SÍNDROME DE SJÖGREN Guía de Diagnostico y Manejo

Rubén Darío Mantilla. MD Yesid Muñoz. MD Juan C. Rueda. MD

DEFINICIÓN
El Síndrome de Sjogren (SS) es una enfermedad crónica, auto inmune, caracterizada por la resequedad de mucosas, principalmente oral (xerostomia) y ocular (xeroftalmia), debido a la disminución o ausencia de secreciones glandulares (1). La hiposecreción glandular es el resultado de mecanismos tanto de interacción celular (infiltrado linfoplasmocítico) como humoral (auto anticuerpos y mediadores inflamatorios solubles). El carácter auto inmune de la enfermedad es dado por la presencia de autoanticuerpos, algunos de ellos con propiedades patogénicas probadas; por la ausencia de un agente etiológico conocido, y por las características histopatológicas. En efecto, para caracterizar un paciente con SS se debe confirmar el carácter inflamatorio de la resequedad mediante el análisis histopatológico de las glándulas salivares, en donde, necesariamente, se observa un infiltrado linfoplasmocítico benigno, focal, periductal, y con una magnitud importante en la mayoría de los acinos examinados. Esta inflamación puede ser responsable del aumento de volumen de las glándulas salivares (parótidas u submaxilares). Inicialmente definido como una exocrinopatía autoinmune, el SS es considerado actualmente una epitelitis auto inmune, dado que el epitelio de las glándulas exocrinas es el blanco de la respuesta inflamatoria. Por esta razón, prácticamente todas las glándulas exocrinas se pueden ver afectadas en un paciente con SS. La respuesta inflamatoria local es el origen de mediadores solubles que, una vez en circulación, son responsables de los síntomas y signos extra-glandulares o noexocrinos. El SS es una enfermedad sistémica, con importante repercusión sobre el estado físico, psicológico y social. No obstante, no todo paciente con síntomas secos sufre de SS.

SÍNTOMAS SECOS
Xeroftalmia Las personas que tienen xerosftalmia sienten irritación, quemazón y tienen la sensación de arena en los ojos; los párpados pueden adherirse entre sí. La xeroftalmia es un problema relativamente común y poco diagnosticado que puede ser el resultado de varias condiciones tales como la edad y el uso de ciertos medicamentos. Aunque la xeroftalmia se observa con más frecuencia en las personas de edad, personas jóvenes también pueden tener este síntoma. Es importante recordar que tener el ojo seco no es normal, y que cerca del 60% de las personas que consultan al oftalmólogo por ojo seco sufren de SS. Xerostomia El componente oral del SS está caracterizado por una sensación de sequedad acompañada de sed y dificultad para masticar. La boca seca se puede acompañar también de cambios en la voz, la que puede tornarse ronca y/o débil, también se

puede hacer difícil la deglución. Más allá del problema obvio inicial de la sequedad, pueden presentarse otros síntomas no tan evidentes. A veces puede disminuirse la agudeza del gusto, la cual puede o no estar asociada con la alteración del olfato. Cuando hay sequedad, hay una mayor posibilidad de desarrollar caries y enfermedad periodontal. Además de la xerostomia y xeroftalmia, los pacientes con SS pueden presentar otros síntomas secos como xerodermia (piel seca) xeromicteria (sequedad de la mucosa nasal), etc.

POR QUÉ ES IMPORTANTE EL SS?
1. 2. 3. 4. Alta prevalencia (-2% de la población adulta). Es una enfermedad sistémica Afecta considerablemente la calidad de vida. Su diagnóstico es subestimado

5. Tiene tratamiento (multidisciplinario)
Diagnóstico diferencial del compromiso oral y ocular del SS
Parotidomegalia Infecciosa Viral Paperas Influenza Virus de Epstein-Barr Cosackie Cytomegalovirus VIH Bacteriana Streptococcus Staphylococcus Micótica Histoplasmosis Actinomicosis Tuberculosis Sarcoidosis Amilosis Metabólica/Endocrina Dislipidemia Pancreatitis crónica Cirrosis hepática Diabetes miellitus Acromegalia Desnutrición Hipovitaminosis A, B6, C Parotiditis del niño recurrente Xerostomía Sialoadenitis crónica Medicamentosa Atropína y similares Betabloquedaores Antihistamínicos Fibromialgia Deshidratación Infecciosa Xerostomía senil Respiración oral Neurológica Esclerosis múltiple Parkinson Depresión Post-radioterapia Congénita Aplasia glándulas salivares de Xerosftalmia Medicamentosa Enfermedades oculares Conjuntivitis crónica Dermatitis bulosa Blefaritis crónica Fibromialgia Xeroftalmia senil Neurológica Compromiso del V y VII Pares Enfermedad del grefón Contra el huésped Fibrosis quística Viral Metabólica Hipovitaminosis A Diabetes Adicción computador al

Tumoral Tumor mixto Linfoma Leucemia crónica.

linfoide

AUTOANTICUERPOS
Una de las características de auto inmunidad es la presencia de autoanticuerpos. La mayoría (85%) de los pacientes con SS presentan anticuerpos antinucleares (AAN) en el suero, siendo los patrones homogéneo y moteado los más frecuentemente observados. También se observa factor reumatoideo (FR) en cerca del 50% de los pacientes (independientemente de las manifestaciones articulares o de sí se trata de un SS secundario a la artritis reumatoidea). Los pacientes con sospecha de SS que presentan AAN deben ser investigados para anticuerpos anti Ro/SS-A y anti-La/SS-B. De la misma manera se debe solicitar el análisis de anticuerpos anti-DNA nativo y anti-Sm. Estos dos últimos autoanticuerpos están ausentes en el SS y son característicos del lupus eritematoso sistémico (LES). Los anticuerpos anti-Ro se unen a dos proteínas relacionadas entre sí, de un peso molecular de 60 y 52 kD unidas al ácido ribonucleico (ARN) en el citoplasma humano. La función biológica de las proteínas Ro es desconocida. Los anticuerpos anti-La reconocen una fosfoproteína nuclear de 47 kD, que funciona como factor auxiliar en la fase terminal de la trascripción, induciendo cambios conformacionales en la ARN polimerasa III. La prevalencia de los anticuerpos anti-Ro en sueros de pacientes con SS primario varía entre el 40 y 80%, y la presencia de los anticuerpos anti-La varía entre el 30 y 60%. Estos rangos entre la seroprevalencia se deben a los diferentes métodos usados para detectar dichos anticuerpos. Los métodos inmunoenzimáticos (ELISA) ofrecen una buena ayuda diagnóstica dada su alta sensibilidad y especificidad. Si bien la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B son de ayuda diagnóstica, los niveles de éstos no varían significativamente durante el curso de la enfermedad, por lo tanto su determinación repetida no es necesaria en el seguimiento clínico. Uno de los avances más recientes en la comprensión de los mecanismos de hiposecreción glandular ha sido la demostración de anticuerpos anti-receptores muscarínicos en suero de pacientes con SS.

Definición de subgrupos de compromiso exocrino y su relación con las manifestaciones clínicas del SS
Subgru po Compromiso Patología Fisiopatología Síntomas

Oral Ocular Nasal Exocrin Laringoo de traqueal superfic ie Faringoesofágico Cutáneo Genital

Sialoadenitis Hiposialia Estomatitis sicca Dacrioadenitis Hiposecreción Queratoconjuntivitis Sicca Rinitis sicca Hiposecreción Laringo-traquelitis sicca Faringitis sicca Esofagitis sicca Dermatitis sicca Vaginitis sicca Hiposecreción Hiposecreción

Xerostomia Xeroftalmia Xeromicteri a Xerotráque a Tos seca Faringitis Disfagia Xerodermia

Pulmonar

Exocrin o interno

Gastrointestin al Pancreático Renal Hepatobiliar

Bronquitis, Alveolitis, Pneumonitis intersticial Gastritis (atrófica) Pancreatitis

Hiposecreción sebácea No evidencia de Vagina glándulas seca exocrinas Dispareuni a Enf. Obstructiva Tos seca Enf. Intersticial Disnea A/hypoclorida

Hiper/hipoamilas emia Nefritis intersticial Acidosis tubular Hepatitis, colangitis Transaminitis, ↑ Fosfatasas Alcalinas

Epigastralgi a Subclínico Subclínico Subclínico

DIAGNOSTICO
Para diagnosticar el SS hay varias pruebas disponibles. Ellas incluyen un examen cuidadoso de los ojos, la medida de la producción lagrimal, de la saliva, el examen de las glándulas salivares menores para determinar la presencia de infiltrado inflamatorio. Este último examen, es el principal criterio de diagnóstico, siempre y cuando su realización e interpretación sean adecuadas. También se debe examinar la presencia de autoanticuerpos séricos. Existen varios criterios de clasificación diagnóstica de la enfermedad, de los cuales los europeos son los más utilizados actualmente. Cuando se aplican estos criterios y se consideran 4 de los 6, siendo el sexto la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A o antiLa/SS-B, su sensibilidad es del 93.5 % y su especificidad del 94%. Existen otros criterios de clasificación con menor sensibilidad y similar especificidad a la de los europeos; sin embargo, no han sido validados. Nuestro grupo utiliza los criterios Europeos exigiendo la positividad de la biopsia de glándulas salivares, puesto que, al menos el 15% de los pacientes con SS pueden escapar a la detección de autoanticuerpos por los métodos utilizados rutinariamente En la mayoría de los casos los síntomas secos son los que motivan la consulta del paciente. Sin embargo, dado que estos síntomas pueden ser subestimados, no es raro que el SS sea diagnosticado delante de un paciente con compromiso distinto a la xerostomía o xeroftalmia.

1. La biopsia es esencial para el diagnóstico del síndrome de Sjogren primario en pacientes que no presenten claros síntomas secos, o en quienes se sospeche síndrome de Sjogren primario y no se detecten autoanticuerpos. 2. El puntaje por focos es el número de células mononucleares (en su mayoría linfocitos) que se observan en un campo de 4 mm². Un “foco” de 1 equivale a 50 células/4 mm². Un puntaje de 2 a 100, y así sucesivamente hasta 10. Cuando el infiltrado ocupa la totalidad del campo, equivale a un puntaje de 12. El puntaje por focos es una medición semicuantitativa de severidad de la SAF, sin ser por sí solo diagnóstico. Los resultados de la biopsia deben aplicarse al componente oral y no al síndrome completo 3. El diagnóstico histopatológico debe distinguir la SAF de la SAC en una muestra adecuada que contenga al menos cuatro acinos. La SAF corresponde a un infiltrado mononuclear focal con al menos un foco inflamatorio. La SAC corresponde a un infiltrado disperso e inferior a un foco 4. Los aspectos de SAC tales como los observados en sialoadenitis esclerosante, o en las obstrucciones glandulares no deben ser considerados parte del Síndrome de Sjogren, ni su estado terminal 5. La biopsia puede revelar otras enfermedades que semejan clínicamente el Síndrome de Sjogren (sarcoidosis, amiloidosis, linfoma) Abreviaciones SAF: sialoadenitis focal, síndrome de Sjogren. SAC: sialoadenitis crónica, SS:

Criterios para la clasificación del SS
1. Síntomas oculares Definición: respuesta positiva a al menos una de las siguientes: Ha tenido usted diariamente, persistentemente, la molestia de ojos secos durante más de tres meses? Tiene usted la sensación recurrente de arena en los ojos? Usa usted lágrimas artificiales más de tres veces al día? 2. Síntomas orales Definición: respuesta positiva a al menos una de las siguientes: Ha tenido usted diariamente la sensación de boca seca durante más de tres meses? Ha tenido usted persistentemente o recurrentemente, aumento del tamaño de las glándulas salivares? Toma usted frecuentemente líquidos para facilitar la deglución de alimentos sólidos? 3. Signos oculares Definición: Evidencia objetiva de compromiso ocular, determinada por el resultado positivo de al menos una de las siguientes 2 pruebas: Prueba de Schirmer (< 5 mm in 5 minutos) Prueba de rosa de bengala (> 4) 4. Características histopatológicas Definición: Puntaje por focos >1 en la biopsia de glándulas salivares accesorias 5. Compromiso de glándulas salivares

Definición: Evidencia objetiva de compromiso salivar, determinada por el resultado positivo de al menos 1 de las siguientes 3 pruebas: Gamagrafia salivar (hipocaptación) Sialografía de parótida Flujo salivar sin estímulos disminuido (< 1.5 ml in 15 minutos) 6. Autoanticuerpos Definición: Presencia, en suero, de al menos uno de los siguientes: Anticuerpos antinucleares Anticuerpos anti-Ro/SSA o anti- La/SSB Factor reumatoideo

SS PRIMARIO O SECUNDARIO?
El origen de las enfermedades auto inmunes es incierto y hasta la fecha no hay un factor etiológico responsable de estas. De otra parte, muchas de las enfermedades reumatológicas auto inmunes tales como el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoidea (AR), la escleroderma (ESP) y la dermatomiositis (DPM), pueden compartir síntomas y signos similares y, en ocasiones, más de una enfermedad autoinmune puede presentarse en un mismo paciente. Por estas razones, en algunos casos, el diagnóstico del SS puede ser difícil y prestarse a confusión. El SS puede observarse asociado a otra enfermedad autoinmune, en particular a la AR (SS secundario); o presentarse aisladamente como entidad única (SS primario). Aunque estas dos formas diferentes de SS presentan síntomas secos, pueden asociar distintos signos y síntomas sistémicos. De la misma manera, sus características inmunogenéticas son diferentes.

SS PRIMARIO
Los pacientes con SS primario (SSp) padecen más severamente el compromiso ocular y oral, y pueden presentar autoanticuerpos sin desarrollar ninguna otra enfermedad. Los síntomas de compromiso de otras mucosas son más importantes en el SSp que en el secundario. La parotidomegalia también es más frecuente en el SS primario que en el secundario. El SSp afecta principalmente a la mujer, entre la cuarta y la quinta década de la vida, no obstante, puede observarse en niños (SS juvenil) y en hombres, con similares características clínicas. El comienzo del SS es insidioso. La principal forma de presentación en adultos es con síntomas secos, mientras la parotidomegalia es la forma de presentación más frecuente del SSp juvenil. La enfermedad tiene una presentación y curso similar en todo el mundo. Factores tales como la etnia y la situación geográfica no afectan su expresión clínica. En una tercera parte de los pacientes, el SSp se manifiesta por compromiso sistémico (exocrino-interno o no exocrino), es decir por manifestaciones distintas a la xerostomia o xeroftalmia. El curso de la enfermedad puede ser variable, con periodos de exacerbación y mejoría. Determinar el estado de actividad del SS es difícil. A diferencia de otras enfermedades auto inmunes reumatológicas, el clínico no cuenta con herramientas validadas para el seguimiento de pacientes con SS. Un análisis prospectivo de 261 pacientes con SSp confirmó el carácter benigno de la enfermedad (8). La principal complicación del SSp es la transformación linfomatosa maligna, principalmente linfoma tipo no hodgking de linfocitos B. A pesar de que el

riesgo relativo de ésta transformación sea alto, la frecuencia real de linfoma es inferior al 10%, habiéndose reportado principalmente en pacientes con SSp.

Manifestaciones “sistémicas” del SS primario
Además de comprometer las mucosas oral y ocular, el SS puede comprometer cualquier otra mucosa. Por lo tanto, gran parte de las complicaciones “sistémicas” o “extraglandulares”, tales como el compromiso pulmonar, digestivo o renal no son otra cosa que la extensión de la misma enfermedad. El compromiso articular, cutáneo, hematológico, vascular y del sistema nervioso, es consecuencia de la intensidad del estado inflamatorio de la enfermedad, del estímulo y activación de linfocitos B, del infiltrado linfoplasmocitario local y de su repercusión sistémica mediada por autoanticuerpos y otros mediadores solubles (citoquinas, óxido nítrico, hormonas). Síntomas constitucionales no son raros en los pacientes con SSp, en particular la astenia. Las artralgias inflamatorias, de articulaciones de manos y rodillas, el compromiso de piel, el fenómeno de Raynaud y la fotosensibilidad, son las manifestaciones más frecuentemente registradas . Si bien el compromiso “sistémico” puede ser subclínico, éste puede ser manifiesto de manera importante en cerca del 20% de los pacientes, aun luego de varios años de haberse diagnosticado la enfermedad.

SS secundario
Significa que el paciente presenta SS y otra enfermedad autoinmune reumatológica. La enfermedad más comúnmente encontrada en los pacientes con SS secundario es la AR. Es importante señalar, que el principal síntoma articular del SSp es la artralgia inflamatoria. La artritis, menos frecuente, suele ser intermitente, y compromete articulaciones de manos y rodillas principalmente. Una sinovitis persistente de metacarpofalángicas en un paciente con SSp sugiere una AR. Por lo general el SS que acompaña a la AR es de aparición posterior y tardía a la artritis (varios años). No obstante, en niños y en algunos adultos, el SS puede preceder a la AR. De otra parte, tal como se mencionó anteriormente, no todo paciente con AR y síntomas secos tiene SS. Es frecuente que el reumatólogo sea solicitado para evaluar pacientes con artralgias y FR o AAN positivos. Además de la AR puede tratarse también del LES o de una ESP. Tanto el FR como los AAN pueden estar presentes en estas enfermedades, y también en el SSp en pacientes mayores de 70 años es similar a la presentación de la enfermedad en adultos menores, estos pacientes pueden presentar similitudes con el LES de presentación tardía.

CONSIDERACIONES ETIOLÓGICAS
Mientras no se conozcan las causas de las enfermedades auto inmunes y no se dispongan de estudios prospectivos a lo largo plazo, la taxonomía de éstas será inexacta. No obstante, factores hormonales, genéticos, psico-endocrinos e infecciosos pueden contribuir en ciertos casos en el desarrollo de auto inmunidad. La alta prevalencia del SSp en mujeres, así como de la mayoría de enfermedades auto inmunes, permitió el desarrollo de la endocrino-inmunología y de los estudios que mostraron que los estrógenos son inmunoestimulantes mientras los andrógenos son inmunosupresores. La asociación familiar en ciertos casos de SS ha estimulado la investigación de asociación genética del SS. La mayoría de estudios se han centrado en la asociación al haplotipo ancestral (HLA-A1, Cw7, B8, C4AQ0, BfS, C4B1, DR3, DQ2), sin embargo,

esta asociación no es específica. Varios genes parecen contribuir en la susceptibilidad al SS. De la misma manera, genes protectores de auto inmunidad y mecanismos represores de expresión genética son importantes. Dentro de los agentes infecciosos incriminados en la patogénesis del SS primario ciertos virus han atraído la atención de los investigadores, particularmente aquellos con características sialotrópicas o linfotrópicas, principalmente el virus Ebstein Barr (EBV), el virus de la hepatitis viral C (HVC), los retrovirus. Un capítulo posterior analiza la posible etiología viral del SS.

IMPACTO DEL SS
El SS es una enfermedad frecuente. Diversos estudios han mostrado que su prevalencia, en la población general, es del 0.5 al 2.7%. Otros estudios han mostrado prevalencias mayores, entre el 3 y el 4%. No obstante, a pesar de su frecuencia, el SS es una enfermedad poco diagnosticada. Generalmente, el diagnóstico del SS es tardío, puesto que los síntomas secos pueden ser subestimados tanto por los pacientes como por el médico. Dado el carácter crónico y complejo de los síntomas y signos, el SS tiene un afecto adverso sobre el estado físico, psicológico y social. En un estudio controlado por edad y sexo, realizado en 25 pacientes con SSp, aplicamos un cuestionario que involucró medidas sobre el estado de salud clínico- CLINHAQ-(27), comorbilidad y número de visitas al médico durante el último año. Los resultados mostraron un significativo deterioro del estado de salud de las pacientes y un requerimiento mayor de consultas médicas al año (12.2 ± 1 vs. 3.5 ± 0.3. OR: 3.3 IC95%:1.4-8p = 0.007), siendo el odontólogo y el reumatólogo los especialistas más frecuentemente consultados .Posteriores estudios, que han aplicado otros cuestionarios, como el Sf-36, han mostrado resultados similares. Además de la fatiga y del estado depresivo, la dispareunia es otro de los factores que intervienen en el empobrecimiento del estado de salud de las pacientes con SS. En conclusión, muchos son los progresos que se han hecho en cuanto el conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos, expresión clínica y tratamiento del SS, la mayoría de los cuales están resumidos en este libro. Su diagnóstico temprano y manejo multidisciplinario son requisitos para la mejoría de los pacientes.

VISION INTEGRAL DEL PACIENTE
La mayoría de los pacientes con Síndrome de Sjogren (SS) presentan síntomas secos y artralgias. Aproximadamente el 5% desarrolla linfoma maligno. Entre estos dos extremos, una tercera parte de los pacientes puede presentar compromiso persistente exocrino interno o no exocrino. Algunos pueden presentar compromiso visceral importante ( vasculitis, compromiso pulmonar o nefritis). El SS es una enfermedad todavía poco reconocida. Algunos médicos pacientes desconocen la importancia de sus síntomas y sus signos. Es importante enfatizar que el SS afecta considerablemente la calidad de vida. Por lo tanto, la educación, la prevención de complicaciones, la sustitución de secreciones glandulares, el estímulo de estas y la inmunointervención son las estrategias generales que se deben tener en cuenta en el manejo integral de los pacientes. Todas estas estrategias deben ser consideradas simultáneamente. Cada paciente debe ser evaluado en función de la intensidad y extensión de sus signos y síntomas, y tratado consecuentemente. (1)

Los pacientes con SS deben ser vistos regularmente por un reumatólogo, un oftalmólogo y un odontólogo. Necesitan ser informados acerca de la naturaleza de su enfermedad y las metas del tratamiento. Además, deben evaluarse regularmente para detectar algún deterioro o cambios significativos en el curso de su enfermedad y la aparición de síntomas debidos a efectos secundarios de los medicamentos o condiciones asociadas, como hipotiroidismo o depresión.

COMPROMISO EXOCRINO
La producción de lágrimas de saliva requiere la interacción de funciones neuronales, vasculares y, por supuesto, glandulares (figura 25-1). La neurotransmisión de las glándulas salivares y lagrimales está bajo el control del sistema nervioso parasimpático, cuyo neurotransmisor es la acetilcolina (Ach), y sus fibras nerviosas son colinérgicas. Las fibras del VII par, o facial, constituyen la cuerda del tímpano, que inerva a los ganglios que se encuentran sobre las glándulas submaxilares y sublinguales. Las fibras parasimpáticas posganglionares provenientes de los ganglios esfenopalatino y auditivo inervan el esfínter del iris, músculo ciliar, glándulas salivares y lagrimales, y glándulas mucosas de nariz, boca y faringe. Estas fibras incluyen también nervios vasodilatadores para los órganos mencionados. Los receptores colinérgicos son de dos tipos, nicotínicos y muscarínicos. Los receptores nicotínicos son canales iónicos con compuerta de ligando, y su activación produce un incremento rápido de la permeabilidad celular al Na+ y al Ca²+, despolarización y excitación. En contraste, los receptores acoplados con proteína G, y actúan por dos sistemas de señales de segundo mensajeros distintos. Existen 5 tipos de receptores muscarínicos denominados M1 a M5. (2) El receptor M3 se encuentra principalmente en glandular lagrimales y salivares. Este receptor, al igual que el M1 a M5 activa a la proteína Gq/11, que es la encargada de la estimulación de la actividad de la fosfolipasa C. El resultado es la hidrólisis de polifosfatos del fosfatidilinositol (componente de la membrana plasmática) para que se formen polifosfatos de inositol consecuentemente se movilice Ca²+, intracelular. La estimulación sistémica de la producción lagrimal salivar tiene como fundamento el uso de agonistas muscarínicos. La clave del tratamiento del ojo seco es la lubricación por medio del uso de lágrimas artificiales, las cuales pueden usarse tan frecuente como sea necesario, previniendo la ulceración corneal conjuntivitis. Existe una variedad de gotas disponibles, las cuales se diferencian principalmente en la viscosidad. El tratamiento de la xerostomía asociada al SS es difícil. Sin embargo, varias medidas deben ser tomadas en cuenta: 1. métodos que aumenten el flujo salivar uso de sustitutos de saliva 2. eliminación o reemplazo de factores y drogas que contribuyen a la disminución de las secreciones salivares (respiración oral, cigarrillo, drogas anticolinérgicas) 3. prevención y tratamiento de las caries dentales, y 4. diagnóstico y tratamiento de la candidosis oral. La mayoría de los pacientes descubren que llevar agua o gomas de mascar sin azúcar es de gran utilidad, al igual que la ingesta de líquidos abundantes con las comidas. El bajo nivel de humedad en ambientes con aire acondicionado, climas secos y cigarrillo pueden aumentar los síntomas secos. El aumento de la humedad de las vías aéreas superiores con el uso de spray o irrigaciones de solución salina y humidificadores en la noche pueden reducir los síntomas respiratorios aliviar la respiración oral. El estímulo del flujo salivar lagrimal puede ser inducido con agentes parasimpaticomiméticos como la pilocarpina y la cevimelina.

No hay tratamiento efectivo para la parotidomegalia persistente. El dolor, fiebre o eritema, sugieren infección sobreagregada, cuyo tratamiento incluye amoxicilina 500 mg.- ácido clavulánico 125 mg. Cada 8 horas por 7 días, calor local y antiinflamtorios no-esteroideos (AINE). La radiación local y las drogas citotóxicas no son efectivas y, por el contrario, son potencialmente peligrosas. Bajas dosis de esteroides han tenido resultados variables. Si la glándula permanece dolorosa o aumentada de volumen se debe descartar linfoma. En estos casos, deben ser considerados los factores de riesgo de linfoma y una biopsia. El tratamiento de la xeroderma incluye el uso tópico de cremas libres de alcohol lociones humectantes. La sequedad vaginal debe tratarse con lubricantes estériles. Empíricamente, utilizamos dosis altas (1200 U/d) de vitamina E (α Tocoferol), dada sus propiedades antiastringente, antioxidante analgésica. (3) La xerotráquea puede mejorar con el manejo general de la xerostomía con el uso de mucolíticos (Bromhexina). El uso de AINE e inmunomoduladores sistémicos para el manejo de los síntomas secos ha sido empírico (ciclosporina, interferón, antimaláricos, metotrexate, sulfasalazina, azatioprina, corticoesteroides). Los pocos estudios reportados, recientemente revisados por Van der Reijden et al. (4), muestran que no hay estudios con suficiente poder estadístico para hacer una recomendación válida.

Tabla 1. Manejo de compromiso exocrino en SSp
Manifestación Afección ocular19-21 Tratamiento Substitutos de lagrimas artificiales Gotas de suero autólogo (experimental) Estimuladores de secreción de lagrimas (cevimelina, pilocarpina) Terapia inmunosupresora y/o inmunomoduladora (ciclosporina gotas) Procedimientos quirúrgicos (tapones lagrimales y bombas de lagrimas)

Complicaciones orales2230

Substitución de saliva Estimuladores de secreción de saliva Terapia inmunosupresora y/o inmunomoduladora Cuidado dental rutinario, fluoruro, nutrición Caries Tópico: nistatina 3 veces/día por 1 semana Candidiasis Sistémico: ketoconazol 200-400 mg/dia o fluconazol 50100 mg/dia o itraconazol 100 mg/dia, por 2 semanas Compromiso respiratorio Humidificación alto30 Prevención de infecciones Compromiso gastrointestinal30 Inhibidores de la bomba de protones, suplemento con Gastritis atrófica vitamina B12 Dieta libre de gluten Enfermedad celiaca Xerostomia

COMPROMISO NO EXOCRINO
EL compromiso inflamatorio y/o vascular se observa frecuentemente en pacientes con SS primario (75%) (5), del cual el más frecuente es el compromiso articular. A continuación, resumiremos nuestras observaciones con respecto al compromiso articular y su tratamiento.

Compromiso articular Este compromiso es frecuente en el SSp. Las artralgias inflamatorias lo son mucho más que la artritis (evidencia de sinovitis al examen físico). En un grupo de 95 pacientes con SSp evaluamos las características de aquellos que presentaron compromiso articular (tabla 2); este fue un estudio transversal en el que se utilizaron métodos y criterios previamente establecidos. (5) Característicamente, los pacientes con SS se presentan con artralgias de articulaciones de manos y rodillas, en ocasiones asimétricas. En todos los casos de artritis, las radiografías muestran ausencia de erosiones óseas. Nuestros resultados confirmaron previas observaciones que indican una asociación del compromiso articular con el fenómeno de Raynaud y la presencia de hipotiroidismo. No observamos, por el contrario, asociación entre la presencia del factor reumatoideo (total o IgA) ni alelos específicos del HLA clase II con las manifestaciones articulares. El manejo del compromiso articular en el SS incluye el uso de analgésicos y AINE. Los antimaláricos, por sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias (tabla 3), son utilizados regularmente con excelente tolerancia a dosis no mayores de 6 mg/k/d de hidroxicloroquina o en su defecto, 4 mg/k/d de cloroquina. El uso de la hidroxicloroquina en el SS ha mostrado ser eficaz en el tratamiento del compromiso articular así como la reducción de los niveles séricos de inmunoglobulinas. (7, 8) No obstante, los antimaláricos no han sido eficaces en el manejo de los síntomas secos. Los corticoesteroides y drogas inmunosupresoras se utilizan solo para tratar manifestaciones sistémicas severas incluyendo compromiso pulmonar, renal, vasculitis y miositis. No se recomiendan para el tratamiento de ojos secos y boca seca. La tabla 4 resume el efecto de la terapia inmunomoduladora y/o inmunosupresora en el manejo de síntomas secos. Otras manifestaciones extraglandulares El manejo de otras manifestaciones extraglandulares comunes asociadas al SS se resumen en la tabla 5.

Tabla 2. Compromiso articular (CA) en el SS primario.

Se evaluaron 95 pacientes mujeres. Las artralgias (43%) fueron mas frecuentes que la artritis (24%). NS: no significativo, NA: no aplicable, SNP: sistema nervioso periférico, FR: factor reumatoideo. Característica Edad, años Duración del SSp Inicio No-Exocrino Artralgias Artritis Órgano-Interno Vascular-Inflamatorio SNC/SNP SSp y CA N=64 49.4 ±1.6 6.6±0.6 44% 64% 36% 30% 100% 14% SSp N=31 51±2.4 6.5±1.2 3% NA NA 16% 26% 6.5% sin CA

Cutáneo Inflamatorio F. de Raynaud Leucopenia Hipotiroidismo Anti-Ro/SS-A Anti-La/SS-B FR Total FR IgA HLA-DRB1*04 HLA-DRB1*0301 HLA-DRB1*15 HLA-DQB1*0201 HLA-DQB1*0602

13% 33% 11% 33% 70% 32% 37/58 64%

16% 13% 19% 16% 73% 43% 12/21 57%

24/34 71% 22% 23% 6% 56%

5/12 41% 18% 28% 19% 52%

10% 19% *p<0.05. El resto de las comparaciones fueron no significativas.

CO-MORBILIDAD

Al menos el 15% de los pacientes con SSp puede presentar una enfermedad asociada, entre las cuales la fibromialgia, la depresión, el hipotiroidismo no-autoinmune y la hipertensión arterial son las más frecuentes. Tabla 3. Principales propiedades inmunomoduladoras de los antimaláricos (6) • Estabilización de membranas lisosomales. • Inhibición de quimiotaxis y fagocitosis por parte de PMN. • Inhibición de la producción de fibronectina e histamina. • Antiagregación plaquetaria. • Inhibición de síntesis de autoanticuerpos • Inhibición de la respuesta proliferativa de linfocitos estimulados. • Inhibición de la actividad asesina natural (NK) • Inhibición de la formación de complejos inmunes

Fibromialgia

Este síndrome doloroso ha sido observado en pacientes con SSp en un promedio del 25%(9, 10), así como en otras enfermedades autoinmunes reumatológicas como el lupus eritematoso sistémico (24%) (11, 12), y la artritis reumatoidea (14%) (13), así como también en osteoartrosis (70%). De otra parte, a pesar de que algunos pacientes con fibromialgia puedan presentar síntomas secos, fenómeno de Raynaud, y anticuerpos antinucleares (14), la prevalencia de SS en pacientes con fibromialgia es inferior al 10% (15). Por lo tanto, en pacientes en los que se sospeche fibromialgia que presenten síntomas secos y/o AAN, la biopsia de glándulas salivares ha permitido establecer un diagnóstico correcto. Una biopsia de glándulas salivares con un puntaje por focos >1 es altamente específica del SS (16). El diagnóstico patológico diferencial más frecuente es la

sialoadenitis crónica, que puede observarse en pacientes con fibromialgia y síntomas secos que no corresponden a un SS.

Tabla 4. Efecto de la terapia inmunomoduladora y/o inmunosupresora en el manejo de síntomas secos
Agente Ciclosporina31 Efecto Mejoría subjetiva de xerostomia Retardo en la evolución de lesiones histopatológicos No mejoría objetiva Topico (gotas) 2/día Mejoría objetiva y subjetiva Metotrexate31 0.2 mg/kg/semanal Mejoría subjetiva, mas no objetiva Azatioprina31 1 mg/kg/día No se ha detectado mejoría Efectos adversos Corticoesteroid Sistemico Evidencia limitada de mejoría 31 es Local Induce lesiones corneales Hidroxicloroqui 200 mg/día No mejoría en síntomas secos na31, 32 Inhibición del receptor glandular de la actividad de la colinesterasa DPrimeros 3 meses 250 Mejoría parcial de síntomas penicilamina31 mg/día, siguientes 3 secos meses 500 mg/día 31 Infliximab 3 mg/kg en semanas 0, No se ha detectado mejoría 2, 6 y luego cada 8 semanas Etanercept31 25 mg SC 2/semana No se ha detectado mejoría 31 Interferon-α 150 UI 3/día por 24 Mejoría en síntomas oculares y semanas (vía orales, aumenta flujo de saliva oromucosa) Analogos de los Zidovudina 250 mg Mejoria significativa en 31 nucleosidos 2/día síntomas secos y medidas objetivas Rituximab33, 34 375 mg/m2/semanal por Mejoría de características 4 semanas (IV) inmunohistopatologicas y mediciones subjetivas, aumenta función salival en pacientes con función salival residual; aumenta la incidencia de anticuerpos antiquimericos humanos asociado con características de enfermedad del suero Formulación y dosis 5 mg/kg/día

Depresión

La depresión y el dolor coexisten con frecuencia, sobre todo en enfermedades crónicas, como el SS. En ocasiones, la depresión se presenta como consecuencia de un cuadro doloroso. Otras veces, el dolor puede ser síntoma de una depresión o puede verse amplificado a causa de una depresión. La depresión en pacientes con SS es frecuente. La interrelación entre el dolor u la depresión es una cuestión compleja y de difícil sistematización.

El dolor es un fenómeno subjetivo, de origen no siempre claramente delimitado, que no se ciñe a la mera nocicepción o a la idea simplista de una lesión fácilmente identificable. Depresión y dolor se presentan con frecuencia en el mismo paciente. En ocasiones el dolor es un síntoma de la depresión. Otras veces, aparecen síntomas o cuadros depresivos en pacientes con procesos dolorosos. Para explicar este cierto parentesco se ha invocado a mecanismos psicológicos, psicopatológicos y neuroquímicos, así como la intervención de los sistemas fisiológicos de respuesta al estrés en ambos procesos. No está claro el motivo de la frecuente presencia conjunta de los dos síndromes. La valoración de un paciente con un cuadro doloroso de origen nítidamente somático incluye la de su estado mental, y no debe considerarse que la depresión o los síntomas depresivos aislados sean una consecuencia inexorable del proceso patológico que desencadenó el dolor (17). Los pacientes con SS deben ser evaluados para depresión y tratados consecuentemente, evitando el uso de medicamentos con efectos anticolinérgicos que puedan exacerbar los síntomas secos (18).

Tabla 5. Manejo de manifestaciones extraglandulares en el SS
Manifestación Fatiga35 Musculoesqueletica35, 36 Fenómeno de Raynaud37, 38 Vasculitis30, 39, 40 Modalidad terapéutica principal Antidepresivos triciclitos (con precaución), ejercicio, terapia miofascial Anti-inflamatorios no estaroideos, hidroxicloroquina, metotrexate Evitar exposición al frío o estrés, bloqueadores de canales de calcio Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg/día) Ciclofosfamida (0.5-1.0 g/m2/mes) Plasmaferesis Rituximab (375 mg/m2/semanal por 4 semanas) Análogos nucleósidos, rituximab (terapia estándar para linfoma) Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg/día) Ciclofosfamida IV (0.5-1.0 g/m2/mes) Potasio y carbonato de sodio vía oral (312 g/día) Acido ursadeoxicolico Corticoesteroides, prednisolona (0.5-1.0 mg/kg/día) Azatioprina (2 mg/kg/día) Poco efecto de esteroides y β-agonistas Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg/día) Azatioprina (2 mg/kg/día) Pulso de esteroides (1 g m-prednisolona por 3 días seguidos) Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg/día) Ciclofosfamida (0.5-1.0 g/m2/mes) Azatioprina (2 mg/kg/día)

Linfoma33, 30-41 Compromiso parenquimatoso Riñón Glomérulonefritis mediada por complejos inmunes42 Nefritis intersticial, disfunción tubular o acidosis tubular30 Hígado Cirrosis biliar primaria30 Hepatitis autoinmune43 Pulmón Compromiso bronquial y/o bronquioalveolar (asintomático)44 Enfermedad pulmonar intersticial (raro)35 Compromiso neurológico Compromiso del sistema nervioso central45

Neuropatía periférica39, 46, 47

Prednisolona (0.5-1.0 mg/kg/día) Ciclofosfamida (0.5-1.0 g/m2/mes) Azatioprina (2 mg/kg/día) Plasmaferesis Gammaglobulina IV Rituximab (375 mg/m2/semanal por 4 semanas)

REFERENCIAS

1. Anaya JM, Talal N. Sjögren’s syndrome cornes of age. Semin Arthritis Rheum 1999; 28: 355-359. 2. Hamilton SE, McKinnon LA, Jackson DA, et al Moleculer analisis of the regulation of muscarinic receptor expression and fuction. Life Sci. 1995; 56: 939-943. 3. Edmons SE, Winyard PG, Guo R, et al. Putative analgesic activity ofrepeated doses of vitamin E in the treatment of rheumatoid artritis. Results of a prospective placebo controlled double blind trial. Ann Rheum Dis. 1997; 56: 649-655. 4. Van der Reijden WA, Vissink A, Veerman ECI, et al. Treatment of oral dryness related complaints (xerostomia) in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 1999; 58: 465-473. 5. Anaya JM, Correa PA, Mantilla RD. Síndrome de Sjögren primario. Características clínicas e inmunogenéticas. Acta Med Colom. 1999; 24: 125-137. 6. Rynes Rl. Antimalarial drugs. En: Kelley’s Textbook of Rheumatology. Ruddy S, Harris ED, Sledge CB (Editores). 6th. Ed. WB Saunders Co, New York. 2001; pp.859-907. 7. Fox Rl, Dixon R, Guarrasi V,Krubel S: Treatment of primary Sjögren’s syndrome with hydroxychloroquine: A retrospective open-label study. Lupus. 1996; 5(suppl 1): S31. 8. Kruize AA, Hené RJ, Kallenberg CGM, et al. Hydroxychloroquine treatment for primary Sjögren’s syndrome: a two year double blind crossover trial. Ann Rheum Dis. 1993; 52: 360-364. 9. Vitali C, Tavoni A, Neri R, et al. Fribromyalgia features in patients with primary Sjögren’s syndrome. Secand J Rheumatol. 1989; 18: 21-27. 10.Anaya JM, Vlachoyainnopoulos PG, Moutsopoulos H, Talal N. Primary Sjögren’s syndrome in North American and Greek patients (resumen); Arthritis Rheum. 1995; 38 (suppl): 300. 11.Morand EF, Miller MH, Whittingham S, et al. fibromyalgia syndrome and disease activity in systemic lupus erythematosus. Lupus. 1994; 3: 187-191. 12.Middelton GD, McFarlin JE, Lipsky PE. The prevalence and clinical impact of fibromyalgia in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1994; 37: 11811188. 13. Wolfe F, Cathey MA, Kleinheksel SM. Fibrositis (fibromyalgia) in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 1984; 11: 814-818. 14. Dinermen GD, Goldenberg DL, Felson DT. A prospective evaluation of 118 patients with the fibromyalgia syndrome: prevalence of Raynaud’s phenomenon, sicca sympomts, ANA, low complement, and Ig deposition at the dermal-epidermal junction. J RHEUMATOL. 1986; 13: 368-373. 15.Bonafede RP, Downey Dc; Beneet RM. An association of fibromyalgia with primary Sjögren’s syndrome: a prospective study of 72 pqtients. J Rheumatol. 1995; 22: 133-136. 16. Vitali C, Moutsopoulos HM, Bombardieri S, et al. The European comunnity study group on diagnostic criterial for Sjögren’s syndrome. Sensitivity and specicificity of test for ocular and oral involment in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum DIs. 1994; 53: 637-647.

17. Medrano J, Uriarte JJ, Malo P. Depresion y dolor. Psiquiatria.com 2000: 4. 18. Anaya JM, Talal N. Sjögren’s síndrome. En: Current Therapy in Allergy,

Inmunology, and Rheumatology. Licthensitein LM, Fauci AS (Editores), 5th. Ed., St. Louis, Missouri, Mosby-Year Book. 1996; pp. 204-211. 19. Samarkos M and Moutsopoulos HM. Recent advances in the management of ocular complications of Sjögren’s syndrome. Curr Allergy Asthma Rep. 2005;5:327–332 20. Kalk WW et al. Oral and ocular manifestations in Sjögren’s syndrome. J Rheumatol. 2002;29: 924–930 21. Tauber J et al. Double-masked, placebocontrolled safety and efficacy trial of diquafosol tetrasodium (INS365) ophthalmic solution for the treatment of dry eye. Cornea. 2004;23: 784–792 22. Porter SR et al. An update of the etiology and management of xerostomia. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;97: 28–46 23. Hernandez YL and Danils TE. Oral candidiasis in Sjögren’s syndrome: prevalence, clinical correlations, and treatement. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1989;68: 324–329 24. Ellepola AN and Samaranayake LP. Oral candidal infections and antimycotics. Crit Rev Oral Biol Med. 2000;11: 172–198 25. Vivino FB et al. Pilocarpine tablets for the treatment of dry mouth and dry eye symptoms in patients with Sjögren syndrome: a randomized, placebo-controlled, fixed-dose, multicenter trial. P92-01 Study Group. Arch Intern Med. 1999;159: 174–181 26. Tsifetaki N et al. Oral pilocarpine for the treatment of ocular symptoms in patients with Sjögren’s syndrome: a randomised 12 week controlled study. Ann Rheum Dis. 2003; 62: 1204–1207 27. Fife RS et al. Cevimeline for the treatment of xerostomia in patients with Sjögren syndrome: a randomized trial. Arch Intern Med. 2007;162: 1293–1300 28. Petrone D et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of cevimeline in Sjögren’s syndrome patients with xerostomia and keratoconjunctivitis sicca. Arthritis Rheum. 2002;46: 748–754 29. Ono M et al. Therapeutic effect of cevimeline on dry eye in patients with Sjögren’s syndrome: a randomized, double-blind clinical study. Am J Ophthalmol. 2004;138: 6–17 30. Moutsopoulos NM and Moutsopoulos HM Therapy of Sjögren’s syndrome. Springer Semin Immunopathol. 2001;23: 131–145 31. Mavragani CP and Moutsopoulos HM. Immunosuppression and immunomodulation in Sjögren’s syndrome—what is the evidence? Does it relieve the sicca symptoms? Aktuelle Rheumatologie. 2005;30: 66–70 32. Dawson LJ et al. Hydroxychloroquine therapy in patients with primary Sjögren’s syndrome may improve salivary gland hypofunction by inhibition of glandular cholinesterase. Rheumatology (Oxford). 2005;44: 449–455 33. Pijpe J et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjögren’s syndrome: an open-label phase II study. Arthritis Rheum. 2005; 52: 2740–2750 34. Pijpe J et al. Changes in salivary gland immunohistology and function after rituximab monotherapy in a patient with Sjögren’s syndrome and associated MALT lymphoma. Ann Rheum Dis. 2005;64: 958–960 35. Kassan SS and Moutsopoulos HM (2004) Clinical manifestations and early diagnosis of Sjögren’s syndrome. Arch Intern Med 164: 1275–1284 36. Manoussakis MN and Moutsopoulos HM. Antimalarials in Sjögren’s syndrome— the Greek experience. Lupus. 1996;5(Suppl 1): S28–S30 37. Skopouli FN et al. Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome. J Rheumatol. 1990;17:618–620

38. Garcia-Carrasco M et al. Raynaud’s phenomenon in primary Sjögren’s syndrome.
Prevalence and clinical characteristics in a series of 320 patients. J Rheumatol. 2002;29: 726–730 39. Voulgarelis M et al. Combined therapy with rituximab plus cyclophosphamide/ doxorubicin/ vincristine/ prednisone (CHOP) for Sjögren’s syndrome-associated B-cell aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Rheumatology (Oxford). 2004;43: 1050–1053 40. Voulgarelis M et al. Long-term remission of Sjögren’s syndrome-associated aggressive B-cell non-Hodgkin’s lymphomas following administration of combined B-cell depletion therapy and CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone). Ann Rheum Dis [doi: 10.1136/ard. 2005.046193] 41. Voulgarelis M et al. 2-chloro-2’-deoxyadenosine in the treatment of Sjögren’s syndrome-associated B cell lymphoproliferation. Arthritis Rheum. 2002;46: 2248–2249 42. Goules A et al. Clinically significant and biopsydocumented renal involvement in primary Sjögren syndrome. Medicine (Baltimore). 2000;79: 241–249 43. Matsumoto T et al. Autoimmune hepatitis in primary Sjögren’s syndrome: pathological study of the livers and labial salivary glands in 17 patients with primary Sjögren’s syndrome. Pathol Int. 2005;55: 70–76 44. Papiris SA et al. Lung involvement in primary Sjögren’s syndrome is mainly related to the small airway disease. Ann Rheum Dis. 1999 ;58: 61–64 45. Soliotis FC et al. Central nervous system involvement in Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2004 ;63: 616–620 46. Font J et al. Pure sensory neuropathy in primary Sjögren’s syndrome. Long-term prospective follow-up and review of the literature. J Rheumatol. 2003;30: 1552– 1557 47. Levy Y et al. Response of vasculitic peripheral neuropathy to intravenous immunoglobulin. Ann NY Acad Sci. 2005;1051: 779–786

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