Renina y angiotensina

Dr. Alberto Mimenza Alvarado

Medicina Interna-Neurología-Neurofisiología
 Sistema renina y angiotensina
• Importante en el control de la TA a corto y largo plazo
• Hipovolemia y vasodilatación: liberan renina

• Renina: enzima que actúa sobre angiotensinógeno (sustrato

de renina) para formar angiotensina 1, esta, por acción de
la enzima convertidora de angiotensina (ECA) forma
angiotensina II

• Angiotensina II produce aumento de la resistencia

periférica total (también produce inhibición de la
excreción de sodio y agua) contribuyendo a la regulación a
corto plazo de la TA
Componentes del sistema de renina-
angiotensina

• El volumen de renina liberado por los

riñones es el principal determinante de la
producción de angiotensina II (AT II)

• Renina: sintetizada, liberada y almacenada

por las cél. yuxtaglomerulares
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Control de la secreción de renina
– Dos vías renales y una en el SNC
– 1era vía renal: mácula densa
• Aumento de NaCl por la mácula densa inhibe la liberación de renina,
las disminuciones la estimulan
• Podría estar mediada por adenosina,
– 2da vía renal: barorrecepetor renal
• Aumentos y decrementos en TA de vasos preglomerulares bloquean
y estimulan la liberación de renina respectivamente
– 3er mecanismo: vía del receptor B adrenérgico
• Mediado por liberación de NA a partir de terminales nerviosas
simpáticas posganglionares
• La activación de receptores B1 adrenérgicos sobre las células
yuxtaglomerulares aumenta la secreción de renina
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• El aumento en la liberación de renina produce
aumento en la formación de ATII, que estimula a
receptores AT1 en cels. yuxtaglomerulares para
inhibir la liberación de renina (mecanismo de
retroalimentación negativa de asa corta)

• La angiotensina también incrementa la TA por

estimulación de receptores AT1
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Los aumentos de la TA bloquean la liberación de renina
por:
– Activación de barorreceptores de presión alta (que disminuye el
tono simpático renal)
– Incremento en la presión de vasos preglomerulares
– Reducción en la resorción de NaCl en los túbulos proximales
(natriuresis por presión) que aumenta la liberación tubular de NaCl
a la mácula densa

• La inhibición de la liberación de renina debido a

incrementos en la TA inducidos por ATII se denomina
mecanismo de retroalimentación negativa del asa larga
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Angiotensinógeno:
– Alfa 2 globulina, en el plasma y constituye el sustrato
para la renina
– Se sintetiza en hígado y se secreta a partir de este.
Hormonas que estimulan su sintésis: glucocorticoides,
hormona tiroidea, angiotensina II
– Anticonceptivos orales pueden incrementar la TA por
incrementó en las concentraciones de angiotensinógeno
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Enzima convertidora de angiotensina (ECA, cininasa II,
dipeptidil carboxipeptidasa):
carboxipeptidasa
– Convierte ATI en ATII

• Péptidos angiotensina
– ATI menos del 1% de potencia que ATII sobre músculo liso,
corteza suprarrenal y corazón
– ATIII: igual de potente que ATII: ambas estimulan igual la
secreción de aldosterona; ATIII sólo 10% más potente que ATII
para aumentar la TA y 25% más potente para estimular a la
médula suprarrenal.
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Angiotensinasas:
– Peptidadas que participan en la desintegración y inactivación de
péptidos angiotensina

• Sistema de renina-angiotensina local (tisular)

– Renina circulante de origen renal actúa sobre la angiotensina
circulante de origen hepático para producir ATI en plasma;
– La ECA plasmática y la del endotelio pulmonar convierten la ATI
circulante en ATII desde donde se libera a la circulación para
producir sus efectos
– Dos sistemas: intrínseco y extrínseco
 Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Sistema de renina-angiotensina local (tisular)
– Extrínsecos:
• La ECA se encuentra en la cara luminal de las células del endotelio vascular en
toda la circulación, y puesto que la pared vascular capta la renina circulante de
origen renal, la conversión de ATI, y la de esta última en ATII, puede ocurrir
de manera primaria en la pared del vaso sanguíneo o en la superficie del
mismo, pero no en la circulación.
• Muchos lechos vasculares producen ATI y II a nivel local
– Intrínsecos:
• Más controversial. Muchos tejidos (cerebro, hipófisis, vasos sanguíneos,
corazón, riñones, y suprarrenales) expresan RNAm para renina,
angiotensinógeno y ECA o todos

– Estos sistemas existen de manera independiente del sistema basado en hígado y

riñones
– Estos sistemas locales no contribuyen mucho a las concentraciones circulantes de
renina o angiotensina activas, pero contribuyen a las concentraciones de prorrenina

• Vías alternas en la biosíntesis de vasopresina

– Proteasas no renina: convierten angiotensinógeno en ATI
– Catepsina G, tonina: convierten de manera directa ATII
– Enzimas procesadoras de ATI que no son ECA
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
• Receptores de angiotensina
– AT1: receptores aclopados a proteína G
– AT2: no acoplados proteína G

– Los efectos farmacológicos de la ATII parecen

estar mediados por receptor AT1
– Receptor AT2 en tejidos fetales, distribución
más restringida en adultos
Componentes del sistema de renina-
angiotensina
 Funciones del sistema de renina-
angiotensina
• Cambios moderados en las conc. de ATII aumentan de manera aguda la TA

Secundario a un aumento de la RPT

• Aumenta la contractilidad cardiaca (por apertura de los canales de Ca++) y de manera

indirecta aumenta la FC (por facilitación del tono simpático, aumento en la
neurotransmisión noradrenérgica y liberación de catecolaminas suprarrenales), el
aumento rápido en la TA activa un reflejo barorreceptor que disminuye el tono simpático
y aumento del tono vagal

• ATII puede aumentar, disminuir o no cambiar la contractilidad, FC, GC dependiendo del

estado fisiológico

• ATII tiene una respuesta presora lenta que estabiliza la TA a largo plazo

• ATII altera la morfología del sistema cardiovascular, esto es, causa hipertrofia de células
vasculares y cardiacas

Resist.periférica alterada
Mecanismo
I.- Vasoconstricción directa
II.- Aumento de la
neurotransmisión NA periférica
A.- Aumento de liberación de
NA
B.- Disminución de la
recaptura de NA
C.- Incremento en la capacidad
de respuesta vascular
III.- Aumenta la liberación de
catecolaminas a partir de la
médula suprarrenal
Resultado
Respuesta presora rápida
Efectos de ATII
ATII
Función renal alterada
Mecanismo
I.-Efecto directo para aumentar la
resorción de Na+ en el túbulo prox.
II.- Liberación de aldosterona a
partir de corteza suprarrenal
(aumento de resorción de NA y
mayor elimin. de K+ en la parte
distal de la nefrona
III.- Hemodinámica renal alterada
A.- Vasoconstricción renal directa
B.-Aumento del neurotransmisión
noradrenérgica en riñones
C.- Aumento del tono simpático
renal (SNC)
Resultado
Respuesta presora lenta
Estructura cardiovascular
alterada
Mecanismo
I.- Efectos no mediados por factores
hemodinámicos:
A.- Expresión aumentada de
protooncogenes
B.- Incremento en la producción
de factores del crecimiento
C.- Aumento en la síntesis de
proteínas de matriz celular (colag.)
II.- Efectos mediados por factores
hemodinámicos
A.- Incremento de la poscarga
B.- Aumento de la tensión de la
pared (vascular)
Resultado
Hipertrofia y remodelamiento
vasculares y cardiacos
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Inhibidores de la ECA (IECA)
– Inhibir la conversión de ATI en ATII activa
– Atenúan la respuesta a la ATI, pero no a la ATII
– IECA: no actúan sobre otros componentes del sistema renina
angiotensina
– Incrementan la conc. de bradicininas (que estimula la biosíntesis
de PG) que también contribuyen a sus efectos farmacológicos
– Interfieren en la retroalimentación negativa de asa corta y larga
sobre la liberación de renina
– Por tanto los IECA incrementan la liberación de renina y la tasa de
formación de ATI
– Bloquean la conversión de ATI en ATII, la ATI se metaboliza por
vías alternas, aumentando la producción de angiotensina
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Farmacología IECA
– Contienen sulfihidrilo (captopril, fentiapril, pivalotril,
zofenopril, alacepril)
– Contienen dicarboxilo (enalapril, lisinopril, quinapril,
moexipril, ramipril, perindropril, indalapril, cilazapril
– Contienen fósforo: relación con el fosinopril
– Muchos IECA son profármacos, son 100 a 1000 veces
menos potentes que los metabolitos activos, pero con
mejor biodisponibilidad
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Farmacología IECA: difieren en tres propiedades

– Potencia
– Sí inhiben a la ECA de manera primaria o se convierten
a un pro fármaco en un metabolito activo
– Farmacocinética

– Difieren en modo notable en su distribución en los

tejidos
– Todos son muy similares en cuanto sus indicaciones
terapéuticas, perfil de efectos adversos y
contraindicaciones similares.
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Farmacología IECA:

– Se eliminan predominantemente por riñones

( excepto fosinopril y espirapril)

– La función renal alterada disminuye la dep.

plasmática, por lo que debe ajustarse las dosis
en IR
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Captopril (capotena)
– Único IECA con una mitad sulfihidrilo (Aprobado por
la FDA)
– Se absorbe por vo con rápidez, biodisponibilidad de
75%
– Conc. plasmática máxima en 1 hr, T1/2: 2 hrs
– Eliminación orina (40-50%) como captopril, resto
como dímero disulfuro
– Dosis 6.25 a 150 mg/d
– Antes de los alimentos
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Enalapril (enaladil)
– Sufre hidrólisis por estearasas en hígado para producir
ac. dicarboxílico original activo, enalaprilat (inhibidor
muy potente de la ECA)
– Bien VO, biodisponibilidad de 60%
– Conc. plasmática máx. en 3-4 hrs
– T1/2 de 1.3 hrs, por su enlace estrecho con la ECA t1/2
plasmática de 11 hrs
– Eliminación renal, como enalapril intacto o como
enalaprilat
– 2.5-40 mg vo/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Enalaprilat (IV)
– 0.625 a 1.25 mg IV durante 5 minutos cada 6 hrs

• Lisinopril (prinivil, zestril)

– Análgo lisina del enalaprilat
– Activo por sí sólo
– Se absorbe de manera variable e incompleta (30%) por
vía
– T1/2 plasmática 12 hrs, se elimina intacto por riñones
– No se acumula en tejidos
– 5-40mg/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Benazepril
– Se transforma en benazeprilat, más potente in
vitro que captopril, enalaprilat o lisinorpil
– Se absorbe rápido, incompleta (37%)
– Se metaboliza x completo a bezanaprilat que se
excretan en orina y bilis
– T1/2 plasmática: 10-11hr.
– Se acumula en pulmones
– 5-80mg/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Fosinopril (monopril)
– Se transforma en fosanaprilat, más potente que el
captopril, menos que enalaprilat
– Absorción lenta e incompleta (36%) por vo, no se
afecta por alimentos
– Metabolismo 75% a fosinoprilat y al conjugado
glucorónido de fosinoprilat, excretados por orina y bilis
– Las conc. Plasmáticas de fosinoprilat se alcanzan en 3
hrs. Fosinoprilat tiene T1/2 efectiva plasmática de
11.5hrs
– 10-80mg/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Quinapril (Accupril)
– Quinaprilat (igual de potente que benazeprilat)
– Se absorbe con rapidez, los alimentos afectan poco su
absorción oral (60%)
– Se metaboliza a Quinalaprilat, eliminación renal
– Conversión disminuida en pacientes con alt. hepática
– T1/2 terminal 25 hrs, por alta afinidad del fármaco a la
ECA hística
– 5-80mg/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Ramipril (Altace)
– Ramiprilat
– Se absorbe bien vo, alimentos afectan poco su
absorción (50-60%)
– Metabolismo a ramiprilat y metabolitos inactivos
(glucorónidos de ramipril y ramiprilat), excreción renal
– Ramiprilat: cinética de eliminación trifásica: T1/2: 2 a
4.9 a 18 y más de 50 hrs = debida a distribución extensa
en todos los tejidos (vida media inicial), depuración de
ramiprilat libre desde el plasma (vida media
intermedia) y disociación de ramiprilat desde la ECA
hística (vida media terminal)
– 1.25 a 20 mg/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Espirapril (Renomax)
– Es un profármaco que se transforma mediante esterasas
hepáticas en espiraprilat (inhibidor de la ECA que in
vitro es igual de potente que lisinopril)
– Biodisponibilidad oral (espiraprilt) del 50%
– Se elimina igual que fosinoprilat por vía renal e hígado
– La conversión de espirapril en espiraprilat se encuentra
reducida en pacientes con alt. hepática
– T1/2 terminal es de 35 hrs
– 3-6mg/d
 Inhibidores del sistema renina-
angiotensina
• Moexipril (Univasc)
– Es un profármaco cuya act. antihipertensora se debe a
su metabolito desesterificado moexiprilat
– Moexipril se absorbe de manera incompleta
– Biodisponibilidad del 13% (igualque moexiprilat)
– Alimentos disminuyen su biodisponibilidad
– T1/2 de eliminación 2 a 9 hrs
– 7.5-30 mg/d
 Uso de los IECA
• Hipertensión

– Disminuyen la RVS y la TA media, diastólica y sistólica

– La disminución de la TA se acompaña de desviación a la izq. de la curva renal-
natriuresis y de una disminución de la resistencia periférica total
– Dilatación arteriolar sistémica, aumenta la adaptabilidad de arterias de gran calibre
– No hay alteración de barorrecpetores, ni de reflejos cardiovasculares, respuestas a
cambios posturales y ejercicio
– Reducen pero no cambian mucho la secreción de aldosterona. Sólo retienen potasio
quienes tienen trastorno de la función renal,
– Sólo controlan la TA en 50% de los pacientes con TA leve a moderada
– 90% se controlan con tiazidas
– Mejoran el efecto de remodelación cardiaca, reducen la incidencia de cardiopatía en
hipertensos:
• Por ausencia de efectos metabólicos
• Regresión de la hipertrofia del VI
• Prevención del remodelamiento después de un IAM
• Propiedad de ATII para incrementar la emigración proliferación e hipertrofia celular en
sist. cardiovascular
• Sistema renina angiotensina locales (hísticos) pueden participar en la fisiopatología de la
enf. cardiovascular
 Uso de los IECA
• Disfunción sistólica del VI
– Su uso evita o retrasa la aparición de ICC, disminuye la muerte
súbita e infarto cardiaco, disminuye la hospitalización y mejora la
calidad de vida
– Los efectos son benéficos con la disfunción sistólica grave
– Probablemente secundario a un estado hemodinámico más
favorable
• La inhibición de la ECA reduce la poscarga y la tensión diastólica de
la pared, índices de trabajo y volumen sistólico, disminución de FC
• Disminuye la resist. renovascular y aumenta el FSR
• Aumenta natriuresis, disminuye el volumen excesivo de líquidos
corporales, venodilatación,
• Disminución de la PAP y cuña pulmonar, volúmenes y presiones de
llenado de AI y VI, disminuyendo la precarga y TAD de la pared
• En la ICC disminuyen la dilatación ventricular, pueden revertir el
remodelamiento ventricular por cambios en la precarga/poscarga
• Disfunción diastólica????
 Uso de los IECA
• Infarto de miocardio
– Reducen la mortalidad general

• Falla renal progresiva

– Retardan la pérdida de la función renal en pacientes con nefropatía
diabética
– Vigilar en pacientes con deterioro de la función renal, debido a la
hiperpotasemia
– Efectos benéficos por
• Dilatación de arteriolas aferentes y disminución de la presión capilar
glomerular
• Incrementan la selectividad para la permeabilidad de la membrana de
filtración
• Debido a que ATII es un factor de crecimiento, las disminuciones de
cifras intrarrenales de la misma atenúan más el crecimiento de células
mesangiales y la producción de matríz
 Efectos adversos de los IECA

• Pocos efectos metabólicos

• No alteran las conc. de calcio o ácido úrico
• Mejoran la resistencia a la insulina
• Disminuyen las conc. de colesterol y
lipoproteína
• En general bien tolerados
 Efectos adversos de los IECA
• Hipotensión
• Tos (5-20%) más frecuente en mujeres,
aparece semanas o meses después de haber
iniciado el tx
– Probablemente secundario a acumulación de
bradicininas en pulmón o PG. Desparece al
suspender el IECA
• Hiperpotasemia: en pacientes con IRC o en
quienes toman ahorradores de potasio, BB,
AINES
 Efectos adversos de los IECA
• IRA: ATII al constreñir las arteriolas eferentes, ayuda a conservar la
FG la cuando la perfusión renal se reduce
– Los IECA favorece la IRA en pacientes con estenosis bilateral de la art.
renal
– Reduce la FG en pacientes con ICC grave o en quienes han recibido tx
con diuréticos

• Teratogenicidad: no teratógenos en el primer trimestre, sí en segundo

y tercer trimestre = pueden favorecer oligohidramnios, hipoplasia de
bóveda craneal y pulmonar, retraso de crecimiento, y muerte fetal

• Exantema cutáneo: Ocasional

• Proteinuria: se han relacionado con esta , (proteínuria de más de 1

gr/d)
 Efectos adversos de los IECA
• Edema angioneurotíco: 0.1 a 0.2% caracterizada por
inflamación de nariz, garganta, glotis, labios, lengua.
– Sec. a acumulo de bradicininas, inducción de autoanticuerpos
específicos para tejido, inhibición del inactivador de la
complemento 1 esterasa.

• Disgeusia: más común con captopril

• Neutropenia: Infrecuente, pero grave

– Predomina en vasculapatías de la colágena o enfermedad del
parénquima renal
• Glucosuria: mecanismo desconocido, infrecuente y
reversible

• Hepatotoxicidad: colestásica. Mecanismo desconocido

 Antagonistas no péptidos de los
receptores de AT II
• Se dividen en tres grupos:
– Los que bloquean de manera selectiva los
receptores de AT1
– Los que antagonizan de manera selectiva a los
receptores AT2
– Los que muestran antagonismo equilibrado de
ambos subtipos del receptor de ATII

• Útiles los antagonistas selectivos de

receptores AT1
 Antagonistas no péptidos de los
receptores de AT II
• Bloquean la unión de agonistas y antagonistas de la ATII
a los receptores AT1 en membranas de diversos tejidos

• In vitro, inhiben los efectos contráctiles de la ATII en

todas las preparaciones de músculo liso vascular e in vivo
los bloqueadores de los receptores de AT1 evitan y
revierten todos los efectos conocidos de la ATII:
– Respuestas presoras rápidas
– Respuestas presoras lentas
– Efectos estimulantes sobre el sistema nervioso simpático periférico
– Todos los efectos en SNC central
– Liberación de catecolaminas
– Secreción de aldosterona
– Los efectos directos e indirectos de la ATII sobre riñones
– Todos los efectos que favorecen el crecimiento
 Antagonistas no péptidos de los
receptores de AT II
• Farmacología clínica:

– Losartán: biodisponibilidad oral de 33% y se absorbe con rapidez

– Antagonista competitivo de AT1, vida media breve
– 14% de una dosis de oral de losartán se convierte a metabolito del
ác. 5- carboxílico (EXP-3174), antagonista no competitivo de los
receptores AT1 10 a 40 veces más potente que el losartán, con vida
media de 6 a 9 hrs.
– No se considera profármaco, por que los efectos son por losartán y
el metabolito
– Después de 50 mg de losartán, la [ ] plasmática máxima media de
este es una hora y 3 hrs para EXP-3174.
– 4-7% de losartán aparece sin cambios en orina y como EXP-3174
– Debe disminuirse la dosis en pacientes con deterioro hepático
 Antagonistas no péptidos de los
receptores de AT II
• Usos terapéuticos
– HAS
– Eficacia igual que enalapril
– Efecto uricosúrico

• Efectos adversos:
– No tos, no edema angioneurótico
– Hipotensión en pacientes con cifras de renina
aumentadas e hiperpotasemia en pacientes con IR o con
ahorradores de potasio
– Teratógenos (segundo trimestre del embarazo)
– Cefalea, molestias GI,
 Perspectivas
• Inhibidores de renina:
1.- Anticuerpos contra renina
2.- Análogos del prosegmento de la prorrenina
3.- Análogos del pepstatín
4.- Análogos del angiotensinógeno (investigación
fase II)

– Efecto: reducir la actividad de renina en plasma

y así las conc. de ATI, ATII y aldosterona
 Perspectivas
• Inhibidores dobles de ECA y endopeptidasa
neutra:

– Efecto: desintegrar el péptido natriurético auricular

(PNA)
– IECA: útiles en hipertensión con cifras normales o altas
de renina, menos eficaces en HAS con aumento de
volumen y renina baja o ausente.
– Debido a que la expansión de volumen es un potente
estímulo para la secreción cardiaca de PNA (potente
hormona hipotensora), la inhibición de la
endopeptidasa neutra puede disminuir la TA en
hipertensión con expansión de volumen
 Perspectivas
• Tratamiento con genes para la HAS

– Objetivo: anular el sistema renina-angiotensina