PROTEINAS PLASMATICAS

LA SANGRE REALIZA MUCHAS FUNCIONES: Las funciones de la sangre excepto las llevadas a cabo especficamente por clulas, como el transporte de oxigeno y la defensa inmunolgica mediada por clulas son realizadas por el plasma y sus constituyentes (Cuadro 49-1). El plasma esta constituido por agua, electrolitos, metabolitos, nutrientes, protenas y hormonas. La concentracin de las protenas totales en el plasma humano es de cerca de 7.0 a 7.5 g/dl y representa la porcin principal de elementos slidos de tal lquido. Las protenas del plasma son en realidad una mezcla compleja que no solo incluye protenas simples, sino tambin protenas conjugadas como Glucoprotenas y muchos tipos de lipoprotenas. Las dimensiones relativas y las masas moleculares de algunas de las protenas ms importantes del plasma se muestran en la (Figura 49-1). As, se pueden separar las protenas del plasma en tres grupos principales fibringeno, albumina y globulinas mediante el uso de concentraciones variables de sulfato de amonio o de sodio.

El mtodo ms comn para analizar las protenas plasmticas es la electroforesis. En los laboratorios clnicos, el acetato de celulosa es utilizado de manera amplia como medio de soporte. Su uso permite la resolucin de las protenas plasmticas previamente teidas en cinco bandas, designadas fracciones albumina, 1, 2, y , respectivamente (Figura 49-2). La cantidad de estas cinco bandas puede ser cuantificada mediante el uso de aparatos de barrido densitomtrico.

La Concentracin de Protenas Plasmticas es importante para determinar la distribucin de Lquido entre la Sangre y los Tejidos: En las arteriolas, la presin hidrosttica es de 37mm Hg, a la cual se le opone una presin intersticial (tisular) de 1mm Hg. La presin osmtica (presin onctica) ejercida por las protenas plasmticas es de aproximadamente 25mm Hg. Es as que una fuerza centrifuga neta de casi 11mm Hg conduce al liquido hacia los espacios intersticiales. En las vnulas, le presin hidrosttica es de alrededor de 17mm Hg, siendo las mismas cifras indicadas antes para la presin onctica e intersticial; de esta manera, una fuerza neta de casi 9mm Hg atrae agua de regreso hacia la circulacin. Las presiones anteriores son referidas a menudo como fuerzas de Starling. Si la concentracin de protenas plasmticas disminuye drsticamente (p. ej., debido a una malnutricin protenica grave), el liquido no es atrado de nuevo hacia el compartimiento intravascular y se acumula en los espacios tisulares extravasculares, una condicin conocida como edema.

A partir del estudio de las protenas plasmticas han surgido las siguientes generalidades: A. La mayor parte de las Protenas Plasmticas se sintetiza en el Hgado: No obstante las -globulinas se sintetizan en las clulas plasmticas, y algunas protenas plasmticas son sintetizadas en otros sitios, como las clulas endoteliales. B. Las Protenas Plasmticas, por lo general, se sintetizan en los Poli-ribosomas unidos a la Membrana: As, la mayora de las protenas plasmticas se sintetizan como pre-protenas. El tiempo de traslado desde el hepatocito el sitio de su biosntesis- hasta el plasma vara desde 30 minutos hasta varias horas o ms para cada protena individual.

C. Casi todas las Protenas Plasmticas son Glucoprotenas: Estas protenas poseen cadenas de oligosacridos. La albmina es la excepcin principal; no contiene residuos de azcares. Las cadenas de oligosacridos desempean muchas funciones (Cuadro 46-2).

D. Muchas Protenas Plasmticas muestran Polimorfismo: Un polimorfismo es un rasgo mendeliano o monognico que se presenta en al menos dos fenotipos de la poblacin, ambos comunes. Las protenas plasmticas humanas que muestran polimorfismo incluyen Haptoglobina, 1-antitripsina, transferrina, ceruloplasmina e inmunoglobulinas, en los que cada forma puede mostrar una migracin caracterstica.

E. Cada Protena Plasmtica posee una Vida Media caracterstica en la circulacin: As, la vida media de la protena tiempo en el cual la radiactividad declina desde su valor pico hasta la mitad de tal valor, La vida media obtenida para la albmina y la haptoglobina en los adultos sanos es de aproximadamente 20- 25 das, respectivamente.

F.

Las Concentraciones de algunas Protenas en el Plasma pueden incrementarse durante estados inflamatorios agudos o en forma secundaria a ciertos tipos de dao tisular:

Estas protena son llamadas protenas de fase aguda (o reactantes) e incluyen a la protena C reactiva (CRP, del ingls C-reactive protein, as denominada porque reacciona con el polisacrido C de los neumococos), la 1-antitripsina, la Haptoglobina, la 1-glucoproteina acida y fibringeno. Su concentracin tambin se incrementa durante estados inflamatorios crnicos y en pacientes con cncer. Por ejemplo, la protena C reactiva puede estimular la va clsica del complemento, y la 1-antitripsina puede neutralizar ciertas proteasas liberadas durante el estado inflamatorio agudo. La interleucina 1 (IL-1), un polipptido liberado a partir de la clulas fagocticas mononucleares, es el principal pero no el nico- estimulante de la sntesis de la mayor parte de los reactantes de fase aguda llevada a cabo en los hepatocitos.

Molculas adicionales como la IL-6 estn implicadas y estas, as como la IL-1, parecen intervenir a nivel de la transcripcin del gen.

El factor nuclear kappa-B (NFkB) es un factor de transcripcin que ha sido involucrado en la estimulacin de la sntesis de ciertas protenas de la fase aguda. Factores de crecimiento y molculas de adhesin celular, implicadas en fenmenos inmunolgicos. Por lo comn, existe en forma inactiva en el citosol pero se activa y transloca en el ncleo por la accin de varias molculas (p.ej., interleucina-1) producidas en un proceso como la inflamacin, infeccin y lesin por radiacin. El (Cuadro 49-2) resume las funciones de muchas de las protenas plasmticas.

La Albmina es la Protena ms importante del Plasma Humano: La albmina (69kDa) es la protena principal del plasma humano (3.4 a 4.7 g/dl) y constituye aproximadamente 60% de la protena plasmtica total. Alrededor de 40% de la albmina est presente en el plasma y el otro 60% existe en el espacio extracelular. El hgado produce casi 12g de albmina al da. En un inicio, la albmina se sintetiza como una pre-protena. La sntesis de albmina disminuye en una gran variedad de enfermedades, particularmente la llevada a cabo en el hgado. La sntesis de la albmina declina en forma relativamente temprana en condiciones de malnutricin protenica, como el kwashiorkor.

La albmina humana madura consiste en una cadena polipptida de 585 aminocidos y posee 17 enlaces disulfuro. La albmina tiene una forma elipsoide, lo que indica que no provoca un aumento en la viscosidad del plasma. Debido a su masa molecular relativamente baja (casi 69 kDa) y su alta concentracin, la albmina, al parecer, es responsable de 75 a 80% de la presin osmtica del plasma humano. Otra funcin importante de la albmina es su capacidad de unirse a varios ligandos. Estos ltimos incluyen los cidos grasos libres (FFA del ingls free fatty acids), calcio, algunas hormonas esteroides, bilirrubina y una porcin del triptfano plasmtico. Adems, la albmina parece desempear una funcin importante en el transporte de cobre en el organismo humano. Una gran variedad de frmacos, incluyendo sulfonamidas, penicilina G, dicumarol y acido acetilsaliclico, se unen a la albmina; este dato tiene implicaciones farmacolgicas importantes. Las preparaciones de albmina humana han sido utilizadas ampliamente en el tratamiento del choque hemorrgico y de quemaduras.

La Haptoglobina une a la Hemoglobina Extra-corpuscular,

iLa Haptoglobina (Hp) es una glucoproteina plasmtica que se une a la Hemoglobina Extracorpuscular (Hb) en un complejo no covalente estricto (Hb-Hp). Aproximadamente 10% de la hemoglobina degradada cada da se libera hacia la circulacin y se convierte as en extracorpuscular. El otro 90% esta presente en los eritrocitos al final de su vida til y ya daados, que son degradados por clulas del sistema histioctico. La mas molecular de la hemoglobina es de aproximadamente 65kDa, en tanto que la masa molecular de la forma polifrmica mas simple de la Haptoglobina (Hp 1-1) presente en humanos, es de casi 90kDa. As, el complejo Hb-Hp posee una masa molecular aproximada de 155kDa

La hemoglobina libre pasa a travs del glomrulo del rin y entra en los tbulos, donde tiende a precipitarse. (Figura 49-3). Sin embargo, el complejo Hb-Hp es demasiado grande para pasar a travs del glomrulo. La funcin de la Hp es, entonces, evitar la perdida hemoglobina libre a travs del rin. Esto conserva el hierro, tan valioso, presente en la hemoglobina, que de otra forma perdera el organismo.

La Haptoglobina humana existe en tres formas polifrmicas conocidas como Hp 1-1, Hp 2-1, y Hp 2-2. La vida media de la Haptoglobina es de cinco das aproximadamente, la vida media del complejo Hb-Hp es de casi 90 min., puesto que tal compuesto es retirado del plasma de manera rpida por los hepatocitos. As, cuando la Haptoglobina se une a la hemoglobina, la depuracin del plasma se lleva a cabo 80 veces mas rpidamente que lo normal. La Haptoglobina es una protena de fase aguda y su concentracin plasmtica se incrementa en una gran variedad de estados inflamatorios. Otras protenas plasmticas se unen al grupo hemo, pero no a la hemoglobina. La hemopexina es una 1-globulina que se une al hemo libre. La albmina se une a algunos grupos metahemo (hemo frrico) para formar metahemoalbmina, la cual transfiere posteriormente el grupo metahemo a la hemopexina.

La Absorcin de Hierro desde el Intestino Delgado est bajo un control estricto: La transferrina (Tf) es una protena plasmtica que desempea una funcin central en el transporte de hierro por el cuerpo hasta los sitios donde se necesita. La Transferrina libera Hierro en los sitios donde es requerido: La Transferrina (Tf) es una 1-globulina con una masa molecular aproximada de 76kDa. Es una glucoproteina y es sintetizada en el hgado. Han sido detectadas casi 20 formas polimrficas de Transferrina. transporta (2 mol de Fe3+ por mol de Tf). Existen receptores (YfR1 y TfR2) en la superficie de muchas clulas para la Transferrina. Dicha protena se fija a estos receptores para ingresar al interior de las clulas mediante un fenmeno llamado endocitsis . El pH acido del interior de los lisosomas provoca que el hierro se disocie de la protena.

La Ferritina almacena Hierro en las Clulas:

La

ferritina es otra protena importante en el metabolismo del hierro. En condiciones normales, la ferritina almacena hierro, el cual puede ser solicitado segn las condiciones lo requieran. La ferritina contiene cerca de 23% de hierro, y la apoferritina (la porcin de protena libre de hierro) tiene una masa molecular de casi 440kDa. Por lo comn, existe poca ferritina en el plasma humano. La hemosiderina es una molcula relacionada con estados de enfermedad; al parecer, representa una forma parcialmente degradada de ferritina, pero que aun contiene hierro.

La

Ceruloplasmina une al Cobre, y las Concentraciones Plasmticas bajas de esta Protena se relacionan con la Enfermedad de Wilson. La ceruloplasmina (casi 160kDa) es una 2-globulina. Tiene un color azul debido a su alto contenido de cobre y transporta 90% del cobre presente en el plasma. Cada molcula de ceruloplasmina se une a seis tomos de cobre.En forma muy intima, por lo que el cobre no est disponible para ser intercambiado. La albmina transporta el otro 10 % del cobre plasmtico, pero se une a este metal en forma menos fuerte en comparacin con la ceruloplasmina. La albmina dona su cobre a los tejidos ms fcilmente que la ceruloplasmina y, al parecer, tiene una mayor importancia que esta ltima en el transporte de cobre en el cuerpo humano. La cantidad de ceruloplasmina en el plasma disminuye en caso de enfermedad heptica.

El cobre es cofactor para algunas enzimas:

El cobre es un oligoelemento esencial. Es requerido en la dieta debido a que es el metal cofactor para una gran variedad de enzimas. Las metalotionenas constituyen un grupo de pequeas protenas (casi 6.5 kDa) localizadas en el citosol de las clulas, en particular las hepticas, del rin y del intestino. Tienen un alto contenido de cistena y pueden unirse a cobre, cinc, cadmio y mercurio.

La deficiencia de alfa 1- antiproteinasa ( 1-antitripsina) est relacionada con el efisema y un tipo de enfermedad heptica: La 1-antiproteinasa (casi 52kDa) antes era conocida como 1antitripsina, y este ltimo es una protena de cadena nica de 394 aminocidos y posee tres cadenas de oligosacaridos, y constituyente el componente principal (>90%) de la fraccin 1 del plasma humano. Es sintetizada por los hepatocitos y macrfagos, y es el principal inhibidor de la proteasa de serina (Serpin o Pi) del plasma humano. Esta protena inhibe la tripsina, la elastasa y algunas otras proteasas al formar complejos con ellas.

La 2-macroglobulina neutraliza muchas proteasas y marca a algunas citocinas para su direccin a tejidos blancos: La -macro-globulina es una glucoprotena plasmtica grande (720 kDa) constituida por cuatros subunidades idnticas de 180kda. Comprende de 8 a 10% de las protenas plasmticas totales en los humanos. Aproximadamente 10% de zinc plasmtico es transportado por la -macro-globulina; el resto es transportado por la albmina. sta protena es sintetizada por una gran variedad de tipos celulares, incluyendo monocitos, hepatocitos y astrocitos. La macro-globulina se une a muchas proteinasas y resulta as un inhibidor panproteinasa importante.

Adems, la -macro-globulina se une a muchas citocinas (factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de transformacin del crecimiento , entre otros) y parece participar orientndolas hacia su blanco de accin en tejidos o clulas particulares. Una vez capturadas por las clulas, las citocinas pueden disociarse de la macro-globulina para despus inducir una gran variedad de efectos sobre el crecimiento y la funcin celulares.