Aspectos celulares e moleculares da inflamação

Danilo Mesquita Jr., Júlio A. Pereira Araújo
Reumatologistas

Tânia Tieko Takao Catelan, Alexandre Wagner Silva de Souza, Neusa Pereira da Silva, Luis Eduardo C. Andrade
Reumatologistas

Wilson de Melo Cruvinel
Prof. Assistente de Imunologia dos cursos de Biomedicina e Medicina, Diretor do Departamento de Biomedicina da PUC-Goiás

Numeração de páginas na revista impressa: 66 à 81 Introdução A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória. A inflamação é um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis, apresentando como sinais clínicos característicos rubor, calor, edema, dor e prejuízo funcional. A finalidade do processo inflamatório é remover o estímulo lesivo e iniciar a recuperação tecidual local. Durante a inflamação vários sistemas bioquímicos, como o sistema do complemento e da coagulação, são ativados auxiliando no estabelecimento, evolução e resolução do processo. Adicionalmente, várias substâncias solúveis de meia vida curta são liberadas, exercem sua ação e são degradadas no sítio inflamatório. Em geral, o sucesso na remoção do estímulo lesivo leva à conclusão do processo e término da resposta aguda, ensejando o processo de reparo tecidual completo. Nesse processo predominam elementos da resposta imune inata, mas podem participar também linfócitos, plasmócitos e anticorpos. Na inflamação crônica, em geral ocasionada por persistência do estímulo nóxico, o processo inflamatório se mantém e sofre alterações qualitativas, caracterizadas por mudança progressiva nos elementos celulares e solúveis que infiltram o tecido. Ocorre maior envolvimento da imunidade adquirida, de células imunocompetentes, macrófagos e fibroblastos. Aumentam as probabilidades de que a reconstituição não seja completa. A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular que tem início imediatamente após o dano e envolve basicamente a microcirculação. Em condições basais apenas uma fração dos capilares que compõem a rede tecidual estão pérvios, entretanto após uma agressão ocorre vasodilatação local e recrutamento da maioria dos capilares da rede, seguida de aumento da permeabilidade capilar. O aumento imediato da perfusão tecidual e da permeabilidade é mediado por aminas vasoativas, histamina e serotonina, que são liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão. Inicialmente, saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas, constituindo o transudato posteriormente saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio, constituindo um exsudato. A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água, levando à marginalização dos leucócitos, que

Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias como IL-1. as células endoteliais são adaptadas a expressar altos níveis de moléculas de adesão da família das inas (ina E e ina P). permitindo o reparo da lesão. Saem também para o espaço extravascular e são ativados componentes do sistema do complemento. o endotélio local tornase ativado e os endoteliócitos passam a expressar moléculas de superfície que colaboram para a maior aderência dos leucócitos e eventual migração destes para os tecidos. sendo observada concomitância de destruição e reparo tecidual. Na inflamação crônica o tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado constituído por células mononucleares (monócitos. na presença de subprodutos de microrganismos (e. Nas doenças ditas autoimunes. denominada diapedese. substâncias químicas como a sílica. tais como bactérias intracelulares como Mycobacterium tuberculosis. A permanência do agente lesivo leva à cronificação do processo inflamatório.. e mesmo agentes físicos.passam a circular junto ao endotélio. TNF-a e quimiocinas. Concomitantemente. as células se concentram no centro do vaso onde há menos resistência com a parede vascular e a velocidade do fluxo é maior. Na inflamação aguda as principais células são os neutrófilos e os macrófagos. não se conhece a causa da cronificação do processo inflamatório. é direcionada pela presença de um gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio inflamatório. Migração dos leucócitos: moléculas de adesão Em condições normais de fluxo sangüíneo. No tecido. molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de adesão da célula vascular (VCAM-1).g. A expressão dessas moléculas é resultado do processo de ativação do endotélio que ocorre em condições de lesão tecidual. sinais de angiogênese e fibrose (Quadro 1). De modo geral. as células buscam remover o patógeno por meio de sua capacidade fagocitária.LPS) ou mediante contato com fatores provenientes da resposta inflamatória como componentes das . a quantidade de células aumenta e as células colidem mais freqüentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de ligar aos leucócitos. como a radiação ultravioleta e traumas repetitivos. Quando há dilatação do vaso a velocidade do fluxo sangüíneo diminui. macrófagos e linfócitos). lipopolissacáride . A migração de células circulantes para os tecidos. do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulação. como a artrite reumatóide. Os estímulos persistentes que induzem a cronificação do processo inflamatório podem ser de diversas naturezas.

A dinâmica de produção das moléculas de adesão varia de minutos a horas. mediadoras da adesão entre leucócitos e células endoteliais. quimicamente atraentes para os leucócitos.cascatas do complemento. fazendo com que os neutrófilos rolem na parede do vaso impelidos pelo fluxo sangüíneo (Figura 1b). Entre os fatores quimiotáticos destacam-se fragmentos de fibrina. ICAM-1 e VCAM-1. bem como entre leucócitos e as proteínas da matriz extracelular. C3a e C4a). TNF-a) e mediadores como a histamina e o leucotrieno B4. o primeiro contato das células com o endotélio ativado é mediado pela interação das inas P e E no endotélio à mucina presente na superfície do granulócito. Estas últimas por sua vez são caracterizadas por domínios extracelulares relacionados à família das imunoglobulinas e induzidas no endotélio ativado (ICAM-1. . O contato das células com a parede endotelial aumenta a exposição dos leucócitos aos fatores quimiotáticos presentes no endotélio ativado ou às quimiocinas que se difundem no sangue a partir do tecido lesado. Essas ligações são de dissociação rápida. de baixo peso molecular. Outras moléculas. coagulação. VCAM-1). no endotélio em repouso (ICAM-2) e nos leucócitos ativados (PECAM). grupo de citocinas secretadas por diferentes tipos celulares e responsáveis por direcionar as células para o foco inflamatório. Concomitantemente. As integrinas leucocitárias interagem por meio de adesão forte às moléculas de adesão intercelular (ICAMs). compostas por uma cadeia a e uma cadeia b. mediadores dos mastócitos. citocinas (IL-1. As integrinas são proteínas heterodiméricas. entre outros. demandam estimulação de horas para sua síntese. resíduos do metabolismo bacteriano como os peptídeos n-formilados. como a ina E. Algumas moléculas encontram-se no citosol sobre a membrana de vesículas secretórias intracitoplasmáticas (corpos de Weibel-Palade) que rapidamente se fundem à membrana plasmática quando a célula é estimulada como no caso da ina P. A ligação da integrina a seu ligante é primordial para que ocorra a migração dos leucócitos para os tecidos e a afinidade dessa ligação é regulada por diversos estímulos. presentes no endotélio ativado. subprodutos do complemento (C5a. Deste modo ocorre estímulo adicional que promove a movimentação celular intermediado por mediadores. As combinações das diferentes cadeias a e b produzem dímeros com distintas propriedades de ligação e que se expressam em diferentes tipos celulares. Tomando como exemplo um neutrófilo. a ina L de expressão constitutiva nos neutrófilos liga-se ao conjunto de mucinas na superfície do endotélio. Na Figura 1a estão esquematizadas algumas moléculas de adesão e os respectivos ligantes. fatores solúveis plaquetários. São também importantes as quimiocinas. localizadas na superfície celular. As integrinas expressam uma cadeia b conservada (b1 ou CD29 e b2 ou CD18) associada a uma cadeia a variável. colágeno.

as integrinas. as quais ativam as células endoteliais das vênulas a expressarem inas. As inas mediam a adesão fraca dos neutrófilos.Migração dos leucócitos para o sítio inflamatório.Figura 1 . Os monócitos e linfócitos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infecção. ligantes para integrinas e quimiocitocinas. Os macrófagos. a adesão forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migração dos neutrófilos para o foco inflamatório. estimulados pelos indutores da resposta inflamatória produzem citocinas como TNF e IL-1. .

H1. Mediadores da resposta inflamatória Os mediadores da resposta inflamatória são variados e derivam tanto de precursores plasmáticos quanto de células. A etapa de extravasamento e migração leucocitária é dependente da ação das quimiocinas como. e em receptores NK2. Os receptores B1 são pouco expressos na maioria dos tecidos em condições normais. VIP (vasoactive intestinal peptide). ao passo que MCP-1 recruta monócitos. como as citocinas IL1. radicais livres de oxigênio. neurocinina A. somatostanina e encefalinas. A substância P e as neurocininas atuam nos receptores NK1. . no caso de serem microrganismos. induzindo broncoconstrição. direcionada pelo gradiente crescente de produtos quimiotáticos e facilitada pela interação das integrinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina e a fibronectina. os macrófagos e neutrófilos reconhecem o elemento indutor do processo inflamatório e. incluindo produtos de clivagem de precursores. Outro grupo de moléculas importantes no processo inflamatório são os neuropeptídios. células T. por exemplo. H1 promove a contração da musculatura lisa de vários órgãos e aumento da permeabilidade dos capilares venosos (drogas genericamente conhecidas como anti-histamínicas bloqueiam estes receptores). Conseqüentemente ocorre a migração das células aderidas para o tecido adjacente a partir de movimentos ativos. aumentando o fluxo sangüíneo e a permeabilidade vascular. Uma vez no foco inflamatório. broncoconstrição e estimulação de receptores algésicos. óxido nítrico e derivados do ácido araquidônico (Quadros 2 e 3). Os receptores B2 são constitutivos e medeiam o aumento da permeabilidade e do fluxo sangüíneo. A substância P e o CGRP têm efeitos pró-inflamatórios e são responsáveis pela inflamação neurogênica. H2 e H3. substâncias pré-formadas. H2 aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias aéreas e H3 afeta principalmente a síntese de histamina e sua liberação por mastócitos e basófilos. substância P. mas são rapidamente induzidos em condições patológicas por vários estímulos pró-inflamatórios. IL-8 e MCP-1.A ativação mediada pelas quimiocinas induz alterações nas configurações das integrinas sobre a superfície dos leucócitos permitindo a ligação aos ligantes expressos no endotélio e gerando interações estáveis e prolongadas que imobilizam os neutrófilos e promovem sua aderência à parede do vaso. IFN-g e TNF-a. A histamina exerce os seus efeitos fisiológicos mediante interação com três diferentes tipos de receptores da célula-alvo. A bradicinina faz parte da família de peptídeos gerados no plasma por ação de enzimas em substratos chamados cininogênios. que são produzidas nos locais de infecção e se ligam aos proteoglicanos na matriz extracelular e em moléculas similares na superfície das células endoteliais. produtos de cascatas de ativação. realizam fagocitose e são ativados para posterior destruição dos patógenos englobados. NK e células dendríticas mais tardiamente. CGRP (calcitonin gene-related peptide). A IL-8 é liberada por macrófagos ativados e atrai neutrófilos que são estimulados a penetrar no tecido inflamado.

As quimiocinas podem ser constitutivas ou induzidas. responsáveis pela movimentação dos leucócitos. gerando as prostaglandinas. e a família CXC. hiperalgesia e vasodilatação. Ademais contribuem para contração ou relaxamento da musculatura lisa e potencialização de edema. por exemplo. sendo classificadas em famílias com base no número e localização dos resíduos de cisteína N-terminais. São pequenos polipeptídios de 8 a 12 kDa que contêm duas pontes dissulfeto internas. manutenção da função renal. leucotrienos e PAF (platelet activating factor). Cerca de 50 quimiocinas diferentes já foram identificadas. A inflamação fornece sinais que são fundamentais para que os linfócitos sejam ativados iniciando a resposta imune específica e formando assim um elo de ligação entre a imunidade inata e adquirida. na qual esses resíduos são separados por um aminoácido. a IL-8. Também atuam em processos fisiológicos como na manutenção da integridade do epitélio das mucosas. principalmente . As duas principais famílias são a das quimiocinas CC. induzindo febre. a partir do sangue. contração do útero durante o parto) e do crescimento e da morte celular. como. As constitutivas são produzidas normalmente em vários tecidos e recrutam leucócitos. Quimiocinas As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas.Os mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico são produzidos como conseqüência da ativação de fosfolipases que clivam os fosfolípides constituintes da membrana celular. incluindo sua migração para locais de inflamação tecidual. reprodução (sobrevivência do feto. nas quais resíduos de cisteína são adjacentes. implante de ovo. As prostaglandinas têm funções inflamatórias.

Níveis elevados de IL-8 têm sido relatados em várias condições inflamatórias sistêmicas como a sarcoidose e a sepse. mas. CXCR6). Têm sido identificados polimorfismos em genes que codificam as quimiocinas. A maior variedade de receptores é observada em linfócitos T e sua expressão pode definir subtipos de linfócitos T. CCR9. bem como a infecções e doenças auto-imunes. para esses tecidos na ausência de inflamação. Níveis teciduais aumentados de IL-8 e anticorpos séricos contra esta quimiocina parecem estar elevados na colite ulcerativa em atividade. Durante um processo inflamatório os neutrófilos são uma das primeiras células a deixar a vasculatura e migrar para o tecido. liberação de espécies reativas e alteração na afinidade das integrinas presentes na superfície celular.linfócitos. Quimiocinas têm sido relacionadas ao desenvolvimento de metástases tumorais e. enquanto outras exercem um efeito antiangiogênico. CCL5/RANTES e CXCL10/IP-10 têm sido encontrados no sistema nervoso central de pacientes com esclerose múltipla e em modelos experimentais desta doença. enquanto os níveis de CCL2/MCP-1 foram significativamente menores quando comparados a controles assintomáticos. Foi observada elevada expressão de quimiocinas em biópsias de glândulas salivares menores de pacientes com síndrome de Sjögren. pacientes com esclerose múltipla ativa apresentaram níveis elevados de CXCL10/IP-10 no líquor. contribuindo na resposta imune adaptativa e/ou na patogênese de várias doenças. são as células circulantes mais abundantes do sistema imune e atuam nas fases precoces da resposta inflamatória. Em um trabalho recente. são os principais co-receptores para certas cepas do vírus da imunodeficiência humana (HIV). CCL3/MIP-1a. sabe-se atualmente que as quimiocinas desempenham papel crucial na movimentação das células mononucleares pelo corpo e sua migração para os tecidos. Os receptores de quimiocinas podem ser específicos para determinadas quimiocinas (e. à inibição do crescimento de células tumorais. o que poderia interferir na sua função. Níveis elevados de CCL2/MCP-1. ou células polimorfonucleares.g. Alguns receptores de quimiocinas. Acredita-se que as quimiocinas também desempenhem papel importante na hematopoiese. Ações biológicas das quimiocinas Inicialmente estudadas devido ao seu importante papel nos processos inflamatórios.. como a artrite reumatóide e a esclerose múltipla. CCL4/MIP-1b. Por exemplo. Além das funções como agente quimiotático de leucócitos. Já foram identificados 11 receptores diferentes para quimiocinas CC (CCR1 a CCR11) e 7 para quimiocinas CXC (CXCR1 a CXCR7). Algumas quimiocinas estão envolvidas na angiogênese por seu efeito quimiotático sobre células endoteliais. comumente. um mesmo receptor pode ligar várias quimiocinas do mesmo grupo. entre eles o CCR5. As quimiocinas induzidas (ou inflamatórias) são produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutam leucócitos para locais de inflamação. A ligação entre quimiocinas e receptores inicia uma complexa cascata de sinalização que gera respostas quimiotáticas. os estudos com as quimiocinas e seus receptores estão revelando outros importantes papéis para estas moléculas. Neutrófilos Os granulócitos neutrófilos. células dendríticas e células de Langerhans. a deleção de 32 nucleotídeos na variante polimórfica CCR532 torna os seus portadores resistentes à infecção pelo HIV. atraídos por quimiocinas e mediadores inflamatórios como IL-8 e INF-g liberados pelas células . contraditoriamente. Os receptores das quimiocinas são receptores acoplados a proteína G com sete domínios transmembrana presentes na superfície celular. Os receptores de quimiocinas são expressos em leucócitos. degranulação.

receptores para opsoninas. Diversos estudos indicam que as NETs estão presentes em grande quantidade em sítios inflamatórios e. muitas das quais presentes na membrana fagolisossomal de fagócitos ativados e sua função é reduzir o oxigênio molecular a intermediários reativos do oxigênio. Grânulos secundários: apresentam componentes secretados especificamente por neutrófilos. A fusão do fagossomo com o lisossomo resulta no fagolisossomo onde se dá a destruição do microrganismo. que reconhecem padrões moleculares associados com patógenos (PAMPs) presentes na superfície dos microrganismos. Grânulos primários: também conhecidos como grânulos azurófilos. receptores para Fc de IgG e receptores para C3b. macrófagos e mastócitos. Grânulos terciários: as principais proteínas secretadas são as catepsinas e as gelatinases. Outra via de ação neutrofílica é mediada por grânulos secretados no meio extracelular. A deficiência em componentes desse sistema de membrana ocasiona deficiência grave na capacidade de destruição de determinadas bactérias pelos fagócitos. sendo responsável por uma importante imunodeficiência primária denominada doença granulomatosa crônica. além de atuarem ativamente sobre os microrganismos. A migração é orientada pelo gradiente de concentração de mediadores (mecanismo denominado quimiotaxia) que são reconhecidos por receptores de superfície dos neutrófilos. e pelos produtos C3a e C5a do complemento. pelo processo de degranulação. O microrganismo ou partícula estranha fagocitada é mantido dentro de um vacúolo denominado fagossomo que se funde com uma vesícula denominada lisossomo. proteína de aumento da permeabilidade bacteriana e as catepsinas G 2. A capacidade fagocitária dos neutrófilos é estimulada por receptores Toll-like. .endoteliais ativadas. As NETs são formadas por componentes dos grânulos e componentes nucleares que “ desarmam” (anulam fatores de virulência) e destroem bactérias extracelulares (Figura 2). Esta interação favorece o deslocamento dos neutrófilos pela matriz extracelular e sua rápida chegada ao sítio inflamatório. Existem três classes de grânulos liberados por estas células: 1. Os neutrófilos podem alcançar o sítio inflamatório em cerca de uma hora após a lesão tecidual e são os principais componentes do pus (o que dá sua característica branco-amarelada). também chamadas de “ armadilhas extracelulares neutrofílicas” (NETs). defensinas. como a mieloperoxidase. sendo a lactoferrina o principal exemplo 3. principalmente em casos de infecção bacteriana. O chamado sistema de oxidase dos fagócitos é composto por múltiplas subunidades enzimáticas. rica em enzimas proteolíticas e oxidativas que conferem aos fagócitos sua capacidade microbicida. Além da liberação de fatores antimicrobianos no meio extracelular. servem também como uma barreira física que impede sua disseminação. estudos recentes mostram que os neutrófilos podem gerar fibras extracelulares. que são bastante tóxicos para bactérias. além do rápido recrutamento de neutrófilos para o sítio inflamatório há também grande aumento na sua produção. contêm mediadores importantes no combate bacteriano geral. Durante a fase aguda da inflamação. elastase neutrofílica.

estimulando assim a resposta mediada por células T. atuando como verdadeiras sentinelas desses locais. pois o primeiro estágio da inflamação é dominado por granulócitos neutrófilos. 2004). juntamente com as células dendrídicas e os linfócitos T gd. Macrófagos São células teciduais originadas de uma população específica de células sangüíneas denominadas monócitos. Este mecanismo de fagocitose é dependente da expressão da molécula CD31 (PECAM-1). IL- . tais como IL -1. sendo atraídos por mediadores inflamatórios pelo mecanismo de quimiotaxia. IL-6. atuam ativamente como células apresentadoras de antígenos durante um processo inflamatório. muitos dos quais são ingeridos por macrófagos quando mortos ou envelhecidos.Figura 2 . Os monócitos sangüíneos. osso. que possuem meia vida curta. Após migrar do meio intravascular para o tecido eles se diferenciam em macrófagos. tecido neural. pois após a fagocitose podem processar e apresentar antígenos via moléculas de MHC. Na vigência de invasão microbiana ou dano tecidual serão. mostrando neutrófilos liberando as NETs ao seu redor (Volker Brinkmann et al. os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos. Os macrófagos são células capazes de exercer funções diversas. fígado. mas atuam também como indutores da reposta adaptativa. uma das primeiras categorias de células a reconhecer e apresentar o antígeno às células da resposta imune adaptativa.Imagem de microscopia eletrônica. assim como os neutrófilos. O processo de remoção de restos necróticos é realizado pelos chamados ” macrófagos da limpeza” . Também potencializam as repostas de células T e B via expressão de moléculas coestimulatórias e liberação de citocinas pró-inflamatórias. Além de participarem dos mecanismos de limpeza. como pulmão. Outra função importante exercida pelos macrófagos é a remoção de debris necróticos.. capazes de engolfar e ingerir patógenos e debris celulares. A remoção de resíduos celulares é fundamental para manutenção da homeostasia na inflamação crônica. Fazem parte do repertório de defesa da imunidade inata. mostrando as NETs atuando sobre bactérias e cortes ultrafinos. baço e tecido conjuntivo. Nestes locais os macrófagos vão atuar ativamente na defesa e manutenção da homeostase local. Os monócitos e os macrófagos são células fagocíticas eficientes. que irão se localizar em regiões estratégicas. podem ser recrutados para sítios inflamatórios. Ao contrário dos neutrófilos.

são resistentes a esses métodos de digestão e permanecem vivos nos fagossomas de macrófagos por muito tempo. com conseqüente produção dos mediadores inflamatórios. especialmente na presença de INF-g. também atuam tardiamente nos mecanismos de limpeza e reparo tecidual. gerando radicais altamente reativos. esses danos normalmente são limitados em extensão e duração e são reparados após eliminação do estímulo causal. Entretanto. como o peroxinitrito. Juntamente com os linfócitos e fibroblastos que se acumulam ao seu redor. ativação celular. apresentação de antígenos e estimulação do reparo tecidual. Os danos teciduais causados por um processo inflamatório normalmente são mediados pelas ações do sistema imune contra um determinando imunógeno e os produtos antimicrobicidas liberados por macrófagos e neutrófilos. mas pode ser induzida após ativação via receptores Toll-like em repostas a produtos bacterianos. importantes para morte microbiana no fagossomo (Figura 4). mediada tanto pelos intermediários reativos do oxigênio. Esta enzima não é encontrada em macrófagos em repouso. que é produzido por ação da enzima chamada sintetase do óxido nítrico indutível. alguns microrganismos. formação de novos vasos . essas células se tornam grandes e multinucleadas (células gigantes). Os macrófagos teciduais ativados. síntese de colágeno (mediada pela ação do TGF-b e do fator de crescimento derivado de plaquetas). Numa tentativa de controlar o processo infeccioso. Os macrófagos possuem uma maquinaria de digestão intracelular muito potente.12 e TNF-a.Características gerais dos macrófagos na resposta inflamatória com ênfase para a fagocitose. que nada mais são que uma alternativa do organismo para impedir a disseminação do microrganismo. como o Mycobacterium tuberculosis. Figura 3 . produzindo citocinas e fatores de crescimento que levam à proliferação de fibroblastos. bem como outras citocinas e quimiocinas importantes (Figura 3). No fagolisossomo o NO pode se combinar com o peróxido de hidrogênio ou com o ânion superóxido. Os intermediários reativos do nitrogênio têm como principal representante o óxido nítrico (NO). como pelos intermediários reativos do nitrogênio. além da ação pró-inflamatória em determinado momento da reposta. as células multinucleadas formam os granulomas. Entretanto.

Durante a inflamação seu número pode aumentar na corrente sangüínea e eles podem então ter acesso aos sítios inflamatórios ou sítios de infecção por helmintos em reposta à ação de quimiocinas. CCL24 (eotaxina-2). A proteína básica principal (PBP). Uma vez ativados.e substituição do tecido lesado por tecido conjuntivo (fibrose). Eosinófilos Os granulócitos eosinófilos são células importantes no combate a infecções no geral. denominado de degranulação. Eles produzem e armazenam muitos grânulos protéicos secundários antes de sair da medula. Esses grânulos são liberados após ligação cruzada do receptor para porção Fc da IgE (FceRI) com a IgE ligada ao antígeno alvo. respiratório e geniturinário. como do trato gastrointestinal. peroxidase eosinofílica (PE) e proteína catiônica eosinofílica (PCE) são os principais componentes dos grânulos liberados por estas células (Figura 5). Seu conteúdo possui grande potencial citotóxico sobre parasitas. São também importantes mediadores nas reações alérgicas e asma. A proteína catiônica eosinofílica é uma . CCL5 (RANTES) e leucotrienos (LT). tanto mediada por citocinas quanto por moléculas de superfície (CD40 CD40L). os eosinófilos induzem ativamente inflamação e combatem a infecção por parasitas.Papel dos macrófagos na inflamação: aumento da produção de intermediários reativos de oxigênio e nitrogênio pela interação com linfócitos Th1 e NKT. como CCL11 (eotaxina-1). Os eosinófilos se desenvolvem e maturam na medula óssea. GM-CSF e IL-3) que irão aumentar seu potencial efetor. Nesses sítios infecciosos e/ou inflamatórios eles são ativados por citocinas Th2 (IL-5. Após a maturação. A produção e liberação do conteúdo dos grânulos catiônicos eosinofílicos é um dos mecanismos importantes neste processo. sendo sua ação antiparasitária (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo. podendo ser encontrados em maiores números nas regiões de mucosas. mas pode também causar lesão e morte tecidual. os eosinófilos circulam pela corrente sangüínea em pequenas quantidades. Figura 4 .

IL-13 e TNF-a. serosas e pele. supressão da produção de anticorpos pelas células B. onde desempenham um papel primordial nas reações inflamatórias agudas (Soter et al. LTE4) e as prostaglandinas (PGE2). mas podem também causar lesão e morte tecidual. da medula óssea. Embora alguns desses agentes provoquem a liberação de mediadores pela destruição dos mastócitos. tais como: a inibição da proliferação de células T. Os mediadores pré-formados incluem a histamina. IL-2. muitos causam a liberação dos mediadores por ativação celular e sem dano detectável. proteinases e . dentro e próximos a nervos periféricos. Os eosinófilos também produzem uma variedade de citocinas que irão contribuir para o processo inflamatório. Mastócitos Os mastócitos são células mononucleares. Figura 5 . serotonina.. e está envolvida também no remodelamento dos nervos periféricos. Portanto. Estes incluem: interação de antígenos específicos com receptores em sua superfície produtos sintetizados durante a ativação do complemento substâncias básicas. causando morte celular por apoptose e necrose. Enzimas. b). incluindo algumas derivadas de leucócitos e venenos de animais certos neuropeptídeos e diversos agentes físicos (trauma mecânico. os mastócitos podem interagir com células e elementos de vários tecidos. e fatores de crescimento. outros mecanismos efetores merecem destaque. recrutando leucócitos circulantes. órgãos e cavidades do corpo. Além da ação dos grânulos eosinofílicos. como a elastase. como a liberação de mediadores lipídicos próinflamatórios como os leucotrienos (LTC4. IL-6. em associação a vasos sangüíneos e linfáticos. derivados de células progenitoras hematopoiéticas CD34 positivas. como TGF-b.Mecanismo de citotoxicidade celular dependente de anticorpo realizado por eosinófilos. A PBP induz a degranulação de mastócitos e basófilos. Os mastócitos ativados liberam mediadores potentes capazes de aumentar a permeabilidade vascular e induzir a expressão de moléculas de adesão. Vários estímulos podem induzir os mastócitos a liberarem mediadores biologicamente ativos. IL-5. entre as quais se listam IL-1. teciduais. o que permite graus específicos de diferenciação de acordo com as características particulares dos microambientes (Kitamura et al. As proteínas catiônicas eosinofílicas criam poros na membrana da célula alvo. e em certas espécies. calor e frio). bem como macrófagos. 1983). podendo apresentar ações diversas.. dentro das cavidades pleural e peritoneal. contribuem como mecanismos de remodelação tecidual. LTD4.ribonuclease com propriedade antiviral. IL-8. A peroxidase eosinofílica forma intermediários reativos do oxigênio e do nitrogênio que irão promover o estresse oxidativo no alvo. Os grânulos eosinofílicos liberados após ligação cruzada do receptor para porção Fc de IgE (FceRI) com a IgE ligada ao antígeno-alvo (helmintos) possuem grande potencial citotóxico sobre os parasitas. IL-4. permitindo a entrada de outras moléculas citotóxicas dentro da célula. fator de crescimento derivado de plaquetas e fator de crescimento de vasos endoteliais. Os progenitores migram pela corrente sangüínea para os tecidos periféricos e têm seu processo de diferenciação finalizado nos tecidos alvo. e assim contribuindo para a fase precoce da inflamação. indução de degranulação de mastócitos e estímulo a fibroblastos para secreção de muco e glicosaminoglicanos. como mucosas. Os mastócitos estão estrategicamente localizados e são particularmente abundantes em áreas de contato com substâncias exógenas. 1987 a.

que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia. podem rapidamente. IL-13. da secreção de muco. Após o estímulo. Camundongos deficientes em mastócitos são menos eficientes em eliminar as infecções e são mais susceptíveis à morte por infecção bacteriana aguda do peritônio do que animais sem deficiência. aumento da motilidade gastrointestinal e broncoconstrição. TNF-a (Tumor Necrosis Factor). ocorre a degranulação e liberação de mediadores pré-formados. IL-4. Além das reações de hipersensibilidade. como o fator ativador de plaquetas (PAF) e derivados do ácido araquidônico. resultando em ativação. também podem ativar os mastócitos. como receptores Toll-like (TLRs) 1. IL-8. IL-10. Como exemplo. O receptor CD48 se liga ao Fim H. nas infecções parasitárias e bacterianas. basófilos). Mediadores solúveis derivados de agentes infecciosos.Ativação dos mastócitos a partir de interações com microrganismos. como bactérias e parasitos ou seus produtos. que são opsonizados pelo iC3b e são reconhecidos pelo receptor CR3 expresso na membrana dos mastócitos. 4 e 6 e receptores específicos. seguida posteriormente da liberação de mediadores neoformados. Os microrganismos. levando à liberação de mediadores.proteoglicanos e os neoformados mediadores lipídicos. Os mastócitos também sintetizam uma série de interleucinas e fatores de crescimento. tais como os lipopolissacárides (LPS). IL-14. com conseqüente eliminação do microrganismo (Figura 6). os mastócitos têm participação também em processos neoplásicos. IL16. A liberação dos mediadores pelos mastócitos induz a migração de células inflamatórias (neutrófilos e macrófagos). quimiotaxia (neutrófilos. interagem com receptores específicos na superfície dos mastócitos. O exemplo clássico do envolvimento dos mastócitos está nas reações alérgicas em que. A grande variabilidade do número de mastócitos em diversos sítios anatômicos e as evidências de sua degranulação têm sido observadas em um amplo espectro da resposta imune inata e adaptativa (incluindo a produção de citocinas com função imuno-reguladora) bem como em grande número de patologias relacionadas às doenças. sendo que os efeitos desses produtos microbianos podem ser extremamente variáveis. ao contato com o alérgeno. microrganismos podem ser opsonizados por produtos gerados pela ativação do sistema complemento como o C3a e C5a. Figura 6 . conjuntamente com o seu equivalente circulante. GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor) e SCF (Stem Cell Factor). como toxinas e constituintes da parede celular dos microrganismos. temos a bactéria Salmonella typhimurium e o parasita Schistosoma mansoni. IL-5. Um papel protetor importante desempenhado pelos mastócitos na resposta imune inata é o combate às infecções bacterianas. que ativam os mastócitos. resultando em ativação e liberação de mediadores responsáveis em promover a permeabilidade vascular. . 2. Os mastócitos possuem múltiplos mecanismos para detectar invasões bacterianas. como IL-3. expresso nas bactérias Escherichia coli. como o CD48 presentes na membrana celular. levando à morte da bactéria. com conseqüente liberação de mediadores. desencadear o mecanismo de hipersensibilidade do tipo I por apresentarem o receptor de alta afinidade para a IgE (FceRI). O papel protetor nesse ambiente depende do influxo de neutrófilos para o peritônio mediado pelo TNF-a liberado pelos mastócitos. fator de crescimento de fibroblastos. tornando-se assim alvos preferenciais dos mastócitos. o basófilo. Além disso. aumento da permeabilidade vascular. IL-6. como os leucotrienos e as prostaglandinas.

ou de modo mais restrito como na urticária e na rinite alérgica. os mastócitos sintetizam mitógenos e citocinas que ativam os fibroblastos. seus mediadores bioquímicos e as conseqüências biológicas do recrutamento dos mastócitos. Em algumas situações. e pela limitação da lesão inicial pela deposição de fibrina. Classificação da resposta inflamatória A resposta inflamatória é em geral benéfica ao organismo. diferenciação e sobrevida de mastócitos sinoviais. são classificadas de acordo com o mecanismo desencadeador (Quadro 4). doenças auto-imunes da tireóide. Hiperplasia de mastócitos tem sido descrita na membrana sinovial reumatóide. mediado pelo SCF (stem cell factor) e o TGFb1 (transforming growth factor b1). As funções efetoras dos mastócitos na sinóvia sugerem sua participação em diversas vias inflamatórias da artrite. Em sinovites crônicas.enfermidades fibrosantes. As . nas reações alérgicas e nas doenças auto-imunes. urticária crônica. que são substâncias quimiotáticas. As reações de hipersensibilidade imediata (tipo I) são caracterizadas pela presença de IgE e em geral desencadeadas por um antígeno externo (alérgeno). por exemplo. Figura 7 . Os mastócitos também participam da destruição das juntas por indução dos fibroblastos e condrócitos a secretarem metaloproteinases de matriz e por promoção direta e indireta da diferenciação de osteoclastos. pênfigos e aterosclerose. esse processo pode ter conseqüências indesejáveis como. lise pelo sistema do complemento. atraem macrófagos e promovem a angiogênese. incluindo o recrutamento de leucócitos.Visão geral dos eventos associados à ativação dos mastócitos. Vários estudos histológicos têm relatado a presença de mastócitos na sinóvia normal humana. diluição ou neutralização de substâncias irritantes ou tóxicas pelo extravasamento local de fluidos ricos em proteínas. Podem se apresentar de forma sistêmica. a extraordinária complexidade dos mastócitos quando ativados. levando a hiperplasia e formação de tecido inflamatório altamente celular e invasivo (pannus). De fato. asma e reações anafiláticas são exemplos das reações tipo I. incluindo a artrite reumatóide. a participação de mastócitos com atividade quimiotática tem sido relatada em várias condições clínicas auto-imunes. síndrome de Sjögren. de maneira ilustrativa. Uma possibilidade é um aumento do recrutamento de mastócitos e seus progenitores de outros tecidos para o local da junta inflamada. As reações inflamatórias mediadas pelo sistema imune. entretanto. 2005). A presença do SCF na sinóvia parece ter importante função. ativação e hiperplasia de fibroblastos. angiogênese e destruição da cartilagem e do osso (Nigrovic et al. a causa ainda não está bem estabelecida. entretanto. suas vias de transdução de sinal. doenças auto-imunes e na inflamação da sinóvia reumatóide. tanto na ativação como no crescimento. A Figura 7 mostra. esclerose sistêmica. resultando na eliminação de microrganismos por fagocitose. envolvendo múltiplos órgãos. As rinites alérgicas. também denominadas reações de hipersensibilidade. A interação entre o alérgeno e a IgE pré-formada e pré-fixada a receptores de superfície de mastócitos e basófilos resulta na liberação de mediadores como histamina e na síntese de mediadores lipídicos como os derivados do ácido araquidônico.

nefrite. macrófagos e monócitos. eritema nodoso. Exemplos clássicos de reação do tipo IV são a tuberculose e a hanseníase em sua forma tuberculóide. estímulo ativador e tecidos adjacentes FGF: fator do crscimento de fibroblastos VEGF: fator de crescimento do endotélio vascular SCF: fator de célulatronco TGF-b: fator do crescimento transformador-b TNF-a: fator de necrose tumoral a IL: interleucina LT: leucotrieno PAF: fator ativador de plaquetas PG: prostaglandina MHC: complexo de histocompatibilidade principal GM-CSF: fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos. membrana basal de glomérulos e articulações. como anticorpos monoclonais e proteínas recombinantes. o que inclui IgM. Terapia biológica e inflamação Agentes biológicos são compostos de origem biológica. pneumonite e artrite. As reações do tipo IV.conseqüências biológicas da ativação dos mastócitos variam conforme os subtipos dos mastócitos. As reações tipo III são causadas pela formação de imunocomplexos (IC) antígenoanticorpo. O fato de a resposta humoral causar dano em vez de proteção depende da natureza do antígeno e do isotipo da imunglobulina formada. Vasculite de células gigantes e arterite de Takayasu também parecem decorrer de mecanismos relacionados a hipersensibilidade do tipo IV. Os IC circulantes podem se depositar em vasos. são mediadas por linfócitos T. Linfócitos T citotóxicos (CD8) causam dano tecidual direto enquanto linfócitos T auxiliadores (CD4) secretam citocinas que ativam e recrutam T citotóxicos. que se depositam nos tecidos e ativam o sistema complemento. levando à ativação do complemento e resultando em inflamação tecidual. ou de hipersensibilidade tardia. vasculite. com sucesso. receptores de membrana e componentes do sistema complemento. Esse tipo de reação de hipersensibilidade é encontrado em várias doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico e formas graves de artrite reumatóide. Os macrófagos são os responsáveis pela magnitude da lesão tecidual e pela formação de granulomas característicos da persistência do agente infeccioso ou corpo estranho. Agentes biológicos contra IL1 O anakinra é um análogo recombinante não glicosilado do antagonista do receptor da IL-1 (IL-1Ra) humano. monócitos e macrófagos. Os mecanismos de dano associados com as reações de tipo II incluem: 1) lise de células que apresentam o antígeno na sua superfície por ativação do sistema complemento 2) destruição por células NK que apresentam receptores Fc para IgG e realizam citotoxicidade mediada por anticorpo e 3) liberação de enzimas líticas e citocinas por neutrófilos e macrófagos ativados pela ligação de receptores Fc para IgG. Os principais alvos dos anticorpos monoclonais e proteínas recombinantes são citocinas pró-inflamatórias. O IL-1Ra é um antagonista competitivo do receptor da . São freqüentemente empregados. As reações do tipo II dependem da produção de anticorpos das classes IgG e IgM contra um dado antígeno. para minimizar o processo inflamatório em diferentes doenças auto-imunes. podendo ser traduzida por exantema. IgA e todas as subclasses de IgG exceto IgG4. desenhadas e modificadas de forma a interagir com moléculas estratégicas na modulação da resposta inflamatória e imunológica. Os anticorpos envolvidos precisam ser capazes de ativar complemento.

Agentes biológicos contra TNFa Os agentes anti-TNFa são os principais medicamentos biológicos utilizados na reumatologia na atualidade. O adalimumabe é um anticorpo monoclonal antiTNFa IgG1 recombinante totalmente humano que tem meia vida prolongada e necessita de administração subcutânea menos freqüente. infliximabe e adalimumabe são agentes bastante estudados e aprovados no tratamento da artrite reumatóide. Todavia. em 2001. o certolizumabe pegol pode ser . O anakinra foi inicialmente estudado na artrite reumatóide. O infliximabe se liga tanto ao TNFa livre quanto ao TNFa ligado à superfície celular. pegsunercepte e onercepte. novos estudos têm demonstrado bons resultados com seu uso em indivíduos com doença de Still do adulto. Diferente do etanercepte. O verdadeiro papel do anakinra na artrite reumatóide ainda está por ser estabelecido. a enzima que libera a forma ativa de IL-1 e IL18 a partir de seus precursores. o infliximabe não se liga ao TNF-b. o infliximabe e o adalimumabe também se mostraram eficazes em algumas situações específicas. O infliximabe é um anticorpo monoclonal anti-TNFa quimérico.citocina pró-inflamatória IL-1. febre familiar do Mediterrâneo. lenercepte. um inibidor sintético da enzima conversora de interleucina (ICE) ou caspase-1. o infliximabe e o adalimumabe. A associação desses agentes antiTNFa ao metotrexato se mostrou mais eficaz que a monoterapia em pacientes com artrite reumatóide. Seus representantes são o etanercepte. Por esse motivo. porém com menor eficácia em alguns pacientes. na síndrome de Schnitzler. e teve sua aprovação pelo FDA (Food and Drug Administration). o que pode proporcionar menor perfil de efeitos colaterais. principalmente após o advento de outros agentes biológicos. inibindo a ligação com seu receptor e evitando os efeitos biológicos do TNFa e do TNFb (linfotoxina).9 horas). para casos refratários a uma ou mais drogas modificadoras de doença na artrite reumatóide (DMARDs). artrite idiopática juvenil. espondilite anquilosante e da artrite psoriática. O etanercepte liga-se a moléculas de TNFa circulantes. outros agentes antagonistas dos efeitos da IL-1 estão em desenvolvimento. No tratamento da doença de Crohn. entre os quais se destacam o receptor solúvel tipo I da IL-1 (sIL1R1). Esses agentes incluem certolizumabe pegol (CDP870). O moderado efeito terapêutico do anakinra surpreendeu os pesquisadores em vista do papel central da IL-1 na fisiopatologia da inflamação na artrite reumatóide. IL-1Trap (proteína de fusão que se liga ao receptor tipo I da IL-1 e à proteína acessória do receptor da IL-1 inibindo-os) e o prainacasan. A meia-vida do anakinra é bastante curta (5. em síndromes auto-inflamatórias (por exemplo. que vem sendo estudado em pacientes com artrite reumatóide e doença de Crohn. Devido a sua meia vida longa. tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome – TRAPS. entre outras. com uma porção de IgG1k humana e uma região murina Fv. O certolizumabe pegol (CDP870) é o fragmento da porção Fab de um anticorpo monoclonal anti-TNFa humanizado ligado ao polietilenoglicol. inibindo seus efeitos biológicos. oriunda de anticorpos murinos neutralizadores de alta afinidade anti-TNFa humano. em diversos ensaios clínicos. O etanercepte é uma proteína de fusão obtida pela ligação do receptor p75 do TNF à fração Fc da IgG por técnicas de biologia molecular. induzindo a lise dessas células por citotoxidade mediada por anticorpos. O IL-1Ra é fisiologicamente produzido em resposta à produção de IL-1 e compete com a IL-1b pela ligação com os receptores da IL-1 do tipo I. Uma segunda geração de agentes anti-TNFa está em avaliação em diferentes estudos. O etanercepte não causa citotoxidade de células que expressam o TNFa. síndrome de MuckleWells). tem ação semelhante à do infliximabe. Anakinra pode ser usado como monoterapia ou em associação com metotrexato. na forma sistêmica da artrite idiopática juvenil. Em tese. Etanercepte. ou seja.

como a proteína C reativa. Recentemente. O lenercepte é uma proteína recombinante de fusão que consiste de dois receptores p55 solúveis do TNFa (domínio extracelular) ligados à fração Fc da IgG1. Agentes biológicos contra IL6 A IL-6 é uma citocina que atua em diferentes células. o fibrinogênio. Entretanto. O eculizumabe é comprovadamente eficaz no tratamento da hemoglobinúria paroxística noturna. os benefícios clínicos desse agente ainda não foram bem descritos. Esse agente não se mostrou eficaz na terapia de indução da doença de Crohn. não se mostrou eficaz na indução de resposta ou na manutenção da remissão. ao mesmo tempo em que diminui a produção de albumina. O pegsunercepte é formado pelo receptor I solúvel p55 monomérico recombinante do TNFa (sTNFr1) ligado ao polietilenoglicol (PEGsTNFr1) para aumentar sua meia vida.administrado mensalmente por via subcutânea. impedindo assim a geração do componente pró-inflamatório C5a e a formação do complexo de ataque de membrana C5b-C9. Apesar de o CDP571 reduzir os níveis de PCR e de IL-6 em pacientes com artrite reumatóide. Bibliografia . Agentes biológicos contra frações do complemento O eculizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-C5 que se liga à subunidade 2b da enzima C5 convertase e bloqueia a clivagem do C5. o lenercepte aumentou a freqüência de reativações. O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado contra o receptor solúvel da IL-6 que inibe os efeitos pró-inflamatórios dessa citocina. da artrite idiopática juvenil e na doença de Castleman. sugerindo participação importante do sistema complemento na patogenia da perda gestacional na síndrome antifosfolípide. Na esclerose múltipla. a proteína amilóide A. Esse agente foi originalmente desenvolvido para o tratamento da artrite reumatóide e da sepse. O pexelizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado de alta afinidade para o componente C5. Esse agente biológico vem sendo estudado em pacientes com infarto agudo do miocárdio. Esses resultados negativos desestimularam mais pesquisas para avaliar a eficácia desse agente anti-TNFa. o lenercepte não foi superior ao metotrexato no tratamento de pacientes com artrite reumatóide e não melhorou a evolução na sepse. O eculizumabe foi estudado em modelo experimental de síndrome antifosfolípide e demonstrou diminuição da freqüência de reabsorção fetal em ratas prenhas em relação ao grupo controle. foi descrito que a IL-6 estimula a produção do peptídeo hepcedina que participa da patogenia de anemia associada a quadros inflamatórios. mas não demonstrou efeito sobre a redução da área do infarto em pacientes submetidos à angioplastia primária e dados sobre seu efeito na redução da mortalidade no infarto agudo do miocárdio são controversos. inibindo também a clivagem deste pela C5 convertase. O onercepte é o receptor solúvel p55 recombinante do TNFa que vem sendo estudado no tratamento da psoríase moderada a grave. O CDP571 é um anticorpo monoclonal humanizado anti-TNFa que foi avaliado em diversos ensaios clínicos em pacientes com doença de Crohn e apesar de bem tolerado. Ensaios clínicos têm demonstrado a eficácia desse agente biológico no tratamento da artrite reumatóide. Esses efeitos resultam na inibição da resposta inflamatória exudativa e da lise celular. Esse agente foi avaliado em pacientes com artrite reumatóide e se mostrou superior ao placebo em estudos fase II. sendo encontrada em altos níveis em diversas doenças inflamatórias. A IL-6 estimula hepatócitos a produzirem proteínas de fase aguda.

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