Aspectos psiconeuroinmunolgicos del Sndrome de Chediak-Higashi: artculo de revisin

Teraiza E. Mesa Rodrguez1

Alcmeon, Revista Argentina de Clnica Neuropsiquitrica, Ao XVII, Vol. 14, N 4, junio de 2008, pgs. 66 a 82.

Summary
The Chediak-Higashi syndrome (CHS) is a rare childhood autosomal recessive disorder; the patients showed, hypopigmentation of the skin, eyes and hair (silvery hair); they suffered repetitive infections for secondary immunodeficiency, due to structural and functional changes in the leucocytes. The patients present symptoms depressive, a direct relationship between the serotonin and the immunological system psychoneuroimmunology has shown alteration in the hypoyhalamus hypophysis-suprarenal axis through cytokines; develop in this affective disorder the ChediakHigashi.

Resumen
El sndrome de Chediak-Higashi (SCH) es un padecimiento congnito raro que se transmite de manera autonmica recesiva; se manifiesta en la infancia temprana por albinismo oculocutneo y cabello plateado. Infecciones frecuentes por inmunodeficiencia secundaria a alteraciones estructurales y funcionales de los leucocitos. Los pacientes presentan sntomas depresivos existiendo una relacin directa entre la serotonina y el sistema inmunolgico. La psiconeuroinmunologa ha demostrado la presencia de alteraciones en el eje Hipotlamo-Hipfisis-Suprarrenal mediada por citoquinas; lo que desarrollara el trastorno afectivo en el Chediak-Higashi.

Key Words
Chediak-Higashi syndrome, Depression, Serotonin, System Inmunologic, Lymphocyte, Receptor, Neurochemistry.

Palabras clave Introduccin

Sndrome de Chediak-Higashi Depresin, Serotonina, Sistema Inmune, Linfocitos, Receptores, Neurotrasmisores. El Sndrome de Chediak-Higashi es un desorden autonmico recesivo de todos los grnulos lisosomales contenidos en las clulas, con caractersticas clnicas que envuel-

1 Medico especialista en psiquiatra. Medico especialista I del Ministerio del Poder Popular para la Salud . Unidad de Higiene Mental Acarigua edo. Portuguesa. Venezuela. Miembro Titular del Colegio Venezolano de Neuropsicofarmacologa. Miembro Titular de la Sociedad Venezolana de Psiquiatra. teraizamesa@hotmail.com.

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ven los sistemas hematopoyticos y neurolgicos (Mackay, 2000)(1). Esta enfermedad es transmitida como un rasgo autosmico recesivo que se origina por mutaciones del gen 1q42 que codifica la protena LYST, esta protena se encarga de la regulacin del transporte lisosomal y la funcin del citoesqueleto(2,3,4,5). Este defecto impide la formacin normal de los fagolisosomas y de los melanosomas, vesculas primordiales en el proceso de fagocitosis (Rugeles, 2004)(6). Las caractersticas clnicas de este sndrome son infecciones recurrentes, defectos en los nervios perifricos, retardo mental, albinismo ocular y cutneo parcial, disfuncin plaquetaria (Mackay, 2000)(7, 8,9). Los pacientes presentan cuadros depresivos atpicos. Se ha descrito en la literatura una interaccin entre la expresin de las clulas inmunes sobre receptores, neuropptidos, neurotrasmisores y hormonas, lo que inicia, agrava y mantiene la sintomatologa depresiva e inmunolgica(10,11). El uso de antidepresivos en nios y adolescentes es controvertido por si mismo, ms aun en un cuadro de difcil manejo como lo es el Sndrome de Chediak-Higashi, sin embargo convendra sopesar el riesgo/beneficio de su uso en estos pacientes.
Descripcin del cuadro Las primeras descripciones del Sndrome de Chediak-Higashi (SCH) fueron realizadas en 1952 por Chediak y en 1954 por Higashi(12,13). El SCH es una rara enfermedad autosmica recesiva(14) caracterizada por albinismo parcial oculo-cutneo y cabellos plateados(5), grnulos lisosmicos gigantes en la mayora de las clulas granulomatosas (neutrfilos, monocitos, hepatocitos, clulas de los tbulos renales) e infecciones recurrentes especialmente por S. aureus, estreptococos,

aspergillus y por cndida, En el frotis de sangre perifrica se observar clulas sanguneas anormales. La enfermedad se diagnostica por lo general en nios(16, 17, 18,19). Los adultos que sobreviven desarrollan una marcha inestable (ataxia) y neuropata perifrica, cambios motores, sensoriales y debilidad muscular(20,21), retardo mental y convulsiones (22,23,24,25,26) . Generalmente se describen dos fases una de buena tolerancia seguida de una acelerada en donde aparecen sntomas como: fotofobia, nistagmo(27), esplenomegalia, adenopatas por la infiltracin linfohistioctica en diversos rganos acompaada de disfuncin de los mismos, e infecciones recurrentes(28,29,30,31,32). La tomografa axial computarizada (TAC) y la resonancia magntica nuclear (RMN) evidencian cambios atrficos del cerebro. En el electroencefalograma (EEG) se ha reportado en algunos casos anormalidades paroxsticas. La electromiografa (EMG) muestra en ciertos pacientes retardo en la conduccin nerviosa (33,34,35). Los hallazgos de inmunodeficiencias descritos hasta la actualidad son: Anormalidades en los lisosomas con incapacidad para liberar su contenido durante la fagocitosis. Defecto en la funcin bactericida intracelular por disfuncin de las clulas de Killer (NK) (36,37,38,39,40,41,42,43,44). El examen microscopio del cabello permite observar un acumulo anormal de mielina(45). En cuanto a la fisiopatogenia se ha documentado la presencia de un defecto en las protenas de trasporte intracelular. La enfermedad se debe a una deficiencia del LYST (Lisosome Traffcking regulator) localizado en el gen 1q42-43 (46,47,48,49,50,51,52) que codifica una protena de unos 3801 aminocido(53,54), esta protena es muy importante para la regulacin del trasporte lisosomal y la funcin del citoesqueleto(55). Expresado este en el cito-

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plasma de las clulas de diversos tejidos produciendo anormalidades en el transito de protenas en los organelos, alterando la sntesis, mantenimiento y almacenamiento de esta en los grnulos secretorios de varios tipos de clulas(56,57). Este defecto impide la formacin normal de los fagolisosomas y de los melanosomas, vesculas que intervienen en el proceso de fagocitosis (Rugeles, 2004)(58,59). Los lisosomas de los leucocitos y fibroblastos, las plaquetas, grnulos azrofilos en los neutrofilos, melanosomas y melanocitos, clulas foliculares tiroideas y tubulares renales(60) presentan alteraciones morfolgicas(61), lo que indica un camino comn en la sntesis de los organelos responsables de los depsitos, caracterstica principal del SCH que dificultan la funcin de estos(62,63). Otros autores sealan que en la fase acelerada de la enfermedad hay un defecto de la va CTLA-4(64), adems de la activacin de linfocitos T CD28 unidos a B7.1 (CD80) y B 7.2 (CD86) de clulas presentadoras del antgeno CTLA-4 o CD152 que se unen a los B7.1 Y B7.2. a diferencia de los CD28, estas molculas envan seales para la inhibicin de los linfocitos T para que no se expresen en la superficie celular, estos al no ser regulados evolucionan a un sndrome linfoproliferativo con leucopenia y trombocitopenia(65,66,67,68,69,70,71) . Los nios que cursan con el sndrome de SCH desarrollan cuadros depresivos importantes, presentndose para el clnico el dilema en la eleccin o no de un tratamiento psicofarmacolgico dado los mltiples sistemas involucrados mal funcionantes, sumado esta lo complejo de la farmacocintica e interaccin medicamentosa utilizada para el tratamiento de este cuadro psiconeuroinmunolgico. De lo antes expuesto se desprende el significado de la presente revisin.

Conceptos bsicos Para comprender el beneficio/riesgo del uso de antidepresivos en los nios con SCH es necesario tener claros algunos conceptos actuales sobre las bases moleculares de la psiconeuroinmunologa tales como: sistema inmunolgico, interrelacin entre sistema inmune, eje neuroendocrino y sistema nervioso.

Sistema inmune (SI)

Su funcin esencial es la de responder ante sustancias que reconoce como extraas o antgenos.
Modulacin histoqumica de la respuesta inflamatoria El sistema inmune tiene dos componentes intercomunicados: 1. Inmunidad Innata o Inespecfica e 2. Inmunidad adquirida o especfica con dos componentes complementarios: a). Humoral (efectuada por clulas B secretoras de anticuerpos) y b). Celular (por linfocitos T CD4+ y CD8+)(72,73,74,75,76). La expresin de citoquinas innatas es inducida segn el tipo de germen: los virus inducen IFN-gamma, e IL15 y las bacterias IL-1 y TNF-alfa(77,78,79,80,81). Clulas del sistema inespecfico (neutrfilos, macrfagos y clulas dendrticas (APC)) ellas inician y amplifican las respuestas inmunes fagocitando grmenes y antgenos para presentarlos a los linfocitos T ayudadores o Th CD4+ del SI especfico quin decide que tipo de inmunidad especfica o adquirida habr: humoral versus celular(82,83). El sistema inmune se comunica y modula por contacto intercelular y por seales solubles llamadas citoquinas o Interleuquinas (IL) y quimiocinas(84,85,86). Durante las respuestas inmunes hay citoquinas de fase innata, otras

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en inmunidad humoral y las que estimulan la inmunidad celular(87,88). Las citoquinas pro-inflamatorias llamadas monoquinas (secretadas por monocitos) son: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-18, Interferones alfa y beta (IFN) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa)(85) ; Las acciones pro-inflamatorias de ellas son neutralizadas por citoquinas antinflamatorias, IL-10(76,77,78), IL13 y el factor de Crecimiento Transformador alfa (TGF-alfa)(78,79,80). La expresin de citoquinas innatas es inducida segn el tipo de germen: los virus estimulan IFN-alfa e IL-15 y las bacterias IL-1 y TNF-alfa(81). Las respuestas inmunes especficas celular y humoral son coordinadas por las subpoblaciones de linfocitos Th/CD4(47), los que se dividen en clulas o clonas de tipo Th1 y Th2 segn el perfil de citoquinas secretadas(82,83,84). Los linfocitos Th1 producen IL-2(85) e Interfern- gamma (IFN-gamma)(86) que activan macrfagos, clulas NK (Las clulas NK son clulas asesinas naturales que poseen la habilidad de destruir clulas y distinguir entre una clula infectada y maligna de las normales. Su principal mecanismo es el reconocimiento de las molculas clase 1 del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)), CD4 y CD8 efectores de la inmunidad celular, mientras que las clonas Th2 secretan IL-4(67), IL5, IL-6, IL-10 e IL- 13 que modulan la produccin de las distintas clases y subclases de inmunoglobulinas por los linfocitos B, as: IL4 induce la sntesis de IgG1, 3 y 4; IL-5 induce IgA y eosinfilos, IL-6 induce IgM e IgE es inducida por altos niveles de IL-4 e IL-13. Las APC y macrfagos adems de fagocitar y presentar antgenos modulan la inmunidad especfica (78), secretando IL-12 que estimula la produccin de IFN-gamma y clulas Th1, secretan IL-10, IL-6 y estimulan clonas Th2. (78,89,90,91).

La expresin reciproca de receptores a sustancias comunes es lo que hace que las citoquinas, hormonas, neurotrasmisores y neuropptidos encuentren receptores en los sistemas nerviosos, inmune y endocrino es de esta forma que los linfocitos se expresan en los receptores neuroendocrinos(92) como: corticoides, insulina, prolactina, ACTH, sustancia P, encefalinas, estradiol, testosterona, agentes beta adrenrgicos, somatostatina, endorfinas. Hay receptores para las citoquinas inmunes especficamente para IL-1, IL-2 IL-6 en la glndula adrenal, pituitaria, pncreas, testculos y ovarios. A nivel del tejido nervioso se han descrito receptores para IL-1 (alfa y beta) IL-2, IL-4, IL-6, FNT, IFN (gamma), SCF (Factor Stem cell), MCSF (Factor estimulador de colonias Macrofgicas)(93).
Accin del sistema inmune sobre el endocrino Se ha demostrado que existe una alteracin del eje Hipotlamo-Hipfisis- Suprarrenal (HHS) mediada por citoquinas. Estas pueden activar el eje HHS, directa o indirectamente. Directamente, a travs de sus efectos sobre el CRH (94) e indirectamente, por medio de la resistencia de los receptores a los glucocorticoides inducida por citoquinas(95,96,97), originando una hiperactividad del eje HHS afectando as su inhibicin por retroalimentacin(98). Las citoquinas proinflamatorias, como la IL-6, pueden alterar los neurotransmisores en mltiples regiones del cerebro(99,101), debido a que esta ltima contribuye a reducir la disponibilidad de L-triptfano (101), disminuyendo la disponibilidad de serotonina en el SNC. Por otro lado, los receptores de citoquinas se expresan en neuronas del SNC, lo que genera la posibilidad de que las citoquinas funcionen

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como neurotransmisores (101) y ejerzan efectos directos sobre el SNC. A manera de sntesis sucinta se puede seal los siguientes efectos del sistema inmune sobre el neuroendocrino: Interleuquina 1: Aumenta el sueo. Aumenta la ACTH por incremento del CRH. Aumenta la LH y la FSH con la consecuente disminucin de la LHRH. Puede estimular la secrecin de prolactina y disminuir la TRH y GH. Interleuquina 2: La prolactina aumenta el nmero de sus receptores mejorando la inmunidad. Su concentracin es estimulada por la dehidroepialdosterona (DHEA). Interleuquina-6: Acta como un potente estimulador del eje adrenal modulando el feedback negativo ejercido por los glucocorticoides. Estimula la secrecin de GH. Inhibe la secrecin de TSH. Disminuye las concentraciones sricas de lpidos. Es regulada negativamente por los estrgenos y los andrgenos. Juega un rol central sobre la patognesis de la osteoporosis y el hiperparatiroidismo. Induce la formacin de astrositos. Incrementa la secrecin en respuesta al estrs del CRH, ACTH, cortisol, IL-1 e IL-6(89,94,95). Para llevar lo anterior a la prctica tenemos la descripcin de los hallazgos inmunolgicos encontrados por Maes y Meltzer en los pacientes depresivos:(96,97,98): 1. Niveles elevados de IL6 que se correlacionan con la hipercortisolemia por efecto estimulador de las citoquinas en el eje adrenal. 2. Mayor actividad de la IL-1 beta correlacionada con la hiperactividad del eje adrenal. 3. Aumento de la subpoblacin linfocitaria TyB 4. Aumento de las IL-1 y IL-6

5. Aumento de los receptores solubles de IL-2 e IL-6 6. Mayor actividad de la enzima di-peptidasa, que es la responsable de la activacin de la IL-1 e IL-2. 7. Disminucin de las NK(96,97,98). Algunos autores proponen que los marcadores inmunolgicos en la depresin son: Aumento de las IL-1, IL-6, FNT y disminucin de CD16/56(89,101,102,103,104).
Accin del sistema endocrino sobre el sistema inmune Un gran nmero de citoquinas son inhibidas por los corticoides especialmente las proinflamatorias; las clulas T inhiben la expresin de genes que codifican molculas de activacin celular e inducen desviacin de los linfocitos Th1 hacia Th2 al inhibir la produccin de IL-2 e IFN-gamma (citoquinas Th1) y elevar los niveles de IL-10, citoquina Th2 y antiinflamatoria. Esta inmunodesviacin Th2 ocurre desde las APC, cuya produccin de IL-12 es suprimida, al igual que su receptor en clulas T y NK por los corticoides. Las acciones inmunolgicas de los corticoides son dosis dependiente. Incluso de ha descrito que altas dosis inducen apoptosis de clulas T especialmente en el timo(105). El CRH que es secretado en hipotlamo y en nervios perifricos(106). A nivel local en nervios perifricos posee actividad pro-inflamatoria y vasodilatadora, estimulando las clulas cebadas o mastocitos para liberar histamina (107), la que eleva los niveles intracelulares de AMPc que inhibe la produccin de IL12, TNF, IFN-gamma e induce IL-10, desviando el SI hacia Th2(108).

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Accin de los neurotrasmisores sobre el sistema inmune Las catecolaminas desvan el SI hacia Th2 elevando la produccin de IL-10 y reduciendo IL-12 en APC. Actuando sobre receptores alfa-adrenrgicos presentes en clulas Th1 y ausentes en Th2(108,109,110,111). La respuesta inmune celular especfica se ver afectada por la serotonina, ya que los Linfocitos T poseen receptores y transportadores para este neurotransmisor. Se ha descrito la presencia de receptores 5HT1A y 5HT2 en linfocitos T(112,113). Los receptores 5HT1A regulan la actividad de la adenil-ciclasa. La activacin in vitro de la serotonina disminuye la actividad de la adenilato-ciclasa y, por lo tanto, reduce los niveles intracelulares de AMP cclico (AMPc)(114). En las clulas T, la sntesis de AMPc produce la activacin de la proteinkinasa a (pka), de la proteinkinasa c y la inactivacin del metabolismo del fosfato de inositol (115,116), lo cual ha sido asociado con la inhibicin de la proliferacin celular e induccin de fenmenos de citotoxicidad(116). La serotonina induce la secrecin de Interleukina 16 (IL -16) en los linfocitos humanos T CD8+, mas no en los T CD4+(117). En relacin al transportador de serotonina, ste tiene la propiedad de realizar un transporte activo secundario dependiente de sodio, el cual es sensible a la inhibicin de un grupo selectivo de antidepresivos (fundamentalmente los IRSS)(118). Estos transportadores se encuentran en las neuronas del sistema nervioso central y tambin se pueden expresar en plaquetas, placenta, endotelio pulmonar, mastocitos (119) y linfocitos (120,121,122). La caracterstica de este transportador de serotonina en Linfocitos T de sangre perifrica de seres humanos, es similar al transportador de 5HT en el tejido neuronal(123). Este es

un sistema de transporte activo dependiente del sodio (Na+) y la temperatura. Cuando el Na+ es reemplazado por iones de colina, las tasas de recaptacin de 5HT disminuyen en un 90%. La ouabaina, inhibidor de la bomba Na+/ K+ ATPasa, priva marcadamente la recaptacin de 5HT. Por otra parte, se ha descrito que la recaptacin de serotonina por linfocitos humanos muestra una dependencia del Cloro (CL-)(124), semejante a la de los transportadores de neurotransmisores en el cerebro (125). Un antagonista de los receptores 5HT1A, el pindobind, incrementa la produccin de AMPc en clulas T humanas(126), lo que indica un efecto tnico de la 5HT sobre estos receptores en el linfocito. La 5HT perifrica influye sobre la respuesta inmune a travs de varios mecanismos. La inhibicin de la sntesis de 5HT disminuye la proliferacin celular estimulada por la IL-2 y el precursor de la sntesis de 5HT, el 5-Hidroxitriptfano, revierte el efecto(126). Por otra parte, se ha reportado la existencia de receptores 5HT1A en otros tipos celulares, y mediante estos receptores, la 5HT incrementa la citotoxicidad de las clulas NK sobre clulas blanco(127). Adems, los receptores 5HT2A estimulan la hipersensibilidad retardada de las clulas T efectoras (128) al tiempo que disminuyen la secrecin de IL-16 de linfocitos T CD8+(129). En el trastorno depresivo mayor se ha demostrado una reduccin en el nmero de transportadores de 5HT de linfocitos de sangre perifrica(130), adems de una disminucin del transportador de 5HT en cerebro postmortem y en plaquetas de pacientes con esta enfermedad (131). Asimismo, se han documentado alteraciones significativas en las funciones inmunolgicas en la depresin mayor, entre las cuales

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se halla incremento en el contaje de monocitos. En los pacientes con esta patologa, la respuesta favorable a los antidepresivos disminuye el nmero de monocitos sanguneos(127). Tambin se ha descrito que el tratamiento antidepresivo en estos pacientes mejora o normaliza las cifras anteriores en 8 semanas con tratamiento continuo(89,132). La fluoxetina, fluvoxamina y clomipramina (133) poseen alta potencia inhibitoria de la recaptacin de 5HT en linfocitos humanos (134) . De acuerdo con la sensibilidad al frmaco antidepresivo se han puntualizado dos tipos de transportadores: uno localizado en la membrana plasmtica celular y otro en las vesculas citoplasmticas de linfocitos humanos de sangre perifrica, siendo el transportador de la membrana citoplasmtica el ms sensible a dichos frmacos (135). Por otra parte, las citoquinas proinflamatorias, tales como la IL-1, la IL-6 y el IFN-gamma, se incrementan, situacin que persiste incluso despus del tratamiento (136). Se observa tambin un aumento de las clulas NK (136). Cabe destacar que el tratamiento con amitriptilina en pacientes con depresin mayor en los que se registran elevados niveles de IL-6 y del factor de necrosis tumoral en sangre total, reduce los niveles del ltimo y slo disminuye los de IL-6 en los pacientes que responden clnicamente al tratamiento (137). Como se ha descrito las citoquinas estimulan el eje HHS, esta hiperactividad conlleva a una falta de inhibicin de los glucocorticoides; la disminucin en la sntesis de L-triptofano por la IL-6 disminuye la concentracin de serotonina a nivel central desencadenantes de los sntomas depresivos, por otro lado este empeora el inmunolgico, al inducir aumento de la subpoblacion de linfocitos T y B, y disminucin de las clulas NK con hiper-

produccin de las diferentes citoquinas e interleukinas.

Medicamentos recomendados en el Sndrome de Chediak-Higashi En la fase de estabilidad del sndrome de Chediak-Higashi seria til la utilizacin de un IRSS, sabemos que este cuadro se detecta fundamentalmente en nios por consiguiente habra que tener en cuenta las siguientes acotaciones antes de la prescripcin: Las depresiones en la infancia son por lo general subdiagnosticadas debido a las diferencias que presenta un individuo que esta en vas de estructuracin. Los nios con cuadros depresivos por lo general son inquietos, traviesos, con bajo desarrollo pondoestatural (138,139) . Cursan con insomnio de conciliacin, trastornos de aprendizaje, bajo rendimiento escolar, suelen perder tiles y materiales de trabajo. Irritabilidad, hiperactividad, perdida de inters por actividades que anteriormente disfrutaban, llanto inmotivado. Por lo general provoca el rechazo de su ncleo de pares. Autodenigracin, quejas somticas, actividades repetitivas como por ejemplo la onicofgia y encopresis. La depresin en los lactantes se puede manifestar por los sntomas descritos por Spitz en 1965 Los lactantes deprimidos son: tristes, llorosos, apticos, de facies inmvil y expresin distante, cursan con retardo madurativo y desnutricin(140). Antes de iniciar el uso de psicofrmacos en los nios es importante recalcar algunos aspectos de la farmacodinamia en ellos: 1. Ellos adsorben ms rpidamente los medicamentos que los adultos. 2. La unin a las protenas es menor. 3. La distribucin de la droga en los compartimientos acuosos es mayor comparada con el adulto

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4. La menor cantidad de tejido adiposo hace que al no contar con la posibilidad de almacenamiento las concentraciones plasmticas sean mas elevadas. 5. Debido a los cambios fsicos correspondientes a su desarrollo hace que tanto en el hgado como la filtracin glomerular vare, lo que influye en la metabolizacin y eliminacin de los psicofrmacos que va desde niveles inefectivos hasta txicos con dosis Kg./da similares, lo que obliga a estar alertas y realizar dosajes frecuentes. 6. Los antidepresivos mas usados en nios son los IRSS por su perfil de mayor tolerabilidad y seguridad 7. Los principales efectos adversos de los IRSS se resuelven en ellos con la discontinuacin del medicamento o con la reduccin de la dosis en un 50% (Riddle y col. 1991)(140). 8. American Academy of Child and Adolescent Psychiatry sugiere iniciar con dosis bajas e ir aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis de un adulto o la mejora clnica: fluoxetina 5 mg/dia hasta 40 mg/dia. Fluvoxamina 50 mg/ dia hasta 100/200, paroxetina 10 mg/dia hasta 20-40 mg/dia, sertralina 25 mg/dia hasta 50-200 mg/dia(141). Las dosis son similares a las utilizadas en los adultos (Findling 2002; Leonard, 1997), sin embargo hay que tener presente que la vida media de la setralina, el citalopram, paroxetina y bupropin son mas cortas en los nios (Axelson,2002 Daviss, 2005, Fidling, 2006). En la

tabla I se describe las dosis recomendadas por Walkup JT, Cruz K, Kane S & Geller B (142,143,144,145,146,147148,149) . En lneas generales los IRSS son bien tolerados con pocos efectos colaterales a poco plazo. Aunque la fluoxetina es el nico IRSS aprobada por la FDA para el tratamiento de la depresin en nios y adolescente los efectos colaterales son dosis dependiente y pueden disminuir con el tiempo (el Cheung et al., el Emslie et al., 2006; El Fidlind et al., 2002; Leonard et al 1997). Los efectos adversos mas comunes son gastrointestinales, cambios en los hbitos del sueo, inquietud, diaforesis, cefalea, acatisia, cambios en el apetito. Del 3 a 8% pueden mostrar impulsividad, agitacin e irritabilidad (Martin 2004; Zito, 2006; Wilens 1998), sndrome serotoninrgico y epistaxis(150). Otros antidepresivos utilizados en nios y adolescente son los de accin dual como la velafaxina, trasodone y la mirtazapina (151,152,153,154,155,156) . Se han reportado un aumento de la tasa de suicidio con el uso de antidepresivos en nios, sin embargo segn la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry seala que dado el mayor porcentaje de pacientes que se benefician con el uso de antidepresivos la proporcin de beneficio riesgo es mayor para el uso de IRRS. Solo hace hincapi en la observacin y monitoreo estricto de los sntomas y supervisin de la conducta o ideacin suicida (157,158,159,160,161,162).

Tabla I: Dosis peditricas de los ISRS (28).

ISRS Fluoxetina Sertralina Paroxetina Fluvoxamina Dosis peditrica (diaria) 5-40 mg (mx:60 mg) 25-125 mg (mx:150 mg) 5-40 mg (mx:60 mg) 25-125 mg (mx:150 mg)

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Para evitar los efectos colaterales y mejorar la adhesin al tratamiento los expertos recomiendan iniciar con dosis bajas e ir aumentando progresivamente hasta alcanzar la dosis apropiada. La descontinuacin de los IRSS debe ser en forma paulatina titulando las dosis, salvo la fluoxetina por la vida media larga de su metabolito activo la norfluoxetina (163,164,165,166,167) . Con respecto a las interacciones medicamentosas que se pueden presentar en el SCH hay que recordar que los antidepresivos inhiben en grado variable el metabolismo de algunos medicamentos por competicin en el citocromo P450 a nivel heptico (Boyer y Shannon, 2005)(167). Para el tratamiento del Chediak Higashi se recomienda una rpida teraputica antimicrobiana para las infecciones y en la fase acelerada el uso de Vincristina a dosis de 1.4 mg/ m2 de superficie corporal semanalmente por cuatro semanas y viblastina a dosis de 3 a 12 mg/m2 de superficie corporal, aumentndola progresivamente por va endovenosa por 4 semanas. Inmunoglobulia endovenosa a dosis de 100-600 mg/kg/dia o dosis nica de 1 gr/ kg. Tambin se ha empleado interferon alfa 2A y 2b a dosis de 9 Ig por va subcutnea 3 veces por semana por 24 semanas pregnisona para retrazar la infiltracin a los rganos, el trasplante de medula sea parece ser el tratamiento definitivo para estos pacientes(168,169,170,171,172,173,174). Con respecto a los IRSS no existe contraindicaciones con los frmacos usados, solo se tendra especial cuidado con el uso del antimicrobiano elegido (167).

no deben ser considerados como sistemas interdependientes. Esta analoga esta caracterizada por: 1. Expresin en clulas inmunes de receptores a neuropptidos, neurotrasmisores y hormonas. 2. Innervacin (accin de los neurotrasmisores) de los tejidos inmunes por fibras del sistema nervioso autnomo. 3. Asociacin entre lesiones del SNC, estrs y alteraciones psiquiatritas con modificaciones en la funcin inmune. 4. El sistema produce varias citoquinas y est adems a merced de las que le llegan atravesando la barrera hematoenceflica. 5. Los factores solubles inmunes (citoquinas) influye sobre la funcin neuroendocrina, la neurotrasmisin y la conducta(175). El sistema endocrino, los neurotrasmisores y el sistema neurolgico del individuo pueden modular y optimizar la respuesta inmune as como suprimirla y desordenarla, y a la inversa (176). Esta interaccin no slo es bidireccional, a nivel central y directa, mediante inervacin autonmica; adems, se ve afectada por la presencia de receptores para los neurotransmisores en clulas del sistema inmune (177). Al considerar los beneficios que podra aportar el uso de antidepresivos en el SCH obtendramos que estos sera coadyuvantes en el tratamiento del sndrome al inhibir la cascada de eventos inmunolgicos por el cuadro depresivo y preventivo de los sntomas afectivos (178).

Conclusin
Existe por todo lo descrito anteriormente un biofeeback o interjuego entre los sistemas inmunolgico, nervioso y endocrino por lo que

Bibliografa
1. Blume, R. S.; Wolff, S. M.: The Chediak-Higashi syndrome: studies in four patients and a review of the literature. Medicine 51: 247-280, 1972. PubMed ID: 5064229

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74

14/05/2008, 11:13 p.m.

Aspectos psiconeiroinmunolgicos del..., T.E. Mesa Rodrguez

75

2. Chediak, M.: Nouvelle anomalie leucocytaire de caractere constitutionnel et familial . Rev. Hemat. 7: 362-367, 1952. PubMed ID: 13004553 3. De Beer, H. A.; Anderson, R.; Findlay, G. H.: Chediak-Higashi syndrome in a black child: clinical features, immunological studies, and optics of the hair and skin. S. Afr. Med. J. 60: 108-112, 1981. PubMed ID: 7256443 4. Donohue, W. L.; Bain, H. W.: Chediak-Higashi syndrome, a lethal familial disease with anomalous inclusions in the leukocytes and constitutional stigmata: report of a case with necropsy. Pediatrics 20: 416-430, 1957. PubMed ID: 13465231 5. Dufourcq-Lagelouse, R.; Lambert, N.; Duval, M.; Viot, G.; Vilmer, E.; Fischer, A.; Prieur, M.; de Saint Basile, G.: Chediak-Higashi syndrome associated with maternal uniparental isodisomy of chromosome 1 . Europ. J. Hum. Genet. 7: 633-637, 1999. PubMed ID: 10482950 6. Abo, T.; Roder, J. C.; Abo, W.; Cooper, M. D.; Balch, C. M.: Natural killer (HNK-1+) cells in Chediak-Higashi patients are present in normal numbers but are abnormal in function and morphology. J. Clin. Invest. 70: 193-197, 1982. PubMed ID: 7085883 7. Gilloon, J. R.; Pease, G. L.; Mills, S. D.: ChediakHigashi anomaly of the leukocytes: report of a case. Mayo Clin. Proc. 35: 635-640, 1960. 8. Oliver, J. M.; Zurier, R. B.: Correction of characteristic abnormalities of microtubule function and granule morphology in Chediak-Higashi syndrome with cholinergic agonists: studies in vitro in man and in vivo in the beige mouse. J. Clin. Invest. 57: 1239-1247, 1976. PubMed ID: 1262469 9. Padgett, G. A.; Leader, R. W.; Gorham, J. R.; OMary, C. C.: The familial occurrence of the Chediak-Higashi syndrome in mink and cattle. Genetics 49: 505-512, 1964. PubMed ID: 14135410 10. Kanfer, J. N.; Blume, R. S.; Yankee, R. A.; Wolff, S. M.: Sphingolipid metabolism in leukocytes in Chediak-Higashi syndrome. New Eng. J. Med. 279: 410-413, 1968. PubMed ID: 5663187 11. Page, A. R.; Berendes, H.; Warner, J.; Good, R. A.: The Chediak-Higashi syndrome. Blood 20: 330343, 1962. PubMed ID: 14483147 12. Norberto Sotelo-Cruz, Gilberto Covarrubias-Espinoza, Rebeca Gmez-Rivera, Mara Jos Garca Chediak-Higashi syndrome in an infant. A case in accelerated phase Revista Mexicana de Pediatra Vol. 74, Nm. 3 May.-Jun. 2007: 113-118.

13. Donohue, W. L.; Bain, H. W.: Chediak-Higashi syndrome, a lethal familial disease with anomalous inclusions in the leukocytes and constitutional stigmata: report of a case with necropsy. Pediatrics 20: 416-430, 1957. PubMed ID: 13465231 14. Sadan, N.; Yaffe, D.; Rozenszajn, L.; Efrati, P.: Chediaks disease: clinical, cytological and hereditary aspects. (Abstract) Israel J. Med. Sci. 1: 850 only, 1965. 15. Stegmaier, O. C.; Schneider, L. A.: Chediak-Higashi syndrome: dermatologic manifestations. Arch. Derm. 91: 1-8, 1965. PubMed ID: 14229594 16. Sheramata, W.; Kott, H. S.; Cyr, D. P.: The Chediak-Higashi-Steinbrinck syndrome. Arch. Neurol. 25: 289-294, 1971. PubMed ID: 5156632 17. Tay, C. H.; Lopez, C. G.; Lazarus, A. R.: The Chediak-Higashi syndrome. Med. J. Aust. 2: 10241028, 1970. PubMed ID: 5494950 18. Blume, R. S.; Wolff, S. M.: The Chediak-Higashi syndrome: studies in four patients and a review of the literature. Medicine 51: 247-280, 1972. PubMed ID: 5064229 19. Efrati, P.; Jonas, W.: Chediaks anomaly of leukocytes in malignant lymphoma associated with leukemic manifestations: case report with necropsy. Blood 13: 1063-1073, 1958. PubMed ID: 13584476 20. Uyama, E.; Hirano, T.; Ito, K.; Nakashima, H.; Sugimoto, M.; Naito, M.; Uchino, M.; Ando, M.: Adult Chediak-Higashi syndrome presenting as parkinsonism and dementia. Acta Neurol. Scand. 89: 175-183, 1994. PubMed ID: 8030398 21. Padgett, G. A.; Leader, R. W.; Gorham, J. R.; OMary, C. C.: The familial occurrence of the Chediak-Higashi syndrome in mink and cattle. Genetics 49: 505-512, 1964. PubMed ID: 14135410 22. Shiflett SL, Kaplan J, Word DM. Chediak-Higashi syndrome: a rare disorder of liposomes and lysosomes related organelles. Pigments Cell Res 2002; 15(4): 251-7. 23. Karim, M. A.; Suzuki, K.; Fukai, K.; Oh, J.; Nagle, D. L.; Moore, K. J.; Barbosa, E.; Falik-Borenstein, T.; Filipovich, A.; Ishida, Y. Kivrikko, S.; Klein, C.; and 8 others: Apparent genotype-phenotype correlation in childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi syndrome. Am. J. Med. Genet. 108: 16-22, 2002. PubMed ID: 11857544

SINTITUL-10

75

14/05/2008, 11:13 p.m.

76

ALCMEON, 56, ao XVII, vol. 14, N 4, junio de 2008

24. Page, A. R.; Berendes, H.; Warner, J.; Good, R. A.: The Chediak-Higashi syndrome. Blood 20: 330343, 1962. PubMed ID: 14483147 25. Roder, J. C.; Haliotis, T.; Klein, M.; Korec, S.; Jett, J. T.; Ortaldo, J.; Heberman, R. B.; Katz, P.; Fauci, A. S.: A new immunodeficiency disorder in humans involving NK cells. Nature 284: 553-555, 1980. PubMed ID: 6445041 26. Tardieu, M.; Lacroix, C.; Neven, B.; Bordigoni, P.; de Saint Basile, G.; Blanche, S.; Fischer, A.: Progressive neurologic dysfunctions 20 years after allogeneic bone marrow transplantation for ChediakHigashi syndrome . Blood 106: 40-42, 2005. PubMed ID: 15790783 27. Spencer, W. H.; Hogan, M. J.: Ocular manifestations of Chediak-Higashi syndrome: report of a case with histopathologic examination of ocular tissues. Am. J. Ophthal. 50: 1197-1203, 1962. 28. Bejaoui, M.; Veber, F.; Girault, D.; Gaud, C.; Blanche, S.; Griscelli, C.; Fischer, A: Phase acceleree de la maladie de Chediak-Higashi. Arch. Franc. Pediat. 46: 733-736, 1989. PubMed ID: 2697195 29. Efrati, P.; Jonas, W.: Chediaks anomaly of leukocytes in malignant lymphoma associated with leukemic manifestations: case report with necropsy. Blood 13: 1063-1073, 1958. PubMed ID: 13584476 30. Hargis, A. M.; Prieur, D.: Light and electron microscopy of hepatocytes of cats with Chediak-Higashi syndrome. Am. J. Med. Genet. 22: 659-668, 1985. PubMed ID: 4073119 31. Kritzler, R. A.; Terner, J. Y.; Lindenbaum, J.; Magidson, J.; Williams, R.; Preisig, R.; Phillips, G. B.: Chediak-Higashi syndrome: cytologic and serum lipid observations in a case and family. Am. J. Med. 36: 583-594, 1964. PubMed ID: 14142411 32. Bejaoui, M.; Veber, F.; Girault, D.; Gaud, C.; Blanche, S.; Griscelli, C.; Fischer, A. Phase acceleree de la maladie de Chediak-Higashi . Arch. Franc. Pediat. 46: 733-736, 1989. PubMed ID: 2697195 33. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, Benkerrou M, Rohrlich P, Vilmer E, et al.. Treatment of Chediak-Higashi syndrome by allogeneic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood 1995; 85: 3.328-3.333. 34. Misra, V. P.; King, R. H. M.; Harding, A. E.; Muddle, J. R.; Thomas, P. K.: Peripheral neuropathy in the Chediak-Higashi syndrome. Acta Neuropath. 81: 354-358, 1991. PubMed ID: 2058369

35. Uyama, E.; Hirano, T.; Ito, K.; Nakashima, H.; Sugimoto, M.; Naito, M.; Uchino, M.; Ando, M.: Adult Chediak-Higashi syndrome presenting as parkinsonism and dementia. Acta Neurol. Scand. 89: 175-183, 1994. PubMed ID: 8030398 36. V. Salazar, E. Sanchez, I. Carreras, y S de Castro Sndrome de Chediak Higashi Bol Pediatr 1992; 3 3: 401 - 402 37. Luis Montiel Lpez, Juan Gabriel Posadas Calleja, Guillermo Domnguez Cherit Fisiopatologa del sndrome hemofagoctico (linfohistiocitosis hemofagoctica) Artculo de revisin Med Int Mex 2005;21:75-81 38.Gritta J, Jan-Inge H, et al. Infection and malignancy associated hemophagocytic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:435. 39. Windhorst, D. B.; Zelickson, A. S.; Good, R. A.: Chediak-Higashi syndrome: hereditary gigantism of cytoplasmic organelles. Science 151: 81-83, 1966. PubMed ID: 5908967 40. Beguez-Cesar, A. B.: Neutropenia crnica maligna familiar con granulaciones atpicas de los leucocitos. Bol. Soc. Cubana Pediat. 15: 900-922, 1943. 41. Roder, J. C.; Haliotis, T.; Klein, M.; Korec, S.; Jett, J. T.; Ortaldo, J.; Heberman, R. B.; Katz, P.; Fauci, A. S.: A new immunodeficiency disorder in humans involving NK cells. Nature 284: 553-555, 1980. PubMed ID: 6445041 42. Siccardi, A. G.; Bianchi, E.; Calligari, A.; Clivio, A.; Fortunato, A.; Magrini, U.; Sacchi, F.: A new familial defect in neutrophil bactericidal activity. Helv. Paediat. Acta 33: 401-412, 1978. PubMed ID: 711501 43. Virelizier, J. L.; Lagrue, A.; Durandy, A.; Arenzana, F.; Oury, C.; Griscelli, C.; Reinert, P.: Reversal of natural killer defect in a patient with Chediak-Higashi syndrome after bone-marrow transplantation. (Letter) New Eng. J. Med. 306: 1055-1056, 1982. PubMed ID: 7038504 44. Abo, T.; Roder, J. C.; Abo, W.; Cooper, M. D.; Balch, C. M.: Natural killer (HNK-1+) cells in Chediak-Higashi patients are present in normal numbers but are abnormal in function and morphology. J. Clin. Invest. 70: 193-197, 1982. PubMed ID: 7085883 45. Norberto Sotelo-Cruz, Gilberto Covarrubias-Espinoza, Rebeca Gmez-Rivera, Mara Jos Garca Chediak-Higashi syndrome in an infant. A case in accelerated phase Revista Mexicana de Pediatria Vol. 74, Nm. 3 May.-Jun. 2007 pp 113-118.

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76

14/05/2008, 11:13 p.m.

Aspectos psiconeiroinmunolgicos del..., T.E. Mesa Rodrguez

77

46. Barton LM, Roberts, P, Trantou V, Haworth C, Kelsey H, Blamires T. B. Images in haematology ChdiakHigashi sndrome. British Journal of Haematology, (2004), Vol. 125 Issue 1, p2 (ref.1) 47 Mttnen M, Lanning M, Baumann P, SaarinenPihkala UM. Chediak-Higashi syndrome: four cases from Northern Finland. Acta Paediatrica, (2003) Vol. 92 Issue 9, p1047-52 (ref.2) 48. WD McVey, Shiflett SL, Kaplan J. Chediak-Higashi Syndrome: a Clinical and Molecular View of a Rare Lysosomal Storage Disorder. Current Molecular Medicine, Aug2002, Vol. 2 Issue 5, p469-78 (ref.3) 49. M Lpez Rubio D de Miguel Llorente J Garca Surez C Burgaleta Alonso de Ozalla Alteraciones de los leucocitos Medicine actualizacin mensual de medicina asistencial. Lunes 1 Octubre 2001. Volumen 08 - Nmero 52 p. 2735 - 2742 50. Karim, M. A.; Suzuki, K.; Fukai, K.; Oh, J.; Nagle, D. L.; Moore, K. J.; Barbosa, E.; Falik-Borenstein, T.; Filipovich, A.; Ishida, Y. Kivrikko, S.; Klein, C.; and 8 others: Apparent genotype-phenotype correlation in childhood, adolescent, and adult Chediak-Higashi sndrome. Am. J. Med. Genet. 108: 16-22, 2002. PubMed ID: 11857544 51. Kunieda, T.; Ide, H.; Nakagiri, M.; Yoneda, K.; Konfortov, B.; Ogawa, H.: Localization of the locus responsible for Chediak-Higashi syndrome in cattle to bovine chromosome 28. Anim. Genet. 31: 87-90, 2000. PubMed ID: 10782205 52. Barrat, F. J.; Auloge, L.; Pastural, E.; Dufourcq Lagelouse, R.; Vilmer, E.; Cant, A. J.; Weissenbach, J.; Le Paslier, D.; Fischer, A.; de Saint Basile, G.: Genetic and physical mapping of the ChediakHigashi syndrome on chromosome 1q42-43. Am. J. Hum. Genet. 59: 625-632, 1996. PubMed ID: 8751864 53. Karim, M. A.; Nagle, D. L.; Kandil, H. H.; Burger, J.; Moore, K. J.; Spritz, R. A.:Mutations in the Chediak-Higashi syndrome gene (CHS1) indicate requirement for the complete 3801 amino acid CHS protein. Hum. Molec. Genet. 6: 1087-1089, 1997. PubMed ID: 9215679 54. Sadan, N.; Yaffe, D.; Rozenszajn, L.; Efrati, P.: Chediaks disease: clinical, cytological and hereditary aspects. (Abstract) Israel J. Med. Sci. 1: 850 only, 1965.

55. Barrat, F. J.; Auloge, L.; Pastural, E.; Dufourcq Lagelouse, R.; Vilmer, E.; Cant, A. J.; Weissenbach, J.; Le Paslier, D.; Fischer, A.; de Saint Basile, G.:Genetic and physical mapping of the ChediakHigashi syndrome on chromosome 1q42-43. Am. J. Hum. Genet. 59: 625-632, 1996. PubMed ID: 8751864 56. Sato, A.: Chediak and Higashis disease: probable identity of a new leucocytal anomaly (Chediak) and congenital gigantism of peroxidase granules (Higashi). Tohoku J. Exp. Med. 61: 201-210, 1955. PubMed ID: 14396888 57. Windhorst, D. B.; White, J. G.; Zelickson, A. S.; Clawson, C. C.; Dent, P. B.; Pollara, B.; Good, R. A.: The Chediak-Higashi anomaly and the Aleutian trait in mink: homologous defects of lysosomal structure. Ann. N.Y. Acad. Sci. 155: 818-846, 1968. 58 Holcombe, R. F.; Strauss, W.; Owen, F. L.; Boxer, L. A.; Warren, R. W.; Conley, M. E.; Ferrara, J.; Leavitt, R. Y.; Fauci, A. S.; Taylor, B. A.; Seidman, J. G.: Relationship of the gene for Chediak-Higashi syndrome (beige) and the T-cell receptor gamma chain in mouse and man. Genomics 1: 287-291, 1987. Pub Med ID: 2895730 59. Rausch, P. G.; Prygwansky, K. B.; Spitznagel, J. K.:Immunocytochemical identification of azurophilic and specific granule markers in the giant granules of Chediak-Higashi neutrophils. New Eng. J. Med. 298: 693-698, 1978. PubMed ID: 75504 60. Nowicki R, Szarmach D. Chediak-Higashi syndrome 2007 (march) e-Medicine. 1-9. http:// www.emedicine.com/cgi-bin/ foxweb.exe/checkreg@/em/checkreg? 61. Rausch, P. G.; Prygwansky, K. B.; Spitznagel, J. K.:Immunocytochemical identification of azurophilic and specific granule markers in the giant granules of Chediak-Higashi neutrophils. New Eng. J. Med. 298: 693-698, 1978. PubMed ID: 75504 62. Penner, J. D.; Prieur, D. J.:A comparative study of the lesions in cultured fibroblasts of humans and four species of animals with Chediak-Higashi syndrome. Am. J. Med. Genet. 28: 445-454, 1987. PubMed ID: 3425619 63. Oliver, J. M.; Zurier, R. B.:Correction of characteristic abnormalities of microtubule function and granule morphology in Chediak-Higashi syndrome with cholinergic agonists: studies in vitro in man and in vivo in the beige mouse. J. Clin. Invest. 57: 1239-1247, 1976. PubMed ID: 1262469

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77

14/05/2008, 11:13 p.m.

78

ALCMEON, 56, ao XVII, vol. 14, N 4, junio de 2008

64. Barrat, F. J.; Le Deist, F.; Benkerrou, M.; Bousso, P.; Feldmann, J.; Fischer, A.; de Saint B135. Barrat, F. J.; Le Deist, F.; Benkerrou, M.; Bousso, P.; Feldmann, J.; Fischer, A.; de Saint Basile, G.:Defective CTLA-4 cycling pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism for deregulation of T lymphocyte activation. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 8645-8650, 1999. PubMed ID: 10411929 65. komp DM McNamara J, Buckley P. Elevated soluble interleukin-2 receptor in childhood hemophagocytic histiocytic syndromes. Lymphohistiocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:417 Blood 1989;73:2128. 66. Morra M, Howie D, Grande MS, Syos J, et al. X linked lymphoproliferative disease: a progressive immunodeficiency. Annu Rev Inmunol 2001; 19:657. 67. White, J. G.: The Chediak-Higashi syndrome: a possible lysosomal disease. Blood 28: 143-156, 1966. PubMed ID: 5913047 68. Barrat, F. J.; Le Deist, F.; Benkerrou, M.; Bousso, P.; Feldmann, J.; Fischer, A.; de Saint Basile, G.: Defective CTLA-4 cycling pathway in ChediakHigashi syndrome: a possible mechanism for deregulation of T lymphocyte activation. Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 8645-8650, 1999. PubMed ID: 10411929 69. Ganz, T.; Metcalf, J. A.; Gallin, J. I.; Boxer, L. A.; Lehrer, R. I.: Microbicidal/cytotoxic proteins of neutrophils are deficient in two disorders: ChediakHigashi syndrome and specific granule deficiency. J. Clin. Invest. 82: 552-556, 1988. PubMed ID: 2841356 70. Holcombe, R. F.; Strauss, W.; Owen, F. L.; Boxer, L. A.; Warren, R. W.; Conley, M. E.; Ferrara, J.; Leavitt, R. Y.; Fauci, A. S.; Taylor, B. A.; Seidman, J. G.: Relationship of the gene for Chediak-Higashi syndrome (beige) and the T-cell receptor gamma chain in mouse and man. Genomics 1: 287-291, 1987. PubMed ID: 2895730 71. Kanfer, J. N.; Blume, R. S.; Yankee, R. A.; Wolff, S. M.: Sphingolipid metabolism in leukocytes in Chediak-Higashi syndrome. New Eng. J. Med. 279: 410-413, 1968. PubMed ID: 5663187 72.- Andrea Marquez Lopez-Mato. Psiconeuroinmuno- endocrinologia. Aspectos epistemologicos, clinicos y terapeuticos. Polemos Argentina 2003; 79106.

73. Allison JP, Davis M, Gilis S, Goldstein P, Gordon S, Paul WE, Paulnock D, Sher A, Springer T. T cell mediated immunity. In: Inmunobiology. Janeway, Ch & Travers, P. (Editors) Second edition. 7:25. Churchill Livingstone. 1996 74. Paul WE, Seder RA. Lymphocytes responses and cytokines. Cell. 76:241-251. 1994 75. Arai KI, Miyajima LF, Miyatake S, Arai N, and Yokota T. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses. Annu Rev of Biochem and critically ill states. Crit Car Med. 28:4. 2000 76. Mosmman T R, Cherwinski H, Bond MW, Giedlin MA, Coffman R. L. Two types of murine helper T cell clone: 1. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins. J of Immunol. 136:2348. 1986 77. Allison JP, Davis M, Gilis S, Goldstein P, Gordon S, Paul WE, Paulnock D, Sher A, Springer T. T cell mediated immunity. In: Inmunobiology. Janeway, Ch & Travers, P. (Editors) Second edition. 7:25. Churchill Livingstone. 1996 78. Openheim, J. J; Ruscetti, F. W. Cytokines. In Medical Inmunology. Stites, D. P; Terr, Abba, Y.; Parslow, Tristam G. (Editors). Ninth Edition. 10:146. 1997. Appleton & Lange Publishing, Stamford, Conn. 79. Belardelli, F. Role of Interferons and other cytokines in the regulation of the immune response. APMIS. 103:161-179. 1995 80. Dinarello, C. A. IL-1 and IL-1 antagonism. Blood ;77:1627. 1991 Immunology Today. 1998;9:337-8 81. Trinchieri G. Interleukin 12: a proinflamatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. Ann Rev immunol 13:251-276. 1995 82. Biron Ca, and Gazinelli RT. Effectsof IL-12 on immune responses to microbial infections: a key mediator in regulating disease outcome. Curr Opinion in Immunology.7:485-496. 1995 83. Tracey KJ, and Cerami A. Tumor necrosis factor: a pleotropic cytokine and therapeutic target. Annual Review of Imunology. 4:491-503. 1994 84. Dinarello, C. A. IL-1 and IL-1 antagonism. Blood;77:1627. 1991 85. Moore, K. W. et al. IL 10 . Annual Review of Immunology 11:165. 1993 86. Wang P, Wu P, Siegel MI, Egan RW, and Billah MM. IL-10 inhibits transcription of cytokine genes in peripheral blood mononuclear cells. J Immunol. 153:811-816. 1994

SINTITUL-10

78

14/05/2008, 11:13 p.m.

Aspectos psiconeiroinmunolgicos del..., T.E. Mesa Rodrguez

79

87. Standiford TJ. Anti-inflammatory cytokines and cytokine antagonists. Current Pharmaceutical Design. 6:633-649. 2000 88. Asile,G Defective CTLA-4 cycling pathway in Chediak-Higashi syndrome: a possible mechanism of deregulation of T lymphocyte activation. Proc Nat. Acad Sci. 96: 8645-8650,1999. 89. Andrea Marquez Lopez Matos. Psiconeuroinmunoendrocrinologa Aspectos epistemologicos, clinicos y teraputicos. Polemos. Argentina 2003: 79106. 90. Allison JP, Davis M, Gilis S, Goldstein P, Gordon S, Paul WE, Paulnock D, Sher A, Springer T. T cell mediated immunity. In: Inmunobiology. Janeway, Ch & Travers, P. (Editors) Second edition. 7:25. Churchill Livingstone. 1996 91. Paul WE, Seder RA. Lymphocytes responses and cytokines. Cell. 76:241-251. 1994 92. Miller ES, Klnger JC, Akin C, Koebel A, and Sonnenfeld G. Inhibition of murine splenic T lymphocyte proliferatin by 2-deoxy-dglucose- induced metabolic stress. Journal of Neuroimmunology. 52:165-173.1994. 93. Miller E, Klinger J, Koebel DA, and Sonnenfeld G. Infuence of the metabolic stressor 2-deoxy- Dglucose on resistance to murine listeria monocytogenes infection. The Journal of Immunology. Abstracts part II of the Joint Meeting of The American Asociation of Immunlogists and Clinical Immunology Society. 159; 8. Abstract N 376. Denver, Co.USA.1993 94. Szabo S. Hans Selye. In Stress of life from molecules to man. Csemerly. Annals of the New York Academy of Sciences. 851:19:1998 95. Lazar G. Stress: from concept to modern Immunology. Annals of the New York Academy of Sciences. 851:16:1998 96. Elenkov IJ, Webster EL Torpy DJ,_Chrousos GP. Stress, corticotropin-releasing hormone, glucocorticoids, and the immune/inflammatory response: acute and chronic effects. Annals of the New York Academy of Sciences. 1996: 876:1-11 97. Levine J, Barak Y, Chengappa, Rapaport A, Rebey M, Barak V. Cerebrospinal cytokine levels in patients with acute depression. Neuropsychobiology. 40:171-176. 98. Van Dijk WC, Verbrugh HA, Van Rijswijk Ren Vos A, Verhoef J. Neutrophyl function, serum opsonic activity, and delayed hypersensitivity in surgical patients. Surgery 92:21-29. 1999.

99. Woiciechowsky C, et al. Sympathetic activation triggers systemic interleukin 10 release in immunodepression induced by brain injury. Nat med 4:808-813. 1998 100. Andrea Marquez Lopez-Mato. Psiconeuroinmuno-endocrinologia. Aspectos epistemolgicos, clnicos y teraputicos. Polemos. Argentina 2003: 79-106. 101. Levine J, Barak Y, Chengappa, Rapaport A, Rebey M, Barak V. Cerebrospinal cytokine levels in patients with acute depression. Neuropsychobiology. 40:171-176. 102. Van Dijk WC, Verbrugh HA, Van Rijswijk Ren Vos A, Verhoef J. Neutrophyl function, serum opsonic activity, and delayed hypersensitivity in surgical patients. Surgery 92:21-29. 1999. 103. Woiciechowsky C, et al. Sympathetic activation triggers systemic interleukin 10 release in immunodepression induced by brain injury. Nat med 4:808-813. 1998 104. Maes, M., Bosmans, E. De Jongh, R., Kenis, G., Vandoolaeghe, E. y Neels, H. (1997) Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression. Cytokine 9, 853-858. 105. Elenkov IJ, Papanicolau DA, Wilder RL, and Chrousos GP. Modulatory effects of glucocorticoids and catecolamines on human interleukin- 12 and Interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Amer Physic 108:374 106. Elenkov IJ, Webster E,_Papanicolaou DA, Fleisher TA, Chrousos GP, Wilder RL. Histamine potently suppreses human IL-12 and stimulates IL10 production via H2 receptors. J Immunol. 161;5:2586-93.1998 107. Berquist J, Tarkowski A, Ewing A, and Ekman R. Catecolaminergic supression of immunocompetent cells. Immunology Today. 562:19;12:562- 574. 1998 108. Panina-Bordignon P, et al. Beta 2-agonists prevent Th1 development by selective inhibition of IL- 12. J of Clin Invest 100:1513-1519. 1997 109. Wu CY, Wang K, McDyer JF, and Seder RA. Prostanglandin E2 and dexamethasone inhibits IL-12 receptor expresion and IL-12 responsiveness. J Immunol 161:2723-2730. 1998 110. Mashkoor A. Choudhry, Sarfraz Ahmad, Zulfiqar Ahmed and Mohammed M. Sayeed. Prostaglandin E2 down-regulation of T cell IL-2 production is independent of IL-10 during gram-negative sepsis.Immunology Letters. 67:2:125-130. 1999

SINTITUL-10

79

14/05/2008, 11:13 p.m.

80

ALCMEON, 56, ao XVII, vol. 14, N 4, junio de 2008

111. Weigent DA, and Blalock E. Interactions between the neuroendocrine and immune systems: common hormones and receptors. Immunology review 100:79-108. 1987 112. Stahl, S., Meltzer, H. (1978) A kinetic and pharmacologic analysis of 5- Hydroxytryptamine transport by human platelets storage granules: comparison with central serotoninergic neurons. J Pharmac exp Ther, 205: 118-132. 113. Lima, L. Bases biolgicas de los trastornos afectivos. Interciencia 1992. Vol 17, 2: 86-91. 114. Power A, Cowen P. 1992. Neuroendocrine challenge test: Assessment of 5HT function in anxiety and depression. Mol Aspects Med 13: 205. 115. Felten D. L., Felten S. Y., Carlson J.A. 1985. Noradrenergic and peptidergic innervation of lymphoid tissue. J Immun 135: 755s- 765s. 116. Hendley E. 1984. Neurotransmitter uptaken. Handbook of neurochemistry 6: 411-429. 117. Kuhar M., Harbin M. 1978. Synaptosomal transport: a chloride dependence for choline, GABA, glycine and several other compounds. J Neurochem 31: 251-256 118. Lima, L. Bases biolgicas de los trastornos afectivos. Interciencia 1992. Vol 17, 2: 86-91. 119. Wong D., Bymaster, F., Reid L.1983. Fluoxetine and two other serotonin uptaken inhibitors without affinity for neuronal receptors. Biochem Pharmac 32: 1287-1293. 120. Baccichet, E. y Pea, S. Transportador de serotonina en linfocitos de sangre perifrica de pacientes con trastorno depresivo mayor antes y despus del tratamiento con mirtazapina. Trabajo Especial de Investigacin, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Caracas: 2001. 121. Solomon, G. F. (1987). Psychoneuroimmunology: interactions between central nervous system and immune system. J. Neurosci. Res. 18, 1-9. 122. Hellstrand, K. y Hermodsson, S. Enhancement of human natural killer cell cytotoxicity by serotonin role non-T/CD16+ NK cells, accessory monocytes, and 5-HT1A receptors. Cell. Immunol. 1990: 127, 199-214. 123. Ameisen, J. C., Meade, R. y Askenase, P. W. (1989) A new interpretation of the involvement of serotonin in delayed-type hypersensitivity: serotonin2 receptor antagonists inhibit contact sensitivity by an effect of T cells. J. Immunol. 142, 31713179.

124. Solomon, G. F. (1987). Psychoneuroimmunology: interactions between central nervous system and immune system. J. Neurosci. Res. 18, 1-9. 125. Miller, A.H. ed. Depressive Disorders and Immunity., Washington: American Psychiatric Press, 1989. 126. Lima, L. Bases biolgicas de los trastornos afectivos. Interciencia 1992. Vol 17, 2: 86-91. 127. Irwin, M. Immune correlates of depression. Adv. Exp. Med. Biol. 1999: 461, 1-24 128. Post R. 1992. Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry 149: 999 129. Stahl, S., Meltzer, H. (1978) A kinetic and pharmacologic analysis of 5- Hydroxytryptamine transport by human platelets storage granules: comparison with central serotoninergic neurons. J Pharmac exp Ther, 205: 118-132. 130. Van Praag H.M. Anxiety and increased aggression as pacemakers of depression. Acta Psychiatr Scand: 98 (suppl. 393) 81-88 131. Browne B, Linter S. 1987. Monoamine oxidase inhibitors and narcotic analgesics: A critical review of the implications for treatment. Br J Psych 151: 210 -212 132. Andrea Marquez Lopez-Mato, Psiconeuroinmuno- endocrinologia. Aspectos epistemologicos, clinicos y terapeuticos. Polemos Argentina 2003: 79106. 133. Seidel, A. Arolt, V., Hunstiger, M., Rink, L., Behnisch, A. y Kirchner, H. Major depressive disorder is associated with elevated monocyte counts. Acta Psychiatr. Scand. 94, 198-204. 134. Solomon, G. F. (1987). Psychoneuroimmunology: interactions between central nervous system and immune system. J. Neurosci. Res. 18, 1-9. 135. Power A, Cowen P.. Neuroendocrine challenge test: Assessment of 5HT function in anxiety and depression. Mol Aspects Med 1992:13: 205. 136. Stahl, S., Meltzer. A kinetic and pharmacologic analysis of 5- Hydroxytryptamine transport by human platelets storage granules: comparison with central serotoninergic neurons. J Pharmac exp Ther, 1998: 205: 118-132. 137. Maes, M., Bosmans, E. De Jongh, R., Kenis, G., Vandoolaeghe, E. y Neels, H. Increased serum IL6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depression. Cytokine 1997: 9, 853-858.

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80

14/05/2008, 11:13 p.m.

Aspectos psiconeiroinmunolgicos del..., T.E. Mesa Rodrguez

81

138. Luby JL, Mrakotsky C, Heffelfinger A, Brown K, Hessler M, Spitznagel E, Modification of DSMIV criteria for depressed preschool children. Am J Psychiatry 2003: 160:1169-72 139.American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. Practice parameter for the assessment and treatment of children and adolescents with depressive disorders 2007 by American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. (www.aacap.org). 140. Sergio Rojtenbrg Depresiones. Bases clnicas, dinmicas, neurocientficas y teraputicas, editorial Palemos 1 edicin buenos aires argentina 2006 Cp. 14 301-314. 141. Carlos Gmez Restrepo; Guillermo Hernndez B. Alejandro Rojas U. Hernn Santa Cruz Oleas, Miguel Uribe R. Fundamentos de psiquiatra clnica: nios adolescentes y adultos. Ediciones acadmicas, centro editorial Javeriano Bogota Colombia 2002 primera edicin Cp. 26: 229-241. 142. Walkup JT, Cruz K, Kane S & Geller B. The future of pediatric psychopharmacology. Ped Clin N Am 1998; 45: 1265-1278. 143. Brent DA. Antidepressants and pediatric depressionthe risk of doing nothing. N Engl J Med 2004: 351:1598-601. 144. Daviss WB, Perel JM, Rudolph GR, et al. Steady-state pharmacokinetics of bupropion SR in juvenile patients. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2005: 44:349-57 145. Emslie GJ, Findling RL, Yeung PP, Kunz NR, Li Y. Venlafaxine ER for the treatment of pediatric subjects with depression: results of two placebocontrolled trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007:46:479-488 146. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Hoog SL, et al. Fluoxetine treatment for prevention of relapse of depression in children and adolescents: a doubleblind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004: 43:1397-1405 147. Emslie GJ, Heiligenstein JH, Wagner KD, et al. Fluoxetine for acute treatment of depression in children and adolescents: a placebo-controlled, randomized clinical trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002:41:1205-15 148. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, Kowatch RA, Carmody T, Mayes TL. Fluoxetine in child and adolescent depression: acute and maintenance treatment. Depress Anxiety 1998: 7:32- 39

149. Emslie GJ, Rush AJ, Weinberg WA, et al. A double-blind, randomized, placebocontrolled trial of fluoxetine in children and adolescents with depression. Arch Gen Psychiatry 1997: 54:1031-7 150. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. New Engl J Med 2005: 352(11):1112-20 151. Daviss WB, Bentivoglio P, Racusin R, Brown K, Bostic J, Wiley L Bupropion sustained release in adolescents with comorbid attention deficit hyperactivity. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2001: 40:307-314 152. Gould MS, King R, Greenwald S, et al. Psychopathology associated with suicidal ideation and attempts among children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998: 37:915-923 153. Keller MB, McCullough JP, Klein DN, et al. A comparison of nefazodone, the cognitive behavioral-analysis system of psychotherapy, and their combination for the treatment of chronic depression. N Engl J Med 2000: 342:1462-1470 154. Lake MB, Birmaher B, Wassick S, Mathos K, Yelovich AK. Bleeding and selective serotonin reuptake inhibitors in childhood and adolescence. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000: 10:35-38 155. Valuck RJ, Libby AM, Sills MR, Giese AA, Allen RR. Antidepressant treatment and risk of suicide attempt by adolescents with major depressive disorder: a propensity-adjusted retrospective cohort study. CNS Drugs 2004: 18:1119-1132 156. Weinrieb RM, Auriacombe M, Lynch KG, Lewis JD. Selective serotonin re-uptake inhibitors and the risk of bleeding. Expert Opin Drug Saf 2005: 4:337-44 157. Apter A, Lipschitz A, Fong R, et al. Evaluation of suicidal thoughts and behaviors in children and adolescents taking paroxetine. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006: 16:77-90 158. Axelson DA, Perel JM, Birmaher B, et al. Sertraline pharmacokinetics and dynamics in adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2002: 41:103744 159. Bridge JA, Iyengar S, Salary CB, et al. Clinical response and risk for reported suicidal ideation and suicide attempts in pediatric antidepressant treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2007: 297:1683-1696 160. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. The relationship between antidepressant medication use and rate of suicide. Arch Gen Psychiatry 2005: 62:165-172

SINTITUL-10

81

14/05/2008, 11:13 p.m.

82

ALCMEON, 56, ao XVII, vol. 14, N 4, junio de 2008

161. Gibbons RD, Hur K, Bhaumik DK, Mann JJ. The relationship between antidepressant prescription rates and rate of early adolescent suicide. Am J Psychiatry 2006: 163:1898-904 162. Goodyer IM, Dubicka B, Wilkinson P, et al. A randomized controlled trial of SSRIs and routine specialist care with and without cognitive behavior therapy in adolescents with major depression. Br Med J 2007: 335:142-146 163. Leonard HL, March J, Rickler KC, Allen AJ. Review of the pharmacology of the selective serotonin reuptake inhibitors in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997: 36:725736 164. Safer DJ, Zito JM. Treatment-emergent adverse events from selective serotonin reuptake inhibitors by age group: children versus adolescents. J Child Adolesc Psychopharmacol 2006: 16:159-169 165. Zajecka J, Tracy KA, Mitchell S. Discontinuation symptoms after treatment with serotonin reuptake inhibitors: a literature review. J Clin Psychiatry 1997: 58:291-297 166. Brent DA, Emslie G, Clarke G, et al. Treatment of SSRI-Resistant Depression in Adolescents (TORDIA): A test of treatment strategies in depressed adolescents who have not responded to an adequate trial of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI). Presented at NCDEU 47th Annual Meeting, June 13 2007, Boca Raton, FL 167. Silvia Wikinski, Gabriela Jufe El tratamiento farmacolgico en psiquiatra, indicaciones, esquemas teraputicos y elementos para su aplicacin racional Editorial Medica Panamericana Argentina 2005 4: 58-72. 168. Tardieu, M.; Lacroix, C.; Neven, B.; Bordigoni, P.; de Saint Basile, G.; Blanche, S.; Fischer, A. Progressive neurologic dysfunctions 20 years after allogeneic bone marrow transplantation for Chediak-Higashi sndrome. Blood 106: 40-42, 2005. PubMed ID: 15790783 169. Siccardi, A. G.; Bianchi, E.; Calligari, A.; Clivio, A.; Fortunato, A.; Magrini, U.; Sacchi, F.:

170. Virelizier, J. L.; Griscelli, C.:Interferon administration as an immunoregulatory and antimicrobial treatment in children with defective interferon secretion. Biomedical Press (pub.) 1980. Pp. 473484. 171.. Aslan, Y., Erduran, E.; Gedik, Y.; Mocan, H.; Yildiran, A.: The role of high dose methylprednisolone and splenectomy in the accelerated phase of Chediak-Higashi syndrome. Acta Haemat. 96: 105107, 1996. PubMed ID: 8701696 172.Virelizier, J. L.; Griscelli, C.:Interferon administration as an immunoregulatory and antimicrobial treatment in children with defective interferon secretion. Biomedical Press (pub.) 1980. Pp. 473484. 173. Berron-Prez R, Yamazaki-Yakashimoda MA, Espinoza-Rosales F, Hernndez-Bautista V, Ortega-Martell JA. Tratamiento de la fase acelerada del sndrome de Chediak-Higashi con gammaglobulina endovenosa. Bol Med Hosp Infant Mex 2002; 59: 297-301. 174. Haddad E, Le Deist F, Blanche S, Benkerrou M, Rohrlich P, Vilmer E, et al.Treatment of ChediakHigashi syndrome by allogeneic bone marrow transplantation: report of 10 cases. Blood 1995; 85: 3.328-3.333. 175. Andrea Marquez Lopez-Mato. Psiconeuroinmuno-endocrinologia. Aspectos epistemolgicos, clnicos y teraputicos. Polemos Argentina 2003: 79106. 176. Baccichet, E. y Pea, S. Transportador de serotonina en linfocitos de sangre perifrica de pacientes con trastorno depresivo mayor antes y despus del tratamiento con mirtazapina. Trabajo Especial de Investigacin, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Caracas, 2001. 177. Lima, L. Bases biolgicas de los trastornos afectivos. Interciencia 1992. Vol 17, 2: 86-91. 178. Elenkov IJ, Papanicolau DA, Wilder RL, and Chrousos GP. Modulatory effects of glucocorticoids and catecolamines on human interleukin-12 and Interleukin-10 production: clinical implications. Annals of the New York Academy of Sciences. 851:16:1998

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