mudanças físicas ou químicas na amostra (em função da temperatura) Processos: Endotérmicos: .emulsificante .difração de raios X .aglutinante Caracterização de sólidos e pesquisa de polimorfos: .fusão .sublimação .corante .diluente .ângulo de repouso .desagregante .espessante .a capacidade de movimentação de uma determinada partícula sólida depende de suas propriedades .características morfológicas .alterações da massa x tempo .tamanho médio .alterações da massa x temperatura Caracterização física das partículas sólidas: .degradação química Exotérmicos: .análise térmica: TGA (análise termogravimétrica) e DSC (calorimetria diferencial exploratória) .cristalização .dessolvatação .densidade aparente .degradação XRPD (difração de raio-x): .distribuição de tamanho .capacidade de indução de atividade eletrostática .permite a caracterização da estrutura do cristal TG (termogravimetria): .dureza Fluidez: .conservante ..lubrificante .flavorizante .ângulo de queda .estabilizante .deslisante .microscopia eletrônica DSC (calorimetria diferencial exploratória): .ebulição .

Condições adequadas de fluidez: .área superficial pequena/ unidade de massa .25 < HR < 1.15% (29 milhões km3) .densidade aparente elevada Índice de Hausner (HR): .respostas Programa: Introdução: Fontes de água: .água doce total = 0.40 (característica intermediária) Índice de Carr: % 5 – 15 12 – 16 18 – 21 23 – 35 Equipamento de compressão Encapsuladora Excipientes: compatibilidade Água purificada no laboratório moderno: .necessidades .2% (1.40 (partículas coesivas) .32 bilhões km3) .forma esférica .5 milhões km3) onde 97.maior dureza .HR > 1.geleiras = 2.54% é de água subterrânea.36 bilhões km3 . 1.1.desafios .25 (boa fluidez) .por pessoa = 300 L/ dia .2/3 da Terra .HR < 1.65% (8.razão entre os valores de densidade aparente antes e após compactação .família típica = 1200 L/ dia .oceanos = 97.menos de 1% de água doce Total do mundo = 1.1 kg de fármaco = 10000 Litros .5% de lagos e rios e 0.baixa capacidade de indução de atividade eletrostática .96% de vapor e umidade Exemplos de utilização: .O mundo no terceiro milênio  1 bilhão de habitantes sem água potável Fluidez Excelente Boa Média Pobre .

soluções diversas .farmacêutica .diluição de amostras .filtro profundidade .UV .situação mais que crítica na região sudeste .TOC .fases móveis – HPLC .clínica .reservatórios em níveis críticos – hidrelétricas .RESTV .químicas .Energia elétrica no Brasil (2001): .louça Contaminantes da água purificada: . medidas de economia compulsória .tipos de água .todos segmentos afetados .contaminantes .economia e crescimento em xeque Qualidade da água purificada: Água – solvente universal: Laboratórios: .meios de cultura de células .troca iônica .café .racionamento.banhos .cultura celular .monitorização da qualidade .água para beber .ambiental .RP .preparo de reagentes Uso doméstico: .aplicações Tecnologias: .UF .carvão ativo .EDO .microfiltração Aplicações: .preparo de refeições .analíticas .seqüestrantes .

bactérias: análise bacteriológica . partículas. cálcio. nitrogênio.instrumentação biomolecular Contaminantes: Íons inorgânicos: cátions (sódio. baixo nível de partículas. carbonato) Orgânicos: naturais (ácidos húmicos e ácido tânico) e artificiais (pesticidas. baixo nível de material biológico Monitoração da qualidade: . cloreto.  teste utilizado para determinar o tipo e tamanho de pré-tratamento Água  válvula esfera  regulador de pressão (com manômetro)  suporte de filtração + disco de membrana 0.bioquímica . ferro.pirogênio – LAL “in vitro” SDI – Silt density index test  para PARTÍCULAS: . chumbo) e ânions (SiO4-..g. baixo nível de íons dissolvidos Águas subterrâneas: alto nível de íons. filtro 0.i.5) . Geralmente expressa em partes por milhão de NaCl (fator 0. algas. sulfato. hidrogênio. bicarbonato. fungos (lipopolissacarídeos de bactérias gram negativas) Gases: oxigênio.45μm a 30 p. radônio.47 mm. gás carbônico Perfil de contaminantes – Origem da água: Água de superfície: alto nível de material biológico. herbicidas e detergentes) Partículas (colóides): material sólido insolúvel (pequenas partículas deformáveis com carga negativa) Microorganismos: bactérias. solventes.45μm Fluxo x tempo (decaimento da vazão) SDI = % entupimento/ tempo % entupimento = 1 – vazão final x 100 vazão inicial Teste geralmente dura 15 minutos (t = 15 min) Resistividade e condutividade  para ÍONS: Sólidos totais dissolvidos: é uma medida de todos íons presentes na água.determina a capacidade de uma amostra de água entupir um filtro ou superfície de membrana com sólidos em suspensão (taxa de decaimento de vazão) .s.

resíduo seco após evaporação por aquecimento a 110°C . TOC (643) e pirógenos ISO 3696: .com o tempo. TOC máximo. contaminantes orgânicos . contagem bacteriana máxima (UFC/L). partículas. sódio máximo.Condutividade: da água é usada para determinar indiretamente os Sólidos Totais Dissolvidos.resistividade mínima. resistividade mínima. II e III NCCLS/ CAP: .água purificada e água para injetáveis . sílica total máxima. sílica total máxima. Resistividade (R) = 1/ χ (condutividade) * Influência da temperatura  aumento da temperatura provoca aumento da condutividade? pH e CO2  para ÍONS: . endotoxinas .tipos I e II Especificações USP XXIV e 2000: . há diminuição da resistividade da amostra TOC – Carbono Oxidável Total  para ORGÂNICOS: .bicarbonato em meio básico  H+ + carbonato * Influência do CO2 atmosférico: . A condutividade de uma solução é a soma da condutividade de cada íon presente nela.resistividade mínima. silicatos máximos.tipos I. absorbância a 254 nm. TOC máximo.dois tipos de analisador  analisador com oxidação físico-química e analisador ANATEL Princípio da análise de TOC por oxidação físico química: 1) Degaseificação: eliminação de CO2 e carbono inorgânico 2) Oxidação: conversão do carbôno orgânico em CO2 3) Medição: medição de CO2 por IV Medição de TOC por foto-oxidação – sistema ANATEL: 1) Oxidação de orgânicos por UV 185 2) Medição da alteração de condutividade causada pela formação de CO2 Normas e especificações de qualidade: ASTM: .contagem bacteriana máxima. II e III .dióxido de carbono + água = ácido carbônico .tipos I.ácido carbônico  íon hidrogênio + bicarbonato .condutividade (645).

manutenção mínima .troca iônica padrão: origem da resina é desconhecida .requer efetivamente manutenção regular (limpeza ácida) ou pré-tratamento (DI) para assegurar um bom desempenho Deionização (DI): .bem conhecida e percebida como de fácil operação Desvantagens: .instalação simples .remove uma certa porcentagem de todos os tipos de contaminantes da água (íons.qualidade da água é variável. vírus. orgânicos ou promover o crescimento de bactérias .Tecnologias de purificação de água: Destilação: .resinas regeneradas podem gerar partículas. orgânicos. partículas. bactérias.regenerável Desvantagens: .nem todos os contaminantes são removidos e alguns são introduzidos durante o processo .baixo investimento . glóbulos danificados Osmose reversa (RO): Água de alimentação  Membrana  Permeado e Rejeitado Vantagens: .contaminantes não são suficientemente removidos para satisfazer as exigências da água tipo 1 .baixos custos de operação devido a pouca utilização de energia elétrica .efetiva na remoção de íons (resistividade: 1-10 Megohm.investimento médio .sem controle do nível de pureza .produz água com resistividade entre 0.simples/ múltipla Vantagens: . R-H e R-OH  R-Na e R-Cl  H+ + OH. colóides) .bom controle dos parâmetros operacionais Desvantagens: . H2O Vantagens: .cm) .Na+ e Cl.remove uma grande porcentagem de todos os tipos de contaminantes . material orgânico ou microorganismos .não remove partículas.altos custos de operação: regeneração/ transporte .cm .2 e 1 Megohm.7 KW/L) e resfriamento a água (18 L/L) .altos custos de operação por aquecimento elétrico (0. pirógenos.

cm..baixo custo de operação e baixa manutenção .vantagens da tecnologia EDI na purificação da água para laboratórios Migração de íons em um campo elétrico: .não há regeneração química (nenhum descarte de ácido ou base) .a resina promove o transporte iônico .desvantagem: necessita pré-tratamento (osmose reversa) Microfiltração em membrana (MF): .a hidrólise ocorre no campo elétrico Módulos EDI: módulos compactos para sistemas compactos Tecnologia de purificação de água EDI: .fácil de usar . até recentemente Eletrodeionização: .consumo de água semelhante ao dos destiladores. TOC < 50 ppb.os cátions não chegam ao cátodo por causa da membrana Membrana permeável a cátions: .ânions  ânodo (+) e cátions  cátodo (-) Membrana permeável a ânions: .os ânions não chegam ao ânodo por causa da membrana Fluxo EDI: separação e concentração de íons: Captura e transferência de íons: Transporte acelerado de íons e regeneração contínua: .membranas íon seletivas .membranas de osmose reversa estão sujeitas a incrustações e obstruções a longo prazo.teste de integridade disponível .membrana durapore Vantagens: . se não forem apropriadamente protegidas .caminhos da água em um módulo EDI . bactérias) maiores que o tamanho do poro .qualidade alta e constante: não há risco de degradação de resinas ou contaminação externa: resistividade > 5 Megohm.filtro de superfície . contaminação bacteriana < 10 UFC/mL .sistema compacto .remoção de 100% de todos contaminantes (partículas.

22 μm LRV > 7) .efeito mínimo sobre outros contaminantes .grande capacidade devido a grande área superficial Desvantagens: .área superficial total: 1000 m2/g . estabelece-se o equilíbrio e os orgânicos são liberados .não há risco de incrustação: risco limitado de obstrução .remoção efetiva (> 99%) de todas moléculas orgânicas com peso molecular acima do NMWL .baixa manutenção: procedimentos bem documentados e aceitos Desvantagens: .muito eficiente na remoção de pirógenos e vírus.o NMWL está relacionado às dimensões das moléculas: peso molecular. de polímeros diferentes .filtração esterilizante (membranas 0. gases e orgânicos de baixo peso molecular (as membranas de UF mais fechadas tem um cut-off de 1000 dalton) Carvão ativado (CA): ..retenção na superfície: pode estar sujeita a obstrução ou entupimento Ultrafiltração (UF): .remoção efetiva de uma ampla gama de substâncias orgânicas (mesmo de baixo peso molecular) por ligação não específica (forças de van der Waals) .retenção de material orgânico por adsorção . enquanto moléculas maiores que o NMWL são retidas .quando todos os sítios estão ocupados.redução de oxidantes (cloro livre) Vantagens: . bem como partículas .eficácia depende da vazão Tecnologia UV: Lâmpada de vapor de mercúrio de baixa pressão: . compostas em alguns casos.sob pressão.muito pouco efeito sobre outros contaminantes (exceto algumas partículas removidas por filtração em profundidade) .ultrafiltros são 2 membranas assimétricas.bactérias podem se desenvolver após algum tempo .manutenção mínima: simplesmente substitua quando necessário .baixo uso de água e energia .eficiência independente da vazão Desvantagens: .quase nenhuma remoção de íons.altas vazões são obtidas a baixas pressões . estereoquímica. pH e salinidade Vantagens: . moléculas pequenas passam pela membrana.

3 15. 313 .5 kWh III ou IV 10 22 0.62 4.4 ..técnica de polimento apenas pode ser prejudicada se a concentração de orgânicos na água de alimentação for muito alta .4 4.fácil operação Desvantagens: .projeto tem de ser adequado para garantir eficácia Comparação de custos: Características Preço Consumo de água Consumo de energia Tipo de água Horas úteis/ dia Dias úteis/ mês R$/ kWh médio Consumo kWh mensal Valor kWh/ mês.9 Sistema RiOs (osmose reversa) R$ 6465 20 L/ h 0. m3 Destilador R$ 700 95 L/ h 3.destruição limitada de microorganismos e vírus (254) .3 770 231. 254.efeito limitado sobre outros contaminantes .conversão de traços de contaminantes orgânicos em espécies com carga e ao final em CO2 (185 + 254) .07 kWh III ou IV 10 22 0.baixo uso de energia . R$ Consumo água/ mês.ação germicida ótima em 260 nm Ação da UV sobre contaminantes orgânicos: Vantagens: .comprimentos de onda: 185.orgânicos são convertidos e não removidos .00 20.

87 1100 L/ mês a R$ 198.qualidade/ quantidade .preparação de reagentes: químicos/ bioquímicos .87 = R$ 0.água purificada (farmacopéia) .25 (min) 13.25 17.87 1100 L/ mês a R$ 334.economia de espaço em bancada: dimensões otimizadas dos RiOs .alimentação de sistemas de água ultrapura Produção de água tipo III: sistemas RiOs de Osmose Reversa: RiOs: otimização da tecnologia RO: .tipo I: Milli-Q .controle completo: operação de acordo com GLPs .00 .água para instrumentação (câmaras climáticas.87 334. Milli-Q e Elix .preço do RiOs = R$ 6465.upgrade (capacidade/ tipo de água) .amortização = R$ 6465.preparo de meios microbiológicos .97 103. R$ Energia + água/ mês Preços por litro de água produzida Diferença de R$ 317. umidificadores.00/ mês Até 30 = R$ 4.00 por mês = 20 meses Respondendo ao desafio: Opções de equipamento Qualificação de sistemas de purificação de água Produção de diferentes tipos de água: .recuperação de água de entrada (rendimentos) Aplicações da água tipo II: .preparação de meios microbiológicos .monitorização da qualidade .disponibilidade de dados por RS 232: um relatório de qualidade pode ser obtido todos os dias com a condutividade e temperatura da água de entrada e a condutividade do permeado.97 (energia + água + consumíveis) = R$ 0.preparação de tampões . analisadores clínicos) .tipo II: destilação.00/ R$ 317.conveniência/ facilidade de uso .Tarifa de água/ m3 Valor água/ mês. RiOs e Elix Aplicações da água tipo III: .tipo III: destilação.alimentação de máquinas de lavagem de vidraria .30/ L Até 10 = 13.uso geral em laboratório .uso da água de alimentação .disponibilidade dos dados .18/ L . via impressora serial ou aquisição de dados .possibilidades de upgrade .

exibição direta do nível de água no display do RiOs/ Elix display.upgrade para vazões maiores .escolha do idioma no display .qualidade da água alta e constante (íons.filtro Durapore hidrofóbico.reservatórios moldados a sopro (vs rotomoldagem): material limpo.sistemas Elix baseados na tecnologia EDI . membrana de 0. distribuição homogênea do material e superfície mais lisa . dimensões idênticas .módulo de sanificação UV: previne a formação de biofilme e previne a proliferação de bactérias no tanque .reservatórios em polietileno para os sistemas RiOs e Elix Características: .uma alternativa revolucionária à destilação e deionização .armazenamento automático de parâmetros de operação .qualidade da água excede as especificações para água tipo II Características e benefícios: . 100% esgotável e limpos .display completo e de fácil leitura .vazão independente de temperatura .bomba de distribuição/ recirculação: alimentação sob pressão de instrumentos e pontos de coleta de água (estéril/ não estéril). sem cantos vivos.65 μm para remoção de partículas e bactérias .CaCl2 para remoção de CO2 do ar .sensores de nível: operação automática de RiOs e Elix.transbordo protegido: tubo transparente com válvula: evita que qualquer contaminação entre pelo “ladrão” Opções e acessórios: . portanto.água de entrada  Progard  Osmose reversa  EDI  Água purificada .maior recuperação da água de entrada .vantagens sistemas Elix .Produção de água tipo II: sistemas Elix: . orgânicos) .tecnologia de eletrodeionização .reservatórios cilíncricos com fundo cônico: superfície de contato minimizada. recirculação de água dentro do tanque Filtros de respiro: . evita contaminação como nos visores transparentes .módulo Progard otimizado .bomba silenciosa .carvão ativado para remoção de orgânicos voláteis .compacto e completo .os sistemas Elix são construídos utilizando os mesmo componentes dos sistemas RiOs e têm.vazões e recuperação (até 24%) .baixos custos operacionais e fácil manutenção Tanques Millipore em PE: .Elix: uma combinação de tecnologias avançadas .

este gráfico mostra o decaimento de resistividade na água do tipo I causado por adsorção de CO2 da atmosfera Aplicações típicas: .IX.microeletrônica . Elix.cromatografia líquida (CLAE/ HPLC) . controle e conveniência: pistola dispensadora de água Diversidade: 2 módulos Q-Gard Diversidade e qualidade: cartuchos Quantum de ultrapurificação (remoção de íons . ser produzida no momento do uso .estudos em toxicologia .eletroforese .cromatografia iônica (IC) . íons e orgânicos – EX e íons. embora seu emprego possa minimizar a proliferação de contaminantes .a água do tipo I é um excelente solvente. Destilação). orgânicos e orgânicos voláteis .cultura de células .VX) Controle e conveniência: display Milli-Q Controle: saída serial RS 232 acoplada Milli-Q “upgradable”: ultrafiltração.cromatografia gasosa (GC) .conservantes são substâncias incorporadas em produtos farmacêuticos e cosméticos de múltipla dose objetivando manter sua estabilidade microbiológica e evitar que o uso inadequado desses produtos acarrete doenças em pacientes acometidos por alguma moléstia ou que se encontre sob tratamento .eletroforese capilar . facilmente recontaminável e deve.fertilização in vitro .analisadores de TOC . fotoxidação UV e Monitoração TOC Estabilidade microbiológica de medicamentos e cosméticos: Conservantes – Considerações gerais: .seqüenciamento de DNA/ proteínas .sistemas pessoais Simplicity e Direct-Q Preparação da água tipo I: .absorção/ emissão atômica .biologia molecular Diversidade: 8 modelos Milli-Q Qualidade. eliminação parcial de todos os tipos de contaminantes  sistema de água ultrapura Produção no momento do uso: .eletroforese 2D .cromatografia gasosa/ espectrometria de massa (GC/ MS) . portanto.Água tipo I: sistemas Milli-Q: .monocamadas de Langmuir .Não devem ser utilizados como substitutos das Boas Práticas de Fabricação.pré-purificação (RO.

apresentar amplo espectro de ação .destruição da vitamina C . de modo a permitir concentração efetiva em ambas as fases .ser compatível com os demais componentes da fórmula .durante sua utilização pelo paciente/ consumidor Conservantes – Características ideais: .não ser irritante ou sensibilizante .inativar rapidamente os microorganismos .durante a produção.não alterar características físicas do produto como: cor.toxina botulínica A: exotoxina .interações com o material de acondicionamento Interações – Conservantes x Componentes da fórmula: Partículas sólidas: .degradação do paracetamol Contaminação microbiana: .estar de acordo com a legislação vigente * RDC 162 de 11 de setembro de 2001 Fatores que podem influenciar a atividade de substâncias microbianas: . ou seja. Burkholderia. atóxico .LPS: endotoxina .teoricamente 0.Psedomonas. proveniente de contato com recipiente de estocagem ou material de acondicionamento .apresentar ação biocida . Enterobacter e Acinetobacter Alteração da estabilidade de produtos farmacêuticos e cosméticos: .dissociação como função do pH . proveniente de equipamentos e matérias-primas .5 g elimina a população de todo um país Pseudomonas aeruginosa: . sabor.ser seguro. odor.hidrólise do ácido acetilsalicílico .000000002 g (quantidade letal para um adulto) .Destruição ou inativação microbiana – Aspectos toxicológicos: Clostridium botulinum: .aumenta a temperatura corpórea Crescimento microbiano em produtos farmacêuticos e cosméticos: Principais contaminantes: .não se decompor no decorrer de processos de esterilização .ser efetivo e estável em extensa faixa de pH .interação com outros componentes do produto .após a produção.coeficiente de partição óleo em água .0.solubilização .ter adequado coeficiente de partição óleo em água.alteração do anel esteroidal de corticóides . etc .

concentração livre do conservante na fase aquosa é dependente do coeficiente de partição óleo em água do antimicrobiano e do grau de interação deste com o agente tensoativo Estabilidade microbiológica de produtos fitoterápicos – Considerações gerais: .reação de transesterificação entre sorbitol e metilparabeno . calêndula e camomila) .PVP .a adição de sorbitol entre 0.hypromellose .gliceril monolaurato .5 a 7% promove a estabilidade da fórmula .EDTA .demais açúcares: glicose. maltose Suspensões: . talco e óxido de magnésio Macromoléculas: .cloreto de benzalcônio  caulim .equilíbrio entre a forma dissociada e não dissociada  função do pH .componentes naturais: própolis e extratos (Aloe vera.polissorbatos (Tween) .ácido salicílico .dióxido de titânio. uréia (diminui Aa) .sacarose.alginato de sódio .carbopol 940 pH: . semente de grapefruit.carragenina .orais antiácidas: aumenta viscosidade no decorrer do armazenamento (30 -40°C) . carbonato de cálcio.Tragacanth .goma guar . lactose.gelatina Colóides naturais: .amônio quartenário x ácido benzóico Coeficiente de partição óleo em água: . polissorbato e cloreto de benzalcônio Componentes que contribuem com a atividade do conservante: .oftálmicas: principais componentes – hypromellose.acácia .propileno de butilenoglicol .. frutose.polietilenoglicol .os colóides naturais reduzem a ação da atividade antimicrobiana da seguinte forma: interação do conservante com a macromolécula e proteção à célula Açúcares: .

transporte ativo de substâncias antimicrobianas . coli < 104 UFC/ g de outras enterobactérias ausência de Salmonella .cor e odor Estabilidade microbiologia de bioativos: Curva de crescimento microbiano: .viscosidade .via metabólica alternativa: Burkholderia cepacia (emulsão cosmética)  utilização de propilparabeno como fonte de carbono e energia.fitoterápicos nos quais água fervente é adicionada antes do uso: < 107 UFC/ g de bactérias aeróbias < 105 UFC/ g de bolores e leveduras < 102 UFC/ g de E.radiação ionizante x Eto Resistência microbiana – Estratégias: .produção de exopolissacárides . hidrólise do metilparabeno Estabilidade – Alterações: .outros fitoterápicos: < 105 UFC/ g de bactérias aeróbias < 104 UFC/g de bolores e leveduras < 103 UFC/ g de enterobactérias e outras bactérias gram-negativas ausência de E.matéria-prima vegetal (a ser submetida à infusão) ou utilizada para produtos tópicos: < 107 UFC/ g de bactérias aeróbias < 104 UFC/ g de bolores e leveduras < 102 UFC/ g E.Limite microbiano: OMS: . coli < 103 UFC/g de outras enterobactérias ausência de Salmonella Farmacopéia européia: .fase lag  fase log  fase estacionária  fase morte Seleção de conservantes: Avaliar: .matéria-prima vegetal: uso interno < 105 UFC/ g de bactérias aeróbias < 103 UFC/ g de bolores e leveduras < 101 UFC/ g de E.formação de esporos . coli . coli e Salmonella Influência de processos de descontaminação na estabilidade de matérias-primas de origem vegetal: .pH .

formol .parabenos .Pseudomonas aeruginosa.utilização de concentrações individuais mais baixas podendo resultar em redução de efeitos tóxicos .metil dibromo glutaronitrila .ácido benzóico .componentes que possam contribuir para a atividade antimicrobiana da fórmula Associação de conservantes: .frasco original Organismos desafiantes: .intervalos de tempo: 7. Escherichia coli.isotiazolinonas .0% volume da amostra .fatores que possam influenciar a efetiva concentração do conservante na fase aquosa do produto .fenoxietanol Conservantes x BPF: Teste de eficácia de sistemas conservantes: Método oficial: . 14. Cândida albicans e Aspergillus niger Critérios de interpretação: .cloreto de benzalcônio . Staphylococcus aureus.carga microbiana: 105 a 106 UFC/ mL .inoculo: 0.DMDM hidantoína ..prevenção de resistência microbiana .possibilidade de se obter efeito sinérgico Principais conservantes empregados em cosméticos e medicamentos: .menciona desafio empregando-se mistura de microorganismos Método não oficial: Regressão linear: .critérios de interpretação: produtos para área de olhos e demais produtos .diazolidinil uréia .5 a 1.clorhexidina .clorobutanol .armazenamento: 22. Toiletry and Fragrance Association): . 1B e 1C) e categoria 2 CTFA (The Cosmetic.imidazolidinil uréia .características do agente antimicrobiano .contaminação proposital do produto empregando-se microorganismos específicos e determinação da carga sobrevivente em intervalos de tempo específicos Condições para o desafio: . 28 dias .método semelhante ao official .bronopol .sais fenilmercúricos .5 ± 2.diferenciados para cada categoria de produtos: categoria 1 (1A.validação da técnica de contagem .microorganismos: inclui formadores de esporo .ampliar o espectro de ação .5°C .

2.dividido em 4 categorias maiores: qualidade.1990: International Conference on Harmonization (ICH) . isto é. em Paris: EUA. aqueles relacionados à qualidade química e farmacêutica S = “safety topics”.. potência. qualidade e pureza no decorrer dos retestes realizados nos períodos especificados ou na data de expiração . 24 e 48 horas.de acordo com o FDA . para bactérias) . quando mantida sob condições definidas de armazenamento . 4.fungos e bactérias não-patogênicas: valor D < 28 horas Conservação eficaz: . aqueles relacionados aos estudos pré-clínicos in vivo e in vitro E = “eficacy topics”.bactérias patogênicas: valor D < 4 horas .antimicrobiano adequado .1989: WHO (World Health Organization) – Conference of Drug Regulatory Authorities – ICDRA.stability testing of new drug substances and products (second revision) – Q1A (R2) .stability testing of new drug substances and products (second revision) – Q1B … Validação analítica Impurezas Introdução: .é a capacidade que apresenta determinada formulação. Japão e UE .fundamento teórico-matemático: valor D (tempo de redução decimal) . aqueles relacionados aos estudos clínicos em humanos Stability: .1950: Higuchi e Garret estabelecem as bases matemáticas para quantificação do prazo de validade dos medicamentos Estabilidade: . segurança. isto é.1980: harmonização das exigências regulatórias (União Européia) visando único mercado para produtos farmacêuticps .BPF .resultados rápidos (0. de manter-se dentro de suas especificações.permite estimar o tempo requerido para a destruição completa de qualquer população microbiana Critérios de interpretação: . em sistema específico de acondicionamento. eficácia e guias multidisciplinares Q = “quality topics”.acondicionamento adequado Estabilidade de medicamentos – Considerações gerais: International Conference on Harmonization (ICH): .capacidade de um produto permanecer dentro de especificações pré-estabelecidas visando garantir sua identidade. isto é.

umidade e luz na qualidade do produto em determinado período de tempo.estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento Estudo de acompanhamento: Lotes de produção devem ser amostrados de acordo com o plano pré-estabelecido: .RE n° 560 de 02/04/02: tem como finalidade avaliar o comportamento dos fármacos ou medicamentos que se alteram com o tempo.data limite para utilização de um produto farmacêutico definido pelo fabricante. processo de fabricação. e de outros relacionados ao próprio produto como propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos.um lote anual. como determinado pelos estudos de estabilidade em um número de lotes de produtos .ICH: evidenciar a influência de fatores ambientais: temperatura. luz . forma farmacêutica e sua composição. considerando o pior caso.estudo projetado para verificação das características físicas. a menos que tenha ocorrido mudança que altere as características do produto (ex: formulação ou processo de fabricação) ICH – Q1A (2R): Acelerado: . umidade.a vida-média é usada para estabelecer o prazo de validade de cada produto Teste de estabilidade: . se estocado corretamente.um lote a cada 3-5 anos para formulações cujo perfil de estabilidade seja conhecido. tipo e propriedade dos materiais de embalagem Definições: Prazo de validade: . umidade e luz. tem por objetivo estabelecer o prazo de validade do medicamento e recomendar as suas condições de armazenamento . com base nos seus respectivos testes de estabilidade.período de tempo durante o qual um produto farmacêutico.um lote por ano para formulações estáveis .a estabilidade de produtos farmacêuticos depende de fatores ambientais como temperatura. químicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração Acelerada: .. é esperado manter suas especificações. para produtos farmacêuticos com mesma composição e concentrações diferentes . tais como: temperatura. por influência de fatores ambientais. mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecida pelo mesmo Vida de prateleira: .RE n°1 de 29/07/05: conjunto de testes projetados para obter informações sobre a estabilidade de produtos farmacêuticos visando definir seu prazo de validade e período de utilização em embalagem e condições de armazenamento especificadas Tipos de estudos de estabilidade: Longa duração: .

estudo conduzido a 30°C/ 65% UR (6 meses) .estudo conduzido nas condições recomendadas de estocagem no período de reteste ou prazo de validade Objetivo Selecionar formulações e recipientes adequados Determinar prazo de validade e as condições de estocagem Substanciar vida-média da estabilidade declarada Verificar se não foi introduzida qualquer mudança na formulação ou processo que possa alterar adversamente a estabilidade do produto Tipo de estudo Acelerado Acelerado e longa duração Longa duração Longa duração Uso Desenvolvimento do produto Desenvolvimento do produto e Documentação para registro Documentação para registro Garantia de qualidade em geral.para acelerada: produtos em base aquosa embalados em recipientes semi-permeáveis (em bolsas e frascos plásticos) Freqüência dos testes: . 9. .no caso de 30 ± 2°C/ 65 ± 5% for a condição de longa duração.estudo visando elevar a velocidade de degradação química e modificação física de uma substância e/ou alterações de características de forma farmacêutica usando condições exageradas de armazenamento Intermediário: . 12.produtos estocados em refrigerador. 6.produtos estocados em freezer.. 3 e 6 meses (vida útil tentativa de 24 meses) .acelerada: 0.. 18 e 24 meses (anual) .. .medicamentos acondicionados em recipientes utilizando material semi-permeável (ex: material polimérico)  avaliação do impacto para potencial perda de água sob condição de baixa umidade relativa (zona III: clima quente e seco) . não existirá estudo intermediário Longa duração: .longa duração: 0..medicamentos acondicionados em recipientes que representem barreira para o vapor de água (ex: vidro)  o estudo pode ser conduzido sem controle de umidade .definidas como espaço ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critérios de temperatura e umidade aplicável. . incluindo o Controle de qualidade Zonas climáticas: . quando da realização do estudo de estabilidade Condições de estocagem: .... 3.casos gerais.

ou diferentes recipientes Stress testing: .qualquer produto de degradação acima do limite especificado .hidrólise e oxidação são as reações mais freqüentes! Condição acelerada – mudanças significativas: .perda de 5% na potência em relação ao valor inicial do lote . dureza. separação de fase. a menos que tenha ocorrido mudança na formulação ou processo de fabricação Matrixing: .um lote a cada 3-5 anos para formulações cujo perfil de estabilidade seja conhecido.deve-se avaliar a presença ou formação qualitativa e quantitativa de subprodutos e/ou produtos de degradação.microbiológica .valida o poder do procedimento analítico indicado .toxicológica . cobalto) .ajuda a identificar degradação de produtos mas somente aqueles que são formados em condições aceleradas ou armazenamento a longo prazo . fotólise (UV e visível) e traços de íons metálicos (ferro. oxiredução (O2). oxidação. hidróxido e pH).Seleção dos lotes: . hidrólise.depende da substância individual da droga e o tipo de produto .os lotes devem ser fabricados a partir de diferentes lotes de substância ativa Estudo de acompanhamento (on going): . ou onde diferentes excipientes são utilizados. tanto em escala piloto quanto escala industrial . cobre. fotoestabilidade Avaliações: .para fins de registro: três lotes representativos do processo de fabricação.dissolução do produto fora do especificado .diferentes dosagens onde ocorre alteração em relativa quantidade de substância ativa e excipientes. para produtos farmacêuticos com mesma composição e concentrações diferentes . H3O+.estabelece a via de degradação .a degradação ocorre principalmente por 4 processos: hidrólise (presença de água.feito em uma só etapa .estabelece a estabilidade intrínseca da molécuça .física .um lote anual para formulações estáveis .deve incluir os efeitos de: temperatura. etc Cinética química: Velocidade de reação: . umidade.um lote anual considerando o pior caso. utilizando metodologia adequada e validada Principais reações de degradação: .pH do produto acima do especificado .produto não atende às especificações para aparência e propriedades físicas como cor.química .

mudar excipiente.colisão entre duas moléculas . incluir antioxidantes.reação química . usar N2. CO2 ou He.energia cinética .temperatura Estratégias visando a melhoria da estabilidade do produto: Hidrólise  remover água..reação ordem zero: caracterizada quando se utiliza o método gráfico. usar a forma de dosagem sólida pH  identificar pH mínimo Temperatura  refrigerar 4°C Oxidação  remover O2. resultando em uma reta . eliminar higroscopicidade. resultando em uma reta Equação de Arrhenius: . que é representado por log C x tempo. que é representado por: concentração x tempo.energia de ativação . quelar metais Fotólise  proteger da luz e armazenamento adequado .reação de primeira ordem: caracterizada quando o método gráfico. diminuir a atividade da água.