290CA2D5d01

Endocrinol Nutr.

2010;57(8):381–390

ENDOCRINOLOGÍA Y NUTRICIÓN
www.elsevier.es/endo

´ REVISION

La resistencia a la insulina como mecanismo de adaptacion durante ´ la evolucion humana ´
W. Ricartà y J.M. Fernandez-Real ´
Servicio de Diabetis, Endocrinologia i Nutricio, Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta, Institut d’Investigacio ´ ´ Biomedica de Girona, Centro de Investigacion Biomedica en Red, Fisiopatologı de la Obesidad y Nutricion, Girona, Espana ´ ´ ´ ´a ´ ˜ Recibido el 15 de marzo de 2010; aceptado el 10 de mayo de 2010 Disponible en Internet el 1 de agosto de 2010

PALABRAS CLAVE
Resistencia a la insulina; Diabetes mellitus; Obesidad; Microbiota; Evolucion ´

Resumen La aplicacion reciente de conceptos de la evolucion sobre la patologı humana esta siendo ´ ´ ´a ´ ´ util para comprender ciertos mecanismos fisiopatologicos de diferentes entidades, que ´ abarcan alteraciones genomicas, de la inmunidad, del funcionalismo respiratorio, ´ hormonal y de los sistemas circulatorio y neuronal. Pero donde ha habido un mayor esfuerzo ha sido en conocer y en explicar las claves de la adaptacion que han definido el ´ metabolismo humano y, desde principios de la decada de 1960 del siglo anterior, han ido ´ apareciendo distintas teorı ´as. En este artı ´culo se pretende revisar algunas de las hipotesis ´ planteadas durante los ultimos anos en relacion con el potencial beneficio de la resistencia ´ ˜ ´ a la insulina y exponer cual es el conocimiento mas reciente. Con los conocimientos ´ ´ actuales queda definitivamente superado el concepto del gen ahorrador. El paradigma actual describe una interaccion entre los sistemas metabolico e inmunologico, resultado ´ ´ ´ de una coevolucion de los dos sistemas, promovida por las presiones evolutivas ´ desencadenadas por el ayuno, la infeccion y el tipo de ingesta. Su activacion y su ´ ´ regulacion de forma integrada e interdependiente definen la resistencia a la insulina como ´ una estrategia de supervivencia en situaciones de ayuno y, especialmente, de infeccion. ´ Precisamente, su relacion con algunos componentes de la dieta y muy especialmente con ´ la flora simbiotica, la microflora intestinal, apunta hacia nuevos paradigmas en la ´ comprension de la fisiopatologıa de la obesidad, el sı ´ ´ ´ndrome metabolico y la diabetes ´ mellitus tipo 2. & 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. ˜ Insulin resistance as a mechanism of adaptation during human evolution

KEY WORDS
Insulin resistance; Diabetes mellitus;
ÃAutor para correspondencia.

Abstract The recent application of concepts of evolution to human disease is proving useful to understand certain pathophysiological mechanisms of different entities that span genomic

Correo electronico: wricart.girona.ics@gencat.cat (W. Ricart). ´ 1575-0922/$ - see front matter & 2010 SEEN. Publicado por Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados. ˜ doi:10.1016/j.endonu.2010.05.003

However. el ´ conocimiento actual acerca de los mecanismos evolutivos de estos procesos es escaso y controvertido. estos mismos procesos no ´ son inocentes en los elementos que explican la aparicion ´ de la resistencia a la insulina. hormonal y de los sistemas circulatorio y neuronal1–22. All rights reserved.L. Probablemente. la obesidad. This article reviews some of the hypotheses postulated in recent years on the potential benefit of insulin resistance and discusses the most recent knowledge. Esta hipotesis defiende como la evolucion ha seleccionado la ´ ´ ´ minimizacion de la carencia energetica y/o la facilitacion de ´ ´ ´ la eficiencia energetica. a pesar de que los estudios epidemiologicos confirman su relacion con una gran morbi´ ´ lidad y mortalidad. S. infection and intake of different foods. Fernandez-Real ´ alterations of immunity. The activation and regulation of these ancient mechanisms in integrated and interdependent areas defines insulin resistance as a survival strategy that is critical during fasting and in the fight against infection. and the circulatory and neural systems. Hipotesis basadas en el ayuno como motor ´ evolutivo Las primeras hipotesis evolutivas planteadas son en general ´ aproximaciones simplificadoras de diferentes escenarios adaptativos. ˜ de tal manera que se han definido como la pandemia del siglo XXI23–29. ´ existen numerosas pruebas que desmontan la hipotesis del ´ gen ahorrador tal y como fue planteada. A pesar de estas observaciones. metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. No obstante. The relationship with some components of the diet and. several theories have been developed. han ´ ido apareciendo distintas teorı ´as.382 Obesity. Ricart. ´ ´ Como prueba a favor de la hipotesis del gen ahorrador ´ destaca la experiencia observada de como los recien nacidos ´ ´ de bajo peso presentan un mayor riesgo de desarrollo de estas complicaciones durante la vida adulta34. Las diferentes teorı planteadas son en gran parte especulativas. que abarcan alteraciones genomicas. sındrome metabolico y diabetes mellitus tipo 2. Pero quizas. Se plantea el deficit nutricional intrauterino como causa de una seleccion ´ ´ o una impregnacion de genes fetales que provocaran una ´ ´ disminucion definitiva del gasto energetico y consecuente´ ´ mente se promovera el acumulo de grasa. el sındrome ´ metabolico y la diabetes mellitus tipo 232. como se ´ ira relatando a lo largo de esta revision. Es justo reconocer que en el momento en que fue ideada se desconocıa ´ . donde ha habido un ´ ´ mayor esfuerzo ha sido en conocer y en explicar las claves de la adaptacion que han definido el metabolismo humano y. Published by Elsevier Espana. La aparicion del fuego. El sı ´ndrome metabolico. por lo que es difı asumir que existan ´ ´cil patologı ´as que afecten una gran parte de la poblacion ´ mundial sin entender que sus causas esten vinculadas a ´ traves de una adaptacion evolutiva a una situacion que ya no ´ ´ ´ existe o que ha cambiado30. desde hace ´ decadas. No hay duda de que la poblacion actual es fruto ´ de un exito evolutivo. particularly. Evolution W. effort has concentrated on explaining the keys to adaptation that define human metabolism and. El cambio en el tipo de comida y su estabilizacion ´ fue causa de una modificacion radical en los procesos ´ alimentarios y de estilo de vida que dio lugar a un gran exito en la supervivencia de la especie humana. Estas entidades presentan ´ desde hace anos un aumento espectacular de su incidencia. Esta certeza evolutiva conduce al planteamiento de una interesante paradoja: la resistencia a la insulina se define como un mecanismo adaptativo que favorece la supervivencia y el exito ´ reproductivo de nuestra especie. J. with the symbiotic intestinal microflora points to new paradigms in understanding the pathophysiology of obesity. The current paradigm describes an interaction between the metabolic and the immune systems resulting from their coevolution. ´ desde principios de la decada de 1960 del siglo anterior. Es decir.31. que ´ ´ con seguridad estan cambiando los paradigmas clasicos y ´ ´ que son causa de nuevos y excitantes retos cientı ´ficos. En su mayorı se fundamentan en la hipotesis del gen y el ´a ´ fenotipo ahorrador propuesta por James Neel en 196233. ˜ La aplicacion mas o menos reciente de conceptos de la ´ ´ evolucion sobre la patologı humana esta siendo util para ´ ´a ´ ´ comprender ciertos mecanismos fisiopatologicos de diferentes ´ entidades. hecho que se traduce en la aparicion de ´ obesidad. se conoce como la resistencia a la insulina forma ´ ´ parte de su mecanismo biologico. la ´ obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 son entidades estrechamente interrelacionadas que desembocan en la aparicion de la enfermedad cardiovascular y. basadas ´as en diferentes hallazgos. promoted by evolutionary pressures triggered by fasting. Con el cambio del entorno actual ´ (dieta o estilo de vida) el mismo genotipo–fenotipo no resulta favorable.M. del funcionalismo respiratorio. Microbiota. En este artıculo se pretende revisar algunas ´ de las hipotesis planteadas durante los ultimos anos en ´ ´ ˜ relacion con el potencial beneficio de la resistencia a la ´ insulina y exponer cual es el conocimiento mas reciente. El ser humano ha ido evolucionando en un contexto caracterizado durante milenios por ser un cazador-carronero ˜ y recolector. y no han sido suficientemente contrastadas. que tienen en comun la capacidad de ahorro ´ energetico como respuesta a las situaciones de hambruna y ´ que se han seleccionado por ser ventajosas evolutivamente. posteriormente el ´ neolı ´tico y mas recientemente la revolucion industrial han ´ ´ ido transformando las estrategias de supervivencia del ser humano. de la ´ inmunidad. & 2010 SEEN. se ´ ´ favorecen aquellos metabolismos mas eficientes desde el ´ punto de vista energetico. siempre y cuando se asuman y se expongan las limitaciones ocasionadas por la falta de evidencia. since the early 1960s. The concept of the thrifty gene seems to have been definitively refuted by current knowledge. respiratory and hormone function. Este exito ´ ´ ha ido en paralelo a una espectacular progresion cultural y ´ tecnologica. Con todo. es cientı ´ficamente lı ´cito plantear estas explicaciones.

La aparicion del ´ fuego y la tecnologı comporto un cambio radical en la ´a ´ conducta social y se redujo dramaticamente el riesgo de ´ depredacion. La resistencia a la insulina como parte de la respuesta inflamatoria Durante los ultimos anos. que dependen de la probabilidad de supervivencia de los individuos y se relacionan con los recursos energeticos disponibles. y la hipotesis de la inflamacion metabolica. ´n Speakman et al intentan explicar la aparicion de la obesidad ´ mediante la hipotesis de seleccion estable entre dos riesgos ´ ´ que son contrarios. la delgadez44. el riesgo del ayuno. Entre estas fuerzas destacan el traumatismo y. se ha ´ ´ ´ descrito una interdependencia entre la reduccion de la ´ actividad muscular esqueletica de las quinasas fosfatidili´ nositol-3 y la proteı activada AMP y la disminucion de la ´na ´ termogenesis. esta hipotesis resultarı muy interesante en el manejo de la ´ ´a obesidad. que comporta cambios en la ´ conducta y en las estrategias reproductivas51. ´ La hipotesis socioecologica ´ ´ Recientemente. que promueve la acumulacion de grasa y consecuentemente ´ individuos pesados y. la infeccion como causas de muerte en ´ la vida prerreproductiva y reproductiva. De ´ manera resumida. basada en el papel que tiene la insulina ´ como potenciador del desarrollo cerebral y de la funcion ´ neuronal. Posiblemente. en especial la recuperacion de peso excesivo en neonatos de bajo ´ peso. Por un lado. Esta doble presion evolutiva es ´ defendida como el origen del lipostato45. el modelo )r* y el modelo )K*. El modelo )r*. posteriormente al planteamiento ´ ˜ de la hipotesis del gen ahorrador. tejido graso. Ademas. pero no se ´ sostiene el concepto de que el gen ahorrador tiene como funcion promover el acumulo de grasa. mas vulnerables al desarrollo de ´ ´ obesidad. Pero este cambio no fue homogeneo en los diferentes ´ grupos humanos. y el ´ exito de la especie depende del conjunto poblacional y no ´ del futuro de un pequeno numero de individuos. Watve y Yajnik han presentado una original explicacion evolutiva sobre la resistencia a la insulina. Los ´ organos y los tejidos dependientes de la insulina (hı ´ ´gado. En el caso que se confirmara en humanos. la ´ ´ evolucion se desplazo hacia la defensa del deficit energe´ ´ ´ ´ tico46. Explicarıa la relacion clı ´ ´ ´nica y epidemiologica ´ encontrada entre la presencia de alteraciones en el peso corporal durante las primeras etapas de la vida. que promueve sujetos agiles y. la diferente sensibilidad a la insulina que tienen los tejidos para captar la glucosa y su relacion con la inmunidad. las hipotesis del lipostato y la de la termogenesis adaptativa ´ ´ tampoco son capaces de explicar de una manera completa y convincente la relacion entre la resistencia a la insulina y ´ la obesidad. Por el ˜ ´ contrario. se caracteriza por tener numerosos descen´ ´ dientes. diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular37–41. pero cada uno de ellos con una probabilidad de supervivencia baja. Permitirı reconocer aquellos sujetos con termo´a genesis adaptativa. ´ ´ por lo tanto. Tambien en una lı ´ ´nea afı a la del gen ahorrador. que se ´ ´ ´ basa en la lucha contra la infeccion. Como prueba de esta hipotesis se alega que en aquellas poblaciones donde no ´ existen depredadores naturales del ser humano debe existir una mayor prevalencia de obesidad. pero . que resulta primordial en la reparacion de los tejidos y en la ´ destruccion de los patogenos invasores. ´ Todos estos hechos sirven de base en el desarrollo de diferentes hipotesis. De ´ ´ esta manera. se interpreta como una adaptacion ´ socioecologica y sociocultural. Estos conocimientos han resultado en nuevos ´ paradigmas que se basan en reconocer la resistencia a la insulina como parte esencial de la respuesta inflamatoria.) en situacion de resistencia a ´ la insulina no solo disminuyen el gasto energetico. caracterı ´ ´stica que no se observo en los ´ controles42. musculatura. Este modelo precisa de grandes recursos que se reparten entre el gran numero de individuos. ´ ´ En una lı ´nea de pensamiento semejante. etc. la infla´ ´ ´ macion. durante la inflamacion se intentan cubrir las ´ necesidades energeticas de estos organos fundamentales ´ ´ cuyo metabolismo no depende de la insulina periferica32. el sı ´ndrome metabolico. Este hecho se cumple en las poblaciones del Pacı ´fico47–49. sino que ´ favorecen la produccion de glucosa y acidos grasos libres. entre las que destacan la hipotesis ´ ´ socioecologica. mas reciente´ mente se ha descrito la termogenesis adaptativa como ´ explicacion de la seleccion de un metabolismo mas ´ ´ ´ eficiente35. y poder realizar estrategias terapeuticas indivi´ dualizadas basadas en el aumento del gasto calorico ´ (ejercicio) y menos en la realizacion de una dieta ´ restrictiva43. y el riesgo de desarrollo posterior de resistencia a la insulina. glandula mamaria. Al no existir esta presion evolutiva. En una aproximacion poblacional muy elemental. tras someter a los animales a ´ restriccion calorica y posterior realimentacion. al igual que la del gen ahorrador. mediante la resistencia a la insulina. obesidad abdominal. la adaptacion al ayuno favorecida ´ por la resistencia a la insulina como presion selectiva puede ´ ser interpretada como una hipotesis correcta. Efectivamente han existido otras presiones evolutivas que 383 han tenido una gran responsabilidad en la evolucion ´ humana. en el modelo )K* existen pocos individuos. las fuerzas ´ evolutivas operan en dos direcciones diferentes. intenta ´ mantener el flujo del sustrato energetico hacia los organos ´ ´ fundamentales para la supervivencia de la especie (cerebro. el riesgo de ser comido (depredacion). o de ´ expansion facil. Sin embargo.50. sin descartar la mas ´ que probable existencia de otras que todavı no han sido ´a descritas.). la diabetes y la ´ enfermedad arterioesclerotica.36. ´ Hipotesis basadas en el rol de la insulina sobre ´ el desarrollo cerebral y la funcion neuronal.Resistencia a la insulina y evolucion ´ practicamente todo el sistema de la senalizacion de la ´ ˜ ´ insulina. A pesar de ello. muy especialmente. Estos animales presentaron una aceleracion ´ ´ en la recuperacion de la grasa corporal al normalizarse el ´ aporte calorico. Estudios realizados con animales han dado luz a los mecanismos celulares que conducen a esta situacion. lo que indujo una gran diversidad de fenotipos con lipostatos diferentes. la funcion cerebral y la ´ ´ reproduccion. en un sentido contrario. sistema de defensa. etc. placenta. se ha ido adquiriendo un ´ creciente entendimiento respecto al rol de la insulina sobre la homeostasis de la glucosa. En concreto. la razon se ´ ´ encuentre en que estas hipotesis se han basado casi ´ exclusivamente en el ayuno (hambre) como motor evolutivo.

lipoproteı ´nas. Fernandez-Real ´ Si se sigue la misma lı ´nea de razonamiento. su seleccion63. vulnerable a la suerte de un ´ pequeno numero de individuos52. por lo tanto. el contacto repetido y continuado con productos bacterianos se debe sobre todo a la propia ingesta a traves ´ del tubo digestivo. Hay ´ . Es importante recordar que los efectos negativos de la resistencia a la insulina y el sı ´ndrome metabolico solo ´ aparecen en edad postreproductiva. las acciones de la insulina que se producen en edades mas jovenes sobre la funcion neuronal favorecen el ´ ´ ´ desarrollo cerebral y. la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 estan relacionadas con una activacion de los ´ ´ marcadores del sistema inmunologico y de la inflamacion. El modelo )K* puede ser la ˜ ´ mejor estrategia en situacion de recursos reducidos.74. sino tambien con la existencia de demen´ cia65. pero sin impacto en la seleccion. ´ ´ tanto en las celulas del sistema inmunologico como en el ´ ´ tejido adiposo50. se ´ desarrollara la estrategia muscular o del soldado (propio del ´ modelo )r*) o la estrategia cerebral o del diplomatico ´ (contexto modelo )K*)55–57. Con estos ´ argumentos podrı entenderse la resistencia a la insulina ´a como una necesidad para compensar el gran consumo energetico producido por la actividad cerebral. Los receptores a estos componentes son los denominados )pathogen recognition receptors* (PRR). la actividad cerebral intensa aumenta la concentracion de insulina y el numero de ´ ´ sus receptores en el sistema nervioso central. Se han identificado receptores de insulina en diferentes areas cerebrales especı ´ ´ficas. En ´ cambio. por lo que la musculatura no es tan necesaria.384 tienen una mayor posibilidad de supervivencia. en especial la memoria58–63.72. ´ ´ hace falta un enfoque diferente. Citando nuevamente a Watve y Yajnik. diabetes y arterioesclerosis69–70. Hoy es un hecho demostrado que el exceso del acumulo de grasa visceral se relaciona con la inflamacion y ´ ´ el sındrome metabolico. siguen sin explicar adecuadamente ´ la relacion entre la resistencia a la insulina. los parasitos. el ´ sındrome metabolico y la diabetes mellitus tipo 2. La resistencia ´ a la insulina favorece. por lo que serı comprensible un cambio ´a de estrategia adaptativa que implicara una migracion del ´ tejido adiposo de la region subcutanea a la perivisceral ´ ´ digestiva51. ´ no deberı sorprender que haya existido un codesarrollo ´a evolutivo de estas capacidades. la obesidad. Por ello.68. se favorece todavıa mas el modelo poblacional ´ ´ definido como )K*. Pero este hecho no es un argumento en contra de lo propuesto.50. Es ´ precisamente en este escenario donde se presenta una presion evolutiva que favorece la resistencia a la insulina y ´ que puede explicar la seleccion de este modelo poblacional. Los PRR reconocen diversos PAMP. Ricart.M. aunque perjudica el desarrollo muscular53. La metainflamacion ´ ´ y la lucha contra la infeccion ´ Durante los ultimos anos se ha demostrado como la ´ ˜ ´ resistencia a la insulina. capacidad de almacenar energı y ´ ´a lucha contra la infeccion. por lo que no existe presion evolutiva en contra. como se ha comentado previamente. Hipotesis basadas en la relacion entre ´ ´ la resistencia a la insulina y el sistema inmunologico. por lo tanto. W. la menor concentracion de individuos ´ aumenta la posibilidad de ingesta y tambien disminuye la ´ necesidad de competir. Las consecuencias a largo plazo ´ pueden ser nocivas. como lı ´pidos. J. la nutricion fetal (mayor ´ supervivencia fetal) y. entre las ´ que destacan la relacion que existe entre la funcion cerebral ´ ´ y la insulina. No obstante. Es cierto que la resistencia a la insulina y el sı ´ndrome metabolico se han relacionado a largo ´ plazo no solo con la aparicion de diabetes y de enfermedad ´ cardiovascular. lo que podrı ´a provocar la existencia de hipoglucemias si no fuera por el aumento paralelo de la resistencia a la insulina periferica. debe destacarse que el tejido celular subcutaneo forma parte ´ del sistema inmunologico innato. En el modelo )K*. Existen evidencias que apoyan esta hipotesis. los hongos o ´ los virus. Cabe destacar que esta inflamacion cronica de bajo ´ ´ grado se ha interpretado por parte de algunos autores como una anomalıa patologica del sistema inmunologico que trae ´ ´ ´ como consecuencia el desarrollo de obesidad. en una vida sedentaria y rica en ingesta. ¿Podrı entenderse como el ´ ´ ´a resultado del paso de soldado a diplomatico o simplemente ´ como resultado del ambiente bacteriano interno a partir de la ingesta excesiva?67.54.68–72. si esta hipotesis resulta certera. lipopolisaca´ ridos (LPS). ´ que evita el consumo periferico de glucosa y favorece su ´ flujo hacia el cerebro64. asegura el aporte de glucosa a aquellos organos y tejidos no dependientes de la insulina. Esta hipotesis define la presen´ cia de la resistencia a la insulina como una estrategia claramente adaptativa. lo que mejora la condicion ´ ´ ´ cerebral fetal. En modelos animales. Por su caracterı ´stica de bajo grado se ha definido esta inflamacion como metainflamacion (infla´ ´ macion metabolica) para diferenciarla de la inflamacion ´ ´ ´ aguda68. selec´ cionada en poblacion sedentaria y con un estilo de vida ´ basado en la actividad cerebral51. Los sistemas metabolicos estan totalmente integrados en el sistema de ´ ´ reconocimiento de productos bacterianos y la respuesta inmunologica de defensa a nivel funcional y molecular. Es una importante barrera ´ para las infecciones. Son los ))pathogen–associated molecular proteins* (PAMP). A pesar de los interesantes y provocadores hallazgos que suponen estas hipotesis. Esta poblacion es. si se anade el hecho de que el ˜ hiperinsulinismo inhibe la ovulacion (disminucion de la ´ ´ fertilidad). Todos estos datos han llevado a la hipotesis de ´ que. los recien ´ ´ nacidos de bajo peso deberı dedicarse a la diplomacia mas ´an ´ que a ser soldados51. Ademas. si se analiza el conocimiento actual con una perspectiva evolutiva. Sin embargo. producidas frecuentemente en una vida de soldado. El sistema inmunologico reconoce a traves de receptores ´ ´ codificados en la lı ´nea germinal un grupo limitado de componentes de las bacterias. se mantiene de manera ´ prioritaria el sustrato energetico hacia el cerebro a expensas ´ de los organos perifericos. Este ´ reconocimiento activa la respuesta inflamatoria en un intento de eliminar el agente infeccioso73. ´ La resistencia a la insulina.71. Para sobrevivir se precisa ´ eficiencia energetica. por lo tanto. Si el enfoque adaptativo es cierto. La concentracion de ´ insulina y sus receptores se asocian con el desarrollo cerebral y con las funciones cognitivas. dependiendo del sustrato energetico existente. la aparicion de ´ la resistencia a la insulina puede interpretarse como un hecho adaptativo a diferentes presiones evolutivas. proteı ´nas y acidos nucleicos.66. especialmente la infeccion32. entre los ´ que destaca la placenta durante la gestacion.

apoptosis. Es precisamente esta inflamacion la ´ ´ que deteriora la senal de la insulina. encontrarse en la superficie celular o hallarse intracelularmente. Pero el hallazgo que ha cambiado el paradigma existente es que. las proteı ´na ´nas transferidoras de lı ´pidos (p. diferentes nutrientes y otras ´ senales de estres81. ´ y los animales deficientes en TLR4 estan protegidos de la ´ inflamacion e IR inducida por la obesidad85–89. mannan-binding lectin). ej. etc. ´ Su respuesta esta ´ntimamente unida a la nutricion celular y ´ı ´ es el lugar donde se activa la respuesta celular a patogenos. CD14). el tejido adiposo y el sistema ´ ´ reticuloendotelial como organos/tejidos especı ´ ´ficos76. ej. o fatty acid binding proteins. dominios nucleotidos o dominios caspase-recruitment domain ´ (p. el ciclo ´a ´ celular y la respuesta inflamatoria114.Resistencia a la insulina y evolucion ´ que destacar que la entrada de patogenos mas importante ´ ´ en condiciones normales ocurre durante la ingesta y que ademas algunos nutrientes pueden actuar como PAMP68. Se expresan en adipocitos y en macrofagos. al activarse diferentes PRR por componentes asociados a patogenos (PAMP). estimulacion de la fagocitosis.75. que protege las celulas contra la lesion ´ ´ inflamatoria causada por las fluctuaciones de nutrientes. Entre los PRR que pueden encontrarse en la superficie celular se han descrito las proteı ´nas reconocedoras de compuestos ricos en leucina (p. Sin embargo. para introducirse intracelularmente. relacionado con la patogenesis de la resistencia a ´ la insulina asociada a la obesidad83–85. genera un sı ´ndrome metabolico. LPS y acido ´ ´ desoxirribonucleico bacterianos promueve la respuesta inmunitaria contra la infeccion. en la obesidad ´ ´ existe una sobreexpresion TLR4 y TLR2 en el tejido adiposo. Animales menos complejos. una disminu´ cion de la concentracion de la glucosa y de la insulina basal. hı ´gado y sistema de defensa inmunologico76. incluso en ausencia ´ de obesidad119. ej. CD14 soluble) y las proteı ´nas de la familia de la transferrina (p. el almacenamiento ´ ´ energetico y la respuesta inmunologica. ´ ´ interaccionando con receptores nucleares. ej. ´ diferenciandose el hıgado. No obstante. receptores de manosa de los macrofagos) y los receptores reconocedores de ´ dominios ricos en cisteina (p.75. Todos ellos tienen en comun ´ que regulan la respuesta inflamatoria a traves de diferentes ´ mecanismos que van desde la activacion del complemento. ej. Los TLR se expresan en macrofagos y en adipocitos. conocida como six-transmembrane protein ´a of prostate. los compuestos ricos en leucina (p. ej. lactoferrina). Entre los secretados destacan los componentes de la familia de las lectinas (p. como los de la familia PPAR115–118. como el LPS o los acidos ´ ´ grasos saturados. ej. Secretan ´ citoquinas. especialmente de la vı ˜ ´a insulina/factor de crecimiento insulı ´nico tipo 1. por lo tanto. al ´ ´ reactivarse la capacidad ancestral del tejido adiposo de inflamarse. como en los ´ ´ mamı ´feros. que ´a podrı estar en el centro de la respuesta metabolica. macrophage scavenger receptor). Ademas.79. y ambas tienen capacidad de fagocitar77. sobrenutricion o malnutricion. las celulas que participan en la respuesta ´ metabolica (los adipocitos) e inmunitaria (los macrofagos) ´ ´ estan coordinadas y mantienen rasgos comunes. ademas de estas funciones relacionadas con la ´ defensa a la infeccion. la familia de receptores nucleotide-binding oligomerization domain-like)90–92. double-stranded RNA-activated protein kinasa o PKR) y los que reconocen estructuras ricas en leucina. que se ha ´ reconocido como la estructura clave del estres celular113. Una prueba solida de que estan geneticamente relacionadas ´ ´ ´ es que los preadipocitos pueden diferenciarse en macro´ fagos78. es importante destacar la necesidad que tienen los acidos grasos de ´ interactuar con las chaperonas lipı ´dicas.93–112. son los receptores de la familia Toll-like (TLR)82. ej. pero tambien se ha ´ ´ demostrado su activacion por lı ´ ´pidos nutricionales y.80. las lectinas (p. precipitando la respuesta inflamatoria. Incluso la sabidurı ´ ´ ´a popular reconoce la relacion entre el estado nutricional y la ´ funcionalidad del sistema inmunologico. activacion del ´ ´ ´ sistema NF-kB y las quinasas mitogen activated protein. Todo ello se ha relacionado con diferentes senales celulares. como mecanismo paralelo. Los receptores de superficie celular mas ´ importantes en el reconocimiento de diferentes estructuras bacterianas y de la dieta. LPS-binding protein). Esta disminucion reducirı la respuesta inflama´ ´a toria con todas sus secuelas y mejorarı las expectativas de ´a supervivencia. Actualmente exis´ ten evidencias cientı ´ficas que nos demuestran el mencionado codesarrollo. MAPK e IKKB) y fosforilar el sustrato tipo 1 del receptor de la insulina 1. cuando existen condiciones extremas. ej. En un sentido contrario existe la vı reguladora. Finalmente. en modelos experimentales. ´ 385 entre los PRR intracelulares destacan los que reconocen los dominios dsARN o dominios protein-quinasa (p. Las activaciones de las diferentes vıas ´ descritas convergen en diferentes niveles celulares que coordinan la respuesta a la ingesta y la respuesta inmunologica para mantener la homeostasis bajo diferentes ´ condiciones metabolicas e inmunologicas75. Asimismo. no parece muy especulativo plantear que la disminucion de la ingesta calorica tambien ´ ´ ´ se acompana de una disminucion de la entrada de patogenos ˜ ´ ´ y de PAMP. ´ ´ un aumento de la sensibilidad a la insulina y una disminucion ´ de la respuesta inflamatoria120. como algunos insectos (Drosophila). En relacion con esta hipotesis es interesante destacar ´ ´ como la restriccion calorica aumenta la longevidad en ´ ´ ´ diferentes organismos. ´ Otro punto clave en esta encrucijada es la vı del mTOR. las pentraxinas (p. que se ha relacionado con un aumento de la resistencia al estres oxidativo. se ha evolucionado hacia la especializacion. a traves de las citoquinas. Destaca la ´ ´ activacion de determinadas organelas celulares. ´ En este contexto es comprensible un desarrollo evolutivo comun de la eficiencia energetica. regulan el metabolismo ´ y son mediadores del sındrome metabolico en ratones. proteı C reactiva). y su perdida provoca una gestion anomala ´ ´ ´ de la nutricion con una inflamacion exagerada a nivel ´ ´ del tejido adiposo visceral que. la mayorı de estas moleculas se han ´ ´a ´ relacionado con la homeostasis de la glucosa y/o de los lı ´pidos71. La inflamacion postingesta esta contrarregulada por una ´ ´ respuesta protectora antinflamatoria a traves de la estimu´ lacion six-transmembrane protein of prostate 2 posprandial ´ en los adipocitos. tienen un unico organo que ´ ´ hace de tejido adiposo. En especies mas complejas. produciendose la ˜ ´ resistencia al activarse diferentes quinasas (JNK. . se produce una respuesta inflamatoria que puede ser cronica68. Su activacion mediante lı ´ ´pidos (lipoproteınas ´ y glicolı ´pidos). ´ opsonizacion. especial´ mente el sistema reticular endoplasmico. acido ribonucleico (ARN). ej. ˜ ´ Los PRR pueden ser secretados. Se comprende entonces que.

5. ya que sus caracterı ´ ´sticas definen la eficiencia de la dieta y como esta caracterı ´ ´stica es transmisible128–133. Ciertos componentes de la dieta pueden actuar como PAMP y activar la inflamacion. ¿cual es el papel de los ´ microorganismos que habitan en nuestro organismo?126. cabe destacar ´ como en la obesidad existe una flora intestinal especıfica y ´ ´ diferente de la que se encuentra en la situacion de ´ normopeso129. especialmente cereales137. 2007. el sındrome metabolico y la ´ ´ ´ diabetes mellitus tipo 2.313:1922–7. Lejbkowicz F. Precisamente. Snapyan M. Callier S. 4. si se analiza que el numero de ´ bacterias asociadas con la mucosa de superficie multiplica por 10 el numero de celulas del organismo humano y el ´ ´ genoma colectivo de las mas de 4. Wersinger C. alergia e inflamacion cronica138–142. el factor de crecimiento epidermico. es su relacion ´ ´ con algunos componentes de la dieta y muy especialmente con la flora simbiotica. la celula beta-pancreatica y la celula ´ ´ ´ muscular lisa. tendra un efecto sobre la ´ homeostasis metabolica127. por lo ´ tanto. 2006. que desde hace tiempo se han relacionado con la aparicion de obesidad. Gene regulatory networks in the evolution and development of the heart. promovida por las presiones evolutivas desencadenadas por el ayuno. se ha especulado con que la resistencia a la ´ Conclusion ´ Con los conocimientos actuales queda definitivamente superado el concepto del gen ahorrador. pero los resultados en ´ humanos.68:397–400. An evolutionary concept of polycystic ovarian disease: Does evolution favour reproductive success over survival? Reprod Biomed Online. dando lugar a una respuesta inflamatoria que. posteriormente. Curr Alzheimer Res. ´ Bibliografı ´a 1. Gleicher N. Mingomataj EC. la microflora esta en contacto permanente y en ´ interaccion recıproca con las celulas del huesped y los ´ ´ ´ ´ nutrientes. con la industrializacion. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses. 2005. Sidhu A. Entre ellos destacan los acidos grasos ´ ´ saturados. son transportadas a la circulacion periferica y se ligan a todo tipo de estructuras ´ ´ glicosiladas. A commentary on neuronal degeneration and cell death in Guam ALS and PD: An evolutionary process of understanding. Si los patogenos pueden afectar la ´ homeostasis metabolica. Una vez ingeridas se ´ unen a la superficie del epitelio. Miller-Lotan R. . en modelos experimentales se ha demostrado como la microflora ´ intestinal se relaciona con la obesidad de manera independiente de la ingesta calorica. J Infect. Asimismo.130. Ann N Y Acad Sci. Haptoglobin 1-1 genotype and the risk of lifethreatening Streptococcus infection: Evolutionary implications.25:239–50. 2004. 3. From latent incubation launched into hostile symptomatic pathology: A probable survival strategy for common respiratory infectious agents. Estos cambios se ´ han relacionado con la prevencion o la asociacion a ´ ´ enfermedades intestinales y metabolicas. pero ha cambiado durante el proceso del neolı ´tico y. ejerce una funcion protectora. Ricart. Este ecosistema se ha demostrado esencial no solo en la funcion intestinal. El (pen-) ultimo paradigma: la microflora ´ intestinal y la dieta como reguladores de la respuesta inflamatoria-metabolica ´ La estrecha relacion existente entre la respuesta a la ´ infeccion y la homeostasis metabolica lleva a plantear una ´ ´ pregunta trascendental. moleculas con capacidad PRR reconocedoras ´ de azucares animales. Pero no solo los germenes tienen la capacidad de estimular ´ estos mecanismos que activan la respuesta inflamatoria.67:796–801. En este sentido. de infeccion. si bien se han interpretado como demostrativos de esta hipotesis. Mackay IR. Profundizando en la relacion fisiopatolo´ ´ gica existente entre la microflora y la obesidad. y puede desencadenarse autoinmunidad. Klement E. The degeneration of dopamine neurons in Parkinson’s disease: Insights from embryology and evolution of the mesostriatocortical system. cabe preguntar. 7. Science. Con la aparicion del neolı ´ ´tico surgen las poblaciones agrarias.54:410. Vernier P.000 especies que ´ conforman la microflora multiplica por 100 los genes del genoma humano. Ayuk PT. ¿cabe la posibilidad de una ´ etiologı infecciosa para las enfermedades metaboli´a ´ cas?121–125. Rudzeviciene O. Blum S. Med Hypotheses. hongos y bacterias. el receptor de la ´ interleuquina tipo 2. The etiopathogenesis of autoimmunity.12:587–9. diabetes mellitus tipo 2 y arterioes´ clerosis85.3:397–401. la que ´ apunta hacia nuevos paradigmas en la comprension de la ´ fisiopatologıa de la obesidad. Fernandez-Real ´ leptina y secundariamente la aparicion de la obesidad este ´ ´ relacionada con la falta de adaptacion a la ingesta rica en ´ cereales en aquellos grupos humanos que no han pasado por un proceso neolı ´tico hace mas de 100 generaciones y. la infeccion y el tipo de ingesta. La flora intestinal ha ´ formado parte de la microecologıa humana durante ´ milenios. 2006. 2006. El paradigma actual describe una interaccion entre los sistemas metabo´ ´ lico e inmunologico. como se ha comentado. En el intestino. Olson EN. Su ´ activacion y su regulacion de forma integrada e interde´ ´ pendiente definen la resistencia a la insulina como una estrategia de supervivencia en situaciones de ayuno y. 2. Wasserzug O.M. su lectura minuciosa demuestra que no son ´ concluyentes144–146. La disrupcion de ´ ´ la mucosa intestinal provoca una exposicion a multiples ´ ´ ligandos TLR. Al impedir la colonizacion de otros ´ ´ agentes. Levy AP. 2007.1035:231–49. 2006. Hypertensive disorders of pregnancy are an evolutionary adaptation to mitigate the reproductive consequences of the human physique. resultado de una coevolucion de los dos ´ ´ sistemas. caracterizadas por una dieta muy rica en semillas. Semin Liver Dis. la dieta sin cereales consigue mejorar importantes aspectos del sındrome metabolico y ´ ´ disminuir la inflamacion en la obesidad. J. Dado que el receptor de la leptina ´ ´ esta glicosilado. Garruto RM. la microflora intestinal. el receptor de la leptina. Los cereales son muy ricos en lectinas. 8. Barad D. formando en su conjunto un ecosistema complejo y muy regulado. Med Hypotheses. no ha transcurrido suficiente tiempo para que se produzca una seleccion de genotipos adaptados143.134–136. En estudios ´ animales experimentales. especialmente. facilita la digestion ´ ´ y la asimilacion de los nutrientes y provee de senales ´ ˜ inmunologicas la mucosa intestinal.386 W. sino tambien en la ´ ´ salud del huesped. 6. como el receptor de insulina. Moret F.

50. Sinervo B. Suarez L. xiii. Barton RA.300:2886–97. Bennet DC.40:297–304. Yang W. trophoblast invasion. 17. Dierssen M. Parasite resistance and the adaptive significance of sleep. 10. 1999. Wander K. Parag V. FASEB J. Int J Obes (Lond). Pijnenborg R. Mathers CD. Bianco SD. Sicree R.2:ra39. 52. Br J Nutr. Hypertens Pregnancy. 2009. 31.406:985–8. Bhargava SK.93:925–8. Seidell JC. Yajnik CS. Speakman JR. Astrup A.9:7. Weiss KM. 44.24: 278–301. 53. 2009. 2000. Foreword: Respiratory rhythmogenesis. Regulation of fat storage via suppressed thermogenesis: A thrifty phenotype that predisposes individuals with catch-up growth to insulin resistance and obesity. Osmond C. Neurosci Biobehav Rev. 30. 51. Neuroimmunomodulation. 2008. Alzheimer’s disease and some speculations about the evolution of its modifiers. Some considerations about evolution of idiopathic primary aldosteronism.16:300–17. 2001. 35. and the red queen. Exp Neurol. 48.65:917–40.83:S5–8. 2008. Hilaire G. 34. Green A. Barker DJ. Cox LJ. 2000. Fall CH. World Health Organ Tech Rep Ser 894. 12. Cook DG.7:61.168:1–3.22:774–85. Thyroid-adrenergic interactions: Physiological and clinical implications. 2009. 18. Rodgers A. World Health Organization. 39. 29. Hengartner MO. 2008. Jovanovic M. Fall C. 38. Disponible en: http://www. Thrifty metabolism that favors fat storage after caloric restriction: A role for skeletal muscle phosphatidylinositol-3-kinase activity and AMP-activated protein kinase. Am J Hum Biol. Respir Physiol Neurobiol. 2008. 1994. Hanssens M.32:1431–7. Blundell JE. Dulloo AG. 26.21: 172–9. 2007.27:183–96. Preston BT. Barker DJ.303:1019–22. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. 11. Thrifty energy metabolism in catch-up growth trajectories to insulin and leptin resistance.25:101–16. Speakman JR. 32.15:127–33. Int J Obes (Lond). Sachdev HS. Okihiro M. Harrigan R. McNamara P. 2008. Diabetes Atlas (e-Atlas). Int J Obes (Lond). 41. Geneva: World Health Organization. Summermatter S. Aneuploidy: From a physiological mechanism of variance to Down syndrome. The extended Phenotype: The Long Reach of the Gene. Clinical significance of adaptive thermogenesis. JAMA. Russell AP. Comendant T. Global burden of obesity in 2005 and projections to 2030. Trayhurn P. Ethn Dis. Diabetes Care. Relation of serial changes in childhood bodymass index to impaired glucose tolerance in young adulthood. He J. Gillett A. 2001. Barcelona. J Nutr. Loncar D. cerebellum and brain stem in normal and merasmic children.27:1047–53. 2009. Obesity: The integrated roles of environment and genetics. Control of food intake in the obese. 47. 2004. Lam TH. 2005. Early development of ´n adiposity and insulin resistance after catch-up weight gain in small-for-gestational-age children.42:1367–74. Diffuse pulmonary hemorrhage: Evolutionary ‘flaw’ or consequence of evolutionary progress? Am J Med Sci. J Clin Endocrinol Metab. Whincup PH. Osmond C. Diabetes mellitus: A ‘‘thrifty’’ genotype rendered detrimental by ‘‘progress’’? Am J Hum Genet. Muscle Nerve. Roglic G. Lopez-Bermejo A. 1970.32:S120–6. 1991. et al.15: S71–80.html. 2009. Seydoux J. 2006. Hales CN. Cı ´rculo de Lectores. et al.26:393–400. N Engl J Med. Endocr Rev. An overview of obesity and diabetes in the diverse populations of the Pacific. Ann N Y Acad Sci. Dhabhar FS. 16. 2007. 2008. 43. 2005. Intenational Diabetes Federation (IDF). Barker DJ. Finch CE. and neuroendocrine framework for the pathogenesis of chronic disabling inflammatory diseases. Doucet E. N Engl J Med. Lakshmy R. Dunger DB. Estivill X. 24. 2006.Resistencia a la insulina y evolucion ´ 9. Capellini I. Physiol Rev. Mainieri D. Fetal-maternal conflict. . 2008. 3:e442. Patel A.18:157–65. Ricart W. 23. Forsen TJ. De Zegher F. WHO recognition of the global obesity epidemic. [consultado 15/2/2010]. Diabetologia. 2009. 2009. Thyroid. Winick M. Reynolds K. McDade TW. Kaye SJ. Rosso P. Dı ´n ´ ´az M. Evaluation of iron deficiency as a nutritional adaptation to infectious disease: An evolutionary medicine perspective. Eisen A. Fiore C. La peligrosa idea de Darwin: evolucion y ´ signifcados de la vida. immunological.9:263S–70S. Insulin resistance and chronic ´ cardiovascular inflammatory syndrome. Kelly T. Connor A. Dutschmann M. King H. et al.2:166–82.323:130–9. Cellular growth of cerebrum. J Clin Endocrinol Metab. 13. Fernandez-Real JM.134:2090S–105S. Global prevalence of diabetes: Estimates for the year 2000 and projections for 2030. Bodenmiller B. Anazawa S. Herault Y. 2002. Shell-Duncan B.org/index2983. Owen CG. 33. 2003. 21.22:155–71. 15. Obesity. 49. 32:623–5. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64. J Endocrinol Invest. Weeks SC. Scin Signal. Obes Res. Ong K. Nature. Insulin resistance and inflamma´ tion in an evolutionary perspective: The contribution of 387 cytokine genotype/phenotype to thriftiness. Eriksson JG. Dawkins R. Buchala A. Chen CS. Wild S. 20. Major GC. Obes Res. FASEB J.14: 353–62. Asia Pacific Cohort Studies Collaboration.17: 2176–83. Oxford: Oxford University Press. Iba˜ez L. Body mass index and risk of diabetes mellitus in the Asia-Pacific region. Kajantie E. Tan CS. Fernandez-Real JM.idf.350:865–75. 2008. Galaxia Gutenberg.65:90–7. 2004. Huxley R. Neel JV. Clark PM. et al. Armanini D. 2003. 2006. Evolutionary origins of insulin resistance: A behavioral switch hypothesis. Nunn CL. Enhancing versus suppressive effects of stress on immune function: Implications for immunoprotection and immunopathology. 2009.353:1802–9. Svensson E. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. Nakamura M. Valls C. 22. Horm Res. 37. Asia Pac J Clin Nutr. BMC Evol Biol. Kumanyika SK. 1962. p. Ni Mhurchu C. 1999. Osmond C. James WP. 14. Watve MG. Birth weight and risk of type 2 diabetes: A systematic review. 27.89:887–920. Hypothalamic neuropeptide mechanisms for regulating energy balance: From rodent models to human obesity. Obesity: Preventing and Managing the global Epidemic. insulin resistance and diabetes–a worldwide epidemic.91:2153–8. 36. 42. Early development of visceral fat excess after spontaneous catch-up growth in children with low birth weight. 19. Iba˜ez L. PLoS Med. BMC Evol Biol. 2000. Ricart W. Density cycles and an offspring quantity and quality game driven by natural selection. Cohen S. Obesity in minority populations: An epidemiologic assessment. Waterlow JC.31:204–12. Tremblay A. Besedovsky HO. preeclampsia. 2004. Comparative analysis reveals conserved protein phosphorylation networks implicated in multiple diseases. ISBN 0-19288051-9. De Zegher F. ´ Trajectories of growth among children who have coronary events as adults. Straub RH. Vercruysse L. Evolutionary models of quantitative disease risk factors. Dulloo AG. 46. 2006. Integrated evolutionary. BMJ. Silva JE. et al. 2000. Amyotrophic lateral sclerosis-evolutionary and other perspectives. Montani JP. 28. Hum Biol.924:99–103. 2008.eatlas. Jørgensen C. Sapolsky RM. Mercer JG. 40. 1993. Pasculescu A. 25. 45.

1999. Benelli C. 82. 2009.24:16–31. 73. Shimoda Y. Elias PK. Chany C. Wilson RS. et al. Role of neuronal insulin resistance in neurodegenerative diseases. Ueki K. Quon M. Walker-Daniels J. 2007. Diabetes Care. 2008. Gallart L. and imbalanced coagulation in development of diabetes and its complications. NOD-like receptors and inflammation. Sullivan LM. Kawai T. et al. Nishimura K. 2008. Kirkland JL. 83. Why is learning and memory dysfunction in type 2 diabetes limited to older adults. 57. Pickup JC. RLRs and NLRs in pathogen recognition. Simon I.13:11–6. Medzhitov R. McDermott MF. 2009. Santos AC. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Int Immunol. Pickup JC. 70. Wolf PA.10:228. Preadipocyte conversion to macrophage. 2004. Injury. Arvanitakis Z. Origin and physiological roles of inflammation. 2006. The ‘K’ selected oligophilic bacteria: A key to uncultured diversity? Cur Sci.16:932–7. Burden of infection and insulin resistance in healthy middle-aged men. Trends Endocrinol Metab. J Biol Chem. Sa-Roriz TM. Verolina Johansson M. Ricart. De la Monte SM. Hotamisligil GS.274: 34893–902. J Clin Endocrinol Metab. Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. ´ et al. Murphy TJ. 81. Boysen Sandberg M. Nat Rev Immunol. Fernandez-Real JM. Brain insulin impairs Amyloid-b(1–40) clearance from the brain. Mieda T. Sprakes MB. McDonnell ME. Fernandez-Real JM. Arthritis Res Ther. 74. 76. Regional differences in cerebral blood flowand glucose utilization in diabetic man: The effect of insulin. 92. Ogawa Y.M. Transplantation. Nat Rev Immunol. Akira S. Serum cholesterol and cognitive performance in the Framingham heartstudy. and the regulation of Toll-like receptor responses. Diabetes Metab Res Rev. Evidence of plasticity. Ryan CM. Emanuelli B.444:860–7. Rahalkar M. inflammation. Camozzato AL. ´ Chaves ML. Baudler S. Meiri N. et al. McIntosh MK. The roles of TLRs.388 54. Penicaud L.94:3171–82. 72. Tuneld A.61:661–6. Diabetes Care. Arch Neurol.9:193. 2009. Naganuma H. 69. 75. insulin ´ resistance and type 2 diabetes. et al. Ploj K.147:5340–51. Martinez K. Bestard O. 2004. 84. Achour A. Moore E. 59A:178–83.177:125–34. Chung S. Effect of massive weight loss on inflammatory adipocytokines and the innate immune system in morbidly obese women. Winick M. Biochem Biophys Res Commun. Fernandez-Real JM. Insulin resistance. Brain insulin receptors and spatial memory. Flier JS. 68. Is type II diabetes mellitus a disease of the innate immune system? Diabetologia. 79. Pathogen recognition and inflammatory signaling in innate immune defenses. Gautam D. Sonawane C. 1998. and liver inflammation in diet-induced obese mice. Sonksen P. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat. Equitani F. 2001. et al. Nature. 2005. Valera ´ Mora ME. J Biol Chem. Psychosomatic Med. Obesity (Silver Spring). 1998. Mogensen TH. Bienias JL. 2001. Diabetologia. J Clin Endocrinol Metab. Tachikawa M. Gallart L. 67. Ricart W. 2003. 65. J Gerontol. 2000. Clin Microbiol Rev. H˚kansson P. Megia A. Rasgon N. et al. Nutrient sensing and inflammation in metabolic diseases. 2008. Endocrinology. 2003. Ricart W.22: 240–73.42:475–81. Alkon DL.117:323–37. Fernandez-Real JM. Ohtsuki S. 2006. Innate recognition of intracellular pathogens: Detection and activation of the first line of defense. Khazen W.16:308–15. J Neurosci. and cognition. Gabler NK. Inouye K. Itoh M. PNAS. Nature. et al. The immune system evolved to discriminate infectious nonself from noninfectious self. Jarvik L. . Nature Rev Mol Cell Biol. 88. 2008. Mannose-binding lectin gene polymorphisms are associated with gestational diabetes mellitus. and Alzheimer’s disease: Review and hypothesis.49:2402–11. J Leukoc Biol. W. Mannick JA. Fernandez-Real ´  78. J Pediatr. 60. and serum fatty acid composition.101:3100–5. Shouche Y. Taniguchi CM. ´ Perez del Pulgar S. 97.41:1241–8. Davis JE. Moreso F. Expression of macrophage-selective markers in human and rodent adipocytes. FEBS Lett. Li H. 58. sepsis. Lapoint K. 66. Emanuelli B. et al.116:3015–25. 77. 2006. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. Shi H. BMB Rep. Reinert LS. Apovian CM. 2004. 29:1058–64. Marsden P. Tomkiewicz C. Tzameli I. Goldberg RB. Critical nodes in signalling pathways: Insights into Medzhitov R Toll-like receptors and innate immunity. Tchkonia TT. Insulin ´ resistance. Cruzado JM. Kamei Y. 80. 95. Kahn CR. Andre M.26:1362–8. Diabetes Care. Inflammation and activated innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. 89. 91. D’Agostino RB. Vendrell J.8:923–34. Kokoeva MV.278:9850–5. Tanriverdi K. 2006. Rosset I. 63. Fernandez-Real JM.57:1704–10. 2009. Fernandez-Real JM.92: 483–90. Bennett DA. J Clin Endocrinol Metab. Moreno JM. Cranston I.78:1535–42. et al.67:24–30. 87. Mathews RJ. 59. Metabolism. Intestinal. 2009. Attenuation of obesity-induced adipose tissue inflammation in C3H/HeJ mice carrying a Toll-like receptor 4 mutation. 2008. Low serum mannose-binding lectin as a risk ´ factor for new onset diabetes mellitus after renal transplantation. Yin H. Kennedy A.19:10–6. Zhao W-Q. 2009. Paterson HM. APMIS. 1969. Rasmussen SB. Lomas J. Janeway Jr CA. Lopez-Bermejo A.354:45–9. Spurlock ME. Evans M.21:317–37.454:428–35. 2004. Zhao W. S Roriz-Filho J. 85. Paludan SR. Esteve E. Mol and Cell Endocrinol. Homology between the mammalian liver and the Drosophila fat body. Manco M. Insulin resistance and Alzheimer’s disease. Role of insulin and insulin receptor in learning and memory. Immunol Today. 2006. 2006. Vendrell J. Vendrell J. Vendrell J. Shejval V. 2008. Matyka K. Geckle M. 2004. Cytokine and cytokine-like inflammation markers. Crook MA. J Clin Invest. 2000. Ricart W. Shiiki T. Preadipocytes mediate lipopolysaccharideinduced inflammation and insulin resistance in primary cultures of newly differentiated human adipocytes. 2009. et al. Vitseva OI. 94. Søndergaard L. adipose. ´ ´ Recasens M. M’bika JP. Innate immunity. et al. Watve MG. 93. Bacou F. 1992. Trends Genet. Hotamisligil GS. Arnaud E. Chen H. Erbay E. 61. brain aging. Inflammation and metabolic disorders. affective disorders. (Pre)diabetes. Suganami T. Lelliott C. Elias MF. 71. et al.1: 135–45. Broch M. Schubert D. 2004. Kahn CR.75:400–7. Nanni G.7:85–96. Kurihara A. 2004. Inducible Toll-like receptor and NF-kappaB regulatory pathway expression in human adipose tissue. Biochim Biophys Acta. Xu H.1792:432–43. 86. Malnutrition and brain development. Obesity (Silver Spring). ´ ´ Gutierrez C. 2008.18:130–40. Cousin B.16: 1248–55. Matapurkar A. J of Cerebral Blood Flow & Metab. 64. Dyslipidemia and ´ inflammation: An evolutionary conserved mechanism. Lederer JA. Taniguchi CM.74:667–79.579:5631–4. endothelial dysfunction. 62. Vendrell J.24:9632–7. J. 56. Clin Nutr.88:272–8. Schubert M. Charriere G. et al. 90. 2007.89:5081–7. 55. Evans DA. Soriguer F. 2005. Surjo D. Protection from inflam´ matory disease in insulin resistance: The role of mannanbinding lectin. Ferri MJ. 1993. Grinyo JM. 96. Straczkowski M. Fernandez-Real JM. 2005. Pickup JC.27: 813–23. Ibernon M.

2008. 2009. Fernandez-Real JM. Coope A. Jialal I. Ley RE. Ricart W. Vendrell J. Abuaysheh S.23:779–82. Fernandez Real JM. . An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Obesity (Silver Spring). Moreno-Navarrete JM. 123. 2009.50:1456–8.57:1918–25. Sia CL. Degasperi G. Nature. 2010 En prensa. Mardis ER. Erbay E. 2008. o u Hotamisligil GS. Clin Chem. Gordon JI. 2004.444:1027–31. Nabipour I. Klein S. et al. Reynolds JM.88:1780–4. Sabatini DM. Hotamisligil GS. Cancer Res. Chaudhuri A. Jafari SM.299:1342–6. 116.54:301–9. B¨ckhed F.5:25. Moreno-Navarrete JM. 108. Semenkovich CF. Fernandez-Real JM. 128. Thjodleifsson B. 124. 100. 2008. 121. J Biol Chem. Diabetes Care. Ferri MJ.449: 804–10. Circulation. Cao H. Gislason T. Vendrell J. Ortega Martı ´nez de Victoria E. Pazoki R. J Clin Invest. Oncogene. Ricart W. Murri-Pierri M. Ricart W. Gordon JI. Helicobacter pylori. 99. Kao JH. Megı A.25:6373–83. Fernandez-Real JM.94:615–9. Tuncman G. Gordon JI. Gubern C. Koh GY. Curr Atheroscler Rep. 107. Vahdat K. Diabetes.15:245–52. CD14 monocyte receptor. Nagy A. Xu J. Morari J. Lopez-Bermejo A.134:2464S–8S. Obesity alters gut microbial ecology. Ricart W. 2006. Turnbaugh PJ. Varma V. Broch M. coordinates macrophage cholesterol trafficking and inflammatory activity. 2006. 2006. 1981. Mahowald MA. 2009. J¨gi R. Ley RE. Richart C. Int J Obes (Lond). Biarnes J. 2004. 389 114. 122. Kihara S.280:12888–95.104:979–84. 109. Fernandez-Real JM.103:1057–63. Hsu CS. involved in the inflammatory cascade. et al. Ding H. Fernandez-Real JM. and herpes simplex virus type 1: The Persian Gulf Healthy Heart Study. Ortega FJ. 2007. 2003. aP2. Lozupone CA. 2004. 2007. 2008. Diabetes. Natural antibiotics and insulin sensitivity: ´ The role of bactericidal/permeability-increasing protein.101:15718–23. Nishida M. et al. 2007. Magrini V. Fucho R.Resistencia a la insulina y evolucion ´ 98. Fernandez-Real JM. Spencer HJ. 130. Blumberg RS. Turnbaugh PJ. Finch CE. Chacon MR. Manchester JK. Olafsson I. Lopez-Bermejo A. 112. 131. Human C-reactive protein and the metabolic syndrome. 115. Knight R. 2010 En prensa. Makowski L. Diabetes Care. PNAS. Nature. Castro A. 101. ´ ´ ´a ´ Miranda M.29:1058–64. J Clin Endocrinol Metab. G¨rg¨n CZ. Chandra RK. 104. The immunology of mucosal models of inflammation. Ricart W. 102. 2005. 120. Saturated fatty acids produce an inflammatory response predominantly through the activation of TLR4 signaling in hypothalamus: Implications for the pathogenesis of obesity.29:1328–35. Scand J Infect Dis. Singh U. Bassols J. Ortega FJ. Cintra DE. 106. J Gastroenterol Hepatol. 129. 111.33:991–1000.94:4036–44. Fernandez-Real JM. Brittingham KC. Diabetes. Ann Rev Immunology. Monocyte chemoattractant protein-1 in obesity and type 2 diabetes. Xu X. 2009. Nature Rev Immunol. Ferrante Jr AW. Okamoto Y. Gomez JM. Moreno-Navarrete JM. Fuss IJ. Strober W. Lopez-Bermejo A. Inaugural article: Honor thy symbionts. Adipocyte/macrophage fatty acid binding proteins in metabolic syndrome. B¨ckhed F.55:216–24.8:663–74. Ricart W. Macrophage content in subcutaneous adipose tissue: Associations with adiposity. ´ ´ Richart C. Arterioscler Thromb Vasc Biol. et al. Francisco AM. Lopez´ ´ Bermejo A. Longo VD. 118. Ferri MJ. 2001. adiponectin. 125. J Clin Endocrinol Metab. Obesity (Silver Spring). Obesity (Silver Spring). Ricart W. Castro A. Adipocyte/macrophage fatty acid-binding proteins contribute to metabolic deterioration through actions in both macrophages and adipocytes in mice.9:222–9. Association of chronic hepatitis B virus infection with insulin resistance and hepatic steatosis.40:381–6. 2005.100:10452–9. Ghanim H. et al. Hooper LV. 127. ´ ´ Fernandez-Real JM. Garcı ´ ´a-Fuentes E. et al. Macrophage expression of aP2 impacts peroxisome proliferator-activated receptor gamma and IkappaB kinase activities. Ouchi N. Garrido-Sanchez L. Burden of infection and insulin resistance in healthy middle-aged men. Increase in plasma endotoxin con´ centrations and the expression of Toll like receptors and suppressor of cytokine signaling-3 in mononuclear cells following a high fat high carbohydrate meal: Implications for insulin resistance. and insulin sensitivity.118:2640–50. 117. Gislason D. 103. Arita Y. Fernandez-Real JM. Broch M. 102:11070–5. Infections and obesity: A multinational epidemiological study. et al. The association of metabolic syndrome and Chlamydia pneumoniae. Suttles J. Devaraj S. 113. Furuhashi M. Adipocyte-derived plasma protein. Circulating retinol´ binding protein-4 concentration might reflect insulin resistance-associated iron overload. Gordon JI. The endoplasmic reticulum stress response in immunity and autoimmunity.444:1022–3. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. 2008. Vendrell J. Fraser-Liggett CM. The fatty acid-binding protein. Fatty acid binding proteins–the evolutionary crossroads of inflammatory and metabolic responses. Cao H. B¨ckhed F. 2009. Immune response in overnutrition. Scalise M. Wang CC. Denis R. 2008. Lactoferrin increases (172Thr) AMPK phosphorylation and insulin-induced (p473Ser) AKT while impairing adipocyte differentiation. Moreno-Navarrete JM. Korzeniewski K. Vendrell J. 2002. Hamady M. 2009. The human microbiome project. Opposite relationship between ˜ circulating soluble CD14 concentration and endothelial function in diabetic and nondiabetic subjects. 132.20: 495–549. Ricart W. Decreased circulating lactoferrin in insulin ´ resistance and altered glucose tolerance as a possible marker of neutrophil dysfunction in type 2 diabetes. Curr Opin Lipidol. Makowski L. PNAS. 2007.29:359–70. Nature. Ley RE. Ortega FJ. J Nutr. 134.15:664–72. 2006. Rasouli N. 119. Lee AH. Ley RE. Association of scavenger receptors in adipose tissue with insulin resistance in nondiabetic humans. Fernandez-Real JM. 126. Liu CJ. Cardiovasc Diabetol. Lopez-Bermejo A. Gordon JI. Fernandez-Real ´ JM. a The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Thromb Haemost. Wang T. 2005. 105. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Association of circulating lactoferrin ´ concentration and 2 nonsynonymous LTF gene polymorphisms with dyslipidemia in men depends on glucose-tolerance status. ´ ´ Recasens M. 2003. Vendrell J. Richart C. Turnbaugh PJ. Todd DJ. Evolutionary medicine: From dwarf model systems to healthy centenarians? Science. 133.20:182–9.58:385–93. ´ ´ Penarroja G. age. Circulating soluble CD14 monocyte receptor is associated with increased alanine aminotransferase. PNAS. 2003. Ricart W. Bassols J. 2006. J Neurosci. 2007. McGehee Jr RE. Burden of ´ infection and fat mass in healthy middle-aged men. Vendrell J. o Janson C. and whole-body insulin action in healthy Pima Indians. Insulin sensitivity study. Peterson CA. Glimcher LH. Broch M. Clin Chem. Knight RD. Milanski M. Koska J. et al. Reiling JH. PNAS. Moreno JM. Stress and mTORture signaling. Matsuyama A. Hotamisligil GS. inflammatory markers. Chen DS.41:3795–6. Fat overload ´ induces changes in circulating lactoferrin that are associated with postprandial lipemia and oxidative stress in severely obese subjects. Turnbaugh P. a Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Yao-Borengasser A. Hotamisligil GS. Ricart W. Fernandez-Real JM. et al. cytomegalovirus. Sanjdideh Z. 2006. 110. a Gordon JI.

lower C-reactive protein and lower blood pressure than a cereal-based diet in domestic pigs. 2001. 143. Beneficial effects of a Paleolithic diet on cardiovascular risk factors in type 2 diabetes: A randomized cross-over pilot study. Kokoeva MV. et al. 2000. 146. Cardiovasc Diabetol. Milton JD.221:35–47. J. Klausegger U. Davis JE. En: Panter-Brick C. Branell UC. Nutr Metab (Lond). The interaction between wheat germ agglutinin and other plant lectins with prostate cancer cells Du-145. Soffman J. Hickey MS. 137. Rowley-Conwy P. Borgstrand E. Kuhn SL. Shi H. Tlr-4 deficiency selectively protects against obesity induced by diets high in saturated fat. Walker-Daniels J. Atherosclerosis. Cordain L. TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance. Toohey L. Granfeldt Y. 1998. W. Int J Pharm. Inouye K. 139. Huntergatherers: An interdisciplinary perspective. Olsson S. 99–142. Fernandez-Real ´ 142. 138. Ahren B. Lindeberg S. . Steen S. 136. Lancet. Gabler NK. 2008. P˚lsson G. Campbell BJ. Wierup N. o ´ a Hansson A. Yu LG.8:35. Glagov S.M. o ´ et al. Bøg-Hansen TC. 2007. Lectins in food: Their importance in health and disease. Layton R. Sundler F. Ahren B.2:45–65. The Antiquity of Hunter-gatherers.16:1248–55. 1986. Obesity (Silver Spring). o ´ Lindeberg S. Dole A. 2006. Gabor F. Diabetologia. Modulation of immune function by dietary lectins in rheumatoid arthritis. 1991. Yin H. J¨nsson T. Agrarian diet and diseases of affluence–do evolutionary novel dietary lectins cause leptin resistance? BMC Endocr Disord.50: 1795–807. 2001 p. Tzameli I. Smith MJ.5:10.83:207–17. 2009. A Palaeolithic diet improves glucose o o tolerance more than a Mediterranean-like diet in individuals with ischaemic heart disease. Identification of intact peanut lectin in peripheral venous blood. Ricart. Freed DLJ. J¨nsson T. Ahren B.352:1831–2. Rhodes JM. Br J Nutr. Davis HR. et al. J Clin Invest. J Nutr Med. Flier JS. A Paleolithic diet confers higher insulin sensitivity.390 135. 2006. editores. Wang Q. Stiner MC. 145.61: 193–203. Wirth M. Lectin binding to distinguish cell types in fixed atherosclerotic arteries. 140. Granfeldt Y. Spurlock ME. 3:39. J¨nsson T. 141. 144. 2005. o Sj¨str¨m K. Cambridge: Cambridge University Press. Pacini G. J¨nsson T.116:3015–25.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful