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Los fundamentos de la transición epitelio-mesénquima.

El origen de las células mesenquimales participando en la reparación de tejidos y procesos patológicos, en partículas la fibrosis del tejido, tumores invasivos y metástasis son mal entendidos. Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que la transición epitelio-mesenquima (EMTs) representa un importante fuente de estas células. Como se discute aquí, procesos similares a la EMTs asociados con implantación embrional, embriogénesis, y órganos desarrollados son subvertidos por inflamación crónica de tejido y neoplasia. La identificación de vías de señalización que llevan a la activación de programas EMTs durante este proceso de la enfermedad es aportar

nuevos conocimientos sobre la plasticidad de los fenotipos celulares y posibles intervenciones terapéuticas. ¿Qué es la transición epitelio-mesenquima? Una transición epitelio-mesenquima (EMTs) es un proceso biológico que permite una polarización de células epiteliales, que normalmente interactúan con la membrana basal a través de su superficie basal, someterse a múltiples cambios bioquímicos que pueda asumir un fenotipo células, que incluye una mayor capacidad migratoria, invasividad, elevada resistencia a apoptosis, y una producción mucho mayor de los componentes de ECM (1). La finalización de una EMT es señalada por la degradación de la membrana basal subyacente y la formación de una celula mesenquimatosa que puede migrar lejos de la capa epitelial en el que se originó. Un número de distintos procesos moleculares están involucrados con el fin de iniciar una EMT y permitan llegar a una finalización. Esto incluye activación de factores de transcripción, expresión de específicas proteínas de la superficie celular, reorganización y expresión de proteínas del citoesqueleto, producción de ECM enzimas de degradación, y cambios en la expresión de microRNAs específicos. En muchos casos, los factores involucrados son también usados como biomarcas para demostrar el psaje de una celula a través de una EMT (figura 1). Los trabajos pioneros de Elisabeth Hay primero describen una “transformación epitelio mesenquimal” usando un modelo de la formación de estrías chica primitiva (2). En el tiempo transcurrido, el término “transformación” ha sido sustituido por “transición”, reflejando en parte la reversibilidad del proceso y el hecho de que es distinto de la transformación neoplásica (1). La plasticidad del fenotipo ofrecida por un AMT es revelado por la ocurrencia del proceso reversouna transición mesenquima-epitelial (MET), que implica la conversión de células mesenquimale a derivados del epitelio. Se sabe relativamente poco acerca de este proceso, el ejemplo mejor estudiado es MET asociada con la formación de los riñones, que es impulsada por los genes como la caja de pares 2 (PAX2), la proteína morfogenética ósea 7 (BMP7) y tumor de Wilms 1 (WT1) (3 5).

formando células mesenquimales en injuria de tejidos y iniciando la invasivad y comportamiento metastico de epitelio cancerígeno. ahora es bien aceptado que las distinciones funcionales son evidentes. Central para este concepto fue la comprensión de que todas las células en un cuerpo se derivan de otras células y la deducción resultante al final es que todos derivan de una sola célula. incluyendo aquellos la creación de los diversos tipos de inflamación y alto grado de carcinomas. la formación del embrión. no causa fibrosis y no induce a un fenotipo invasivo resultando en una difusión sistemática vía la circulación. En consecuencia. el óvulo fecundado. que nosotros y otros proponen el temino de “tipo1”. Al completar el desarrollo del tejido epitelial. Mientras las señales específicas que delinea la EMTs en los 3 discretos ajustes aun no están claras. EMTs ahora contituye un reconocido mecanismo para dispersar células en embriones. algunas células en el epitelio parecen ser de plástico y por lo tanto capaz de moverse hacia adelante y hacia atrás entre los estados epiteliales y mesenquimales a través de los procesos de la EMT y el MET (7). Los EMTs que están asociados con la implantación. que permite la transdiferenciacion. este tipo1 EMTs puede generar células mesenquimáticas ( mesenquima primario) las que tienen el potencial de someterse posteriormente a MET para generar un epitelio secundario. mientras las células mesenquimales en dicho tejido juegan un rol de soporte. Implícita en esta noción fue la idea. ellos pueden someterse a procesos de diferenciación. Entre otros resultados. que es. además que un estado diferenciación terminal es necesario para llevar a cabo tales especializadas funciones y que las células son mantenidas en un estado de permanente diferenciación una vez el desarrollo es completo. . Este concepto ha sido cuestionado por numerosas observaciones en que las células en un epitelio de diferenciación terminal. Esta clase de EMTs. pueden cambiar su fenotipo a través de la acción de un programa de EMT. EMTs son encontrados en 3 distintos ajustes biológicos que traen diferentes consecuencias funcionales (figura 2). y el desarrollo están organizados para diversos tipos de células generadas que comparten comunes fenotipos mesenquimales. Como se supo más recientemente ocurrida durante los pasos específicos de embriogénesis y el desarrollo de órganos. Este programa puede también ser activado en asociación con reparación de tejido y estrés patológico. las células epiteliales por lo general ejercen funciones tejido específica.¿Por qué ocurre EMT? El concepto de división celular como una forma de generar más células y expandir el tamaño de los tejidos surgió hace 150 años atrás (6). Clasificación de EMT en tres diferentes subtipos. lo que resulta en la conversión de células epiteliales a mesenquimaticas derivadas durante el desarrollo y la edad adulta. Un nivel adicional de complejidad viene de la comprensión que la célula puede asumir varios estados fenotípicos durante el desarrollo. Una propuesta para clasificar los en tres diferentes subtipos biológicos basados en el contexto biológico en que se producen se discutió en un 2007 reunión de la EMT en Polonia y la posterior reunión en marzo de 2008 en Cold Spring Harbor Laboratorios.

En este tipo2 EMTs el programa se inicia como parte de una reparaciónasociada eventos que normalmente generan fibroblastos y otras células relacionadas con el fin de reconstruir tejidos después de un trauma e inflamación por injuria. que amenazan la vida de la progresión de cáncer. Después de las primeras etapas de la embriogénesis. Si bien estas clases de EMTs representan distintos procesos biológicos. conpirando con la EMT circuito regulatorio para producir resultados muy diferentes a los observados en los otros dos tipos de EMT. someterse a un EMT con el fin de facilitar la invasión del endometrio y el adecuado posterior anclaje de la placenta. que son precursores del citotrofoblasto. vamos a aprender más sobre las similitudes y diferencias entre las tres clases de EMTs. Celulas de carcinomas se someten a un tipo3 puede invadir y metastsis y por lo tanto la generación de la ultima. Tipo 1 EMT: EMT durante la implantación. regeneración de tejido y fibrosis en órganos son de un segundo tipo. específicamente en genes que favorecen a la extensión clonal y el desarrollo de tumores localizados. embriogénesis y órganos en desarrollo. No está claro que señales específicas inducen al tipo 3 de EMTS en células de carcinoma. Tejido fibroso es en esencia un sin cesar de cicatrización de heridas. mas detalles sobre algunos de los EMTs que ocurren durante el desarrollo son discutidas en otra parte (12). Como se describe a continuación. dichas señales pueden originarse en el tumor de estroma que es asociado con muchos carcinomas primarios. permitiendo a su función en los nutrientes y el intercambio de gases (10. debido a la persistente inflamación. a medida que más experimentos se llevan a cabo en el futuro. tipo 2 de EMTs puede continuar como respuesta a una inflamación oncológica. Sin embargo en contraste al tipo 1 de EMTs. que conduce a una destrucción del órgano. este es solo el primer de muchos tipo1 EMTs que acompañan y sustentan la morfogénesis embrionaria. En particular. células cancerígenas pueden pasar a través de EMTs a diferentes grados. la implantación del embrión y la iniciación de la formación de la placenta. en particular afectan oncogenes y genes supresores de tumores. mientras que la adquisición de algunas células mesenquimales. En la formación de órganos fibrosos. las células del trofoectodermo. como se ven durante cicatrización de heridas y regeneración de tejido. con algunas células epiteliales conservando muchos rasgos. Por ejemplo. .11). este tipo 2 de EMTs son asociadas con inflamación y cesar una vez la inflamación es atenuada. Tipo 3 de EMTs ocurre en células neoplásicas que ya han sido objeto de genética y cambios epigeneticos. se asocian con una EMT que implica el endodermo parietal (9). un común conjunto de elementos genéticos y bioquímicos parece subyacer parece subyacer y así permitir que estos programas fenotípicas exteriormente diversas. una y otras células derramando vestigios de su origen epitelial y llegar a estar completamente mesenquimal. Importante. Estos cambios.Las EMTs asociadas con cicatrización de heridas.

El Snail. la EMT asociada con gastrulación es dependiente de la canonica y orquestada “señalización de Wnt”y embriones deficientes en Wnt3 no puede someterse el EMT asociado con gastrulación (16. y capas laterales mesodérmicas (15). actuando a través de invaginación o ingresión (dependiendo de las especies estudiadas). y sus deficiencias pueden dar lugar a defectos mesodérmicos debido a la ausencia de técnicos de emergencias médicas funtional (20-24). generando tres capas germinales. Wnts también copera con los receptores FGF para ayudar a regular un EMT asociado con gastrulación (25-28).19). sobre todo ganglionar y Vg1. Las células epiteliales como del epiblasto sufren cambios programados dictados por la expresión específica de las proteínas asociadas con la migración y diferenciación celular (14). convertidos en móviles. Inicialmente una línea primitiva se origina en la capa del epiblasto (13). y dispersos a diferentes partes del embrión. que posteriormente se separa para formar el mesodermo y endodermo a través de un EMT (también conocido como epiblasto-mesodermo transición) (2) por reemplazo de células del hipoblasto. Las células epiteliales del epiblasto. Eomes. Las células epiteliales en el tejido expresan E-caderina y muestran la polaridad apical-basal. Una vez formada la línea primitiva. A nivel bioquímico. Como una consecuencia. Formación de la línea primitiva es considerado el primer signo de gastrulación.37). Inicialmente la premigracion de las células de las crestas neurales expresan genes tal como Sox. y la transcripción dirigir la EMT asociado con la gastrulación (29-31). Slug. El mesodermo embrionario que se forma entre el epiblasto y el hipoblasto finalmente da lugar a mesénquima primario asociado con la axial. entre otros tipos de células. los melanocitos que proporcionan pigmento a la piel. y forkhead box D3 (FoxD3). La posterior formación de la línea primitiva es asociada con la espresion de Wnt8c y la expresión ectópica de Wnt8c en embriones conduce a multiples estrias primitivas (18. Células del mesenquima primario muestran una mayor propiedad migratoria cuando se compara con los del epiblasto y el hipoblasto (15). donde sufren una mayor diferenciación en. tales como ocludinas y claudinas y por polaridad de genes. a continuación se disocian de los pliegues neurales. tales como Discs large (Dlg) y Crumbs homologos 3 (Crb3) (32-34). mediar la acción de Wnts. y estas células posteriormente se someten a una EMT (36. Durante el desarrollo embrionario. Snail. lo que a su vez conduce a la formación de las 3 capas germinales que generan todos los tipos de tejidos del cuerpo. . generando el mesodermo. una EMT implica que las células epiteliales del neuroectodermo da lugar a células migratorias de la cresta neural (35). paralelo al eje intermedio.Un ovulo fertilizado se somete a gastrulación. TGF-β superfamilia de proteínas. que probablemente la apoptosis contribuye a la capa del mesodermo a través de un EMT. Por ejemplo Snail reprime E-caderina e induce EMT mediado por moléculas de adhesión celular. que se forma inicalmente en el extremo inferior del embrión y más tarde se extiende en dirección de la futura cabeza.17). La línea primitiva es formada a partir de una invaginación en el medio del epiblasto.

Tipo 2 EMT: EMT asociado con regeneración de tejidos y órganos fibrosos. proporciona una evidencia directa de las células epiteliales que sirven. Tales células continúan mostrando morfología epitelio-específico y moléculas marcadoras. como la transición del endotelio-mesenquimal (endMT) ese lugar durante la formación de las válvulas del corazón. cuando los marcadores epiteliales siguen expresando pero nuevos mascadores mesenquimales ya han sido adquiridas. los programas de la EMT se han desplegado en varias fases sucesivas de la embriogénesis. tal como citoqueratina y E-caderina. Estos marcadores. vimentina. tales. tales EMTs se encontró que asociado con la fibrosis que ocurre en el riñon. c-Myb y msh homebox 1 (Msx-1) conspira a inducir EMT (38-40). Algunas de las primeras pruebas de esto viene de estudios de ratones transgénicos portadores de la línea germinal de los genes reportero cuya expresión fue impulsado por células epiteliales específicas de los promotores. BMP.49. un inhibidor de la BMP. Por lo tanto. hígado. FGF. via EMTs. también conocida como S100A4 y MTS-1). Según algunas estimaciones. Órganos fibrosos. una clase de proteína S100 citoesqueleto. Tales células es probable que representan las etapas intermedias de EMT. y su expresión pone un alto en EMT (41. alfa-SMA. es mediado por células inflamatorias y fibroblastos que realizan una variedad de señales inflamatorias así como componentes de un complejo EMT que incluye colágeno. El comportamientos de estos reporteros. las vías de señalización mediada por Wnt. E-caderina y N-caderina. Noggin. pulmón e intestino que se encuentran en medio de someterse a una EMT asociada con inflamación crónica. elastina y tenacina (figura 3). y colágeno 1 han proporcionado marcadores fiables para caracterizar los productos mesenquima generados por el EMTs que ocurre durante el desarrollo de fibrosis in variados órganos (48.50). BMP lo más prominente induce la propiedad migratoria de células de las crestas nuerales. Más específicamente. lo que indica la participación continua de estos programas mas adelante en el desarrollo. necesita ser reprimido en orden para crestas neurales EMT que se produzca (43). pulmón y el intestino (44-47). que ocurren en un numero de tejido epitelial. junto con dominio discoidina receptores de tirosin quinasa 2 (DDR2). Entre ellos. dos moléculas de adhesión celular. se han utilizado para identificar células epiteliales del riñon. hígado. es esencial en la regulación negativa de esta actividad. lamininas. como importante precursor del fibroblasto que surgen durante la fibrosis de órganos (48-50).Este EMT ocurre en la crestas neuronales es disparado por la señalización similares a los que dirige la EMT asociado con gastrulación. Fibroblastos específico de proteina 1 (FSP1.42). El comportamiento de estas células proporcionan uno de los primeros indicios de que las células epiteliales bajo estrés inflamatorio puede avanzar en diversos grados a través de un EMT creando la nocion de “parcial EMTs” (figura1). . pero mostró expresión concominante del FSP1 mascador mesenquimal y alfa-SMA. y dimeina. Adicionalmente.

CD31 e integrina alfaVβ3.y myofibroblast. TGF-β1 induce EndMT de células deoteliares capilares y la pérdida marcadores epiteliales. tal como células musculares lisas perivasculares/ pericitos y fibroblastos (53) en la circulación (figura 4). todo el epitelio del riñon. se ha demostrado más recientemente que en fibrosis renal cerca del 35% de fibroblastos son derivados a través de EnsMT de células endoteliales que residen habitualmente en el riñon. se ha demostrado que juega un papel clave para contribuir a la aparición de fibroblastos recién (45) (figura 4). En los modelos de cultivo de tejido de EndMT. Este complejo proceso patológico puede reflejar el origen evolutivo del riñon. Aunque aun no documentado. EndMT. Este proceso patológico hace eco de un proceso similar ocurrido durante el desarrollo. así como la adquisición de fibroblasto. Más específicamente. y en particular el modelo experimental que está siendo estudiado. de experimentos de marcado de linaje y estudios de trasplante de medula ósea demostraron que durante el curso de fibrosis renal en ratones. Así durante la embriogénesis un EndMT ocurre durante la organización del cojín endocardico y las válvulas del corazón.Eventualmente con el tiempo estas células dejan la capa epitelial negocian su camino a través de la membrana basal subyacente. y se acumulan en el intersticio de los tejidos (52) donde finalmente arrojar todos sus marcadores epiteliales y un fenotipo fibroblástico plenamente. Es probable que estas proporciones puedan variar considerablemente dependiendo de la etapa de la fibrosis. Por lo tanto. hacerlo a través de un proceso análogo conocido como EndMT (44). a través de EMTs que se producen en respuesta a estrés inflamatorio y conducir a la fibrosis patológica (55. .marcadores específicos tal como FSP1. acerca del 12% de fibroblastos son derivadas de la medula ósea y cerca del 30% son derivados a través de EMT de células del epitelio tubular del riñón. alfa-SMA. En un análisis (1). un mesenquima se condensa sobre el brote uretral (derivado del endodermo) para dar lugar al glomérulo y estructuras del epitelio tubular del riñon (54) al hacerlo a través de una MET. colágeno 1 y vimentina. Esto apunta a los aspectos peculiares de la biología renal: durante alguna retención de la huella del origen mesenquimal. incluyendo las células epiteliales tubulares se deriva del mesodermo intermedio durante el desarrollo del sistema urogenital. En la fibrosis cardiaca asociadas con injuria post-isquemia del corazón. Experimentos recientes en ratones han demostrado que células endoteliales asociadas con microvasculatura también pueden contribuir a la formación de células mesenquimales durante el curso de la fibrosis. que implica tanto el (la capa interior endotelial del corazón) y el endotelio microvascular del corazón. Además. DDR2. Las porciones restantes se especula que surgen a través de la activación de fibroblastos residentes u otro tipo de células mesenquimales. el órgano.56). es posible que muchas de los reguladores moleculares de EMTs también juegan un papel crítico en la dirección de EndMTs. células epiteliales del riñon pueden ser particularmente propensos a volver a este estado.

todo presumiblemente mediado a través de MET (63).inducida EMT (51. inducir daño a la membrana basal degradación focal de colágeno tipo IV y laminina (57). E-caderina (63). pulmón y fibrosis intestinal del ratón (51. Además estas células liberan quimiocinas y MMPs. En un estudio de 133 pacientes con fibrosis renal. vimentina. activin-like quinasa-2/3/6 (ALK-2/3/6) y la Smad 4/5 factor de transcripción rio abajo (63). tracto biliar. alfa-SMA.Injuria inflamatoria al riñon de ratón puede resultar en el reclutamiento de gran variedad de células que pueden desencadenar una EMT a través de su liberación de factores de crecimiento. una EMT se demuestran en areas de fibrosis en el colon (64). hígado. El significado de TGF-β-induce EMT por progresión de órganos fibrosos ha sido demostrado en estudios usando BMP-7. tal como se evaluó utilizando doble etiquetado de las células epiteliales tubulares con citoqueratina. Β1 integrinas e integrin-liked quinasa (ILK) son también identificadas como importantes mediadores de TGF-β-inducida EMT asociadas con células del epitelio tubular (60). Esta inversión también se asoció con restauración de la función de órganos.62). TGF-β inducen EMT a través de ambos un Smad2/3 via dependiente y una MAPK. o la zona ocluyente 1 (Z0-1). Este inicial reclutamiento de células epiteliales en una EMT pueden ser inhibidas por el bloqueo de la expresión de MMP-9 a través de ruptura de tejido plasminógeno activador (tPA) (58). un antagonista deseñales TGF-β en modelos de riñón. Restauración de los niveles de E-caderina por BMP-7 es mediado a través de sus receptores afines. La administración sistematica de recombinantes BMP-7 a ratones con fibrosis severa como resultado de la reversión EMT y reparación de estructuras epiteliales dañadas. fue demostrado un EMT en un número sustancial de muestras. (61. Experimentos recientes también han demostrado una función clave para la E-caderina/β-cateina señalización eje para EMT en la participación de células epiteliales. Dichos estudios deben proporcionar la confianza necesaria para desarrollar nuevos intervenciones terapéuticas con el fin de suprimir EMTs y una potencial reversión de órganos fibrosos. Más prominentes entre estas células son macrófagos y fibroblastos residentes activados que se acumulan en el sitio de la lesión y liberan estos factores de crecimiento. y FGF-2 (57). Estudios usando tejido fibroso de humanos también han demostrado EMT (50). . BMP-7 funciona como un inhibidor endógeno de TGF-B. restaurar TGF-β mediada por perdida de E-caderina y disminución de las cantidades potenciales de activos MMP-9 (59).via dependiente.63). MMP-3 y MMP-9.63) (figura 4). Entre otros efectos. PDGF. actuando conjuntamente con células inflamatorias. una sustancial disminución en FSP1 y alfa-SMA⁺ fibroblastos intersticiales y la activación de novo de señales BMP-7 (63). Otros estudios también han demostrado que HGF puede bajar el nivel de TGF-β. tales como TGF-β. con repoblación de las células epiteliales sanas. Deslaminadas células epiteliales pueden entonces migrar hacia el área intersticial ( el espacio entre la capa epitelial) bajo la influencia de gradientes de factores de crecimiento y otros quimioatrayentes (57). Las células epiteliales están bajo la influencia de estas señales moleculares. Similar en pacientes con la enfermedad de Crohn. EGF. notablemente MMP-2. se invierte el TGF-β-induce perdida de la proteína epitelial clave.

Sin embargo. Estas células son típicamente visto en la parte delantera invasiva de tumores primarios y se considera que las células eventualmente entran en las etapas subsiguientes de la cascada de invasión metástica.68. . intravasación. i.71.Tipo 3 EMT: EMT asociada con progresión de cáncer y metástasis. Reconciliar este comportamiento con la función propuesta de la EMT como un facilitador de diseminación de la metástasis requiere una nocion adicional que la metástasis de cáncer de las células debe despojase de su fenotipo mesenquimal a través de una MET durante el curso de la formación de un tumor secundario (70). en consecuencia ya no presentan los fenotipos mesenquimales atribuidos a metástasis de células de carcinoma.. muy posiblemente la ausencia de las señales heterotípicas que experimentaron en el tumor primario que eran responsables de la inducción de la EMT en el primer lugar (66. vimentina y demina (67). formación de micrometastasis. transporte a través de la circulación. la activación de un programa EMT se han propuesto como el mecanismo crítico para la adquisición de fenotipos malignos por las células cancerosas epiteliales (66). en un principio manifiesta por la invasión a través de la membrana basal se cree que anunciará el inicio de las últimas etapas del proceso de múltiples pasos que conduce finalmente a la diseminación metástica. En muchos de estos estudios. La posterior adquisición de la invasión. FSP1.e.72). el tumor primario de la que surgieron. Excesiva proliferación de células epiteliales y angiogénesis son características de la iniciación y crecimiento temprano de cáncer epitelial primario (65). El control genético y mecanismos bioquímicos subyacentes a la adquisición del fenotipo invasivo y la propagación sistémica subsiguiente de las células cancerígenas. Una aparente paradoja viene de la observación que el EMT-deriva células cacerigenas migratorias típicamente establecen colonias secundarias a distancia que se asemejan. Muchos estudios en ratones y experimentos en cultivo celulares habían demostrado que células del carcinoma pueden adquirir un fenotipo mesenquimal y expresar marcadores mesenquimales tal como alfa-SMA. con consecuencias peligrosas para la vida. muchos de este modelo de mecanismo todavía requiere una directa validación experimental. en el nivel histopatológico.69). y finalmente la colonización ( el crecimiento de pequeñas colonias en metástasis macroscópica) (66. Por otra parte no queda claro en la actualidad si estos fenómenos y mecanismos moleculares se relacionan y explican la diseminación metastica de no-epiteliales células cancerosas. Estas consideraciones indican que la inducción de una EMT es probable que sea un mecanismo de importancia central para la progresión de carcinomas a una etapa metastica e implica MET durante el subsiguiente proceso de colonización (figura 5). han sido motivo de extensa investigación. La tendencia de la diseminación de células cancerígenas a someterse a MET probablemente refleja los mocroambientes locales que se enfrentan después de la extravasación en el parénquima de un órgano distante. extravasación.

71.97). La via de señalización que media la acción de βcateina y LEF también coopera con Smads. Smads. Goosecoid.induce señales heterotipicos originarios del estroma asociado a tumor. Una vez expresada y activada.98) para inducir una EMT (61. y FOXC2 (66. Así. facilitando así la posterior diseminación progresiva (73-75). TGF-β es un importante supresor de la proliferación celular y así tumorogenesis primaria.induce EMT recientemente se ha descrito (98). que puede reforzar aún más y amplificar el programa (91. con la ayuda de otros miembros de esta cohorte de factores de transcripción. 75. notablemente HGF. cada uno de estos factores de transcripción pueden actuar estos actos pleiotropicos para guiar el programa del complejo EMT. Este estudio colectivo demostró que la TGF-β/Smad/LEF/PDGF es un importante inductor de una EMT fenotípica en el cáncer. Slug. MAPK. Smad.91-95). Zinc finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1). EMT-induce señales emanadas del tumor asociado a estroma.96. and c-Fos asi como proteínas de superficie celular tal como β4 integrinas. y TGF-β. β-catein. Una sugerencia es que la genética y alteraciones epigeneticas sufridas por células cancerosas durante el curso de la formación de un tumor primario los hacen especialmente sensibles a EMT. La implementación actual por estas células de su programa EMT depende de una serie de redes de señales intracelulares que implican. alfa 5β1 integrina. notablemente Snail. Ras. ahora está claro que en ciertos contextos esto puede también servir como un regulador positivo de progresión de tumor y metástasis (87-89). PDGF. la participación de LEF y β-cateina en PDGF. más a menudo que no. Activación de programas de EMT es también facilitada por la ruptura de celula-celula uniones adherente de la celula y celula ECM adhesión mediada por integrinas (67. . factor potenciador de unión (LEF). que median la acción TGF-β a inducir EMTs a través del receptor ALK-5 (51. en estudios in vitro han demostrado que TGF-β puede inducir una EMT en ciertos tipos de células cancerígenas (90). y alfaVβ6 integrina (80).76-79). entre otras señales de transducción de proteínas.100). Oncogenes inducen la secuencia y recientes estudios sugieren que células cancerosas EMTs pueden jugar también un rol de la prevención de la senesencia inducida por oncogenes.Todo el aspecto de los agentes de señalización que contribuyen a EMTs de células del carcinoma sigue sin estar claro.señalización mediada inducida por TGF-β facilita la motilidad. En el caso de muchos carcinomas. Sin embargo. PI3K. Twist.92. Dos posibles vías de señalización han sido identificadas como mediadores de TGF-β induciendo EMT. EGF. 81-86).99. El primero de estos implica proteínas Smad. Akt. parecen ser responsables de la inducción o activación funcional en celulas cancerígenas de una serie de EMT. (61. Inhibidores Smad modulan diferentes efectos de factores de transcripción relevante y quinasas citoplasmáticas e inducen la producción autocrina de TGF-β.inducen factores de transcripción . ERK. Respecto a esto. RhoB.

inducción del oncogén c-Fos en células de las líneas epiteliales de la mama de un raton.Evidencia de la participación de un segundo TGF-β. Más específicamente. Cambios en la expresión de ciertas proteínas polares en células puede también jugar un importante rol en TGF-β induce EMT. Respecto a esto. En modelos de raton en carcinoma de piel y cáncer de colon en humanos. inducen una EMT y es asociado con una disminución en la expresión de E-caderina (99). . La conexión entre perdida de expresión de E-caderina por células cancerígenas y el paso a través de un EMT ha sido establecido por muchos estudios (111. Por ejemplo. causado que tales células pierdan su fenotipo mesenquimal (99. El secuestro de B. ya que las pruebas de un rol para partición defectuosa de proteína 6 (Part6) en este proceso es emergente (66. y células MDCK. algunos datos indican que p38 MAPK an RhoA median una autocrina TGF-βinduciendo EMT en NMuMG células epiteliales de mama de ratón (96.Cateinas en el núcleo que es a menudo asociada con pérdida de la expresión de E-caderinas se correlaciona con la susceptibilidad de entrar en una EMT y adquisición de un fenotipo invasivo (61.110). Tal acumulación β. Por otra parte los complejos de reorganización celular de células epiteliales y la proliferación celular es suprimida cuando el cuerpo entero o la porción citoplasmática de E-caderina (contiene el sitio de unión β-cateina) es expresado ectópicamente en células que tienen paso a través de un EMT.InduceEMT.hepatocitos transformados. las células epiteliales mamarias ( via MAPK).inducida via en EMT es también irresistible. donde se convierte en parte de complejo Tcf/LEF (100. la ausencia de la expresión del receptor TGF-β en realidad le confiere un mejor pronostico (107. Estos procesos también requieren integrina β1-mediado señales y activación latente de TGF-β por alfaVβ6 integrina (96. Fibulina-5 una molecula ECM. TGF-β puede inducir una EMT en Ras. La conección entre inflamación y EMT fue demostrada cuando COX-2 se demostró que inactiva señales Smad y mejora la estimulación de EMT por TGF-β a través de un mecanismo dependiente de (109). aumenta induciendo TGF-β induciendo EMT en un mecanismo dependiente de MAPK (102). Raf también median TGF-β-inducen EMT y promueve la invasión de células cancerígenas. y que tal EMT se invierte.cateina en el citoplasma es importante para la preservación de características epiteliales de células cancerígenas y la adquisision del fenotipo mesenquimal se correlaciona con el movimiento de β-cateina en el núcleo. ya sea de tipo salvaje Ras o MAPK quinasa 1 (MEK1) inhibidor (106). 112).113). Ras-activada PI3K inhibe TGF-β.101).66). 108).101). al mismo tiempo. Evidencia de estas conecciones viene de obsevaciones que ERK/MAPK y PI3K/Akt via mediada Ras mutant.induciendo apoptosis para facilitar esta transición (103-106).114). Así células que pierden E-caderina en la superficie celular son mas sensibles a la inducción de una EMT por factores de crecimiento (61).

129). El papel central desempeñado por E-caderinas perdidas en el programa EMT se ilustra además por las acciones de varios EMT. La expresión de los niveles de E-caderina varia drásticamente en diferentes tumores humanos y una relacion inversa entre los niveles de E-caderina y la supervivencia de los pacientes ha sido documentada (117). Un análisis más a través de mutaciones y su correlación con la progresión metastásico sigue siendo necesario. La perdida de señales Wnt promotoras de E-caderina y asociación con altos niveles de Snail en los nucleos (119). La expresión de Snail y E-caderinas se correlaciona inversamente con el pronóstico de los pacientes que sufren de cáncer de mama o el carcinoma oral de células escamosas (119. Por ejemplo microRNA 200 (miR200) y miR205 inhiben la represión de la expresión de E-caderinas. así como los que codifican dos claves zinc flingercontiene la básico factor de transcripción hélice-lazo-hélice. Por lo tanto EMT puede jugar un papel importante en la generación de altos grados de células invasoras con características de células madres y el fenotipo de este último. al promotor de E-caderina en un overlapping fashion (120. Algunos han informado que degradación enzimática de la matriz tal como MMP-3 facilitando EMT por la inducción de la inestabilidad genómica a través de Rac1b y ROS (124). supervivencia de proteínas de motoneuronas interactuando con proteína 1 (SIP1) y E12 (también conocidas como E47-E2A). Snail también facilitan fenotipo en ratones (31). puede . El uso de análisis de expresión de genes para comparar la expresión de genes en metástasis y no metástasis de líneas celulares de ratón de cáncer de mama ha conducido a la identificación de Twis and Goosecoid como importantes genes que facilitan EMT e inducen metástasis (85. miR21 es aumentada en muchos tipos de cáncer y facilita la TGF-β induce EMT (130). y en células humanas inducidas a través de EMT exhiben las propiedades de células madres e incrementan el potencial de metástasis (84). Estos factores de transcripción son inducidos por exposición TGF-β y una vez expresadas reprimen la expresión de E-caderinas (78). tal como Snail and Slug. SIP1 reprime la expresión de E-caderinas y se une a lo largo de Snail.121). haciéndolos luego más suceptibles a EMT y metástasis (115-116).123). una perdida de miR200 se correlaciona con un aumento de la expresión de vimentina y un decrecimiento en los niveles de E-caderinas en células cancerígenas (125-127.122). En el carcinoma de mama.Algunos estudios han demostrado que el control epigenetico de E-caderina y β-cateina/LEF activada es importante en el establecimiento del potencial de metástasis de células cacerigenas (115-118). Micro RNAs no codificante son también componentes del circuito de señalización celular que regula el programa EMT. Líneas celulares que carecen de E-caderina muestran mayor tumorogenesis y metástasis cuando se transfiere inmunodeficiencia a los ratones (118). Actuando en la dirección opuesta. Respecto a esto. que incluye la autor renovación potencial.induciendo factores de transcripción que facilitan la adquisición de un fenotipo mesenquimal. mutaciones en genes E-caderina se ha identificado en células cancerosas. ZEB1 y ZEB2 y con ello ayudar en el mantenimiento del fenotipo de células epiteliales (125-129). Curiosamente células se purifican a partir de las características normales y malignos de mama con cáncer presentan un tejido de la EMT.

Por ejemplo. fibrosis. cuando las células cancerígenas en el frente de la conversión de tumores a fenotipos mesenquimales. El tipo 2 EMTs es asociado con regeneración de tejidos y fibrosis. una noción que todavía requiere demostración directa. estos EMTs continuara hasta que se produzcan las injurias o las infecciones son removidas y en el caso de injurias el tejido es reparado. En consecuencia. Mientras el resultado es la generación de celulas movibles de fenotipo mesenquimal. con nuevos modelos de ratones y sondas moleculares. EMT busca en los próximos años ser apasionante. Ahora está claro que EMT´s ocurre en tres distintos sistemas biológicos.facilitar la formación de tumores secundarios por diseminación de células cancerígenas. Tal como EMTS se produce de forma transitoria y no están asociados con la inflamación. y diseminación sistémica. son identificados para abordar importantes preguntas todavía sin responder. especialmente miofibroblastos que producen cantidades excesivo ECM rico en colágeno. el mecanismo de inducción y progresión varía drásticamente de una configuración o otra. ¿Cuáles son las identidades de las señales microambietales inducidas por EMT? ¿Cuál es la naturaleza de los cambios in celulas que los hacen sensibles a dichas señales? Y ¿Qué maquinaria de señalización dentro de las células epiteliales dirigen los diversos programas EMT? . Futuras investigaciones seguramente se centraran en el descubrimiento de la estructura molecular similar y diferencias entre los programas EMT que ocurren entre tres distintos programas. La EMT asociada con implantación. El tipo de EMT ocurre en el contexto de crecimiento de tumores y progresión de cáncer. La inducción de tipo 3 de EMTs es facilitada por la adquisición de alteraciones genómicas por células cancerígenas y estos EMTs generan células con propósitos invasivos que les permiten moverse en el torrente sanguíneo y propagación sistemática a otros órganos. Perspectiva. y dependen de injurias inducidas por inflamación para su iniciación y persistencia. embriogénesis y desarrollo de órganos (tipo 1 EMTs) son impulsados por la necesidad de evolucionar para remodelar y diversificar el tejido con el fin de permitir la morfogénesis y generar un organismo funcional. El tipo 2 de EMTs genera activación de las células mesenquimales.