You are on page 1of 50

Corticosteroizi

Chimie terapeutică Conf. Dr. Mariana Palage

Corticosteroizi
• Suprarenalele: glande situate deasupra rinichiului cu funcţie dublă:

– Medulosuprarenală: secretă epinefrina; – Corticosuprarenală: secretă hormonii corticosteroizi : • Zona externă (glomerulară ) secretă

– MINERALOCORTICOIZI (21 C)
• Zona internă (fasciculată + reticulată) – GLUCOCORTICOIZI (21 C)

– ANDROGENI (19 C)

CORTICOSTEROIZII
• Acţiuni metabolice
– de tip glucocorticoid: • influenţează metabolismul glucidic→ hiperglicemie şi glucozurie, • favorizează catabolismul proteic,

• produc hipercolesterolemie, depuneri de ţesut adipos
– de tip mineralocorticoid:

• retenţie de Na+ şi apă, • eliminare de K+ şi hidroniu,
– Indicaţi ca medicaţie substitutivă în insuficienţa suprarenală

GLUCOCORTICOIZII
• Acţiuni farmacologice: (Hench- 1949, PR)
– Antiinflamatoare intensă,
– Antialergică, – Imunosupresoare, – stimulează secreţia gastrică, cresc apetitul, – stimulează activitatea androgenă:

• la femei

semne de virilizare

Hormoni secretaţi de corticosuprarenale Elemente structurale
21 18 20
12

18
12

R
17

19 1

11 9 6

C
8

13

D 16 14 15
2 3 1

17

19

11 9 6

C
8

13

14

D 16

15

2 3

A5
4

10

B7

A5
4

10

B7

Pregnan (C 21)

Androstan (C 19) substituiţi în 17

A/B – TRANS .C/D – TRANS • All trans • Prezenţa unei duble legături: .Corticosteroizi – elemente structurale 21 18 20 12 19 1 11 9 6 C 8 13 17 14 D 16 Conformaţie scaun A B H H C D Conformaţie semi-scaun 15 2 3 A5 4 10 B7 H Substituienţii poziţionaţi: .paralel cu planul ciclurilor .ECUATORIAL H • Anelarea ciclurilor: .anulare anelare cis sau trans .AXIAL .perpendicular pe planul ciclurilor .B/C – TRANS .

4-dien-3-ona (C).Glucocorticoizi – elemente structurale • Introducerea de duble legături în nucleul A : – Conformaţia nucleului A modificată : • de la scaun în 5α-pregnan-3ona (A). • la un jumătate scaun în pregn-4-en-3-ona (B). • la una de tip barcă turtită în 1. CH3 O O A B O CH3 CH3 C .

reprezentanţi Derivaţi naturali • 1948 – CORTIZON (1) • 1950 – HIDROCORTIZON (Cortizol) (2) CH2 OH C O O 11 21 CH2 OH C O OH 16 15 20 18 OH 1 4 HO 19 11 9 6 12 13 17 14 2 10 5 8 7 (1) O O 3 (2) Biosinteza cortizolului .20-25 mg pe zi. .între orele 0-10.Glucocorticoizi . maximă între orele 5-9 .

.

Biosinteza adrenocorticoizilor HO Colesterol O Hormoni sexuali OH HO Pregnenolon O O O Progesterona O OH 17.-Hidroxiprogesterona O OH OH O Corticosterona HO O OHC OH O 11-Deoxicortisol O HO 11 O OH OH Aldosterona 34 5 O HO O OH O Hidrocortison (Cortisol) GLUCOCORTICOIZI O Aldosteron .-Hidroxipregnenolona O O OH O 21-Hidroxiprogesterona O OH HO O 17.semiacetal MINERALOCORTICOIZI .

-Dihidrocortisol HO H Urocortisol .-Reductaza O HO 11 Cortison metabolit inactiv O OH OH HO 11 OH OH O H 3 hidroxisteroiddehidrogenaza 5.Metabolism hidrocortison O HO 11 O OH OH 11 hidroxisteroiddehidrogenaza O O OH OH 34 5 O Hidrocortison (Cortisol) 5.

Corticosteroizi – legare de receptor CH2R H2N C O H O H R' Rest de argininã H2N CH2 C N H O H 3 21 R1 CH H CH2 C O O H 20 CH3 Rest de threonina O O H3C 9 6 11 H3C 17 16 O C R'' NH2 Rest de glutaminã O C R'' NH Rest de glutaminã .

1 mg • Astonin -H F O Fludrocortizon Glucocorticoidă Mineralocorticoidă 10 X 5X . – hTA (esenţială. • Forme farmaceutice – Comprimate a 0. • Asociat cu hidrocortison sau prednison HO CH2 OH(R) C O OH – Sindrom adrenogenital. ortostatică).Derivaţi de semisinteză • Introducerea unui atom de fluor în poziţia 9-α • Indicaţii: – Insuficienţă renală cronică.

Glucocorticoizi – reprezentanţi Derivaţi de semisinteză O O OH OH Dubla legătură 1-2 HO O OH OH O O Prednison HO O OH OH Prednisolon α-Metil în 6 O CH3 Metilprednisolon .

Metabolism prednison HO HO OH OH 20 hidroxisteroiddehidrogenaza O HO 11 OH OH 11 hidroxisteroiddehidrogenaza O O OH OH O 20 -Hidroxiprednisolon O O PREDNISOLON CYP450 O OH OH OH O HO 11 Prednison metabolit inactiv HO O OH OH HO 11 16 6 O 16 -Hidroxiprednisolon HO 6 -Hidroxiprednisolon .

Hidroxi 9α-Fluor F 4 6 O Triamcinolon O O HO OH O O F O F CH3 CH3 HO OCOCH3 O O F CH3 CH3 O 6.Glucocorticoizi – reprezentanţi Derivaţi de sinteză O HO 1 2 3 11 17 9 16 OH OH OH 16α.9α-Difluoro F Fluocinolon acetonid Fluocinonid .

Glucocorticoizi – reprezentanţi Derivaţi de sinteză O HO OH OH CH3 F O O 9α-Fluor 16α/β-Metil HO OH OH CH3 F O Dexametason O HO OH H CH3 F O Betametason Desoximetasona .

Glucocorticoizi – reprezentanţi Derivaţi de sinteză Flumetason HO O 6.9α-Difluoro OH OH CH3 HO O OCOCH3 OCOCH3 CH3 F F O F O F Diflorason diacetate O HO OH OH CH3 Cl O 7 sau 9 α-Cloro HO O OH OH CH3 O Cl Beclometason Aclometason .

modificat HO O Cl OCOC2H5 CH3 F F O CH3 O F Fluorometalon acetat O HO SCH2F O COC2H5 CH3 F O Halobetasol propionat O HO Cl OCO CH3 Cl O Fluticason F O Mometasona furoat .Glucocorticoizi – reprezentanţi Derivaţi de sinteză O HO CH3 OCOCH3 C21.

HO CH2 OH C O OH O O Prednison Inactiv ca atare Prednisolon Metabolit activ Glucocorticoidă Mineralocorticoidă 3 .Modulări structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide • 1. Introducerea unei duble legături în poziţia 1-2 CH2 OH C O O OH Metab.4x 2x .

presurizatã .aerosol BECOTIDE .ung.1% .sol. erine Beclometazona Dipropionat BECLOCORT . oftalmicã HO 9 CH2 OH C O OH 16 CH2 OH C O HO OH CH3 CH3 9 16 F O O Cl Betametazona DIPROPHOS .Modulări structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide • 2. cremã 0. inj. inhal. Introducerea unui atom de halogen în poziţia 9 α şi a unei grupări metil în 16 α sau 16 β CH2 OH C O HO 16 9 Glucocorticoidă 30 – 40 x Mineralocorticoidă aproape nulă OH CH3 F O Dexametazon DEXAMED sol.colire. injectabilã sol.susp. BETADERM (valerat) .

susp. cremã 0.aerosol. nazalã Triamcinolon acetonid .Modulări structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide • 3.unguent.1% .unguent ofta asociat cu sulfat de neomicină Glucocorticoidă 30 – 40 x Mineralocorticoidă aproape nulă . Introducerea unui atom de halogen în poziţia 9 α şi a unei grupări hidroxil în 16 α CH2 OH C O HO OH OH F O O F HO CH2 OH C O O C O CH3 CH3 Triamcinolon NASACORT .

flac. 16 mg. SOLU-MEDROL .ung.1%. Introducerea unei grupări metil în poziţia 6α CH2 OH C O HO OH MEDROL compr. inj. emulsie O 6 CH3 Metilprednisolon Glucocorticoidă 10 x Mineralocorticoidă aproape nulă . 4mg. cremă 0..Modulări structurale Reducerea efectelor mineralocorticoide • 4. inj. ADVANTAN (acepronat) .flac. 32 mg DEPO-MEDROL .

16 mg. 32 mg CH3 Metilprednisolon .Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Introducerea grupărilor metil HO CH2 OH C O OH O 6 – Creşterea lipofiliei • îmbunătăţirea absorbţiei orale: – Biodisponibilitate 90% (prednisolon 82%) » Medrol comprimate 4 mg.

pivalat.1% Advantan Triamcinolon acetonid .1% .Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Esterificarea OH din 21 (şi/sau) OH din 17: – propionat. unguent gras. furoat.unguent. valerat. cremă 0. emulsi 0. caproat.spray nazal – Intensificarea acţiunii topice şi prelungirea efectului • compuşi utilizaţi în dermatologie. budesonid CH2 OCOCH3 C O HO OCOC2H5 HO O OH O O 6 CH3 C CH3 O F O CH3 Metilprednisolon acepoat – cremă. ORL. . acepoat • Obţinerea de cetali: acetonid.

tetrahidrozolina (Flumetol-S).suspensie sau unguent ofta 0.gentamicina (Infectoflam) – Intensificarea acţiunii topice • Compuşi utilizaţi în oftalmologie .Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Înlocuirea grupării CH2-OH din 21 cu grupare CH3 O HO CH3 OCOCH3 F O CH3 Fluorometolon (Flaex.1% Asocieri cu: . Fluaton) . .

S-R O HO Cl O COC2H5 CH3 F O O F F HO O SCH2F O COC2H5 CH3 Clobetasol propionat Unguent . cremă.05% Fluticason – Cutivate . unguent.Flixotide – pulbere inhalatorie – Intensificarea acţiunii topice • compuşi utilizaţi în dermatologie. astm . soluţie extern0.Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Înlocuirea grupărilor OH din 21 cu Cl sau SH.Cremă. spray . oftalmologie.

Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Esterificarea grupărilor OH din 21 cu săruri de sodiu ale acizilor: • dicarboxilici: CH2 O C CH2 CH2 COONa O 21 • polibazici: 21 ONa CH2 O P ONa O O 21 HO OCO(CH2)2COONa OH Hidrocortison hemisuccinat O – Creşterea hidrosolubilităţii • soluţii pentru administrare i. (urgenţe) sau local (colire) .v.

Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Esterificarea grupărilor OH din (21) cu acizi carboxilici: – acetat. propionat – suspensii i.m. O HO OCOCH3 OH CH3 F O Dexametason acetat – Prelungirea efectelor .

.lezional) .ONa OH CH3 O F O Betametason fosfat de sodiu O Betametason dipropionat HO O OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 F – Preparate care prezină efect prompt şi de lungă durată : • Diprophos (FLOSTERON) – suspensie injectabilă (i.m.Modulări structurale Optimizarea proprietăţilor farmacocinetice • Asociere de esteri: cu efect instalat rapid + acţiune lentă O HO O O . i.P . peri-articular.

v. O – grupare metil în 6.i. rest tioeter – Atenţie: esterificare HO din 21 cu fosfat disodic sau succinat de sodiu – compuşi solubili . – atomi de fluor în poziţia 6 şi/sau 9 + metil sau hidroxil în 16 – atom de clor în 9 + metil în 16 13 17 14 4 • lipofilia creşte mult la cei cu: – metil şi cu 2 atomi de halogen în moleculă ! Administrare – grupările hidroxil vicinale – acetonid topică – grupările hidroxil esterificate cu acizi monocarboxilici – hidroxilul din 21 înlocuit cu clor.activitate HO 19 11 12 2 1 10 9 6 8 7 3 5 21 18 CH2 OH C O OH 16 15 20 • Acţiune glucocorticoidă crescută: – dublă legătură suplimentară 1-2. !! Numai atom de fluor în 9 creşte efectul mineralocorticoid .Relaţii structură .

Corticosteroizi – relaţii structură activitate activitatea antiinflamatoare HO H3C 3 6 11 9 21 CH2 CO 17 16 OH activitatea antiinflamatoare activitatea mineralocorticoidã H3C OH OH (CH3) activitatea mineralocorticoidã X F (CH3) O .

solubile în acetonă. • Prezintă atomi de carbon stereogenici.Glucocorticoizi proprietăţi fizico-chimice • Pulberi cristaline albe sau aproape albe • Practic insolubile în apă. • Esterii. puţin solubilă în alcool. cu săruri de sodiu ale acidului fosforic sau succinic sunt solibili în apă. din poziţia 21. se pot identifica prin determinarea puterii rotatorii specifice .

Glucocorticoizi-Betametason 9α-Fluoro-11β.17 α -dihidroxi-16β-metil-3.20dioxopregnan-1.4-dien—21-il-acetil O HO H3C H H3C H H OH OH CH3 H F O BETAMETASON O HO H3C H H3C H H O BETAMETASON ACETAT BETAMETASON DIPROPIONAT O O HO H3C H H3C H H OP OH CH3 H F O BETAMETASON FOSFAT DE SODIU ONa ONa OCOCH3 OH CH3 H F O F H O BETAMETASON VALERAT HO H3C H H3C H O OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H F H HO H3C H H3C H O OH OCOC4H9 CH3 H .

solubilă + 75 la + 82 în în etanol.Proprietăţi fizico-chimice (FE) DCI Betametason Aspect Pulbere cristalină albă sau aproape albă Pulbere cristalină albă sau aproape albă Pulbere cristalină albă sau aproape albă Solubilitate Practic insolubilă în apă. solubilă + 120 la +128 în în etanol şi clorură de metilen. practic insolubilă în clorură de metilen. foarte higroscopică Practic insolubilă în apă.9 .5 . puţin solubilă în etanol.Betametason . uşor solubilă în clorură de metilen Putere rotatorie specifică +118 la +126 în metanol Betametason acetat Betametason dipropionat Practic insolubilă în apă. foarte solubilă în dioxan acetonă şi clorură de metilen Foarte solubilă în apă. puţin solubilă în etanol . dioxan foarte solubilă în acetonă Practic insolubilă în apă. puţin solubilă în etanol şi foarte solubilă în acetonă şi clorură de metilen + 63 la + 70 în dioxan Betametason valerat Betametason fosfat de sodiu Pulbere cristalină albă sau aproape albă Pulbere cristalină albă sau aproape albă. pH = 7. + 98 la + 104 în apă.

arsuri întinse. post-chirurgical. . eroare de transfuzie sanguină . • Stări infecţioase grave: meningită. endocardită. • Prevenirea detresei pulmonare • Toxicoza sugarului.Gluocorticoizi indicaţii – sistemic. • Dermatoze acute grave. stare de rău astmatic. • Edem pulmonar toxic. posttraumatic.asociat medicaţiei caracteristice. • Reject după transplant de organe.susţinere cu medicaţie antiinfecţioasă specifică. comă hepatică . • Laringită obstruantă. hepatită virală. după I. • Edem cerebral.A.M. • Boala Adison. toxic. • Stări de colaps: septic. urgenţe • Şoc anafilactic. • Mononucleoză infecţioasă cu complicaţii neurologice. encefalită.

Glucorticosteroizi indicaţi în urgenţă • Hidrocortizon hemisuccinat (Na) i.METIL în 6 sau . sau perfuzie i.v. • Prednisolon fosfat disodic • Metil-prednisolon fosfat disodic • Dexametazon fosfat disodic 18 21 CH2 OH C O OH 16 15 20 HO 19 1 4 5 11 9 6 12 • Betametazon fosfat disodic 2 3 13 17 14 10 8 7 CARACTERISTICI STRUCTURALE: .v.FLUOR în 9 + HIDROXI în 16 .DUBLĂ LEGĂTURĂ: 4-5 şi/sau 1-2 .ESTERIFICARE HIDROXIL 21 – solubilizare în apă O .FLUOR în 9 + METIL în 16 .

lombosciatică intra .intrauterotubar. • Afecţiuni inflamatorii sau alergice grave la nivelul ochiului. • Pleurezii. urechii. • Sterilitate prin stenoză tubară . ascită – intralezional. oral . • Colită ulcerativă – clismă. sinusurilor – intralezional.şi peri-articular. pericardite.Indicaţiile glucorticoterapiei Afecţiuni inflamatorii • Boli reumatice: P. radiculalgii severe..R.

– Triamcinolon comprimate 4 mg.5 mg. 21 CH2 OH C O OH 16 15 CARACTERISTICI STRUCTURALE: ..METIL în 6 sau .FLUOR în 9 + METIL în 16 . 32 mg.DUBLĂ LEGĂTURĂ: 1-2 ŞI 4-5 . 16 mg.FLUOR în 9 + HIDROXI în 16 20 18 HO 19 1 4 5 11 9 6 12 13 17 14 2 3 10 8 7 O .Glucorticosteroizi administraţi oral – Prednison comprimate 5 mg !! – Prednisolon comprimate 5 mg. (Medrol) – Dexametazon comprimate 0. 20 mg (Decortin) – Metilprednisolon comprimate 4 mg.

alergii. – otite acute externe. – rinite alergice şi vasomotorii – rino-sinuzite. pre şi postoperator • Afecţiuni recto-anale – hemoroizi.Indicaţiile glucorticoterapiei Afecţiuni locale • ORL • Ofta – inflamaţii. – polipoze. – papilite. – rinite congestive acute şi cronice. – otite medii acute – otite supurate . – proctite. – tratament pre şi postoperator – hemoroidectomie. – eczeme anale.

• Prurit intens localizat. • Arsuri de gradul I. • Muşcături de insecte şi înţepături. alergice. . • Eritem solar. • Psoriazis. dermatite atopice. • Neurodermite. • Lichen plan şi verucos.Indicaţiile glucorticoterapiei Afecţiuni dermatologice • Eczeme. • Lupus eritematos discoid.

Glucocorticoizi utilizaţi topic • Absorbţia produşilor topici este influenţată de: – Starea de sănătate a pielii sau mucoaselor. 18 21 CH2 OH C O OH 16 15 20 CARACTERISTICI STRUCTURALE: . – Suprafaţa pe care se foloseşte.FLUOR în 9 + METIL în 16 .FLUOR în 6 şi 9 + METIL sau HIDROXIL în 16 .METIL în 6 sau .FLUOR în 9 + HIDROXI în 16 . – Baza utilizată la obţinerea preparatului: • cremă sau unguent.CLOR în 7 sau 9 + METIL în 16 HO 19 1 4 5 11 9 6 12 13 17 14 2 3 10 8 7 O .DUBLĂ LEGĂTURĂ: 1-2 şi /sau 4-5 . – Utilizarea de pansamente ocluzive.

Desoximetson. Clobetasol propionat. Betametason valerat. Hidrocortison valerat. Diflorason diacetat. Desonid. Halobetason propionat Amcinonid. Mometason furoat. Betametason dipropionat. Desoximetason. Dexametason sodium fosfat. Clocortolon pivalat. Triamcinolon acetonid Aclometason dipropionat. Flurandrenolid. Fluticason propionat. Triamcinolon acetonid Betametason benzoat. Halcinonid. Fluocinolon acetonid.Glucocorticoizi utilizaţi topic Clasificare în funcţie de potenţă Potenţă Foarte crescută Crescută DCI reprezentanţi Betametason dipropionat (în concentraţie crescută). Fluocinonid. Hidrocortison butirat. Hidrocortison. Prednicarbat Medie Scăzută . Diflorason diacetat. Dexametason. Hidrocortison acetat. Betametason valerat. Betametason dipropionat. Fluocinolon acetonid.

Glucocorticoizi utilizaţi topic cu potenţă foarte crescută Potenţă crescută sau medie O HO H3C H H3C H H O TRIAMCINOLON ACETONID O HO OH O O F C CH3 CH3 OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H F O BETAMETASON DIPROPIONAT O HO OCOCH3 OCOCH3 CH3 F O F DIFLUORASON DIACETAT O CLOBETASOL PROPIONAT F O HO Cl O COC2H5 CH3 O HO Cl OCOC2H5 CH3 F O F HALOBETASON PROPIONAT .

se pot administra pe perioade lungi.Glucocorticoizi utilizaţi topic caracteristici farmacoterapice • Corticosteroizii de uz topic cu potenţă scăzută prezintă un: – efect antiinflamator modest . eczeme cronice de la nivelul mâini). pe faţă sau pe zonele cu piele subsţire. . • Cei cu potenţă medie sunt indicaţi în : – afecţiuni inflamatorii moderate pe durate de timp limitate: • dermatoze (eczeme atopice. – se pot administa pe faţă. – prezintă siguranţă la o administrare prelungită. sub pansament oclusiv precum şi la tineri şi copii.

psoriazis. Nu se utilizează pansament oclusive. lupus eritematos. Se administrează pe perioade scurte de timp. când afecţiunea e la nivel local. • Cei cu acţiune foarte crescută sunt indicaţi : – ca alternativă a administrării sistemice. neurodermită (lichen simplex chronicus). – în psoriazis.Glucocorticoizi utilizaţi topic caracteristici farmacoterapice • Cei cu potenţă crescută sunt indicaţi în: – dermatoze inflamatorii severe: eczeme severe. . Se administrează pe termen scurt şi pe o suprafaţă redusă.

fungice.reacţii adverse • administrare prelungită şi/sau cu doze mari → insuficienţă cortico-suprarenală ( administrare de ACTH discontinuu).apariţia sindromului Cushing. • favorizează miopatiile. • favorizează hiperglicemia → diabet zaharat.corticodependenţă (scăderea treptată a dozelor). • scăderea imunităţii → creşterea susceptibilităţii la infecţii microbiene. . parazitare. virale. • favorizează apariţia ulcerului gastric sau duodenal. ateroscleroza. .Glucocorticoizi . . • favorizează osteoporoza.

reacţii adverse • produc retenţie hidro-salină şi hipokaliemie → edeme. . insuficienţă suprarenală la nou-născut.Glucocorticoizi. favorizează infecţiile locale (aplicare < 4 săptămâni). delir. creşterea PIO. agitaţie. • utilizarea la copii poate declanşa convulsii (stimulare SNC). dezorientare) • figurează pe lista substanţelor dopante !!! • aplicaţiile pe piele → subţierea tegumentelor. • colirele. perforarea corneei. HTA (regim hiposodat). la utilizare îndelungată → cataractă. • produc unele efecte neuro-psihice (euforie. • efecte teratogene.

Glucocorticoizi . • Hipertiroidism • Sarcină (trimestrul I). • Diabet zaharat. • Infecţii.contraindicaţii • Ulcer peptic. Miastenia gravis !? .

hemostatice . creme • Antiseptice. anestezice locale.asocieri • În preparate de uz topic – Unguente. unguente uz rectal • Antibiotice.Glucocorticoizi . antibiotice – Colire • Vasoconstrictoare • Antibiotice – Picături auriculare. nasale • Anestezice locale. AINS – Supozitoare.