ESOFAGO

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ESOFAGO DI BARRETT: metaplasia con sostituzione dell’epitelio squamoso stratificato dell’esofago distale con epitelio colonnare, che si instaura in rapporto di continuità con la mucosa gastrica in correlazione a GERD. Venne per la prima volta identificato da Barrett che descrisse ulcere in quello che lui riteneva essere stomaco migrato in torace per accorciamento esofageo. Successivamente gli studi manometrici dimostrarono che la muscolatura ricoperta dalla mucosa gastrica era in realtà muscolatura esofagea, e nel 1975 venne descritta l’associazione esofago di Barrett-adenocarcinoma. Nell’embrione, inizialmente l’intero tratto GI è ricoperto da epitelio colonnare, che viene poi sostituito in esofago da epitelio squamoso stratificato, a partire dal terzo medio. Qualunque ostacolo a tale estensione può far residuare isole di mucosa eterotopica, completamente circondata da epitelio squamoso e senza continuità con la mucosa gastrica. Tale entità deve essere distinta dall’esofago di Barrett. Nell’esosfago di Barrett sono presenti 3 varietà istologiche: Epitelio di tipo fundico Epitelio di tipo cardiale Metaplasia intestinale specializzata (SIM. Epitelio colonnare con presenza di cellule caliciformi o Globet cells) Convenzionalmente si distinguono: Esofago di Barrett lungo: epitelio colonnare esteso per più di 3cm sopra il cardias; Barrett corto: epiteli ocolonnare esteso per meno di 3 cm sopra il cardias o metaplasia intestinale specializzata; Barrett ultracorto: metaplasia intestinale specializzata su epitelio macroscopicamente indenne. Recentemente numerosi autori hanno puntualizzato che l’evidenza istologica di metaplasia intestinale specializzata è da considerarsi il fattore caratterizzante più importante dell’esofago di Barrett, perché è quella che maggiormente associata al rischio di sviluppo di adenocarcinoma. Sempre più autori basano la diagnosi di esofago di Barrett sulla sola presenza istologica di metaplasia intestinale piuttosto che sull’estensione della metaplasia colonnare. EPIDEMIOLOGIA: L’esofago di Barrett è più frequente nella razza bianca, nel sesso maschile e nella quinta decade di età relativamente al momento della diagnosi. La prevalenza della diagnosi clinica è di 22/100.000, ma dati autoptici rivelano che la maggior parte dei casi rimane non diagnosticata. PATOGENESI: L’esofago di Barrett è presente endoscopicamente nel 10-15% dei PZ sintomatici per GERD, malattia che a sua volta colpisce il 30-40% della popolazione e i cui sintomi più caratteristici sono pirosi, rigurgito acido, manifestazioni polmonari, cardiologiche, otorinolaringoiatriche. Conseguenza di GERD è un’aumentata esposizione della mucosa esofagea al succo gastrico e duodenale, con un prolungato tempo di contatto tra il materiale refluito e la mucosa stessa. Vi è un rapporto diretto tra il tempo di esposizione al contenuto gastrico e il grado di danno della mucosa. L’induzione della metaplasia prima e della displasia e adenocarcinoma dopo avviene ad opera del succo gastroduodenale refluito, ad opera di 2 meccanismi: Effetto diretto sul genoma delle cellule della mucosa esofagea Effetto indiretto, mediato dall’infiammazione e da ciclici processi di danno e riparazione, che indurrebbero l’ del turn over cellulare e del rischio di alterazioni geentiche. L’acido da solo non sarebbe in grado di determinare il danno alla mucosa esofagea, ma è la presenza di pepsina a indurre un danno severo, attraverso il suo effetto proteolitico che causa il distacco delle cellule epiteliali. Il reflusso gastrico acido è responsabile della metaplasia colonnare, ma non è il principale fattore responsabile della metaplasia intestinale, per lo sviluppo della quale e per la gua degenerazione maligna gioca un ruolo più importante il succo duodenale con i suoi costituenti: gli enzimi pancreatici, i Sali biliari e la lisolecitina, agenti sulle MC e sugli organuli intracellulari. In tal senso l’acidità gastrica ha una funzione attivante gli enzimi proteolitici e favorente l’ingresso degli acidi biliari all’interno delle cellule. FATTORI DI RISCHIO: Fumo Obesità: per  della pressione endoaddominale Dieta ricca di grassi:  la pressione del LES e ritardano lo svuotamento gastrico Farmaci: anti-ipertensivi  la pressione del LES Sclerodermia
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INDICATORI GENETICI E MOLECOLARI: le mutazioni di p53 vengono utilizzate nella ricerca dell’adenocarcinoma su Barrett. Correlano all’accumulo intracellulare di prodotti biologicamente non attivi che possono essere rilevati dall’istochimica (overespression p53 protein). SINTOMATOLOGIA E DIAGNOSI: l’esofago di Barrett non ha sintomi specifici e si presenta con gli stessi sintomi di GERD. La disfagia semprerebbe però più frequente nei casi complicati da esofago di Barrett. I sintomi di GERD sono quindi da considerare un importante fattore di rischio di metaplasia di Barrett, ancor più se di lunga durata e se tutti presenti. La diagnosi è endoscopica e istologica. Endoscopicamente la mucosa colonnare di Barrett si presenta come una estensione circonferenziale o come estensioni a fiamma che partono dalla giunzione squamocellulare, intervallate da mucosa esofagea normale. Il riscontro di esofago di Barrett impone un certo numero di biopsie per la conferma istologica. A volte si ha riscontro istologico di esofago di Barrett in PZ endoscopicamente indenni, perché la metaplasia intestinale può non essere macroscopicamente evidente. L’istologia è in questi casi sufficiente a fare diagnosi. Tale diagnosi, con il suo potenziale di malignità, impone un rigoroso programma di sorveglianza. L’adenocarcinoma si sviluppa nelle aree sedi di displasia, attraverso un graduale accumulo di eventi genetici che portano progressivamente alla scomparsa dei meccanismi di regolazione della crescita. La displasia è oggi considerata il principale indicatore di trasformazione maligna nella metaplasia di Barrett. È distinta in lieve, moderata e severa: la displasia lieve è caratterizzata da alterazioni citologiche quali la modesta deplezione di mucina, il modesto ingrandimento del nucleo e l’ipercromatismo. Le figure mitotiche sono presenti, ma non numerose o atipiche. La polarità nucleare è mantenuta. La DD col l’esofagite è difficile. La displasia moderata o severa presenta completa deplezione di mucina, modesto ingrandimento del nucleo e ipercromatismo. Presenti figure mitotiche atipiche e perdita completa della polarità nucleare. Spesso è difficile distinguere la displasia severa dal carcinoma intramucosale o in situ, e altrettanto complessa può essere la DD con l’adenocarcinoma invasivo. La displasia severa ha già il 30-50% di probabilità di contenere un adenocarcinoma invasivo, e comunque lo precede. TRATTAMENTO: dato che alla base dell’esofago di Barrett è presente GERD, il trattamento di quest’ultima costituisce prevenzione primaria dell’adenocarcinoma esofageo. Il trattamento medico di scelta è costituito dalla terapia acidosoppressiva con inibitori della pompa protonica. Tuttavia nel 10-20% dei casi il trattamento di GERD non determina la guarigione delle lesioni esofagee, che comunque recidivano a sospensione del trattamento. Il trattamento chirurgico antireflusso ripristina invece la funzione del LES, impedendo il reflusso. Se è ancora dibattuto il trattamento della metaplasia di Barrett, se medico o chirurgico, non vi è dubbio invece che la displasia lieve debba prevedere un trattamento chirurgico antireflusso preceduto da sufficienti conferme istologiche della persistenza della displasia e seguito da un rigoroso programma di sorveglianza postoperatoria. La displasia severa non progredisce verso l’adenocarcinoma nella totalità dei casi. Ciò, insieme all’elevato tasso di mortalità operatoria della chirurgia resettiva dell’esofago, depone per un trattamento conservativo, con sorveglianza continua della lesione per mezzo di biopsie multiple e ripetute a brevi intervalli di tempo. Tuttavia la difficoltà nella distinzione della displasia severa dall’adenocarcinoma e la prospettiva di una chirurgia curativa depongono per l’approccio più aggressivo dell’esofagectomia. ESOFAGITE METAPLASIA DISPLASIA ADENOCARCINOMA

TUMORI DELL’ESOFAGO TUMORI BENIGNI: sono rari e offrono ottime prospettive di guarigione. Sono spesso riscontrati accidentalmente durante esame endoscopico o radiologico delle prime vie digestive eseguito per altri motivi o per sintomatologia aspecifica. Hanno frequenza inferiore a quella dei tumori maligni (1:50) e si manifestano intorno ai 20-60aam con picco tra i 40 e i 50. Il sesso più colpito è quello maschile (3:1). Vengono classificati in: Intramurali: originano dalla sottomucosa Extramurali: originano dalle strutture più esterne della parete esofagea Endoluminali: originano dalla tonaca mucosa o sottomucosa.
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Complessivamente i leiomiomi e i polipi costituiscono oltre l’80% ti tutti i tumori benigni dell’esofago. La trasformazione maligna di questi tumori è rara, ma per una più completa DD con formazioni maligne è opportuna l’exeresi, che solitamente avviene senza l’apertura della tonaca mucosa dell’esofago.  Il tumore benigno di più frequente riscontro è il leiomioma,che origina dalle fibre muscolari lisce della muscularis mucosae, da quelle della muscolare propria o dalle strutture muscolari dei vasi ematici esofagei. I leiomiomi si localizzano nella sottomucosa dei 2 terzi inferiori dell’esofago - dove la muscolatura liscia è meglio rappresentata - e sono ricoperti da mucosa indenne. La crescita è molto lenta e solitamente intramurale. Possono raggiungere dimensioni notevoli e non è raro il riscontro di tumori a conformazione a ferro di cavallo. Descritte degenerazioni cistiche o calcifiche.  Localizzato più frequentemente nel terzo superiore è il più raro polipo fibrovascolare, tumore endoluminale che più frequentemente si manifesta tra i 60 e i 70aa. I polipi fibrovascolari prendono origine dai tessuti mesenchimali della sottomucosa e sono unici e di dimensioni variabili. Hanno peduncolo lungo e sottile e un asse fibrovascolare e sono ricoperti da mucosa normale. I tumori intramurali (leiomiomi) sono in genere asintomatici, fino a quando non raggiungono dimensioni tali da occludere il lume determinando disfagia. Rara è l’emorragia ed occasionalmente sono riferiti dolore toracico, nausea ed eruttazioni. I tumori endoluminali (polipi fibrovascolari) causano disfagia solo quando raggiungono dimensioni notevoli. Altri sintomi possono essere rigurgito alimentare, scialorrea, ematemesi o melena. L’esofagografia con cineradiografia rappresenta ancora oggi l’esame di prima scelta e permette di escludere formazioni extraesofagee o esofagee maligne (aspetto della mucosa, mobilità della lesione). In caso di leiomioma l’esofagogramma mostra un difetto del profilo esofageo a margini arrotondati, di forma ovalare e contorni netti con disegno mucoso e peristalsi inalterata. Aspetto simile ha anche il polipo. L’esofagoscopia permette di valutare lo stato della mucosa sovrastante la lesione e di escludere la presenza di altre lesioni associate. In caso di leiomioma, data la mobilità della formazione, il passaggio dell’endoscopio risulta agevole anche in caso di grosse lesioni. Se l’aspetto è quello tipico del leiomioma si evita la biopsia, perché potrebbe compromettere una successiva excisione extramucosa. Le lesioni polipoidi, quando piccole e peduncolate, possono essere del tutto rimosse col l’endoscopio. L’endosonografia ha migliorato l’accuratezza diagnostica consentendo la visualizzazione dell’intera parete esofagea, consentendo la valutazione morfovolumetrica dell’intera lesione, che appare ipoecogena e a margini netti. La TC è impiegata nel caso in cui permangano dubbi diagnostici. Il trattamento di scelta dei tumori benigni è l’asportazione chirurgica o, quando possibile, endoscopica. Le indicazioni all’asportazione sono: Dimensione Velocità di accrescimento Sintomatologia riferita DD con formazioni maligne Trattamento di altre lesioni esofagee associate. Il trattamento di scelta è l’enucleazione senza apertura della tonaca mucosa, con o senza ricostruzione della tonaca muscolare. Avviene per via transtoracica DX o per via cervicotomica se la lesione è nel terzo prossimale, ma può anche essere eseguito con tecnica videoassistita con risultati sovrapponibili e indubbi vantaggi. Per la rimozione dei polipi solitamente basta l’ansa diatermica dell’endoscopio, ma in caso di formazioni più voluminose e ad ampia base è necessaria escissione chirurgica. TUMORI MALIGNI: EPITELIO SQUAMOSO ESOFAGEO  CARCINOMA SQUAMOSO ---GERD--> EPITELIO METAPLASTICO COLONNARE  ADENOCARCINOMA

Costituiscono il 7% delle neoplasie GI, nonché il 50% delle patologie esofagee. Sono al 6° posto tra le neoplasie maligne in ordine di frequenza. Hanno prognosi infausta con sopravvivenza a 5aa del 10-20%. Esistono aree geografiche in cui la malattia assume un carattere endemico, quali la costa orientale del sud Africa e le regioni tra la Russia e la Cina, mentre in Europa le regioni più colpite sono alcune regioni della Francia (Normandia, Bretagna). In Italia il tumore dell’esofago rappresenta il 2,6% dei tumori nell’uomo e l’1% nella donna. È più freqeunte nelle resioni del nord-est.
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in rapporto alle modalità di crescita. e di diffusione regionale e/o a distanza (in rapporto al differente drenaggio linfatico).ì e oligoelementi Bevande e cibi molto caldi Muffe e contaminanti fungini Esposizione ad alcune polveri metalliche Papillomavirus Fattori genetici Stasi esofagea Lesione da caustici (il 20% dei soggetti che ha subito lesioni da caustici sviluppano tumore esofageo dopo circa 30aa) Esofago di Barrett Tilosi (ipercheratosi palmare e plantare) Acalasia Diverticolo esofageo Sindrome di Plummer Vinson Esposizione professionale (amianto. Polipoide/vegetante (2-8%): si sviluppa nel lume del viscere. Terzo medio 45% Terzo inferiore 32% Terzo superiore 14% Tratto cervicale 9% Macroscopicamente. possono essere distinti in 3 forme: Ulcerativa (25-60%): con aspetti a nicchia. cromo. ANATOMIA PATOLOGICA: IPOFARINGE ESOFAGO CERVICALE ESOFAGO SUPERIORE ESOFAGO MEDIO ESOFAGO INFERIORE STOMACO La suddivisione dell’esofago nelle sue regioni anatomiche è importante perché i tumori insorti in ciascuno di questi segmenti presentano particolari caratteristiche di infiltrazione locale in rapporto agli organi contigui. Tra i fattori di rischio si annoverano: Alcol Fumo (l’associazione alcol+fumo aumenta il rischio di 100 volte) Nitrosamine e loro derivati (nitrati e nitriti). Infiltrante (15-26%): con elevata diffusione intramurale e tendenza a stenotizzare il lume e a irrigidirne la parete. zinco). riscontrate in alte concentrazioni nei cibi preparati e conservati nelle regioni asiatiche o nelle acque in cui il suolo è carente di alcuni elementi (molibdeno. berillio. a cavolfiore. ovalare. Ampiamente dimostrata è la relazione esistente con le condizioni di povertà delle classi sociali più povere.Il carcinoma esofageo è raro sotto i 30aa. Il rapporto M:F è di 5-8:1. con limiti abbastanza netti e un po’ sollevati. non stenosante. rame. e l’età massima di incidenza si ha tra i 60 e i 70aa. Diete carenti di proteine animali e di alcune vitamine. nichel) Radiazioni ionizzanti L’incidenza del carcinoma squamoso dell’esofago si è dimezzata a favore dell’adenocarcinoma. ma si inverte nei Paesi scandinavi e in Alaska. cricoide stretto toracico carena vena polmonare cardias Giuseppe Siracusa 4 . La sede più frequente di insorgenza del carcinoma dell’esofago è il terzo medio. dove il passaggio rallentato del cibo permette un più lungo contatto tra carcinogeni e mucosa.

Superata la MB la possibilità di diffusione del tumore è altissima. per cui la diffusione neoplastica può facilmente raggiungere torace. è il più comune e rappresenta il 60 per cento dei tumori esofagei. le caratteristiche macroscopiche. Giuseppe Siracusa 5 . fegato. che rimane a lungo latente. atrio DX. trachea. Gli organi invasi dipendono dalla sede del tumore: cervicale vertebre. e. e contempla il passaggio da uno stato di esofagite (atrofica o iperplastica) ad uno di displasia. Tali informazioni impongono di resecare l’esofago a una distanza non inferiore a 6cm dal bordo macroscopico del tumore. tutti e 3 i compartimenti linfonodali (cervicale. e si avrà dunque un cancro precoce prima e avanzato in seguito. ma il suo trend è in netta diminuizione a favore dell’adenocarcinoma. Questo tipo di neoplasia costituisce circa il 40 per cento dei tumori esofagei. La displasia. Istotipi: - carcinoma squamoso adenocarcinoma carcinoma a piccole cellule linfoma melanoma carcinosarcoma sarcoma STOSIA NATURALE: La fase iniziale dura una ventina d’anni. Generalmente la diffusione microscopica è di molto superiore a quella evidenziabile macroscopicamente. primo passo irreversibile del processo. dotto toracico. All’interno di questo sistema la direzione del flusso è prevalentemente longitudinale. se possibile. pleura.  Longitudinale: molto frequente data la disposizione della rete linfatica sottomucosa dell’esofago. poi severa. che si sviluppa di solito nella parte superiore e centrale del canale a carico delle cellule di rivestimento. Per gli altri istotipi. La forma in situ. L’adenocarcinoma può originare anche da isole di mucosa gastrica ectopica o metaplastica. data la presenza di un ricco sistema linfatico che permette la rapida progressione della malattia. prima lieve. con trend nettamente in aumento. che costituiscono l’1-2% dei casi. tende alla progressione con l’infiltrazione delle strutture parietali. Al momento della diagnosi il 60% dei PZ ha già un interessamento linfonodale che riguarda nel 60% dei casi i LN mediastinici. bronchi principali. trachea. La probabilità di metastasi aumenta all’aumentare della profondità della penetrazione nella parete esofagea. La presenza di localizzazioni secondarie è già in atto alla prima diagnosi nel 25-30% dei casi e costituisce una controindicazione a qualsiasi trattamento chirurgico di resezione. vasi. Inoltre la migrazione di emboli tumorali attraverso la via linfatica sottomucosa determina skip lesion o noduli a distanza dal nucleo principale del tumore nel 5-16% dei casi. che origina dalle ghiandole della mucosa e inizia più di frequente nell'ultimo tratto. pericardio. A prescidere dalla sede del tumore. collo o addome superiore. il trattamento e la prognosi sono sovrapponibili a quelle dei 2 istotipi più frequenti. anche a 8-10cm. da ghiandole del cardias o della sottomucosa esofagea. pleure. La diffusione del tumore può avvenire:  Per contiguità:  trasmurale: La mancanza di una barriera sierosa facilita la diffusione precoce agli organi circostanti. tiroide. polmone terzo medio vertebre.  l'adenocarcinoma. vicino alla giunzione con lo stomaco (terzo inferiore). Già al momento della diagnosi oltre il 60% dei PZ è già in fase avanzata.Dal punto di vista istologico si distinguono:  il carcinoma a cellule squamose (squamocellulare o spinocellulare). laringe. interconnessi tra loro da collettori trasversali.  Per via ematica: molto frequente in questo tipo di neoplasie. poi media. polmone. mediastinico e addominale) possono essere sede di metastasi anche se le percentuali di coinvolgimento variano in rapporto al sito della neoplasia. diaframma. evolve in fine in carcinoma in situ.  Per via linfatica: il drenaggio linfatico esofageo è costituito da 2 sistemi a decorso longitudinale disposti nella mucosa e nella sottomucosa. aorta terzo inferiore aorta. nervo ricorrente. vasi terzo superiore vertebre.

emoftoe. Compromissione generale. DIAGNOSI: la radiografia e l’esame endoscopico con biopsia dell’esofago rimangono i capisaldi fondamentali ed imprescindibili per una prima valutazione in tutti i casi in cui la storia clinica di disfagia o rigurgito e un calo ponderale non altrimenti giustificabile suggeriscano la presenza di un tumore esofageo. dovuti al coinvolgimento dei ricorrenti. febbre: Sintomi di malattia molto avanzata. RM: il suo impiego e la sua accuratezza sono simili a quelli dalle TC. così come non è adatta allo studio dei tumori del passaggio esofagogastrico. disidratazione e ponderale: Nelle fasi avanzate Odinofagia: Indicano infiltrazione mediastinica o vertebrale Anemia: Da eprdita progressiva di sangue con le feci Ematemesi. la rigidità settoriale della parete con interruzione dell’onda peristaltica e la possibile dilatazione a monte della stenosi. tosse esofagea. Laparoscopia: per la stadiazione dei tumori avanzati dell’esofago inferiore. così come nello studio delle metastasi linfonodali. con possibilità di identificarne piccole vegetazioni o erosioni. Indispensabile nel giudizio complessivo di malattia. TECNICHE DI STADIAZIONE: TC: del torace e dell’addome. EUS: è l’esame maggiormente accurato nello studio dell’invasione della parete dell’organo e dei LN mediastinici. Un miglioramento diagnostico si è avuto con l’introduzione del DC. Nella valutazione dello sviluppo locale del tumore. poi per i liquidi. disfagia meno grave e più tardiva. si manifesta solo per restringimenti maggiori a 2/3 del diametro. prima per i solidi. la RM parebbe fornire risultati migliori. Il suo ruolo chiave è quello di identificare le metastasi a distanza. con alterazione del rilievo mucoso. melena: Da possibile erosione dei grossi vasi Disfonia. disfonia. L’esofagoscopia permette di studiare localizzazione. non è monto accurata. Pirosi Rigurgito: Indica la completa stenosi esofagea. Tis carcinoma in situ/displasia di alto grado T1 lamina propria o sottomucosa  T1a lamina propria o muscolaris mucosae  T1b sottomucosa T2 muscolare propria T3 Avventizia Giuseppe Siracusa 6 - . grado di rigidità e fissazione alla parete della neoplasia. lunghezza e grado di stenosi. La radiografia permette di riconoscere sede. ma nella valutazione dell’infiltrazione tumorale delle strutture vascolari intramediastiniche. Permette inoltre la biopsia per lo studio istologico e il brushing per l’esame citologico. a fenomeni di aspirazione bronchiale e/o a sviluppo di fistole tra l’esofago e le vie aeree >80-90% 20-46% 29-45% 40-60% 10% 17% 3% Tipici dei tumori del tratto medio-superiore: localizzazione alta del dolore. La deviazione dell’asse esofageo indica una possibile estensione extraesofagea. L’accuratezza si abbassa notevolmente nel caso di tumori con sospetta infiltrazione delle vie aeree. Tipici del tratto inferiore: turbe dispeptiche con epigastralgia e pirosi.SINTOMATOLOGIA: disfagia + calo ponderale Disfagia: a causa dell’elasticità esofagea. singhiozzo. aspetti macroscopici. tosse. A differenza della disfagia dovuta a disturbi motori esofagei non è dolorosa. Per mezzo di esofagografia si nota la  e l’irregolarità del lume esofageo. ma può associarsi a peso retrosternale. L’uso di coloranti vitali durante l’esame mette in risalto lesioni precoci o precancerose altrimenti non visibili. grazie al quale è più agevole lo studio della mucosa. Broncoscopia: nel sospetto di infiltrazione delle vie aeree. Toracoscopia:per valutare il grado di infiltrazione locale e la presenza di metastasi linfonodali nell’ambito del mediastino. disfagia.

corpi vertebrali. la mortalità può superare il 25%. per i tumori non resecabili. La chirurgia esofagea deve essere considerata chirurgia maggiore che necessita di competenza ed esperienza specifica. si dirà in breve solo delle più diffuse. di debulking. laddove è eseguita solo sporadicamente. pericardio. chemioterapia. incoraggia le difese immunitarie e favorisce le terapia adiuvanti. nonché di strutture all’interno delle quali si operi con atteggiamento interdisciplinare. Molteplici sono le tecniche chirurgiche con scopo resettivo che sono state proposte. ma solo palliativa o comunque riduttiva. perché offre migliore qualità di vita e migliori risultati di sopravvivenza a distanza. È opportuno ricordare che nei centri nei quali questo tipo di chirurgia viene svolto con frequenza. Per essere radicale la chirurgia deve rimuovere la massa neoplastica e i LN regionali. la mortalità postoperatoria è agli accettabili livelli del 5-10%. il primo obiettivo deve essere quello di trattare la disfagia e garantire una buona qualità di vita residua. il 50% dei PZ non è sottoponibile a terapia e il 20-25% non può più subire una chirurgia radicale. e per questo richiede centri specializzati e massima attenzione nella selezione del malato. Ovviamente in caso di R0 la sopravvivenza sarà maggiore (2035%) rispetto di R1 (0-5%). rimane il trattamento di scelta. Chirurgia: I criteri dell UICC che definiscono la presenza o assenza di residuo neoplastico dopo la chirurgia sono: RX: la presenza di tessuto tumorale residuo non può essere valutata R0: nessun residuo di tessuto tumorale R1: residuo microscopico di tessuto tumorale R2: residuo macroscopico di tessuto tumorale Quando possibile. La chirurgia esofagea ha alte probabilità di complicanze e di mortalità. trachea N0 assenza di metastasi nei linfonodi regionali N1 metastasi in 1-2 linfonodi regionali N2 metastasi in 3-6 linfonodi regionali N3 metastasi in 7 o più linfonodi regionali M0 assenza di metastasi a distanza M1 presenza di metastasi a distanza Sopravvivenza a 5aa 55-60% 25-37% 16-37% 4-16% 0-2% Stadio I IIA IIB III IV TERAPIA: considerando che la maggior parte dei PZ con carcinoma esofageo sono anzianie/o malnutriti e che si presentano con malattia allo stato già avanzato. un intervento palliativo di bypass.- T4 strutture adiacenti  T4a pleura. Al momento della diagnosi. posizionamento di protesi e laserterapia. che riduce la sintomatologia e la possibilità di complicanze. Per tumori in T4. La terapia chirurgica include la resezione esofagea o. la sopravvivenza è del 60-80%. La terapia non chirurgica include radioterapia. ma è certo Giuseppe Siracusa 7 . diaframma  T4b altre strutture adiacenti come aorta. la sopravvivenza postoperatoria a 2aa è dell’8%. con una corretta analisi dei fattori di rischio. Non è stato scientificamente dimostrato che una tecnica sia assolutamente superiore ad un’altra. Se il tumore è localizzato nella sola mucosa. estendendo l’exeresi nel tentativo di rimuovere tutti i foci neoplastici. La sopravvivenza a 5aa dopo chirurgia è del 10-35%.

La resezione del margine distale deve essere condotta a livello della giunzione gastroesofagea o del terzo superiore dello stomaco. La procedura di Lewis-Tanner è stata per diversi anni ed è tuttora frequentemente adottata per la resezione dei tumori dei due terzi distali dell’esofago. L’anastomosi non deve essere sottoposta a nessuna tensione in quanto ciò ne provocherebbe la deiscenza. eseguire sempre. Essa prevede due fasi: una addominale ed una toracica. Si mobilizza l’esofago endoaddominale. Dopo la mobilizzazione dell’esofago cervicale. Spesso nelle lesioni del terzo distale. II e III). L’intero stomaco viene mobilizzato conservando la sua vascolarizzazione di destra. nonché il tipo di anastomosi per ristabilire la continuità del tubo gastroenterico. La seconda fase. l’anastomosi esofagea viene realizzata in singolo strato a punti staccati usando un filo di sutura non assorbibile. I principi generali che devono essere seguiti nel proporre un programma di resezione curativa sono così riassunti da Peracchia: «L’estensione della malattia deve essere limitata in un volume anatomicamente resecabile (stadi I. Il tempo cervicale viene condotto attraverso un’incisione sinistra lungo il margine anteriore del muscolo sternocleidomastoideo. questa procedura consente il mantenimento di un supporto nutrizionale adeguato e precoce. L’anastomosi è eseguita nel collo tra l’esofago cervicale ed il fondo gastrico. la legatura e sezione dell’arco della vena azygos e quindi l’isolamento dell’esofago che viene sezionato ad opportuna distanza dal margine (5 cm) superiore del tumore.che la padronanza tecnica del maggior numero delle procedure conosciute consente al chirurgo esperto di applicare la soluzione più adatta alle particolari condizioni locali e generali che un paziente può presentare. Il moncone gastrico viene chiuso e lo stomaco viene anastomizzato all’esofago intratoracico. lo stomaco viene scheletrizzato come descritto precedentemente. Interventi di resezione: Generalmente il 30-40% dei tumori esofagei sono resecabili. il tumore esofageo può essere palpato. il segmento distale con il tumore è estratto dall’alto e resecato. Al momento dell’intervento alcuni di questi sono riscontrati inoperabili ed in altri dopo la resezione rimane tessuto neoplastico residuo. si esegue l’incisione della pleura mediastinica. è condotta attraverso una toracotomia postero-laterale destra eseguita a livello del quinto spazio intercostale. Talora la localizzazione del tumore all’apice della cavità toracica impone l’esofagectomia subtotale e l’anastomosi esofago-gastrica a livello cervicale. L’intero duodeno e la testa del pancreas sono completamente mobilizzati (manovra di Kocher o kocherizzazione) per consentire la massima mobilizzazione del primo tratto del tubo gastroenterico. mentre il tempo toracico ne differisce per il fatto che include la mobilizzazione completa dell’esofago cranialmente fino all’apice del torace. L’esofago cervicale e toracico superiore viene aggredito e mobilizzato tramite un’incisione laterocervicale lungo il margine anteriore dello sternocleidomastoideo di sinistra. È consigliabile. Ciò può essere realizzato con un intervento cervicotoraco-addominale (McKeown) o eseguendo l’esofagectomia per via transiatale senza toracotomia (stripping dell’esofago). come invece avviene nel caso di deiscenza di una sutura intratoracica. La sede della neoplasia condiziona l’entità dell’esofagectomia e della linfoadenectomia. Giuseppe Siracusa 8 . prima di chiudere la breccia laparotomica. prima di chiudere l’addome. i visceri che possono sostituire l’esofago non devono presentare alterazioni patologiche che ne limitano l’uso». Valutati i rapporti del tumore con le strutture circostanti. lo stato nutrizionale deve permettere la normale fisiologia dei processi di cicatrizzazione. il tempo addominale è identico a quello descritto. I vantaggi dell’esofagectomia subtotale con anastomosi esofago-gastrica in sede cervicale consistono nel fatto che una eventuale deiscenza (non rara) a livello cervicale è di più pronta diagnosi. o tempo toracico. confezionano una piloromiotomia con piloroplastica per favorire lo svuotamento gastrico. che completa l’isolamento esofageo sino al piano aortico e tracheale. L’esofagectomia potrà essere eseguita verso l’alto e verso il basso e ciò dipende dalla sede della neoplasia. a seconda dell’estensione in senso caudale della lesione. le condizioni respiratorie devono poter tollerare il trauma chirurgico. I vasi gastrici brevi devono essere legati individualmente in prossimità della milza. i tronchi vagali sono sezionati e viene condotta una dissezione manuale nel mediastino inferiore tale da isolare l’ultimo tratto di esofago toracico. L’esofago toracico viene mobilizzato con una dissezione manuale. Il tempo addominale o prima fase dell’operazione di Lewis-Tanner è eseguito attraverso un’incisione laparotomica xifopubica o bisottocostale. Se eseguita manualmente. L’arteria gastrica di sinistra viene legata in corrispondenza della sua origine dall’asse celiaco. Alcuni chirurghi. Lo stomaco viene introdotto nel torace dopo che l’esofago è stato completamente mobilizzato. attraverso lo iato opportunamente ampliato per consentire l’inserimento della mano. tecnica descritta da Grey Turner e successivamente divulgata da Orringer. anche in presenza di una eventuale deiscenza anastomotica. Nell’esofagectomia senza toracotomia per via transiatale. altri invece ritengono che ciò sia necessario solo in presenza di una lesione cicatriziale o di una deformità duodenale. durante questo tempo. invece. una digiunostomia di minima a scopo nutrizionale. Nella procedura a 3 tempi. di più facile controllo e comunque non mette in gioco la vita del paziente.

che sembra essere poco sensibile ai chemioterapici. Il tumore esofageo deve essere considerato fin dall’inizio una malattia sistemica. Le lesioni precosi sono più sensibili al trattamento. in una delle catene linfonodali dei seguenti “compartimenti”. soprattutto giapponesi. La maggior parte dei protocolli proposti prevede 2 o più cicli di chemioterapia (basata sul cisplatino. Tuttavia i risultati non sempre ottimali in termini di mortalità e morbilità dovrebbero indurre ad un’attenta selezione e preparazione dei malati da trattare. con scarsi risultati di remissione e sopravvivenza inferiore ai 6 mesi. Giuseppe Siracusa 9 . prevede naturalmente che lo stomaco non sia affetto da alcuna patologia e sia di lunghezza adeguata. Trattamento preoperatorio: il trattamento che riscuote maggiore successo è quello radio-chemioterapico seguito da chirurgia. In fase postoperatoria in caso di exeresi palliativa con tumore residuo o in caso di interventi palliativi non exeretici. ricorrenziali e paratracheali sinistri). in modo da  o rallentare la crescita locale della naoplasia. Si discutono sia l’estensione della linfadenectomia da associare alla resezione esofagea sia quali delle catene linfonodali debbano essere asportate e se farlo in base alla localizzazione del tumore dell’esofago. perché se utilizzata per fini curativi ha un’efficacia non paragonabile alla chirurgia resettiva. Alcuni autori. Il ruolo della linfadenectomia nella terapia chirurgica del carcinoma dell’esofago è tutt’oggi molto dibattuto. soprattutto per la difficoltà di raccogliere gruppi di pazienti omogenei suddivisi in base ad un reale stadio della malattia tumorale esofagea. Tale trattamento è in grado di determinare migliori risultati in termini di resecabilità e di sopravvivenza a distanza. sostengono la necessità di eseguire linfadenectomie comprendenti sempre i 3 compartimenti poiché anche un tumore del terzo superiore dell’esofago ha la potenzialità di avere metastasi linfonodali presenti a livello addominale. i chemioterapici antitumorali hanno dato risultati poco soddisfacenti. Le indicazioni attuali alla chemioterapia come unica forma di trattamento rimangono il trattamento palliativo nella malattia in fase largamente avanzata. sottocarinali e parabronchiali destri e sinistri). Indicazioni: come unica forma di trattamento per tumori non superiori ai 5cm. Se associata a chemioterapia i risultati sono migliori. e un trattamento induttivo permetterebbe un’azione combinata e simultanea sia a livello locale che a distanza. e su un trattamento radiante concomitante. il pancreas inferiormente. in PZ in cui la chirurgia non è attuabile a causa delle condizioni generali a fini palliativi. soprattutto in presenza di metastasi a distanza e come terapia adiuvante dopo radio/chemioterapia. Quando utilizzati in monoterapia. Gli studi comparativi intrapresi in pazienti sottoposti a differenti tipi di linfadenectomie non hanno chiaramente dimostrato un aumento della sopravvivenza quando sia eseguita una linfadenectomia estesa ai 3 compartimenti. N0. nell’area compresa tra lo iato esofageo superiormente. mentre quelle avanzate. indipendentemente dalla sede della lesione. Quando lo stomaco non è utilizzato viene usato il colon di sinistra ed il trasverso in senso isoperistaltico vascolarizzato dai vasi colici di sinistra. Radioterapia: il trattamento viene impiegato per lo più a scopo palliativo. associato in vario modo ad altri chemioterapici). Compartimento III: a livello cervicale. I risultati migliori si hanno sull’esofago cervicale e toracico superiore. ricorrenziali e paratracheali destri).L’utilizzazione dello stomaco come neoesofago. per la presenza di cellule meno vascolarizzate e eipossiche. La diffusione linfatica di un tumore dell’esofago può avvenire. Compartimento II: a livello intratoracico. con o senza tubulizzazione del fondo gastrico. per migliorare la disfagia (dà però risultati limitati nel tempo). rispondono meno. Questa terapia neoadiuvante è in grado di determinare un significativo downstaging e ha inaspettati risultati di sopravvivenza in certi gruppi di malati (good responders). Compartimento I: a livello addominale. Chemioterapia: ha ancora poco spazio nel trattamento del carcinoma esofageo. per rallentare la crescita neoplastica e  il dolore ad essa associato. l’ilo splenico ed il legamento epato-duodenale lateralmente. dove possono essere eseguiti i seguenti tipi di linfadenectomie: standard (comprende i linfonodi paraesofagei. allargata (oltre alla precedente vengono asportati i linfonodi apicali. totale (oltra alla precedente comprende i linfonodi apicali. nell’area compresa nel triangolo omoioideo con margine superiore costituito dalla cartilagine cricoidea ed inferiore dal margine della clavicola. Brachiterapia per mezzo di sonde esofagee. Una linfadenectomia così estesa comporta un notevole allungamento dei tempi operatori con un discreto aumento della mobilità ed anche della mortalità operatoria.

Indicazioni: tutti i casi in cui la lesione ha superato i limiti di resecabilità.Trattamento palliativo non exeretico: l’obiettivo di tale trattamento si propone di migliorare la disfagia senza alcuna  della massa tumorale. Inoltre è utile per trattare lesioni sanguinanti e tutti i casi in cui è contro indicata l’endoprotesi. il farmaco provoca l’emissione di ossigeno. Il trattamento endoscopico è quello di elezione. che vengono trasposti al collo per via retrosternale. Bypass chirurgico: solo per PZ giovani. Si utilizzano lo stomaco o il colon. dell’esofago toracico. Endprotesi: dà un effetto palliativo più duraturo ed è indicata per neoplasie lunghe oltre 5cm. con lunga aspettativa di vita. Altra indicazione sono le fistole maligne. Giuseppe Siracusa 10 . stenosanti e circonferenziali. non circonferenziali e non ninfiltranti. o quando le condizioni generali non permettono alcuna terapia (compresa la radiante). citotossico per le cellule neoplastiche. Terapia fotodinamica: si basa sulla somministrazione ev di una sostanza con azione fotosensibilizzatrice. Attivato da una luce a particolare frequenza. sul trattamento endoscopico fotodinamico e sull’introduzione di protesi. Utile per neoplasie inoperabili vegetanti. Laserterapia a neodimio: necessita di diverse sedute e i risultati sono limitati nel tempo. che la la proprietà di fissarsi ai tessuti con intensa attività proliferativa. e si basa sulla termocoagulazione.

Generalmente in forma di polipi. CHEMODECTOMI: lesioni di piccole dimensioni a localizzazione antrale sottomucosa e di rara trasformazione maligna. acloridria e anemia perniciosa. La loro diagnosi è solitamente occasionale. quando non possibile e necessario. TUMORI NEUROENDOCRINI: CARCINOIDI: sono di raro riscontro. serotonina e bradichinina. Istologicamente sono per lo più iperplastici. più raramente amartomatosi o infiammatori. L’ipergastrinemia secondaria stimolerebbe le cellule enterocromaffini e avrebbe un ruolo patogenetico per l’insorgenza della neoplasia.  Polipi amartomatosi: nelle sindromi ereditarie di Peutz-Jeghers e di Cowden. quali dispepsia o epigastralgia  Polipi neoplastici: distinguibili in tubulati. per lo più asintomatiche. la sindrome di Gardner e la sindrome di CronkhiteCanada. La diagnosi è occasionale ed eccezionalmente si hanno sintomi vaghi. in caso di degenerazione maligna. La terapia prevede asportazione endoscopica o. neoplastici (adenomi). so localizzano per lo più nel corpo-fondo. Il tipo 3 ha composizione cellulare mista. Gli adenomi degenerati meritano lo stesso trattamento del carcinoma gastrico e nelle forme diffuse. frequentemente multicentrico. ma possono produrre istamina. potendo presentare vari gradi di displasia e talora focolai di trasformazione maligna. la terapia è di tipo chirurgico-demolitivo. ulcerati e con superficie a cavolfiore. ma talvolta si hanno anemia sideropenica da sanguinamento cronico.  Polipi iperplastici: semplici lesioni rigenerative. TUMORI NEUROGENI: Giuseppe Siracusa 11 . Sono da considerarsi lesioni precancerose. Il tipo 2 invece insorge in soggetti affetti da sindrome ipergastrinemica con gastrite ipertrofica di Zollinger-Hellison. gastrite cronica atrofica e MEN.  Polipi infiammatori: espressione di un esuberante processo riparativo in risposta a un danno mucoso ripetuto. Si presentano per lo più come nodulo sessile o peduncolato di piccole dimensioni. quali la poliposi familiare. Quelli di maggiore dimensione sono solitamente peduncolati. infatti costituiscono lo 0. con: Diarrea Flushing Dolore addominale Valvulopatia cardiaca tricuspidale Il dosaggio della comogranina A rappresenta un marker tumorale. Sono costituiti da una componente angiomatosa e da una neuromatosa.3% dei tumori gastrici e il 2-3% di tutti i carcinoidi.STOMACO TUMORI BENIGNI DELLO STOMACO Costituiscono il 5-10% dei tumori gastrici e prendono origine dai diversi tessuti che costituiscono la parete dell’organo. localizzati o disseminati. Il tipo 1 si associa a gastrite cronica atrofica tipo A. Per le lesioni metastatiche la chirurgia si associa a terapia medica con octreotide e interferone. Possono presentarsi in alcune adenopoliposi diffuse. e solitamente si associa a MEN1. e dare la sindrome da carcinoide. Si associa spesso ad altre patologie gastriche quali sindrome di Zollinger-Ellison. alterazioni del transito alimentare con vomito e dolore epigastrico. Si dividono in: Epiteliali Neuroendocrini Neurogeni Mesenchimali Vascolari TUMORI EPITELIALI: possono essere singoli o multipli. Sono per lo più non funzionanti. villosi e tubulo-villosi. gastrectomia subtotale con linfoadenectomia negli altri casi. non associata a ipergastrinemia. Si presenta come neoformazioni singole di grosse dimensioni e ad alto potenziale maligno (frequenti metastasi alla diagnosi). sono spesso multiple e hanno basso potere maligno. Il trattamento prevede resezione endoscopica per tumori confinati alla mucosa. asportazione chirurgica. Si distinguono 3 varianti: le varianti di tipo 1 e di tipo 2 derivano entrambe dalle cellule enterocromaffini. sessili o peduncolati.

Il leiomioma va asportato anche se le percentuali ti trasformazione maligna non sono alte. I sibi affumicati contengono idrocarburi policiclici tra cui il benzopirene. con un’età alla diagnosi che si aggira intorno ai 50-70aa.000 nei maschi e 25/100. il tumore gastrico benigno più frequente. La mucosa danneggiata è più suscettibile ai cancerogeni e più altamente proliferativa. di grosse dimensioni. di consistenza dura. I leiomiomi si presentano come noduli rotondeggianti. TUMORI MESENCHIMALI: comprendono fibromi.000 nelle femmine. Colpiscono per lo più gli adulti e originano dalla muscolatura liscia della parete dello stomaco. La prevalenza è assai varia nelle diverse aree geografiche. I secondi sono invece più soffici. spesso concomitanti alle condizioni precancerose.. indifferentemente in direzione della mucosa o della sierosa. legate a differenti stili di vita e abitudini alimentari. Inizialmente intramurali. affumicati o contenenti nitrati e nitriti si associano ad  incidenza. meno frequentemente capsulati e a superficie irregolare. Nel caso di leiomiosarcoma. Giuseppe Siracusa 12 . e l’incidenza è in diminuzione in tutto il mondo a causa delle mutate abitudini alimentari e al minore uso di conservanti alimentari potenzialmente patogeni e alla capacità di riconoscimento delle condizioni precancerose son possibilità di modificarne la storia naturale. e possono contenere calcificazioni. sembrano avere un ruolo protettivo. e possono evolvere nella loro controparte maligna. Fattori di rischio: Fattori genetici: è stata descritta una maggiore incidenza nei parenti di I e II grado. anch’esso cancerogeno.. e tra questi il più frequente è l’adenocarcinoma. Le lesioni precancerose. ricchi di sale. Nelle forme maligne può apprezzarsi massa palpabile. Sarebbe riportata nei soggetti afferri una maggiore frequenza del gruppo sanguigno A. peritoneo. lipomi e leiomiomi. biancastri. Si ipotizzano per queste due forme differenti tipologie patogenetiche. Per condizioni precancerose si intendono entità anatomo-cliniche nelle quali si è rilevata un’aumentata incidenza di lesioni cancerose rispetto allo stomaco normale. e il tumore si colloca al terzo posto come causa di morte per neoplasia. essendo circa 1/3 dei tumori gastrici benigni. aglio. Studi su popolazione di emigrati hanno dimostrato il ruolo di fattori ambientali: Dieta: frutta. si accrescono protrundendo all’interno del lume. con predilezione per il sesso maschile. mentre si è assistito ad un contemporaneo incremento dell’incidenza dell’adenocarcinoma e della porzione prossimale e alla giunzione esofagogastrica. Entrambi tendono ad ulcerarsi. TUMORI VASCOLARI: Gli emangiomi sono rari tumori a sede sottomucosa. Helicobacter pylori: la gastrite cronica attiva superficiale indotta dal batterio può trasformarsi in gastrite cronica atrofica con metaplasia intestinale e nelle fasi avanzate associarsi a displasia e carcinoma.) sono implicate nella lesione del DNA e nell’alterazione dei processi di proliferazione cellulare. capsulati. Inoltre le sostanze liberate dal processo flogistico (radicali liberi. polmone. provocando talora ulcerazioni della mucosa sovrastante ed emorragia anche importante. TUMORI MALIGNI ADENOCARCINOMA GASTRICO: la maggior parte dei tumori gastrici è di tipo maligno. In Italia l’incidenza si aggira intorno ai 35/100. nei soggetti con sindrome di LynchII o sindrome del cancro familiare. verdure fresche. omento.rappresentano il 25% dei tumori benigni dello stomaco e prendono origine per lo più dalle cellule di schwan. Sono in grado di trasformarsi nella loro controparte maligna. tè. potenzialmente suscettibili di evoluzione maligna. mentre i cibi conservati. Possono rimanere di dimensioni molto piccole o proliferare raggiungendo grosse dimensioni. per il rischio di emorragie. Nitriti e nitrati si trasformano in Nnitrosamine cancerogene. e la reazione può essere bloccata da carotenoidi e polifenoli. I leiomiomi rappresentano. È inoltre stata osservata una riduzione dell’incidenza della neoplasia localizzata nella porzione distale dello stomaco (corpo e antro). Ciò che accomuna tutte le precancerosi è l’aumento dell’attività proliferativa con iperplasia dell’epitelio della mucosa gastrica. LN addominali. L’incidenza sale progressivamente nel corso degli anni. Possono sanguinare e insorgere come manifestazione gastrica della sindrome di Rendu-Osler. tanto che l’emorragia rappresenta la manifestazione clinica più frequente insieme al dolore addominale. dopo i polipi epiteliali. sono dei quadri istopatologici ben definiti. rappresentando ¼ delle neoplasie maligne non carcinomatose. le sedi più frequenti di metastasi sono: fegato.

a interessamento sia dell’antro che del corpo. ALTERAZIONI MOLECOLARI Alterazioni si riscontrano con una frequenza crescente in modo continuo a partire dalla gastrite atrofica. GCA. specie dopo 15aa dall’intervento. o II.CONDIZIONI PRECANCEROSE:  Gastrite cronica atrofica: si associa a carcinoma fino al 95% dei casi. o I. colonizzazione batterica del moncone. La metaplasia incompleta di tipo III (con secrezione di solfomucine) si trova frequentemente associata a carcinoma gastrico di tipo intestinale. Se ne distinguono 3 categorie: o Associata a sindrome di Zollinger-Ellison: iperplasia delle cellule ossintiche con conseguente ipercloridia. notevole secrezione di muco e ipocloridria. associata ad HP. il grado lieve va controllato endoscopicamente ogni 6-12 mesi. GCA metaplasia intestinale adenomi displasia Sovraespressione p53 Instabilità microsatellite Anomalie dell’attività telomerasica Mutazioni su APC DNA aneuploide Giuseppe Siracusa 13 . Istologicamente si caratterizza per l’infiltrazione mucosa da parte di linfociti e plasmacellule. dopo 15-25aa dall’intervento.  Polipi gastrici:quelli iperplastici e quelli neoplastici sono a rischio di degenerazione maligna  Ulcera gastrica: il rischio di reale evoluzione a cancro sembra essere limitato. dopo conferma istologica. LESIONI PRECANCEROSE:  Metaplasia intestinale: sostituzione dell’epitelio superficiale e ghiandolare della mucosa gastrica con un epitelio simile a quello del piccolo o del grosso intestino. Coloro nei quali viene identificata una metaplasia di tipo incompleto meritano di essere controllati con ricorrenza biennale. La  della secrezione acida favorisce l’impianto di batteri che possono produrre cancerogeni per nitrosazione. La displasia è un’alterazione ancora benigna e potenzialmente reversibile. Frequentemente costeggio lesioni francamente neoplastiche. III e IV). o Forma mista: l’ipertrofia riguarda sia le ghiandole gastriche che le cellule mucosecernenti. conseguente a ipergastrinemia dovuta a gastrinoma. Più frequente nei Paesi del Nord Europa e associata ad eziologia autoimmune. subisce exeresi endoscopica o chirurgica. ed è maggiore in caso di Billroth II. o IA: la mucosa assume le caratteristiche del piccolo intestino o IB: la mucosa assume caratteristiche coliche. quella di tipo IV si trova più spesso associata a carcinoma con cellule ad anello con castone. o Malattia di Menetrier: iperplasia delle cellule mucosa superficiali con progressiva atrofia delle cellule ossintiche. moderata e grave. per l’atrofia della componente ghiandolare e per l’iperplasia dell’epitelio foveolare. il grado moderato ogni 3 mesi. Si distiunguono 2 tipi di GCA: o Un tipo fundico.  Moncone gastrico: è soggetto a neoplasia dal 2 al 10% dei casi. Può essere distinta in una forma completa (I) e una forma incompleta (II. e quest’ultima accompagna comunemente il carcinoma. È determinato da diversi fattori quali reflusso biliare duodeno-gastrico. I PZ sottoposti a gastroresezione vanno quindi sottoposti a follow up endoscopico. III. o Un tipo multifocale. tanto da far assumere alla superficie mucosa un aspetto cerebriforme. Si associa a protidodispersione e ipoalbuminemia. che propendono per una trasformazione maligna. Per quando riguarda il follow up. quello grave. Forma completa: presenza di cellule assorbenti con microvilli e cellule di Paneth. dei processi di proliferazione e differenziazione.  Displasia: alterato sviluppo cellulare. Basandosi sull’entità delle alterazioni citologiche e dell’architettura ghiandolare si è soliti clessificarla in lieve. accomunate dalla comparsa di marcata ipertrofia delle pliche mucose dello stomaco. mentre il problema principale sta nella dd tra l’ulcera gastrica benigna e il carcinoma ulcerato. con atipie citocariologiche. IV. con ipo-anacidità associata ad anemia perniciosa.  Gastriti ipertrofiche: rare. Forma incompleta: le cellule colonnari frammiste alle cellule caliciformi assomigliano alle cellule mucose delle foveole gastriche.

differenziazione cellulare e controllo del ciclo cellulare. È coinvolto anche nei meccanismi apoptotici. ma recentemente le neoplasie del fondo sono in aumento a discapito di quelle più distali. e un advanced gastric cancer. Borrmann riconosce 4 tipi di Advanced Gastric Cancer: Tipo I: polipoide Tipo II: infiltrativo Tipo III: ulcerato ed infiltrativo Tipo IV: diffuso Le forme avanzate colpiscono solitamente le donne più giovani e raggiungono grosse dimensioni. ma anche all’interno dello stesso tumore. Seguirebbe poi l’attivazione di oncogeni e l’iperespressione di fattori di crescita e di citochine. Dell’early Gastric Cancer la Japanese Society For Gastroenterological Endoscopy riconosce 3 tipi: Tipo I: polipoide Tipo II: superficiale o IIA: elevato (20%) o IIB: piano o IIC: depresso (70%) Tipo III escavato L’effetto macroscopico non influenza la prognosi. o Adenocarcinoma misto Classificazione WHO: o Papillare o Tubulare o Mucinoso o A cellule ad anello con castone o Carcinoma adenosquamoso o Forme indifferenziate o Forme inclassificabili Classificazione di Ming: o A crescita espansiva o A crescita infiltrativa La forma intestinale di Lauren correla con la forma espansiva di Ming La forma diffusa di Lauren correla con la forma infiltrativa di Ming. rigida. BIOLOGIA E GENETICA MOLECOLARE: precoci eventi nella cancerogenesi gastrica sembrerebbero essere l’instabilità genetica e l’inattivazione di antioncogeni. TIPO ISTOLOGICO: il tumore ha ampia variabilità istologica. Ki-ras: regola i processi di differenziazione e proliferazione. A volte i tumori diffusamente infiltranti trasformano lo stomaco in una sacca ristretta. che si approfonda oltre la tonaca sottomucosa. ed a pareti inspessite (linite plastica). Le neoplasie del fondo vengono solitamente riconosciute più tardivamente e hanno maggiore tendenza alla diffusione ai LN paraortici. Gli oncogeni iperespressi sono: C-erb: recettore tirosinchinasico C-met: recettore tirosinchinasico che media gli effetti del fattore di crescita epatocitario Bcl-2: inibisce l’apoptosi C-myc: legato ai processi di proliferazione. K-sam: membro della famiglia dei recettori di crescita dei fibroblasti. infine.ANATOMIA PATOLOGICA: La localizzazione ha una frequenza crescente in senso prossimo-distale. che non supera la sottomucosa. Classificazione di Lauren: o Adenocarcinoma intestinale: simile a tumori colici ben differenziati. o Adenocarcinoma diffuso: infiltrazione di cellule neoplastiche isolate o a piccoli nidi. che è buona se l’intervento è curativo. La classificazione macroscopica riconosce un Early Gastric Cancer. Prevalenti nelle aree a bassa incidenza. da caso in caso. Prevalenti nelle aree ad alta incidenza. lo sviluppo di metastasi richiederebbe cambiamenti genetici aggiuntivi. Giuseppe Siracusa 14 .

La diffusione transcelomatica si verifica nei carcinomi con interessamento della sierosa. in termini di interessamento o meno delle varie tonache di parete. STADIAZIONE: esistono 2 sistemi stadiativi: il TNM e le stadiazione giapponese della JGCA. la stadiazione giapponese inserisce un parametro fondamentale che riguarda la presenza o meno di una citologia peritoneale positiva al momento dell’intervento chirurgico. con noduli neoplastici di varia dimensione più o meno diffusi. Un linfonodo il cui interessamento meriterebbe un N3 se il tumore è localizzato al fondo. proteina coinvolta nell’adesione cellulare ipoespressa nelle metastasi. che si evidenzia attraverso l’instabilità microsatellitare. e l’nm23. Esofagogastroduodenoscopia Ecografia Giuseppe Siracusa 15 . La stadiazione giapponese distingue l’interessamento linfonodale in 3 stadi prognosticamente peggiori da N1 ad N3. È ritenuta frutto di errori di replicazione verificatisi durante lo sviluppo del tumore. potrebbe essere invece un T1 se il tumore è localizzato all’antro e così via. ciascuno riconducibile all’interessamento di un dato raggruppamento linfonodale ben standardizzato. a meno di alcune caratteristiche. sarebbe ben correlata alla malignità biologica del tumore. del grande omento. dove viene utilizzata per lo screening. DIFFUSIONE NEOPLASTICA: la profondità di invasione. che è variabile in base alla sede del tumore. Le neoplasie della metà inferiore seguono principalmente i canali linfatici dell’arteria epatica comune dando precoce interessamento dei LN del legamento epatoduodenale e retropancreatici. IL1alfa. La diffusione ematogena riguarda soprattutto il fegato. perché esso si è dimostrato strettamente correlato all’entità dell’interessamento linfonodale. che si potenziano reciprocamente. dello sfondato di Douglas e delle ovaie.Gli oncosoppressori inibiti sono: P53 Gene DCC: codifica per una proteina della superficie cellulare coinvolta nei processi di adesione alla matrice APC: codifica per una proteina coinvolta nei processi di adesione cellulare MTS1 e MCC Viene evidenziata anche una certe instabilità genetica. Per quanto riguarda il parametro M poi. cioè l’espansione o contrazione di loci contenenti semplici sequenze di basi ripetute. e precocemente possono interessare i LN splenici e paraortici. Le cellule del carcinoma gastrico esprimono un ampio spettro di fattori di crescita tra cui TGFalfa. sottomucosa  T1a: lamina propria  T1b: sottomucosa T2: muscolare propria T3: sottosierosa (era T2b) T4: perforazione della sierosa. mono. La TNM invece si basa sul numero dei LN coinvolti. ipoespresso nelle metastasi. per un fenomeno di esfoliazione. è certamente il fattore che più incide sulla storia naturale della neoplasia. AR. reimpianto e crescita di cellule neoplastiche sulla superficie peritoneale e viscerale. La loro sovraespressione per amplificazione genica o per alterata regolazione della trascrizione. Qui è riservata ai casi dubbi di linite plastica o con sospetta infiltrazione del cardias e dell’esofago. Geni coinvolti nella metastatizzazione sono quello codificante per CD44. e molto più rare sono le metastasi polmonari o ad altri organi come ossa e cervello.oppure oligonucleotidi. strutture adiacenti  T4a: perforazione della sierosa  T4b: strutture adiacenti N1: 1-2 linfonodi N2: 3-6 linfonodi N3a: 7-15 linfonodi N3b: 16 o più linfonodi        TECNICHE DI STADIAZIONE PREOPERATORIA: Valutazione di T: Radiografia a DC dello stomaco: molto diffusa in Giappone.  T 1: lamina propria. della retrocavità degli epiploon. mentre meno frequente è l’interessamento della stazione para-aortica. con o senza ascite. Le neoplasie della metà superiore prediligono i canali linfatici dell’arteria gastrica sinistra e dei vasi gastrici brevi. I due sistemi sono simili. EGF.

Ecografia epatica per via laparoscopica: migliora ulteriormente la diagnosi di metastasi epatiche. L’endosonografia può dare qualche dato relativo ai LN perigastrici. dell’infiltrazione degli organi vicini e delle sospette metastasi linfonodali. CA 72.TC RM Endosonografia: è la tecnica di stadiazione preoperatoria più affidabile nella definizione della profondità di invasione raggiunta dalla neoplasia. TRATTAMENTO: TERAPIA ENDOSCOPICA: messa a punto in giappone per le forme di early gastric cancer rispondenti ai seguenti criteri: Carcinomi limitati alla mucosa Macroscopicamente non ulcerati. fino a quando non compaiono alterazioni funzionali dello stomaco o complicanze.4. Dispepsia Sintomi di anemizzazione: per stillicidio ematico Ripienezza e vomito postprandiale: quando il tumore ostacola il normale svuotamento gastrico Calo ponderale: in tumori avanzati o dovuto a ridotte ingestione di cibo per la dispepsia Complicanze: Perforazione Emorragia Stenosi DIAGNOSI: Anamnesi EO: evidenzia solo masse rilevanti e quindi tumore avanzato Esami di laboratorio: emocromo (anemia sideropenica). Ecografia epatica intraoperatoria Ecografia su stomaco rerecato. Questa metodica ha comunque dei limiti: le neoplasie ulcerative vengono spesso sovrastadiate a causa della presenza di fibrosi infiammatoria. Esame istologico estemporaneo. L’incaco carminio è un colorante di superficie che spruzzato sull’intera parete dello stomaco consente di mettere in evidenza piccole erosioni sospette che potrebbero sfuggire al normale esame endoscopico. ciò diventa praticamente impossibile in preoperatorio. Valutazione di M: Ecografia epatica: per lo studio delle metastasi epatiche. IIA e IIC Istotipo intestinale. dato che la TNM valuta il numero dei LN coinvolti. Quando presenti i sintomi sono aspecifici e possono essere trascurati o male interpretati. RM. Giuseppe Siracusa 16 - . L’intervento è una musectomia. mima il dolore della gastrite o dell’ulcera. Laparoscopia stadiativa: utilissima nella ricerca di disseminazione peritoneale sottoforma di piccoli noduli impossibili da individuare alla TC. epatiche e peritoneali. CA 19. nelle forme stenosanti il passaggio dello strumento è difficile e le neoplasie fundiche sono raggiungibili con difficoltà. dosaggio dei markers neoplastich CAE. Rappresenta la tecnica dotata di maggiore accuratezza diagnostica e ha soppiantato l’esame radiografico col bario.9. ben o moderatamente differenziato Diametro inferiore a 30mm. studiare l’interessamento linfonodale è difficile e. TC. attribuiti ad abitudini alimentari scorrette o ad altre patologie dispeptiche delle quali il PZ soffre da tempo. del tipo I. Esame citologico del liquido peritoneale. CLINICA: spesso è asintomatico. TECNICHE DI STADIAZIONE INTRAOPERATORIA: Esame citologico estemporaneo del liquido peritoneale. Gastroscopia: associata all’esame istologico sulle biopsie sospette. utile per la valutazione del mergini di resezione. o endoscopic mucosal resection. Dolore: in sede epigastrica. Valutazione di N: dato che il giudizio volumetrico delle linfoadenopatie molto spesso non corrisponde a quello istopatologico.

non esistono ancora evidenze analoghe relativamente al suo impiego neoadiuvante ed adiuvante. INTERVENTI PALLIATIVI: mirano a migliorare la qualità della vita. L’incidenza negli ultimi decenni ha mostrato un costante incremento. La sesta e settima decade sono le più colpite. inteso come distanza dal tumore primitivo. Il regime FAM (5FU. D2. così come in T3 è compresa tra il 20 e il 45%. in associazione con cisplatino e 5FU e alle antracicline si sono dimostrati attivi e con un buon profilo di tollerabilità. In T2 la sopravvivenza a 5aa è compresa tra il 70 e i l 30% a seconda dell’interessamento linfonodale. Gastrectomia totale: si asportano in blocco tutti i LN perigastrici. Possibili interventi di dilatazione. permangono quelli dell’arteria gastrica SN. LINFOMA GASTRICO: può essere primitivo o rappresentare una localizzazione secondaria del linfoma. Nonostante altamente chemio e radiosensibile la chirurgia rivesta comunque un ruolo terapeutico essenziale nel migliorare la sopravvivenza. perché la diagnosi è più tardiva e l’infiltrazione dei LN paraortici più precoce. aumentano le percentuali di guarigione. Il linfoma gastrico primitivo rappresenta dal 2 al 7% delle neoplasie gastriche e ha sovente un decorso clinico subdolo. Il regime FOLFOX (Oxaliplatino. con una sopravvivenza media che va da 63% per M0 a 35 per M1. I tumori in T4 sono operabili solo nel 30% dei casi. La monochemioterpia ha dimostrato risultati insoddisfacenti. acido folinico. Per la malattia metastatizzata. così come nelle forme avanzate il tipo IV si distingue per una prognosi peggiore. e i primi 2cm di duodeno. TERAPIA CHIRURGICA: la scelta dell’intervento chirurgico è fatta in base alla sede del tumore e al parametro T. L’entità della diffusione linfonodale rappresenta uno degli indici prognostici più significativi. mentre la polichemioterapia offre maggiori vantaggi. adriamicina e mitomicina C) consente di ottenere risposte variabili dal 20 al 50% dei casi. Oltre al livello dell’interessamento linfonodale. Si asportano così anche buona parte dei LN perigastrici (meno i paracardiali SN e quelli dei vasi brevi). Ricostruzione della via digestiva: per lo più con ansa digiunale a Y secondo Roux. garantendo il transito alimentare. Giuseppe Siracusa 17 . Presenza di metastasi peritoneali Interventi endoscopici sono rivolti al trattamento delle forme stenosanti. con sopravvivenza mediana di 7-10 mesi. per l’alto numero di recidie e tumori rincroni.Il PZ dopo l’intervento deve essere sottoposto a stretto follow up. La prognosi è peggiore per i tumori localizzati al terzo superiore. Mentre il ruolo della chemioterapia in fase metastatica è dimostratosi essere efficace nel migliorare la sopravvivenza. Linfadenectomia: in base all’estensione crescente può essere D1. Schemi contenenti docetaxel. consentendo la ripresa dell’alimentazione. Il sesso maschiel è colpito da 2 a 7 volte di più di quello femminile. Il carcinoma allo stomaco è scarsamente radiosensibile. mediante il confezionamento di una gastroenteroanastomosi o altro bypass o derivazione GI. La presenza di metastasi a distanza rappresenta il fattore prognostico più sfavorevole. Il diametro dell’EGC è correlato alla diffusione della naoplasia. Gastrectomia subtotale: asportazione della porzione di stomaco compresa tra una linea che passa dal margine inferiore del cardias e che raggiunge la grande curvatura 2cm sotto il polo inferiore della milza. indipendentemente da N. resezioni laser della massa occludente il lume. Il trattamento palliativo è rivolto a: Neoplasie in T4 con infiltrazioni di organi non resecabili Presenza di metastasi epatiche in entrambi i lobi (una sola metastasi epatica potrebbe essere resecata insieme al tumore principale). la chemioterapia costituisce l’unica possibilità terapeutica. ma anche l’età e le condizioni cliniche del PZ possono condizionare l’entità dell’exeresi ed indirizzare verso interventi più conservativi. 5FU) determina un tasso di risposta del 46%. e la sopravvivenza a 5aa è compresa tra 8 e 26%. D3 o D4. anche il numero di LN positivi rappresenta un importante fattore prognostico. posizionamento di sonde digiunali attraverso PEG. PROGNOSI: le neoplasie in T1 hanno une percentuale di guarigione dopo resezione chirurgica del 90%. asportando buona parte del tumore. con o senza il posizionamento di endoprotesi. accompagnato da un buon profilo di tollerabilità. per cui la radioterapia è raramente impiegata.

pur trattandosi quasi sempre di LNH a cellule B. Forma nodulare Forma polipoide Forme miste La localizzazione è in genere primitivamente sottomucosa o mucosa. soprattutto a carico della tonaca mucosa. Macroscopicamente si osservano diverse forme: Forme infiltranti: si estendono in profondità e in estensione rendendo la parete rigida e spessa. Non raro lo pseudolinfoma. che è una linfomatosi policlonale gastrica benigna caratterizzata da infiltrazione linfoide della parete gastrica. particolarmente a livello di antro e corpo. La stadiazione si avvale di: Esame clinico: ricerca di linfoadenopatie superficiali e di epatoslenomegalia Gastroscopia Biopsie mucose Endosonografia Ecografia TC RM Giuseppe Siracusa 18 . ma può interessare anche l’intero organo. I criteri classificativi vengono dettati dalla Working Formulation. Per indicare le forme di linfoma a cellule B che istologicamente conservano le caratteristiche del MALT si usa il termine Maltoma. La classificazione istologica non è facile. I maltomi possono avere alto o basso grado di malignità. con associati fenomeni di fibrosi e ulcerazione che possono simulare il maltoma. Linfomi ulcerati: appaiono come ulcere o erosioni di dimensione e profondità variabile su un piano mucoso rilevato rispetto alla mucosa sana.Il linfoma primario si localizza per lo più nella porzione distale dello stomaco. Il MALT è normalmente assente nello stomaco. senza localizzazioni midollari o linfonodali periferiche. che si basa su tecniche immunoistochimiche. La stadiazione utilizzata è l’Ann Arbor. e sulla classificazione di Isaacson. ma di frequente si associano gradi diversi nella stessa lesione. per cui vi sarebbe un passaggio verso stati più maligni indotta da riarrangiamenti genetici. ma la sua comparsa in tal sede può essere indotta in risposta all’infezione da HP.

 LDH Esame radiografico con Bario Endoscopia associata a biopsia per esame istologico o a esame citologico su brushing. si esegue in tutti i casi una gastrectomia totale. Meno frequenti nausea. vomito. Per maltoma sale a 80%. di basso grado. sudorazione. I PZ con malattia in stato precoce IE traggono giovamento dal solo intervento chirurgico. Giuseppe Siracusa 19 . astenia. l’eradicazione di HP può produrre la regressione del linfoma. mentre nelle forme più avanzate entrano in campo anche chemioterapia e radioterapia neoadiuvante. La sopravvivenza a 5aa per LGP è tra 40 e 60%. Terapia: la stadiazione preoperatoria e il corretto inquadramento della patologia costituiscono le fondamenta del successo terapeutico. La splenectomia trova indicazione nei casi in cui anche quest’organo sia interessato. sanguinamento.Clinica: simile a quella dell’adenocarcinoma: dolore addominale + calo ponderale. mentre la dissezione linfonodale ha scopo stadiativo. Poiché si tratta di una malattia d’organo. Rari perforazione e sintomi sistemici come febbre. Per i maltomi precoci. Diagnosi: Anamnesi EO Esami ematochimici: anemia sideropenica.

a prognosi migliore. Il linfoma MALT del tenue è più raro di quello gastrico e vi sono riscontrabili lesioni linfoepiteliali e follicoli reattivi. Il tumore può originare dalla sottomucosa. e nell’anziano tra 50 e 60aa. Tale infiltrazione. linfoma di Burkit. che sono polipi iperplastici. leiomiomi. da cui il nome di plasmocitoma maligno. Più frequenti sono sicuramente i LNH. Tra i polipi non epiteliali si riconoscono invece lipomi. Altre forme a cellule B sono: linfoma follicolare (ileo terminale) linfoma a cellule mantellari. Il tumore a cellule T è spesso associato a malattia celiaca o a sindrome da malassorbimento. dovula a invaginazione del tumore. Macroscopicamente può essere stenosante. Altre volte l’occlusione intestinale. Possono essere primitivi o secondari. ecc. che si origina dalle cellule del plesso mioenterico. secondo alcuni autori. TUMORI MALIGNI DEL TENUE: sono neoplasie rare. Tra i primi troviamo i polipi adenomatosi (tubulari. o dalla sottosierosa. perforazione. con un rapporto M:F di 3:1. e i polipi non neoplastici. La diagnosi può essere endoscopica solo per le lesioni a livello del duodeno o delle prime anse intestinali. perché l’elevato tourn over cui è soggetto il tenue impedisce l’accumulo di danni al genoma indotto da mitogeni. costituisce il trattamento di scelta. L’immunoistochimica permette di distinguerne la differenziazione in senso muscolare liscio. Una variante istologica è l’adenocarcinoma a piccole cellule. che hanno una potenziale evoluzione maligna. In circa 1/3 dei casi il tumore esordisce con crisi subocclusive intermittenti. La sintomatologia può comprendere sanguinamenti massivi o occulti. Giuseppe Siracusa 20 . in cui è presente infiltrazione linfoplasmocitaria con elementi cellulari maturi contenenti nel citoplasma catene peranti di Ig alfa. sono più frequenti nell’ileo e possono essere solitari o multipli (leiomiomatosi). che costituiscono solo il 3% di tutte le neoplasie del tratto GI. Il tumore a cellule B si manifesta in forme diverse e in alte percentuali origina dal MALT. tubulovillosi). è promossa da uno stimolo antigenico di tipo infettivo.TENUE: TUMORI BENIGNI DEL TENUE: possono essere di origine epiteliale o non epiteliale. ostruzione intestinale. vegetante. Tra i tumori differenziati in senso neurale si riconosce una sottoclasse caratterizzata da skenoid fibers. La resezione del tratto intestinale interessato dal tumore. I tumori stromali sono più frequenti nell’adulto. riscontrabili anche nel siero e nelle urine. Sono più frequenti nell’uomo. Non si riconoscono lesioni precancerose. seguito da anastomosi terminoterminale extramucosa. Può svilupparsi nel contesto di una Sindrome di Peutz-Jegher o di CD. Nelle forme avanzate sono presenti grandi cellule che ricordano plasmacellule e immunoblasti. emangiomi (eventualmente associati a malattia di Rendu-Osler). massa addominale. che predilige il duodeno e i primi 20-30cm di digiuno. intussuscezione. villosi. neurofibromi. Il tumore più frequente è l’adenocarcinoma (50% dei tumori al tenue). mentre i LH più raramente interessano primariamente l’intestino. insorge acutamente e la diagnosi è chiara solo alla laparotomia. o ulcerante. acute o croniche. determinando ulcerazione. neurinomi. schwannomi. contrassegnate dall’insorgenza di dolori crampiformi in regione periombelicale. Nel caso di emangiomi è possibile l’arteriografia dell’arteria mesenterica superiore e lo studio contrastigrafico risulta poco sensibile. amartomi (giovanili e della sindrome di Peutz-Jaghers) e infiammatori. Ha prognosi infausta per l’elevata invasività. LH e sarcoma granulocitico. giustificando tra l’altro la rarità di tali tumori. Altro sintomo è dato dalle emorragie digestive. con lo sviluppo di masse verso il mesentere. Una forma particolare è la malattia linfoproliferativa del piccolo intestino (o linfoma mediterraneo). nonché dalle placche di Peyer ileali. La diffusione linfatica è frequente e la via ematica favorisce le metastasi epatiche. I linfomi sono tumori che originano dai tessuti linfatici presenti nel tenue a livello della lamina propria e dell’epitelio di rivestimento. neurale. in cui all’istologia le cellule mostrano granuli di secreto.

indifferenziati. La sindrome da carcinoide è stata da tempo attribuita alla secrezione di serotonina. Clinicamente si manifestano con dolori addominali. CARCINOIDI: sono tumori che originano dalle cellule del sistema endocrino diffuso. Altro sintomo frequente è la diarrea. Sono costituite da 3 tipi cellulari: cellule endocrine cellule ganglionari cellule di schwann Tali tumori deriverebbero dall’abbozzo primordiale del pancreas.L’iperplasia linfonodale. appartenenti al sistema APUD. La possibile coesistenza di ghiandole esocrine ed endocrine determina la presenza di numerose varianti dei carcinoidi: insulari. da eseguire anche in presenza di metastasi epatiche. associati a tachicardia ed ipotensione. Nel carcinoide. Le lesioni sono piccole e peduncolate. è possibile anche la resezione delle metastasi. originano dalla sottomucosa e determinano lesioni ulcerate e sanguinanti. I carcinoidi sarebbero responsabili anche dell’aumentata deposizione di tessuto fibrotico intorno alla neoplasia. che si verificano spontaneamente o a seguito di emozioni. La sindrome è caratterizzata da flushes cutanei diffusi a faccia. stenosi multiple con dilatazioni pseudoaneurismatiche. è un processo reattivo focale localizzato nella regione ileocecale. PARAGANGLIOMA GANGLIOCITICO: localizzato a livello della II porzione duodenale. fattori di crescita e loro recettori. quali chinine. dei vasi mesenterici. nela quale sono implicate anche altre sostanze. in prossimità dell’ampolla del Vater. con una linfadenectomia estesa lungo l’asse dell’arteria mesenterica superiore. emorragie recidivanti. ingestione di cibi o alcol. divisi in tubulari ed a cellule bersaglio. Hanno consistenza molle o francamente dura e diffondono precocemente lungo le catene linfonodali di drenaggio. che si localizzano prevalentemente nel tenue. immagini lacunari di polipi o la compressione ab estrinseco. Normalmente la mucosa è indenne. Più rare perforazioni e occlusioni. presenza di massa addominale. collo e torace. istamine. Sono neoplasie rare. arteriografia. la cui secrezione può essere a volte talmente intensa da poter essere utilizzati come marcatori tumorali. fino a costituire vere e proprie masse mesenteriche. dovuta a ipermotilità intestinale. eco. sede di necrosi emorragica. con margini più ampi. Eco e TC possono dimostrare la massa addominale. misti. I tumori stromali necessitano di interventi più demolitivi. trabecolari. dimagrimento. nel derma. ma i livelli plasmatici di tale sostanza non sono costantemente elevati in presenza della sindrome. stenosanti. La comparsa di una sindrome da carcinoide è legata all’entità delle metastasi epatiche e la sua frequenza correla con le dimensioni del tumore primitivo. le cellule che costituiscono il tumore hanno citoplasma finemente granulare. Il trattamento chirurgico dei tumori maligni dell’intestino è costituito dalla resezione del tratto intestinale interessato e del relativo mesentere. TC. ghiandolari. o pseudolinfoma. contenente numerosi ormoni peptidici. Se la componente ghiandolare è prevalente si parlerà di adenocarcinomi. caratterizzato dalla presenza di numerosi centri germinativi reattivi. dalla ricchezza di vasi sanguigni e dalla presenza di più cloni cellulari. prostaglandine. ed elettivamente nell’ileo. I linfomi macroscopicamente possono apparire vegetanti. a livello delle valvole cardiache. mentre è nettamente infiltrata la sottomucosa e spesso lo strato muscolare esterno. Il transito baritato può dimostrare rigidità della parete. Giuseppe Siracusa 21 . Il dosaggio della serotonina del sangue e nelle orine in alcuni casi fa porre diagnosi di sindrome da carcinoide. febbre. La diagnosi si fa con Rx dopo pasto baritato. oltre alla lesione primitiva.

Giuseppe Siracusa 22 .

Sono costituiti da una proliferazione tubulo-ghiandolare con struttura connettivale scarsa.5cm. localizzati prevalentemente nel retto. Polipi della sindrome di Peutz-Jeghers: si trovano anche nello stomaco e nel tenue. e rappresentano la patologia di più frequente riscontro alla colonscopia. con unico asse tubulare. a superficie liscia o finemente granulare. Sono multipli in circa ¼ dei casi. Molto spesso peduncolati.  Adenomi villosi: localizzati nell’85-95% dei casi nel retto. di diametro superiore a 2cm. i villi. Tendono ad essere peduncolati. mobili.COLON POLIPI E ADENOMATOSI DEL COLON E DEL RETTO: I polipi sono neoformazioni sessili o peduncolate aggettanti nel lume intestinale. Hanno diametro tra 0. Tra i polipi non neoplastici:  Polipi iperplastici: il 90% dei polipi rettali di diametro inferiore a 3cm. Sono asintomatici. in genere voluminosi. Giuseppe Siracusa 23 . Polipi giovanili: tra i 4 e i 5aa. Costituiti da un insieme convoluto di ghiandole ripiene di muco. ricoperti da un singolo strato di cellule colonnari. Si formano per  dei processi ploliferativi alla metà inferiore della cripta di Liberkuhn e la differenziazione cellulare è conservata. friabili.  Adenomi tubulo-villosi:aspetto istologico e comportamento intermedio. con stroma ricco di fibrocellule muscolari lisce. Spesso si associano a polipi adenomatosi. sono sessili e spesso multipli. Hanno diametro di circa 0. o adenomi.  Polipi amatomatosi: gli amartomi sono formazioni similtumorali costituite da tessuti maturi normalmente presenti nella sede in cui si formano.5cm. Istologicamente sono costituiti da ghiandole arboreizzate ricoperte da cellule epitelieli intestinali mature. si distinguono 3 istotipi:  Adenomi tubulari: sono i più frequenti (75% degli adenomi) e hanno un diametro massimo tra 1 e 2 cm. Tra i polipi neoplastici.  Polipi infiammatori: si sviluppano nelle mamattie infiammatorie croniche intestinali. Sono sessili. Hanno superficie lobulata per le strutture ghiandolari presenti. Peculiare è la loro molteplicità. Sono caratterizzati da un sottile asse connettivale centrale da cui si dipartono numerose ramificazioni. ovalari. Possono sanguinare. La lamina propria subisce un’espansione digitiforme. Hanno diametro tra 1 e 1.5 e 3 cm. rappresentano il 5% degli adenomi. Spesso si associano a pigmentazione mucocutanea. con forte tendenza alla degenerazione carcinomatosa per perdita della funzione mucipara con multistratificazione cellulare. Rosso scuro.

Giuseppe Siracusa 24 . FATTORI DI RISCHIO PER L’INSORGENZA DI ADENOMI: Fattori ambientali: sono identici a quelli validi per l’adenocarcinoma colorettale e sono fondamentalmente a carattere nutrizionale. 10% adenomi tubulari. Presenti aree di vera stratificazione. con profilo di superficie spesso villoso. più spesso localizzati nel colon di DX. alcol e obesità. 75% ADENOMI: lesioni preneoplastiche costituite da proliferazione di cellule ghiandolari delle cripte del Lieberkuhn. 15% adenomi villosi. Già negli anni ’70 venne ipotizzato un modello di evoluzione adenomacancro in 3 fasi: Predisposizione genetica Un fattore di accrescimento dell’adenoma Un fattore carcinogeno Tale ipotesi è stata confermata da diversi punti di vista:  Epidemiologicamente: L’età media dei PZ con adenomi è di 5-10aa inferiore a quella dei PZ con carcinoma Correlazione tra il numero di soggetti con adenoma e quelli con cancro Frequente riscontro contemporaneo di adenoma e cancro  incidenza di cancro in soggetti con storia di adenoma  incidenza di cancro dopo asportazione di adenomi e monitoraggio dei PZ  Sperimentalmente: nei topi. ove la proliferazione è più vecchia. e si verifica soprattutto a livello della testa del polipo. Le mitosi sono ancora + numerose e i nuclei molto irregolari e voluminosi. senza interessamento della muscularis mucosae. se i nuclei delle cellule sono distribuiti in modo irregolare. dato l’ del rischio in soggetti che hanno già una storia di patologia neoplastica rettocolica e nei soggetti con storia familiare di adenomi. In rapporto all’età l’incidenza è maggiore tra i 60 e gli 80aa e nelle serie autoptiche il riscontro di un polipo di qualsiasi tipo è del 50%. I geni oncosoppressori più frequentemente mutati soprattutto in PZ con neoplasie rettali sono: Ki-ras: regola la trascrizione del messaggio proliferativo mediato dai fattori di crescita. L’incidenza è maggiore nelle aree industrializzate. È rappresentato nel colonretto da una pseudostratificazione per  delle cellule indifferenziate basofile rispetto a quelle differenziate cilindriche mucipare. Hanno un ruolo anche fumo. Diete ricche di vegetali sarebbero protettive. addossate ad un assee connettivo vascolare proveniente dalla sottomucosa. e prevale nel sesso maschile con rapporto di 2:1.adenomi tubulo-villosi. Inoltre anche li fibre sono protettrici. L’adenoma solitamente è unico. se le ghiandole continuano a secernere normalmente e l’indice di proliferazione è basso Moderata. La displasia può essere di vario grado: Lieve. perché si sviluppano cancerogeni in seguito alla loro cottura e perché aumentano la quota fecale di colesterolo e acidi biliari. ma possono esservene di sincroni. se è presente una quota di cellule indifferenziate e un alto indice proliferativo. APC: agisce sull’adesione e controlla la proliferazione cellulare e l’apoptosi. perché diluiscono la quota di cancerogeni presente nella massa fecale. se la totalità delle cellule dell’adenoma è indifferenziata. localizzato più di frequente nel rettosigma.  Anatomopatologicamente: Certa trasformazione in cancro di 1 o + adenomi nella FAP Identica distribuzione topografica di adenomi e cancro Associazione adenoma/carcinoma L’esame istologico può mettere in evidenza le tappe della trasformazione di adenoma in carcinoma. da cui la necessità dell’esecuzione di una colonscopia completa. In questa fase si ha pseudostratificazione. perché migliorano il metabolismo degli acidi biliari. Grassi saturi e proteine animali aumenterebbero il rischio. Il processo displastico sempre presente negli adenomi rappresenta il tratto di unione tra la lesione benigna e quella maligna. Fattori genetici: la predisposizione ereditaria è chiara. la somministrazione di dimetilidrazina induce formazione sia di adenomi che di cancro. Severa.

ma non ha ancora invaso la muscularis mucosae carcinoma invasivo: la muscularis mucosae è infiltrata e la sottomucosa è invasa. Il clisma opaco con doppio contrasto ha sensibilità e specificità inferiori alla colonscopia. all’attivazione dei processi di riparazione e all’innesco dell’apoptosi. ma per le lesioni che hanno attraversato la muscularis mucosae il giudizio non è unanime. La resezione endoscopica è indicata: le i margini di sezione risultano “puliti” all’AP se vasi venosi e linfatici della sottomucosa non sono interessati all’AP se vi sono controindicazioni all’intervento. Il PZ a cui è stato resecato un polito verrò sottoposto a follow up. Dimensioni: <1cm 1-2cm >2cm Rischio: 2-5% 5-10% 10-50% Displasia: Lieve Moderata Severa Rischio: 5. dunque un tumore può metastatizzare solo quando ha infiltrato la muscularis mucosae. i segni più frequenti sono: rettorraggia dolore addominale di tipo colico (intussuscezione o spasmo prodotto dal polipo) tenesmo mucorrea (può determinare importanti deplezioni di potassio) DIAGNOSI: la colonscopia è l’esame principe della patologia adenomatosa e ha sensibilità e specificità prossima al 100%. l’asportazione endoscopica risulta radicale. la gran parte degli adenocarcinomi colorettali originano da polipi adenomatosi. La prevalenza degli adenomi del grosso intestino varia dal 20 al 50% della popolazione generale. Quando sintomatici. Giuseppe Siracusa 25 . con displasia severa e morfologia sessile. Ciò significa che solo una piccola parte di adenomi si trasforma in neoplasie maligne. oppure non è radicale.5% Tempo dalla diagnosi di adenoma >1cm 5aa 10aa 20aa Rischio: 2. specie se numerosi.7% 18% 34.5% 8% 24% La frequenza di riscontro istologico di un adenocarcinoma nel contesto di un polipo dopo asportazione endoscopica è dell’ordine del 10% e si è calcolato che la durata media di degenerazione di un polipo è di circa 10aa. TERAPIA: l’asportazione transendoscopica degli adenomi rettocolici con ansa diatermica rappresenta un efficace presidio nel trattamento degli adenomi e acquisisce il significato di prevenzione nei confronti del carcinoma. CLINICA: gli adenomi possono restare a lungo asintomatici ed essere riscontrati occasionalmente. Nel caso di carcinoma in situ e carcinoma intramucoso. In alcuni casi (presenza di voluminosi polipi sessili) in cui l’asportazione per via endoscopica non è possibile per il rischio di emorragia e perforazione. Il follow up endoscopico dei soggetti con più di 45aa diminuisce la mortalità per carcinoma del grosso intestino del 100%. Sono più frequenti le degenerazioni di adenomi di tipo villoso e di grandi dimensioni. per cui si preferisce la resezione chirurgica. durante accertamenti per altri motivi. ma può essere prescritto in caso di intolleranza alla colonscopia da parte del PZ o di stenosi insuperabili. e il recupero della stessa per successivo esame AP. mentre l’incidenza di carcinoma nella popolazione generale è pari invece al 4%. Permette inoltre l’asportazione della lesione con ansa diatermica. SIGNIFICATO PRECANCEROSO DEGLI ADENOMI: pur essendo dimostrata l’esistenza di cancri de novo. Inoltre nel 50% degli adenomi con componente neoplastica questa non ha ancora superato la muscularis mucosae. Si distiuguono 3 stadi di malignità: carcinoma in situ: entità non isolabile dalla displasia severa carcinoma intramucoso: il tumore ha superato la MB.- p53:: partecipa alla regolazione del ciclo cellulare. Nel rettocolon i vasi linfatici non si estendono alla mucosa.

L’incidenza aumenta progressivamente con l’età a partire dai 50aa. la perdita dei capelli ed aree di iperpigmentazione o ipopigmentazione cutanea. La sindrome di Cowden si associa a macrocefalia. alla tiroide e all’endometrio. Sintomi: rettorragia. Sindrome di Cowden e sindrome di Bannayan-Ruvalcaba-Riley: poliposi amartomatose dovute a mutazioni con perdita di funzione di PTEN. nei PZ non operati. Adenomi “atipici” si accompagnano a polipi giovanili amartomatosi in quantità pari al 20%. anche l’ileo. mammella. con tutte le varianti istologiche. lo stomaco e il duodeno. testicolo). Si consiglia follow up endoscopico e radiologico ogni 2aa. esostosi. Le manifestazioni extraintestinali sono: melanosi periorali e subungueali. La morte sopraggiunge nella metà dei casi. polipi amartomatosi intestinali e tumori cutanei benigni. in media a 42. Nella sindrome di Bannayan-Ruvalcaba-Riley sono presenti ritardi mentale e dello sviluppo. diarrea. La diagnosi si effettua mediante coloscopia. che vanno sottoposti a colonscopia a 1216aa e possibilmente anche alla ricerca sierologica della mutazione su APC. coliche addominali. È caratterizzata dalla presenza di polipi amartomatosi nello stomaco. La degenerazione maligna avviene prima dei 40aa e il decesso. Comuni ad entrambe le sindromi: polipi amartomatosi GI. macule pigmentate sul glande o sul pene. utero. e tale tumore è secondo solo a quello al polmone. che andrà sottoposto a stretto follow up. I sintomi clinici comprendono diarrea. macrocefalia. Per i PZ affetti si prospetta resezione intestinale profilattica o asportazione endoscopica dei polipi con follow up colonscopici ravvicinati. Fattori di rischio:  familiarità  sindromi ereditarie (FAP e sindrome ereditaria del carcinoma colorettale senza poliposi). La sindrome ereditaria del carcinoma colorettale senza poliposi (HNPCC) o sindrome di Lynch è caratterizzata dalla presenza in una stessa famiglia di numerosi casi di cancro del colon-retto ad insorgenza precoce e prevalentemente localizzazione al colon DX. Sindrome di Gardner: poliposi adenomatosa rettocolica + osteomi + cisti epidermoidi + fibromatosi mesenterica Sindrome di Turcot: poliposi adenomatosa rettocolica + tumori del SNC Sindrome di Peutz-Jeghers: poliposi amartomatosa a trasmissione autosomica dominante che interessa. tenue e colonretto. fino a raggiungere il picco tra i 60 e i 70aa e gli uomini risultano più colpiti delle donne. Alto è il rischio di cancro anche in altre sedi (polmone. La causa è sconosciuta. Il rischio di cancerizzazione è accertato e interessa in particolare il duodeno in sede periampollare. cisti ovariche. viene trasmessa secondo carattere autosomico dominante ad alta penetranza (90%) ed ineluttabile degenerazione in carcinoma. di adenomi. TUMORI DEL COLON E DEL RETTO Nei Paesi industrializzati l’adenocarcinoma colorettale è la causa del 15% di tutte le morti per cancro. Verosimilmente è determinato dalla coesistenza. oppure colectomia totale con preservazione del retto. che istologicamente sono adenomi veri e propri. Pervenuta la diagnosi occorre sottoporre ad esami i familiari di primo grado. ippocratismo digitale. Poliposi giovanile: può interessare tutto il tratto gastroenterico.PATOLOGIE CARATTERIZZATE DALLA PRESENZA DI POLIPI: Poliposi adenomatosa familiare – FAP: legata a mutazione del gene APC. ovaie. lipomi. mucorrea. ma i PZ sono più esposti a tumori alla mammella. Il PZ sviluppa gli adenomi intorno ai 25aa e diventa sintomatico nella IV decade. Tra le anomalie associate vi è la rottura delle unghie. Sindrome di Cronkhite-Canada: non è ereditaria e solitamente si manifesta dopo i 50aa. calo ponderale. La terapia prevede proctocolectomia totale con anastomosi ileo-anale con pouch. dolori addominali e debolezza. Si distinguono 2 forme: Lynch I: solo carcinomi nel grosso intestino Giuseppe Siracusa 26 . Non si ha  rischio di tumori GI. intestino. È caratterizzata dalla presenza di migliaia di polipi distribuiti su retto e colon. emangiomi. con asportazione dei polipi. E’ dovuta a una mutazione che interferisce sulla riparazione degli errori sul DNA. a fianco degli amartomi. oltre al rettocolon. biopsia ed esame istologico. di dimensioni e morfologia.

ossia ben il 50% dei tumori rettali. I carcinomi a cellule con castone e a piccole cellule sono associati ad una prognosi peggiore. comporta una prognosi favorevole. Infiltrante: invade diffusamente un segmento colico senza formare una massa nodulare. con ghiandole irregolari od assenti). costituito da strutture ghiandolari di variabili dimensioni e configurazione. I carcinomi squamosi ed adenosquamosi sono molto rari. è controverso e potrà essere definito solo con studi che prendono in considerazione anche le caratteristiche genetiche delle neoplasie. contraddistinte da un voluminoso vacuolo intracitoplasmatico di muco che disloca alla periferia il nucleo. Grado di differenziazione In base alle caratteristiche delle ghiandole. Condizioni patologiche: Polipi adenomatosi RU - PREVENZIONE: Primaria: dieta povera di grassi animali e ricca di vegetali Secondaria: EDAR e ricerca del sangue occulto nelle feci.  carcinoma midollare. Carenze vitaminiche accentuerebbero il danno causato dagli ossidanti.  carcinoma a cellule con castone (signet-ring cell carcinoma). Il miglior compromesso tra sensibilità e specificità è ottenuto con test immunochimici. che rimangono per più tempo a contatto con il lume. utilizzando i criteri della classificazione WHO gli adenocarcinomi vengono suddivisi in bene e moderatamente differenziati (basso grado. convertibili dai batteri intestinali in sostanze cancerogene. della mammella e dell’apparato urinario. caratterizzato dalla presenza di abbondante muco extracellulare. costituito per >50% da cellule con castone. MSI-H nel 30% dei casi. mentre il carcinoma midollare. Prevalente nel cieco e nel colon DX. con ghiandole regolari o modicamente irregolari) e poco differenziati (alto grado. prevalentemente costituito da lamine e trabecole solide di cellule in genere regolari e con modeste atipie nucleari e caratterizzato dalla presenza di numerosi linfociti intraepiteliali. che costituisce >50% del volume tumorale. I tumori con una componente mucoide <50% sono classificati come adenocarcinomi. L’elevata assunzione di grassi  la sintesi epatica di colesterolo e acidi biliari.  carcinoma a piccole cellule. con caratteristiche morfologiche e biologiche simili a quelle del carcinoma a piccole cellule polmonare. Può raggiungere diversi cm di diametro e andare incontro a necrosi.  adenocarcinoma mucoide (o mucinoso). ANATOMIA PATOLOGICA: il carcinoma del colo-retto può assumere diversi aspetti macroscopici: Vegetante: massa aggettante nel lume colico con aspetto a cavolfiore. La ricerca del sangue occulto si basa sul fatto che le neoplasie colorettali tendono a sanguinare nel lume intestinale. ma data la scarsa specificità necessita di esami di conferma. Il significato prognostico dell'istotipo mucoide. La ricerca di sangue occulto come screening riduce del 33% la mortalità specifica per tumore. Il  consumo di fibre comporterebbe  della massa fecale con modificazione dell’ambiente microbico intestinale inducente una maggiore produzione di tossici. Altri parametri Giuseppe Siracusa 27 . I fattori alimentari associati ad una maggiore incidenza sono la  assunzione di fibre vegetali non assorbibili e l’ assunzione di carboidrati raffinati e grassi. delle vie biliari.  Lynch II: frequente associazione del carcinoma del colonretto col carcinoma endometriale. Si localizza preferenzialmente nel colon SN e nel retto e può condurre ad occlusioni. L’EDAR consente di individuare le lesioni palpabili negli ultimi 7cm di retto. privo di aspetti morfologici di differenziazione epiteliale. dello stomaco. dell’ovaio. gli adenocarcinomi mucoidi il 10% e gli altri istotipi nel complesso meno del 5%. del pancreas.  carcinoma adenosquamoso  carcinoma squamoso Gli adenocarcinomi costituiscono oltre l'85% dei casi.  carcinoma indifferenziato. Ulcerato: assume l’aspetto di una placca ulcerata che tende ad estenderci circonferenzialmente dando luogo ad un anello stenosante centralmente ulcerato. essendo quasi sempre di tipo MSI-H. tra i quali il fondamentale è la colonscopia. È una manovra che deve essere sempre eseguita all’EO di PZ sopra i 50aa. Si riscontra più spesso nel colon distale ed è frequente nella RU Anulare-stenosante La classificazione WHO (2000) distingue i seguenti istotipidi tumori epiteliali:  adenocarcinoma.

cui segue il progressivo accumularsi delle altre alterazioni genetiche (in ordine preferenziale: mutazione di K-ras. la presenza di aggregati nodulari linfocitari peritumorali (reazione linfocitaria "tipo Crohn"). IGFRII. soprattutto in funzione di una correlazione con il decorso clinico. Smad2 e Smad4). contenuto nucleare di DNA diploide. Tra queste ricordiamo la invasione vascolare e perineurale. nella grande maggioranza dei casi per inattivazione dei geni MLH1 o MSH2 ed in particolare nei carcinomi sporadici è quasi sempre determinata da metilazione del promoter di MLH1. quali TGFßRII. per contro. Oltre ai tumori epiteliali possono interessare il colon:  tumori carcinoidi argentaffini non argentaffini  tumori non epiteliali: leiomioma neurilemmoma lipoma e lipomatosi angioma altri  maligni: leiomiosarcoma altri  linfomi primitivi  tumori secondari  lesioni pseudotumorali  atipie epiteliali della RU ISTOPATOGENESI: Dal punto di vista genetico-molecolare si distinguono due principali modelli di sviluppo del carcinoma colorettale. e geni localizzati sul braccio lungo del cromosoma 18 (DCC. il grado di infiltrazione linfocitaria al margine di invasione. il numero di linfociti compenetranti le cellule neoplastiche (tumor-infiltrating lymphocytes o TIL). aneuploidia ed inattivazione dei classici geni oncosoppressori APC. con marcate alterazioni del cariotipo. delezione di 18q. L'evento iniziante è rappresentato dall'inattivazione biallelica del gene APC. prendendo origine dai comuni adenomi colorettali. il tipo di crescita (espansiva od infiltrativa). frequenti delezioni alleliche. Il secondo è caratterizzato da instabilità dei microsatelliti (MSI) e comprende i tumori insorti in pazienti con HNPCC ed il 10-15% dei carcinomi sporadici. inattivazione di p53). I carcinomi con MSI (o più precisamente MSI-H) presentano modeste alterazioni del cariotipo. infrequenti delezioni alleliche ed alterazioni del gene p53. mentre viene detto metacrono (2-3%) quel carcinoma che compare sul colon residuo di PZ che hanno già subito una prima resezione per un precedente tumore. p53.Numerose altre caratteristiche istologiche vengono prese in considerazione nel carcinoma colorettale. ad accumulare mutazioni in brevi sequenze ripetute presenti nella porzione codificante di numerosi geni. e tendono. Il primo e più frequente (85% dei casi) è caratterizzato da instabilità cromosomica. Gli adenocarcinomi colorettali possono essere multipli: si parla di carcinoma sincrono (3-8%) se viene riscontrato contemporaneamente al primo carcinoma del colon retto. BAX. Mentre la sequenza adenomaGiuseppe Siracusa 28 . La MSI-H è determinata dal deficit del sistema di riparazione del DNA "DNA mismatch repair" (MMR). Questi tumori progrediscono secondo la sequenza adenoma-carcinoma.

La colonizzazione del polmone può anche essere diretta. Dal fegato emboli neoplastici possono raggiungere in primo luogo il polmone e successivamente gli altri organi. in particolare.  La diffusione per via ematica avviene mediante il circolo portale e ciò spiega perchè il fegato sia la prima sede di metastasi. prostata. Quest’ultima è una struttura costituita da tessuto cellulo-adipo-linfatico. La diffusione laterale extraparietale infatti costituisce un fenomeno frequente e spesso precosissimo. l'istogenesi dei carcinomi MSI-H sporadici è ancora indeterminata. La storia naturale dell’adenocarcinoma colorettale può caratterizzarsi dall’insorgenza di complicanze quali: Occlusione intestinale. sotto una mucosa apparentemente indenne (di solito non supera il cm).carcinoma è operante anche nella genesi dei tumori MSI-H ereditari. nei quali la progressione da adenoma a carcinoma si verifica più rapidamente. specie se la localizzazione è SN Perforazione: a seguito di distensione a monte della stenosi o alla totale infiltrazione della parete ad opera del tumore e necrosi.  La diffusione per contiguità si verifica quando la neoplasia invade organi e strutture adiacenti (retroperitoneo. che circonda il retto sottoperitoneale per 270° ricoprendone parete posteriore e pareti laterali e costituendo insieme ad esso un’unica entità. Dal punto di vista strettamente anatomo-sistemico costituisce l’estensione distale del mesosigma. colecisti. comprendente anche gli apparati fibromuscolari e nervosi. STORIA NATURALE: La diffusione può avvenire per continuità. milza. sia dal punto di vista anatomico che patologicofunzionale. medio e inferiore. pancreas. nel 18% dei casi. dimagrimento. stomaco. in forma cronica o acuta. Recenti studi sembrano. peritoneo. indicare nei polipi iperplastici e negli adenomi serrati i principali precursori morfologici di queste neoplasie ("serrated neoplasia pathway"). vagina. Emorragia. interessando quindi linfonodi epicolici (addossati alla parete intestinale) linfonodi paracolici (sul margine mesenterico) linfonodi intermedi (adiacenti alle arterie coliche) linfonodi principali (alle origini delle arterie mesenteriche). comunque. fegato. per via ematica. e di ciò si deve tener conto nel rispetto dei margini di resezione. per contiguità. per via linfatica. LN epicolici LN paracolici LN intermedi LN principali Il retto presenta come prima sede di drenaggio linfatico i vasi linfatici e i linfonodi del mesoretto. CLINICA: Localizzazione a livello del colon DX: Dolore addominale di tipo gravativo Anemia Melena Massa addominale palpabile Astenia. Metastasi ossee nel sacro o nelle vertebre lombari possono avvenire tramite il plesso vertebrale di Batson. e quindi la breve riflessione peritoneale che collega posteriormente e in modo incostante la faccia posteriore del terzo superiore del retto al piano sacrale. Il successivo drenaggio linfatico è organizzato in 3 peduncoli: superiore. attraverso la via delle anastomosi posto-cavali o delle vene rettali medie e inferiori. vescica.  La diffusione per continuità avviene sia circonferenzialmente che longitudinalmente. Talvolta la diffusione è intramurale.  La diffusione linfatica segue il percorso dei vasi. sembra essere quantitativamente e qualitativamente molto più importante e prognosticamente determinante di quanto non sia la diffusione per contiguità nello spessore della parete rettale in senso cranio-caudale. vescicole seminali. anoressia Localizzazione a livello del colon SN: Modificazioni dell’alvo Dolore addominale Presenza di sangue/muco nelle feci Localizzazione rettale: Rettorragia Mucorrea Tenesmo rettale Senso di evacuazione incompleta Dolore ano-rettale  di calibro del cilindro fecale Giuseppe Siracusa 29 . La diffusione dei tumori rettali nelle varie strutture costituenti il mesoretto ed in quelle linfatiche.

ma non può essere eseguita nei tumori stenosanti. di asportare lesioni polipoidi e contribuisce alla stadiazione. Essendo il fegato il principale organo "bersaglio" delle metastasi a distanza rilevate in circa il 15-20% dei pazienti al momento della prima osservazione. L'accuratezza diagnostica varia dal 77 al 93% per lo studio del parametro T. STADIAZIONE: Esami utili nella stadiazione clinica pre-trattamento:  Pancolonscopia e/o Rx clisma opaco a doppio contrasto  Ecografia epatica. è possibile anche l'esecuzione di biopsie percutanee  Ecografia transrettale (± transvaginale). che da solo è in grado di identificare la metà delle neoplasie del retto. in presenza di tumori "precoci".- Modificazioni dell’alvo. Rx con clisma opaco a doppio contrasto è meno accurato e non permette il prelievo istologico né il trattamento di lesioni polipoidi. Nel settore dello screening è un esame indispensabile in popolazioni a rischio (familiarità. Una TC pelvica dovrebbe essere sempre eseguita nel carcinoma del retto e in questo caso lo studio può essere esteso al fegato in alternativa all'ecografia. Sotto guida ecografica. mentre è talora utile per una stadiazione clinica pre-trattamento relativa all'estensione locoregionale (parametro T e N) e alla presenza di metastasi a distanza (parametro M). Non ha valore di accertamento diagnostico di 1° livello: è importante per una stadiazione clinica pre-trattamento nei tumori del retto. La TC ha una bassa accuratezza diagnostica nel definire il parametro N relativamente alla presenza di metastasi microemboliche. In casi selezionati. Una pancolonoscopia deve essere sempre eseguita in soggetti con più di 50aa che riferiscono emissione di sangue dall’ano. per decidere la fattibilità di un intervento conservativo (escissione chirurgica transanale o asportazione endoscopica). L'esame "clisma TC" (integrazione di TC con clisma con acqua nei tumori colici e con pallone rettale gonfiato con acqua nei tumori rettali) permette una buona definizione del parametro T. Giuseppe Siracusa 30 . La pancolonscopia è l’esame più accurato e possiede elevata specificità e sensibilità. la radiografia convenzionale può essere integrata dalla TC del torace. Lo studio del fegato mediante TC spirale può essere inoltre indicato nei casi di metastasi epatiche suscettibili di trattamento chirurgico. specificità 70%). Nei tumori del grosso intestino non ha valore di accertamento diagnostico di 1° livello. Nel riconoscimento delle metastasi epatiche. DIAGNOSI: nel sospetto di tumore rettale il primo esame da eseguire è l’EDAR. l'ecografia epatica è esame indispensabile nella stadiazione clinica pre-trattamento. l'ecografia ha una accuratezza diagnostica comparabile alla TC.  TC addomino-pelvica.  Rx Torace. È un esame indispensabile nella stadiazione clinica e nella valutazione anestesiologica. L'esame è molto utile. mentre l'accuratezza è inferiore per lo studio del parametro N (sensibilità 50%. presenza di malattie infiammatorie intestinali croniche) e permette inoltre di eseguire biopsie per la diagnosi istologica. diagnosi pregressa di polipi o carcinomi colorettali.

per quanto riguarda il colon: I carcinomi invasivi fino a livello della muscularis mucosae non hanno accesso alle vie linfatiche e possono essere trattati con polipectomia endoscopica o chirurgica. e questo è importante specie nei tumori rettali in cui si vuole conservare il funzionamento sfinteriale. È risultato oncologicamente radicale un margine di resezione distale pari a 1cm. La tomografia ad emissione di positroni permette di studiare l'eventuale accumulo di precursori metabolici marcati. per poter disporre di un parametro di riferimento durante il follow-up. Classificazione di Dukes modificata sec. per una maggiore garanzia di radicalità oncologi A seconda del distretto interessato sarà possibile eseguire. Nel carcinoma colorettale. B e C di Astler-Coller. in genere. in assenza di localizzazioni documentate dai più convenzionali esami diagnostici. PET e PET-TC. finalità diagnostica. Per i tumori del colon il margine di resezione può essere allargato. si osserva un incremento di un marcatore oncologico. Nel trattamento del carcinoma colorettale viene talora utilmente impiegata allo scopo di chiarire la natura di lesioni dubbie già evidenziate da esami di 1° livello come la TC oppure quando. Nel caso di lesione focale epatica di dubbia interpretazione all'esame ecografico o TC. RMN epatica. prevede che si effettui in blocco l’exeresi del segmento intestinale sede della neoplasia e la linfadenectomia estesa sino all’origine dei vasi arteriosi nutritizi. mentre è ancora controversa l'utilità del marcatore mucinico CA19-9. il dosaggio dei marcatori oncologici non ha. Giuseppe Siracusa 31 . È consigliabile il dosaggio del CEA.  B2: il tumore si estende oltre la muscolaris propria  C1: stadio B1 con linfonodi regionali positivi  C2: stadio B2 con linfonodi regionali positivi  D: metastasi a distanza Stadiazione TNM: Tumore primitivo (T) TX: Il tumore primitivo non può essere definito T0: Non segni del tumore primitivo Tis: Carcinoma in situ: intraepiteliale o invasione della lamina propria T1: Tumore che invade la sottomucosa T2: Tumore che invade la muscolare propria T3: Tumore con invasione attraverso la muscolare propria nella sottosierosa o nei tessuti pericolici o perirettali non ricoperti dal peritoneo T4: Tumore che invade direttamente altri organi o strutture e/o perfora il peritoneo viscerale Linfonodi regionali (N) NX: I linfonodi regionali non possono essere definiti N0: Non metastasi nei linfonodi regionali N1: Metastasi in 1-3 linfonodi regionali N2: Metastasi in 4 o più linfonodi regionali Metastasi a distanza (M) MX: La presenza di metastasi a distanza non può essere accertata M0: Non metastasi a distanza M1: Metastasi a distanza TERAPIA: Chirurgia: il trattamento chirurgico radicale dei carcinomi del colonretto. soprattutto in corso di follow-up. Non devono essere utilizzati come indagini di routine. Astler-Coller  Stadio A: tumore limitato alla mucosa  B1: il tumore si estende attraverso la muscolaris mucosae ma non attraverso la muscolaris propria. sintomi dolorosi localizzati a livello di circoscritti segmenti scheletrici. che è riservato agli stadi A. Il dosaggio combinato di due markers potrebbe ridurre la percentuale di falsi negativi. Hanno indicazioni molto selezionate: stadiazione clinica in malattia avanzata.    Scintigrafia ossea e/o radiografia standard di segmenti scheletrici. specie distalmente. in alcuni casi può essere utile la RMN. Viene utilizzata per identificare siti primitivi e secondari di neoplasia o per differenziare le lesioni maligne da quelle benigne. Il prelievo ematico per il loro dosaggio è comunque indispensabile prima del trattamento.

del sigma. Nel cancro del colonretto in fase avanzata (stadio D). in caso di carcinomi localmente avanzati non operabili. Complicanze: Ritenzione urinaria dovuta a lesioni parasimpatiche Disturbi dell’eiaculazione causati dalla lesione bilaterale delle fibre ortosimpatiche Impotenza dovuta a lesione del parasimpatico Queste complicanze si sono oggi  grazie alla nerve spare tecniques. Le uniche controindicazioni ad un intervento conservativo sono date dall’infiltrazione degli sfinteri e/o dei mm elevatori dell’ano o dall’incontinenza sfinteriale. degli sfinteri. Colectomia segmentaria del trasverso. Una chirurgia oncologicamente radicale deve prevedere l’asportazione in blocco del retto e del mesoretto senza discontinuare la fascia mesorettale che lo contiene. è possibile trattare con tecnica conservativa anche PZ con tumori localizzati pochi centimetri sopra la giunzione anorettale. latero-laterale o latero-terminale. In caso di emergenza. Indipendentemente dalla sede (colon o retto). dei mesi. Emicolectomia SN: asportasione del terzo distale del colon trasverso. con legatura della colica media all’origine. del colon discendente. L’intervento preserva gli sfinteri (fa parte delle Sphyncter Saving Procedures . ma anche stadiativo e prognostico. Oggi è applicabile anche ai tumori bassi perché grazie all’introduzione delle suturatrici automatiche. Questo consente l’abbattimento delle recidive locali e l’aumento della sopravvivenza a 5aa. non potendo assicurare una pulizia intestinale adeguata. dell’omento e dei recessi Esplorazione delle ovaie e dei parametri Legatura all’origine dei vasi principali del tratto intestinale da resecare Asportazione delle stazioni LN La linfadenectomia non ha solo ruolo terapeutico. che prevede il riconoscimento e la preservazione delle strutture nervose autonome. di una porzione di muscoli elevatori e del grasso ischioettale. legatura dell’arteria mesenterica inferiore all’origine e confezionamento dell’anastomosi colorettale o coloanale. ma non si conosce la reale utilità in termini prognostici della linfadenectomia aorto-pelvica. Deve comprendere i LN peri. nelle resezioni di metastasi epatiche (sopravvivenza a 5aa tra il 30 e il 45%) - Giuseppe Siracusa 32 . la chirurgia è palliativa. del canale anale. con legatura all’origine dell’arteria ileocolica. Resezione totale del retto (RTR): estesa fino alla giunzione anorettale. l’approccio chirurgico deve prevedere i seguenti momenti: Estesa laparotomia esplorativa Valutazione bimanuale del fegato Esplorazione bimanuale di tutto il colon Esplorazione manuale del tenue Esplorazione del peritoneo. Tecnicamente può essere molto difficoltoso il confezionamento di una adeguata anastomosi bassa nella pelvi dopo RTR. eseguita a mano o con suturatrice meccanica.Emicolectomia DX (resezione dell’ultima ansa del tenue. Ancora poco chiaro è il grado di estensione della linfadenectomia necessario ad assicurare la massima sopravvivenza.SSP) ed è quindi preferita per il buon risultato funzionale. Amputazione del retto per via addomino-pelvica: asportazione per via combinata addomino-perineale del retto. l’intervento più indicato è la resezione secondo Hartmann. del cieco. Dopo mucosectomia sopra la linea dentata viene eseguita una vera anastomosi coloendoanale. colica DX ed eventualmente colica media. del mesocolon SN e del mesosigma. ma nel tempo si sono sviluppate diverse tecniche: l’anastomosi colo-endoanale prevede la resezione della parte inferiore del retto per via addominale. con confezionamento di una colostomia definitiva. Colectomia segmentaria Per quanto riguarda il retto: Resezione anteriore del retto (RAP): prevede exeresi di retto e sigma per via addominale.e paracolici. e trova spazio per interventi di deviazione intestinale. del colon ascendente e della flessura epatica. quelli intermedi e principali. In alcuni casi si esegue una colostomia temporanea. Sicuramente da asportare sono i LN e i linfatici mesorettali e mesenterici inferiori. con escissione del mesoretto. L’introduzione dei reservoir a J ha ulteriormente migliorato i risultati funzionali. Questa essere termino-laterale.

e l’aggiunta di AF o levamisolo non sembra apportare vantaggi. Sembra consentire una riduzione delle recidive rispetto agli altri trattamentei. L’infusione protratta  le recidive e migliora la sopravvivenza. Il farmaco più utilizzato è il 5FU. la capecitabina e FOLFOX possono essere considerati trattamenti adiuvanti corretti per PZ in stadio III radicalmente operati. rispetto alla sola chirurgia. enzima chiave nella sintesi del DNA. Nel carcinoma del retto la radioterapia viene impiegata per migliorare il controllo locale. consistenti in chemioterapia sistemica per i tumori del colon e chemioterapia più radioterapia per i tumori del retto. per favorire il rientro nei limiti di operabilità.e quella postoperatoria in termini di sopravvivenza globale. Chemioterapia: Terapia della malattia in fase iniziale: l’osservazione che solo il 50% dei PZ operati radicalmente sopravvive a 5aa ha indotto gli oncologi a sperimentare trattamenti precauzionali aggiuntivi al trattamento chirurgico.  Il trattamento adiuvante è sicuramente indicato nei PZ operati di carcinoma del colon al III stadio e del retto al II e III stadio. La radioterapia locale prevede l’irradiazione postoperatoria della sede del tumore primitivo e delle sue prime stazioni linfonodali drenanti. alla fine dell’intervento chirurgico. Radio e chemioterapia vanno considerate trattamento standard del carcinoma del retto agli stadi II e III.  L’associazione 5FU-levamisolo è stata indicata come regime standard di riferimento  Il PZ con cancro al retto alla chemio adiuvante va sempre aggiunta la radioterapia. Nelle forme localmente avanzate inoperabili. Quando neoadiuvante:  la disseminazione di cellule neoplastiche durante l’intervento chirurgico Agisce sui tessuti più radiosensibili perché più ossigenati Determina minore esposizione alle radiazioni del tenue  la massa tumorale Quando adiuvante: Si possono selezionare i PZ che veramente ne trarrebbero vantaggio attraverso l’esame AP sul pezzo operatorio. che avviene per mezzo del metabolita attivo del farmaco. Terapia della malattia in fase metastatica: il cancro del grosso intestino è una neoplasia scarsamente sensibile ai chemioterapici. Per migliorarne i risultati sono state impiegate 2 strategie: modulazione biochimica e somministrazione per infusione prolungata. Il principale meccanismo di funzione del farmaco è l’inibizione della timidilato sintetasi (TS). Per quanto riguarda il carcinoma del retto il farmaco di riferimento è il 5FU. alcuni fattori prognostici sfavorevoli possono aiutare a identificare il sottogruppo di PZ ad alto rischio ai quali consigliare la chemioterapia adiuvante. La radioterapia intraoperatoria prevede l’irradiazione diretta sul letto operatorio. così come l’inizio anticipato della radioterapia. Nella malattia operabile.Radioterapia: l’utilizzo della radioterapia è diversa in base alla sede colica o rettale. Dal punto di vista della pratica clinica. per quelli perforati e nei casi in cui la chirurgia non sia stata radicale. Si utilizza: Nella malattia avanzata per il trattamento delle recidive pelviche da carcinoma del retto. il fluorodesossiuridinmonofosfato (fdUMP). per ridurre le recidive locoregionali del cancro al retto. per lo più con intento palliativo per le localizzazioni sintomatiche. Nessuno dei singoli studi di confronto fra 5FU-LEV o 5FU-AF e sola chirurgia ha dimostrato un significativo prolungamento della sopravvivenza per i PZ con neoplasia del colon allo stadio II trattati con terapia adiuvante. Ormai di scarso interesse è la tecnica a sandwich. senza tuttavia prolungare la sopravvivenza. Può essere sia neoadiuvanche che adiuvante. che dà risposte obiettive del 20% circa. La radioterapia preoperatoria  la probabilità di recidiva locale. e migliora la sopravvivenza libera da malattia nei tumori T4 M0. data la spiccata tendenza alla recidiva locale. Giuseppe Siracusa 33 . con acceleratore lineare o brachiterapia. Tuttavia è stato registrato un tasso di recidive locali nettamente inferiore nei PZ trattati con chemioterapia preoperatoria. I risultati di un ampio studio clinico randomizzato hanno dimostrato che non vi è alcuna differenza tra la radioterapia pre. ma richiede attrezzature all’avanguardia. La radioterapia adiuvante del carcinoma del colon può essere in forma di radioterapia locale o irradiazione dell’intero addome.  Attuamlente lo schema 5FU-AF.

ed è quindi il farmaco di II linea più indicato (I linea: 5FU).  il tasso di risposte e prolunga. con desquamazione e dolore a livello dei palmi delle mani e delle piante dei piedi. FOLFOX e FOLFIRI rappresentano 2 opzioni ugualmente valide per il trattament di I linea di PZ con carcinoma del colon retto in fase metastatica.. aumentandone così la concentrazione. L’associazione dell’irinotecano al trattamento di prima linea con 5FU e AF (FOLFIRI) si è dimostrata in grado di indurre un maggiore tasso di risposte obiettive e di prolungare nel tempo sia la progressione che la sopravvivenza. ciò permette il raggiungimento di concentrazioni maggiori nel sito canceroso rispetto ai tessuti sani con conseguente aumento delle risposte obiettive rispetto all’associazione 5FU-AF (tempo di progressione e sopravvivenza sono uguali). Le maggiori tossicità sono diarrea e neutropenia.  Capecitabina: è una fluoropirimidina. La combinazione UFT-AF risulta sovrapponibile a quella 5FU-AF. induce un maggior numero di risposte obiettive. Somministrando una quantità di farmaco in bolo e una in somministrazione continua ancora una volta il risultato è migliore. rispetto a quella in bolo. Determina una più bassa concentrazione midollare e una maggiore concentrazione del tratto GI. L’associazione 5FU-AF (deGramon). Ha scarsa tossicità renale ed ematologica. Negli ultimi anni sono entrati nella pratica clinica alcuni farmaci biologici:  Cetuximab: inibisce il recettore dell’EGRF. fissurazioni. In presenza di acido folinico (AF). anche se di poco. Problematiche legate all’infusione continua: comporta l’utilizzo di pompe di infusione piastra con silicone che si pone sotto cute per rendere la somministrazione endovena facile come quella di insulina sottocute. precursore del 5FU. Nel trattamento delle metastasi epatiche si utilizza chemioterapia endoarteriosa con fluorodeossiuridina. Quando il PZ trattano con uno schema comprendente Irinotecam/oxaliplatino va in progressione. ma non prolunga la sopravvivenza.  Raltitrexed: inibitore puro della TS. che aumentano la sopravvivenza a 18 mesi. il complesso fdUMP-TS è più stabile. sia in I che in II linea. I migliori risultati si ottengono associandolo a 5FU e AF (FOLFOX). ma occorre che k-ras non sia mutato.) e le eruzioni acneiformi che determina costituiscono un segno predittivo di risposta eccezionalmente efficace! La bontà della risposta è proporzionale all’intensità dell’acne! Questo perché fisiologicamente ciascuno di noi ha Giuseppe Siracusa 34 . quindi il farmaco è più efficace. Può essere associato a irinotecano o ad oxaliplatino ed è nefrotossico. Il 5FU dà un effetto collaterale detto eritrodisestesia. Dai 5 mesi di sopravvivenza ottenibili con la sola terapia di supporto si è passati oggi a schemi che comprendono Irinotecam o Oxaliplatino.. rispetto al solo 5FU. ma dà neurotossicità periferica. comporta una modifica dell’aspettativa di vita? La sopravvivenza globale risente degli allungamenti della sopravvivenza che le singole terapie promettono? Sembrerebbe di sì. Affinché funzioni non basta che il tumore esprima EGRF. La somministrazione continua del 5FU. la sopravvivenza.  la dose massima tollerata e la tolleranza epatica. somministrata mediante pompa di infusione. Quando riusciamo ad ottenere una risposta nel PZ. Le linee guida prevedono di iniziare il trattamento con l’oxaliplatino per poi passare all’irinotecam quando compare resistenza. utilizzo uno schema con l’altro farmaco. Dato che l’enzima che trasforma la capecitabina in 5FU (timidina fosforilasi) è molto più espresso nei tessuti tumorali. Il trattamento con irinotecano prolunga significativamente la sopravvivenza. Ha la stessa efficacia dell’associazione 5FU-AF. questa. ma non vi è una dimostrazione scientifica. L’uracile compete con l’enzima chiave della degradazione del 5FU. senza peggiorare la qualità della vita.Nucleotidi e nucleosidi timidinici. che venendo riciclati poco non fruttano vie metabliche alternative. xerosi. Dà tossicità cutanea (follicolite. La capecitabina può anche associarsi a irinotecano (XELIRI) o a oxaliplatino (XELOXA. Negli ultimi anni sono stati somministrati con successo nuovi farmaci utili nel trattamento delle forme metastatiche:  Irinotecano: è un derivato della camptotecina che inibisce la topoisomerasi I (la cui espressione nei tumori del colonretto è maggiore rispetto a quella della mucosa sana) e non è cross resistente col 5FU. che funziona meglio)  UFT: è la combinazione di tegafur+uracile.  Oxaliplatino: derivato del platino di III generazione. direttamente in arteria epatica. In PZ pretrattati e in combinazione con l’irinotecano è efficace nel prolungare la sopravvivenza libera da progressione.

Quando le cellula sta per attecchire ha bisogno di VEGF. Giuseppe Siracusa 35 . questi devono rientrare entro valori normali dopo alcune settimane dall’intervento. Se durante somministrazione di un farmaco biologico il PZ va in progressione. secondo alcuni studi il farmaco andrebbe comunque continuato. in assenza di malattia extraepatica documentabile. ma gli studi non avvalorarono questa ipotesi. perché può manifestarsi anche in caso di epatopatie. che è espresso nel 40% dei tumori colorettali e ha un ruolo centrale nell’angiogenesi tumorale. A quanto pare chi ne ha molto. I markers vanno dosati sia prima che dopo l’intervento chirurgico.  Occlusione e perforazione  Età: prognosi peggiore dei PZ sotto i 40aa  Sesso: le donne hanno prognosi più favorevole. avrebbe anche un tumore che esprime alti livelli di EGRF. CONTROLLO DELLE METASTASI EPATICHE: Vengono considerati eleggibili alla terapia chirurgica tutti i soggetti in cui. Per tali PZ la sopravvivenza a 5aa è compresa tra il 20 e il 30%. talvolta la recidiva non si accompagna all’aumento dei markers. e quindi fa l’acne. Dopo resezione epatica radicale può essere posizionato un PORT arterioso in arteria gastroduodenale per una chemioterapia loco-regionale adiuvante postoperatoria in associazione a terapia sistemica. prolunga sia la sopravvivenza libera da progressione che la sopravvivenza globale. a metastatizzazione anche successiva alla rimozione del tumore primario. per predisposizione topografica a livello epatico. ma non è specifico. In circa il 50% dei casi la malattia si ripresenta come malattia epatica.  rischio di emorragia. È possibile intervenire anche attraverso termoablazione mediante radiofrequenze percutanea (RITA) FOLLOW UP:  Il dosaggio dei markers tumorali (CEA. TPA) rivesta un ruolo di grande rilievo nel follow up.  Rx torace in 2 proiezioni. quindi si pensava che il blocco di VEGF in fase iniziale avrebbe avuto una risposta importante. a fronte di una storia naturale vicina allo 0%. infatti. CA 19. associato a FOLFIRI. ipertensione. per la ricerca di metastasi polmonari  Eco. Epatica  TC addome e pelvi con MdC  Scintigrafia ossea PROGNOSI: è influenzata da diversi fattori:  Stadio: laq prognosi peggiora drasticamente quando più di 4 LN risultano metastatici. malattie infiammatorie intestinali e altre neoplasie. per evidenziare eventuali recidive o tumori metacroni.  Grado istologico di differenziazione  Tipo istologico: adenocarcinoma mucinoso e carcinoma a cellule con castone hanno prognosi peggiore  Invasione vascolare: sia vasi sanguigni che linfatici  Invasione perineurale  Ploidia  Sede del tumore primitivo: la sopravvivenza è minore nel carcinoma del retto. purché radicale. Effetti collaterali: proteinuria. ma in realtà non si sa bene cosa fare.9. Fattori prognostici favorevoli risultano essere: Numero di lesioni inferiore a 3 Coinvolgimento epatico limitato Comparsa metacrona dopo più di 1 anno dalla resezione del tumore primitivo Assenza di malattia extraepatica resecabile Ciò indipendentemente dal tipo di intervento effettuato. Ciò può esser dovuto ad una sottostadiazione di focolai epatici non identificabili.  Bevacizumab: contro VEGF. se non vi è malattia residua.un sistema che funziona a EGFR tarato in maniera diversa. Un  significativo dei markers tumorali può anticipare la manifestazione clinica di una recidiva. Anche la presenza di malattia extraepatica resecabile non è di per sé una controindicazione assoluta. In prima linea.  Il follow up prevede l’esecuzione periodica della colonscopia. il chirurgo possa perseguire una rimozione radicale. Al contrario.

sono poche quelle che veramente influiscono sulla crescita del tumore.. prevalentemente pleomorfe. che esprimono la proteina c-kit Immunoistochimica: c-kit CD 34+ SMA+ .Tumori stromali gastrointestinali (GIST) Appunti prof.Gebbia: ONCOGENE ADDICTED TUMORS il cancro è caratterizzato da multiple alterazioni genetiche.. Tali cellule esprimono c-kit Mutazioni di c-kit sono presenti nel 95% dei GIST Coestressione di CD34 e c-kit nella maggior parte dei GIST Anatomia macroscopica: formazioni grigio-biancastre di dimensioni 1-40 cm Giuseppe Siracusa 36 . e di queste solo 11 oncogenetiche.000 casi In 2 studi (giapponese e tedesco). Quinti. l’incidenza di micro GIST su stomaco gastrectomizzato per altro motivo è del 35% (JP) 22% (GRM) Micro GIST GIST a basso rischio GIST ad alto rischio Età media 55-65aa Sede: stomaco nel 50-60% dei casi tenue 25% colon 10% esofago 5% M:F=1:1 Origini cellulari: cellule interstiziali del Cajal.000.000 15 x 1. ma sono molto interessanti perchè: ricollocazione nosografica il meccanismo molecolare alla base è stato compreso (c-kit) è stata scoperta una terapia efficace sono stati identificati fattori prognostici/predittivi sono sonosciuti meccanismi di resistenza primaria e secondaria identificazione di nuovi criteri di risposta a target therapy Negli anni 40 erano inquadrati tra i tumori delle cellule muscolari lisce. I GIST sono sari. Nell’83 grazie all’immuno iscochimica si iniziò a parlare ti tumori gastrointestinali stromali 84 a prevalente specializzazione 98 identificazione del gene c-kit Tumori mesenchimali a cellule fusate.000 Prevalenza in Italia 40. nonostante l’alto numero di mutazioni.000. in una serie di 13mila geni erano presenti 90 mutazioni su singolo caso. che inattiva gli effetti della mutazione su c-kit. Incidenza: 1 1. Nel caso dei GIST. una buona risposta si ottiene con l’imatinib.

che attiva dei pattern identici a c-kit. quindi vi è rischio di rottura durante intervento sono molto vascolarizzati vanno spesso incontro a degenerazione cistica e necrosi centrale. emorragia. paragangliomi extrasurrenalici e condromi polmonari Diade di Carney: GIST gastrici e paragangliomi multipli Storia personale: GIST a insorgenza precoce Casi multipli di GIST primitivi GIST e altro tumore in uno stesso membro della famiglia Oncogenesi: Giuseppe Siracusa 37 . Esone mutato 11 9 13 17 Probabilità 70-80% 10-20% 1-5% 1% Clinica: circa 1/3 dei casi è asintomatico sintomatico nel 40$ dei casi 30-4’% dei casi esordio con complicanze (rottura. Raramente danno metastasi in fase iniziale Possono dare metastasi a livello epatico o intraaddominale In fase più avanzata possono dare metastasi a livello pleurico e addominale c-kit è un recettore transmembrana ad attività tirosinchinasica che lega stem cell factor le mutazioni sono attivanti nel 80-85% dei casi..) Vago dolore addominale 20-50% dei casi I sintomi dipendono dalla sede Possono esservi sanguinamenti. Un altro gene spesso coinvolto è PDGFRA (5-10%). GIST correlati a neurofibromatosi di tipo 1 GIST pediatrici Wild tipe per c-kip Triade di Carney: GIST gastrici.presentano una pseudocapsula sono friabili. se voluminosi tardiva ulcerazione della mucosa.. che sono indici di malignità. Forme ereditarie: Mutazione esone 11 che determina GIST multipli e ipertrofia delle cellule del Cajal Orticaria pigmentosa Disordini della pigmentazione Mutazione esone 13: GIST multipli nello stomaco e nel tenue senza alterazioni cutanee.

mutazione c-kir o PDGFRA altre mutazioni GIST a basso grado GIST multifocali (Sindromi familiari) Diagnosi: sospetto di GIST: imaging: RX (immagine a torsolo di mela), TUS, TC, RM endoscopia: EGDS, coloscopia, EUS se localizzato e operabile biopsia se metastatico o comunque non operabile La biopsia permette: diagnosi pre-operatoria dd con altre neoplasie (tumori germinali e linfomi, che hanno diverso trattamento) possibilità di imatinib citoriduttivo rischio di contaminazione peritoneale trascurabile. Quando è necessaria biopsia: se è in programma trattamento operatorio se si programma resezione multiviscerale associata se necesaria chirurgia magiore NON necessaria: per lesioni piccole e facilmente resecabili 18FDG può essere utilizzato alla PET per localizzare i GIST e le metastasi. L’imatinib ha 2 ponti a idrogeno grazie ai quali blocca per antagonismo le tasche dell’ATP. L’imatinib è sia citotossico che citostatico Trattare il PZ con imatinib prima del trattamento operatorio determina  del rischio di rottura e  rischio di emorragia intraoperatoria, specie nei tumori + voluminosi. Resistenza all’imatinib: primaria (15%): si istaura entro 6 mesi dall’inizio della terapia. È data da mutazioni di c-kit sull’esone 9 (superabile raddoppiando la dose), mutazioni di PDGFRA e wild tipe c-kit/PDGFRA SECONDARIA (40%): entro i 2 anni Mutazioni secondarie in c-kit o in PDGFRA ... A livello dell’esone 11 sono state identificate due mutazioni: TIPO I: modificazioni strutturali gravi della tasca dell’ATP TIPO II: mutazioni lievi. Superabili con  del dosaggio Da internet: 1. INFORMAZIONI GENERALI 1.1 Epidemiologia 1.1.1 Incidenza I tumori stromali gastrointestinali (GIST) sono tumori rari, anche se la loro incidenza non è ancora completamente nota. Questi tumori in passato potrebbero infatti non essere stati diagnosticati. Recentemente, una più precisa
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caratterizzazione della malattia legata alla disponibilità di una terapia diretta verso un bersaglio molecolare specifico, ha incrementato l'interesse verso questi tumori e l'attenzione alla loro diagnosi differenziale. Così, se un tempo la loro incidenza veniva valutata attorno a 0.5 casi/100.000 persone/anno, ora alcune stime la collocano almeno a 1.5 casi/100.000 persone/anno ( Kindblom 2002 ). Tuttavia le stime maggiori potrebbero includere casi di piccoli tumori accidentalmente diagnosticati nel corso di procedure endoscopiche o chirurgiche e questi, nella maggior parte dei casi, mostrano un comportamento clinico favorevole se non addirittura benigno. 1.1.2 Età L'età mediana è intorno ai 50-60 anni. Tuttavia la distribuzione è ampia, e la malattia può insorgere in ogni decade. 1.1.3 Sesso Sembrerebbe esistere una lieve prevalenza del sesso maschile. 1.2 Eziologia e fattori di rischio 1.2.1 Condizioni predisponenti GIST - sd. da iperpigmentazione cutanea. Mutazioni della linea germinale interessanti l'oncogene c-kit (esone 11 o 13) si riscontrano in una condizione ereditaria molto rara ( Maeyama 2001), per la quale è stato proposto il nome di GISTmalattia con iperpigmentazione cutanea, caratterizzata dall'insorgenza di multipli GIST in età adulta preceduti da iperpigmentazione cutanea generalizzata. Triade di Carney. E'costituita da tumori stromali gastrici multipli, condroma polmonare e paraganglioma (Carney 1999) o da presentazioni varianti (Carney 2002). Neurofibromatosis. La Neurofibromatosi di tipo 1 può associarsi occasionalmente ai GIST (Fuller 1991; Zoller 1997). 1.3 Screening e rilevazione dei casi 1.3.1 Screening e 'case finding' I GIST tendono a crescere dall'interno della parete gastrointestinale verso l'esterno, formando voluminose masse addominali spesso asintomatiche. La mucosa può essere risparmiata per lungo tempo, per questo sono solitamente assenti segni clinici di allarme, come il sanguinamento intestinale. Anche il riconoscimento endoscopico della malattia può essere difficoltoso, sebbene alcuni casi precoci o a basso rischio vengano individuati in questo modo. La diagnosi è frequentemente formulata in fase avanzata di malattia per il riscontro radiologico di una grossa massa addominale, oppure in emergenza per un improvvisa emorragia gastrointestinale od un emoperitoneo. Non esistono marcatori sierici di malattia. Le sindromi predisponenti sono anch'esse eccezionalmente rare [1/Etiologia e Fattori di rischio/ Condizioni predisponenti]. La patologia è rara e la diagnosi precoce difficile. Non sono raccomandate, con un livello di evidenza di tipo R, iniziative di anticipo diagnostico. 1.4 Riferimento 1.4.1 Riferimento I GIST sono tumori molto rari. In stadio avanzato, la loro prognosi, soprattutto nel breve e medio periodo, può essere radicalmente modificata dalla terapia con Imatinib mesilato. Si tratta di un farmaco a bersaglio molecolare, finora utilizzato solo in tumori rari, la cui attività è in qualche modo differente da quella dei chemioterapici classici. Inoltre, pazienti non responsivi all'Imatinib mesilato andrebbero attentamente valutati per la comprensione dei meccanismi di resistenza e candidati a studi clinici su terapie di salvataggio. I GIST localizzati possono invece essere curati con una chirurgia adeguata, più o meno estesa a seconda delle dimensioni e della sede delle lesioni. In ogni caso, la conoscenza delle caratteristiche e della storia naturale di questa rara patologia possono aiutare il chirurgo nel decidere il migliore tipo di intervento. Il ruolo della terapia adiuvante con Imatinib dopo chirurgia è attualmente oggetto di studi clinici randomizzati. Per tutti questi motivi viene raccomandato, con un livello di evidenza di tipo R, che i pazienti con GIST vengano riferiti ad istituzioni selezionate con una conoscenza specifica della malattia e degli studi clinici in corso. 1.5 Review selezionate 1.5.1 Review selezionate Aspetti generali Strickland L et al (Strickland 2001).
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DeMatteo RP (DeMatteo 2002). Anatomia patologica Miettinen M et al (Miettinen 2001). Miettinen M et al (Miettinen 2002). Chirurgia Roberts PJ et al (Roberts 2002). Terapia medica Joensuu H et al (Joensuu 2002). Manley PW et al (Manley 2002). torna all'indice

2. PATOLOGIA E BIOLOGIA 2.1 Dati biologici 2.1.1 Istogenesi Dalla prima descrizione come entità patologica a sè stante, fu supposto che queste neoplasie originassero dalle cellule muscolari liscie della parete gastroenterica ( Stout 1962). Successivamente furono descritti casi a differenziazione neurale (cosiddetti tumori del sistema nervoso autonomo gastrointestinale - GANT - considerati ora una variante di GIST) e casi in cui mancavano entrambe le differenziazioni (Lauwers 1993; Mazur 1983). Sulla base di alcune somiglianze fenotipiche, è stata suggerita una correlazione tra i GIST e le cellule interstiziali di Cajal (Kindblom 1998). I GIST devono inoltre essere distinti dai leiomiosarcomi convenzionali anche per la differente storia naturale e sensibilità ai farmaci (Clary 2001; Plaat 2000). Fisiologicamente, il sistema delle cellule interstiziali di Cajal è coinvolto nella regolazione della motilità gastrointestinale, interfacciandosi tra l'innervazione autonomica della parete e l'attività ad onde lente della muscolatura del tubo digerente. Le cellule interstiziali di Cajal hanno la funzione di cellule pacemaker gastrointestinali, da cui il termine alternativo di GIPACT (Gastrointestinal Pacemaker Cell Tumours) che era stato proposto per i GIST. Le cellule interstiziali di Cajal esprimono l'oncogene c-kit, che contribuisce alla loro funzione all'interno della parete intestinale. La stimolazione da parte di un ligando, lo Stem Cell Factor, è essenziale per l'attivazione del prodotto dell'oncogene c-kit, KIT. E' questo un recettore ad attività tirosino chinasica di tipo III, che dimerizza dopo stimolazione del ligando, autofosforilandosi e fosforilando una via di trasduzione del segnale a valle, che innnesca a propria volta importanti risposte cellulari. Nei GIST vi sono evidenze di mutazioni dell'oncogene c-kit che risultano in una attivazione costituzionale del recettore anche in assenza del ligando specifico. Si ritiene che queste mutazioni siano cruciali per la patogenesi di questi tumori. 2.1.2 Mutazioni L'oncogene c-kit è localizzato sul cromosoma 4 (4q1, 2). Mutazioni attivanti furono descritte per la prima volta nel 1998 (Hirota 1998). Ora sono state identificate mutazioni a livello dell'esone 11 (50-70% dei GIST), 9 (10%), 13 ( < 5%), e (raramente) 17, 14 e 15 (Joensuu 2001). 2.2 Istologia 2.2.1 Caratteristiche istologiche I GIST possono presentare un fenotipo variabile: a cellule fusate (70% dei casi), epitelioide (20%), tipo misto (10%). Le cellule fusate di solito si dispongono in corti fasci o spirali, mentre le lesioni epitelioidi mostrano spesso una architettura a nidi. Alcune lesioni sono associate ad un prominente stroma mixoide, deposizione di collagene, e/o emorragie interstiziali. I nuclei sono uniformi, ovoidali o rotondi, con cromatina vescicolare. Una minoranza dei tumori presenta invece un considerevole pleomorfismo cellulare. 2.2.2 CD117 La positività per KIT (CD117) è tipica della stragrande maggioranza dei GIST: è generalmente intensa, citoplasmatica diffusa, oppure citoplasmatica e di membrana e spesso interessa più del 90% delle cellule tumorali. Una minoranza dei

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sono solitamente negativi. La TC e la RMN possono inoltre valutare l'eventuale estensione della malattia al peritoneo e/o al fegato.3. la diagnosi definitiva di GIST è anatomopatologica e risulta dall'integrazione di dati clinici. Tuttavia. una valutazione strumentale con TC o RM. il CD34 (60%). L'endoscopia può quindi rivelarsi diagnostica in casi selezionati. l'actina (30%). 2. come pure la fibromatosi intra-addominale (tumore desmoide). caratteristiche morfologiche. sia i leiomiosarcomi che i tumori maligni del sistema nervoso autonomo gastrointestinale.2.tumori mostra invece positività focale o zone a positività citoplasmatica puntiforme. Quindi il paziente si presenta di solito con sintomi dovuti ad una massa addominale. 2. Spesso però la biopsia deve essere effettuata dall'esterno sotto guida TC od ecografia. Non è raro che i primi sintomo compaiano in uno stadio ancora più avanzato e siano rappresentati da una emorragia gastrointestinale o intraperitoneale. se necessario.3 Accuratezza e affidabilità della diagnosi patologica 2. La diagnosi differenziale include inoltre una varietà di tumori epiteliali.1 Diagnosi strumentale Nei GIST gastrici e in quelli più rari esofagei e colorettali l'endoscopia può rivelare una lesione parietale. che necessita di una laparotomia d'urgenza con il reperto inaspettato di una neoplasia gastrointestinale sanguinante.1. La colorazione immunoistochimica per il CD117 deve essere sempre eseguita per la sua positività nella quasi totalità dei casi. neuroendocrini e melanocitari. Non è noto se questi patterns abbiano un significato prognostico o predittivo. piuttosto che a crescere verso il lume gastrointestinale (con possibilità di precoci sanguinamenti e/o sintomi da ostruzione). che rappresentano la diagnosi differenziale più comune. la positività per il CD117 non è di per sé sufficiente per una diagnosi patologica di GIST in quanto altri tumori possono esprimere questo marcatore. Nel sospetto di GIST si raccomanda pertanto nell'iter diagnostico. e per la proteina S-100 (10%). a causa della storia naturale di questi tumori che tendono a formare voluminose masse addominali. i leiomiosarcomi ed i tumori maligni del sistema nervoso autonomo gastrointestinale. a volte con ulcerazione della mucosa. Il CD117 non è specifico per i GIST e molti altri tipi di tumore possono esprimerlo. 3. immunoistochimiche e. specie dopo che si è resa disponibile una terapia medica molto efficace in questi pazienti. Per questo l'iperespressione del CD117 ha una grande importanza ai fini diagnostici. E' di solito negativa la Desmina. Questo è ancora più vero nel caso di GIST che originino all'esterno del tubo gastroenterico.3 Immunoistochimica A parte il CD117. sono di solito CD117 negativi. torna all'indice 3. che pongono spesso problemi di diagnosi differenziale. Comunque.2 Iter diagnostico 3.1 Diagnosi differenziale La diagnosi di GIST si basa soprattutto sulle particolari caratteristiche morfologiche e sulla presentazione clinica (AlNafussi 2001. Esistono rari casi di GIST CD117 negativi all'immunoistochimica.1 Diagnosi precoce Raramente la diagnosi avviene in uno stadio precoce di malattia. La definizione istologica preoperatoria di lesioni sospette per GIST aiuta nella pianificazione del trattamento. indipendentemente da errori di campione o artefatti tecnici. con un livello di evidenza di tipo R. D'altra parte. come già ricordato. ma piu' frequentemente può essere inutile o di valore limitato. A volte persino una laparotomia chirurgica può avere difficoltà a definire l'origine del tumore dalla parete gastrointestinale. L'endoscopia è utile per valutare un interessamento mucoso e per la possibilità di effettuare una biopsia diagnostica. piu' spesso senza infiltrazione superficiale. In ogni caso. tecniche di biologia molecolare. i GIST possono presentare una positività per la vimentina (>90%). Più spesso invece la TC o la RM sono in grado di evidenziare una massa addominale di origine sospetta dal tubo gastroenterico. Fletcher 2002). sedi principali di diffusione nello stadio avanzato.2. DIAGNOSI 3.1 Segni e sintomi 3. Giuseppe Siracusa 41 .

Rischio molto basso. si potrebbe ritenere per i GIST che l'equivalente degli stadi I-III degli altri tumori sia una malattia localizzata operabile. oppure diametro tumorale 6-10 cm & < 5 mitosi/HPF.1 Valutazione La TC e la RM sono necessarie per documentare l'estensione della malattia e l'eventuale diffusione peritoneale e/o epatica.1. Un sistema di classificazione del rischio molto utilizzato considera 4 gruppi di pazienti. sebbene il gruppo "a rischio molto basso". e che l'equivalente dello stadio IV possa essere rappresentato dalla malattia metastatica al peritoneo. ma potrebbe essere incorporato nello stadio della malattia localizzata. Metastasi extra-addominali si sviluppano solo raramente a livello polmonare. Diametro tumorale < 2 cm & < 5 mitosi/50 HPF(campi ad alto ingrandimento). ma ancora non provato.2. eccezionalmente. Rischio intermedio. Rischio alto. torna all'indice 5.2 Stadi di malattia localizzata Nell'ambito della malattia localizzata. Rischio basso. che il numero totale di tali lesioni sia in realtà elevato. La loro origine dall'esterno della parete gastrointestinale.1 Classificazione in stadi 4. Le lesioni polmonari non sono frequenti. rendono inapplicabili le classificazioni attualmente in uso per i tumori gastroenterici. come segue.1. Lo stesso si può dire per le classificazioni dei sarcomi dei tessuti molli. molto piu' rare. I fattori prognostici ci Giuseppe Siracusa 42 . Diametro tumorale 2-5 cm & < 5 mitosi/50 HPF. L'interessamento linfonodale non è frequente. 4. La stadiazione dovrebbe così distinguere tra metastasi addominali e metastasi extra addominali. con un indice mitotico molto basso. lesioni molto piccole.1. Diametro tumorale < 5 cm & 6-10 mitosi/50 HPF. anche per valutare i linfonodi mediastinici. STADIAZIONE 4. ma una TC torace andrebbe effettuata durante la stadiazione. ad altre sedi a distanza.1 Storia naturale 5.3 Stadio di malattia disseminata I GIST tendono a metastatizzare al peritoneo ed al fegato e la malattia tende a rimanere confinata all'addome nella sua storia naturale. 4. linfonodale. E' possibile. Diametro tumorale >5 cm & >5 mitosi/HPF. sono stati recentemente proposti sistemi di valutazione del rischio. PROGNOSI 5. che si basano sul grado di malignità (un vero sistema a gradi di malignità non è applicabile ai GIST). intermedio. scheletrico e delle parti molli distanti. basso. fegato. ma il rischio di recidiva varia ampiamente.1 Rischio di recidiva Attualmente la maggior parte degli esperti nega in principio l'esistenza di una vera malattia "benigna". cioè a rischio molto basso. L'endoscopia aiuta a rivelare l'interessamento della mucosa. Se si considera la totalità dei pazienti. In assenza di sintomi specifici suggestivi di altre più rare localizzazioni metastatiche non sono indicate altre procedure diagnostiche. secondo una classificazione proposta di recente.1. alto (Fletcher 2002). oppure >10 mitosi/HPF. o. 4. Nel complesso. reperite incidentalmente durante manovre chirurgiche od endoscopiche effettuate per altri motivi. come la loro tendenza a non interessare i linfonodi regionali. La distinzione si basa sulla conta mitotica e le dimensioni del tumore. In particolare. oppure diametro > 10 cm.torna all'indice 4.2 Procedure di stadiazione 4. potrebbero veramente rappresentare un sottogruppo clinicamente "benigno". circa il 50% di quelli con malattia localizzata operabile vengono in effetti curati dalla chirurgia.1 Criteri per la valutazione dello stadio Al momento non esiste un sistema di classificazione in stadi utile per i GIST. presenti una prognosi molto favorevole dopo chirurgia.

1. 5. Certamente.2 Dimensioni Le dimensioni del tumore alla diagnosi sono un forte fattore predittivo della recidiva.3.2.3 Sede di origine Per quanto concerne la sede di origine. altre caratteristiche anatomopatologiche che si pensano correlate con la prognosi sono l'ntità della necrosi.3 Fattori predittivi 5. 5. mentre al momento è molto meno chiara. l'Imatinib mesilato. ma nel 5-10% dei casi possono originare in sede extragastrointestinale.1 Conta mitotica Attualmente. che è mutato nei GISTs. p16 INK4 (Schneider-Stock 2003). la prognosi per i sottogruppi a rischio "intermedio" e "basso".2. disseminate nella cavità addominale. il prodotto dell'oncogene c-kit. ma possono causare un cospicuo sovvertimento del parenchima epatico. Una terapia a bersaglio molecolare. il sottogruppo ad "alto rischio" comporta notevoli probabilità di ripresa di malattia. la cellularità elevata ed il grado nucleare elevato. ed il 15% ha solo lesioni epatiche. Si considera generalmente il valore di 5 mitosi per 50 HPF (campi ad alto ingrandimento) come soglia per distinguere il sottogruppo di pazienti a basso da quelli ad alto rischio. Sono comunque possibili lunghe sopravvivenze. La diffusione peritoneale comporta la formazione di masse di dimensioni variabili da piccole a grandi. Localizzazioni a queste sedi hanno comunque una frequenza inferiore al 5%. tuttavia sono stati riportati anche casi a partenza dalla parete addominale o da altre sedi ancora. Mentre lesioni con diametro < 2 cm ed un basso indice mitotico sono considerate a rischio molto basso. lesioni che superino i 10 cm implicano comunque un elevato rischio di recidiva.2.1 CD117 CD117 corrisponde a KIT. Naturalmente questo può comportare la presenza di segni di ostruzione intestinale.2 Fattori prognostici 5. i GISTs gastrici sono associati a prognosi migliore rispetto a quelli del piccolo intestino. Altri insorgono nel retroperitoneo.aiutano a stratificare questa popolazione di pazienti in quelli a basso ed alto rischio di recidiva (DeMatteo 2000). 5. Insieme alla conta mitotica. 5. o da altra sede. Circa l'80% dei GIST extragastrointestinali origina invece dal mesentere o dall'omento. Sfortunatamente. esofago. duodenali. un effetto favorevole essendo esercitato dalla delezione/inserzione dell'esone 11 ( Singer 2002). il tessuto sottocutaneo e lo scheletro. colon. compressione sulle vie urinarie e dolore addominale. 5. nonostante sia considerata buona in base a dati preliminari. la conta delle mitosi è il fattore patologico piu'importante nel predire la recidiva. ed extragastrointestinali sembrano comportare una prognosi anche peggiore 5. in termini di anni. l'iperespressione di bcl-2 (Noguchi 2002). il 35% del solo peritoneo. I noduli epatici possono essere di numero variabile. Prima dell'introduzione dell'Imatinib mesilato la sopravvivenza globale mediana dei pazienti con malattia avanzata era di 1-2 anni in presenza di lesioni epatiche isolate e di 1 anno in presenza di diffusione peritoneale. il 20-30% dal piccolo intestino.2 malattia localizzata I GIST insorgono più spesso all'interno della parete del tubo gastroenterico. Circa il 50% dei pazienti metastatici presenta coinvolgimento di fegato e peritoneo. l'indice di marcatura Ki-67 (Wang 2002). il 5-10% o meno. dall'esordio della malattia avanzata. Sedi metastatiche rare sono i polmoni. inibisce KIT e quindi esercita un effetto terapeutico. due terzi dei pazienti con GIST si presentano con lesioni voluminose. 5. rispettivamente dal retto.3 Malattia metastasica Tipicamente la malattia avanzata è caratterizzata da diffusione epatica e/o peritoneale. Tra i tumori gastrointestinali.2.4 fattori biologici Altri criteri prognostici istopatologici potrebbero includere l'indice di proliferazione MIB-1 (Toquet 2002). E'però possibile che questa soglia vari un poco in dipendenza della regione anatomica di origine della malattia.1. Lo stato mutazionale può anch'esso influire sulla prognosi. il 50-60% origina dallo stomaco. I rari GISTs esofagei. La positività in immunoistochimica per Giuseppe Siracusa 43 .

non appare più un opzione logica. o viceversa potrebbe anticipare l'insorgenza di meccanismi di resistenza farmacologica. come anche sul tipo di residuo microscopico (vera chirurgia intralesionale.2 Mutazioni di c-kit Le mutazioni all'esone 11 sono state considerate come maggiormente predittive di responsività all'Imatinib mesilato rispetto a quelle all'esone 9.2 Malattia avanzata 6. In questi casi le possibilità di cura sono circa del 50%. A tutt'oggi quindi. Pertanto. con un livello di evidenza di tipo R. Quindi la terapia neoadiuvante con Imatinib è sperimentale o appropriata per uso clinico individualizzato. In teoria potrebbe essere indicato un trattamento adiuvante. ed ovviamente potrebbero essere un fattore predittivo piu' specifico di sensibilità al farmaco. una resezione ampiamente radicale. l'utilizzo del farmaco come terapia adiuvante deve essere valutato nelle varie categorie di rischio di pazienti con GIST. in pazienti suscettibili di sola chirurgia demolitiva. Nel caso di un residuo R1. è dunque il trattamento standard per la malattia localizzata. forse. senza residuo di malattia. ed ancora maggiormente rispetto ad altre mutazioni ( Demetri 2002). sarebbe il trattamento adiuvante ideale. attraverso studi clinici prospettici ben condotti. è il miglior trattamento per la malattia localizzata (Pierie 2001). La terapia adiuvante con Imatinib dopo chirurgia radicale per malattia localizzata è dunque da considerare sperimentale. Pare ragionevole basare la decisione su un giudizio prognostico globale. contaminazione) e su quanto un re-intervento od una chirurgia più estesa possa apportare alla prognosi del paziente. con un livello di evidenza di tipo C. torna all'indice 6. la chirurgia non viene più raccomandata quando sia Giuseppe Siracusa 44 . mentre è da evitare una chirurgia che lasci un grosso residuo macroscopico. in tutti i casi che lo consentano. Resta da definire l'impatto sulla prognosi a lungo termine di un residuo chirurgico microscopico R1. E' però necessaria cautela. In generale. L'Imatinib mesilato.0 Strategia terapeutica generale La chirurgia rappresenta il trattamento principale della malattia localizzata. Quindi. cioè della malattia in cui è ancora possibile l'asportazione radicale del tumore primitivo in assenza di localizzazioni a distanza. per artefatti od altre ragioni.1 malattia localizzata 6. L'exeresi completa.1 Chirurgia Non esistono dati sulla superiorità di escissioni chirurgiche più estese rispetto ad altre più limitate ma radicali per tumori localizzati. soprattutto nei pazienti ad alto rischio. salvo. Le mutazioni note di c-kit sono ora rilevabili su materiale incluso in paraffina. con un livello di evidenza di tipo R. senza residui microscopici. TRATTAMENTO 6.1. La chirurgia estesa a scopo di debulking. o metastatica) è stato rivoluzionato dall'introduzione nella pratica clinica dell'Imatinib. una escissione completa della neoplasia è considerata l'opzione chirurgica standard per i GIST localizzati operabili. in mancanza di altre terapie mediche efficaci. in quanto sono possibili risultati falsi negativi. E' logico effettuare un trattamento chirurgico radicale.2.CD117costituisce un prerequisito per questa terapia a bersaglio molecolare. rimangono incerti sia il vantaggio di un re-intervento che l'effettiva necessità di una chirurgia demolitiva. in una patologia in cui le lesioni alla diagnosi sono di solito di grandi dimensioni e le riprese di malattia spesso coinvolgono l'intera cavità addominale. 6. Per lo stesso motivo. Un caso particolare potrebbe essere rappresentato da quei rari pazienti candidati ad escissioni demolitive (cioè ad una chirurgia che comprometterebbe una funzione). con un livello di evidenza di tipo C.3. data la notevole percentuale di recidiva.1. in considerazione della sua efficacia nella malattia metastatica. per pazienti in cui si dimostri una resistenza all'Imatinib. la terapia primaria (neoadiuvante) pre-chirurgica con Imatinib è anch'essa sperimentale. 5. La somministrazione precoce di Imatinib in pazienti ad alto rischio di ripresa di malattia potrebbe essere più efficace rispetto al suo impiego alla recidiva. ma che volessero tentare prima una terapia medica nella speranza di potere poi effettuare una chirurgia conservativa.0 Strategia terapeutica generale L'approccio alla malattia avanzata (inoperabile. 6. o che alternativamente volessero ottenere un controllo della malattia senza essere operati. dopo una esauriente informazione sui rischi che la scelta comporta e sulla mancanza di conoscenze sull'efficacia a lungo termine della terapia. cui si ricorreva in passato. marginalità chirurgica. o disseminata.

2. poi in clinica nella Leucemia Mieloide Cronica ( Druker 2001a. associato ad una percentuale di risposte minori precoci o di stabilizzazione di malattia superiori al 25%. con un livello di evidenza 1. di iniziare Imatinib a 400 mg al giorno e successivamente di aumentare a 800 in caso di progressione o non risposta. Quindi l'escissione chirurgica di malattia residua dopo una terapia con Imatinib mesilato è sperimentale. Imatinib mesilato. sia per definire il livello ottimale di dose con cui iniziare la terapia. maggiore del 20% in quelli con mutazione dell'esone 9. sono ancora quesiti da risolvere negli studi clinici in corso ed in quelli futuri. Druker 2001b) ed infine in una paziente con GIST avanzato. Quindi la terapia a bersaglio molecolare con Imatinib mesilato è il trattamento standard. cioè senz'altro inferiori a quelli che si ottengono nei leiomiosarcomi convenzionali (Plaat 2000) od in altri tipi di sarcomi. van Oosterom 2002). L'alto tasso di risposte e l'intervallo libero da progressione riscontrato in questi studi sono migliori di quelli ottenibili con la migliore terapia di supporto o chemioterapia convenzionale. Naturalmente. Novartis Pharma) è un inibitore della tirosino chinasi KIT (Heinrich 2002). sebbene vi siano risultati preliminari di attività di terapie a bersaglio molecolare di seconda linea ( Demetri 2003). Glivec. per la durata di alcuni giorni o settimane. si attendono dati sulla resistenza acquisita al farmaco. La tossicità si è dimostrata decisamente accettabile nei GIST. rush cutanei. uno negli Stati Uniti e l'altro in Europa/Australia. Così vennero iniziati 2 studi clinici randomizzati gemelli dimensionalmente molto ampi. ma si deve essere consapevoli che diversi aspetti di questa terapia sono ancora in corso di studio. In particolare per quanto tempo questa terapia debba essere somministrata al singolo paziente. In particolare. in assenza di un'altra terapia ugualmente efficace nella malattia avanzata. Questi risultati rappresentarono un tale progresso nella terapia dei GIST avanzati. con un livello di evidenza di tipo R (Demetri 2002 . Attualmente. l'asportazione chirurgica della malattia residua dopo terapia potrebbe essere un' opzione da verificare con uno studio clinico. o appropriata per uso clinico individualizzato con un livello di evidenza di tipo R. che confermarono l'attività del farmaco nei GIST in fase avanzata (Demetri 2002. per sapere se dosi più elevate (800 mg al giorno) siano più efficaci all'inizio del trattamento. Sfortunatamente. Nella maggior parte dei pazienti le tossicità più frequenti sono limitate al primo periodo della terapia. o possa trasformarla in una malattia cronica da trattare indefinitamente. la terapia viene iniziata alla dose di 400 mg e somministrata giornalmente.possibile la terapia a bersaglio molecolare. quando non siano più possibili terapie mediche. van Oosterom 2001. che confrontarono due differenti livelli di dose. sia la sicurezza e l'fficacia del trattamento protratto. 400 mg/die versus 800 mg/die. Dopo una terapia prolungata possono comparire una modesta mielosoppressione e Giuseppe Siracusa 45 . questo dato è stato correlato al tipo di mutazione dell'oncogene. in base a recenti analisi della casistica. Questi studi hanno arruolato diverse centinaia di pazienti. Gli eccezionali risultati ottenuti in quella paziente portarono a 2 studi di fase I/II. ed i loro risultati a lungo termine sono attesi. é appropriata per uso clinico individualizzato in casi selezionati. Si pensa inoltre. o anche da procedure chirurgiche nella fase avanzata della malattia. Comunque. In caso contrario. come e se possa essere associata alla chirurgia. su 148 e 36 pazienti rispettivamente. l'Imatinib mesilato è entrato solo da poco nell'uso clinico e mancano ancora alcune informazioni basilari sul suo utilizzo ottimale. van Oosterom 2002). astenia. 6. che divenne nonetico disegnare studi di fase III con un braccio di non-trattamento. basato su dati aneddotici di attività a dosi maggiori in pazienti non responsivi a dosi inferiori del farmaco.1 Terapia medica Chemioterapia. considerando soprattutto il rischio di resistenza acquisita alla terapia medica. Comunque. Nei due studi clinici i pazienti in progressione nel braccio con le dosi inferiori venivano trattati in cross-over con 800 mg/die. attualmente non esiste una terapia standard per i pazienti in progressione dopo Imatinib mesilato. infatti la percentuale di progressioni precoci risultò del tutto marginale nei pazienti con mutazione dell'esone 11. anche nel contesto di studi collaborativi di grandi dimensioni. che una resistenza primaria al farmaco sia presente in una proporzione di pazienti non superiore al 10-15%. come gestire la tossicità in un potenziale contesto di cronicità del trattamento. e comprendono edema periferico. che iniziò il trattamento a marzo 2000 (Joensuu 2001). ci si aspetta che alcune risposte minori o parziali divengano risposte parziali o complete con la prosecuzione del trattamento. in quanto questa sembra essere il maggiore limite all'efficacia terapeutica nel medio-lungo termine. L'imatinib mesilato (STI-571. Si attendono i risultati a lungo termine di due grandi studi randomizzati. mentre. Così si raccomanda attualmente. con tassi di risposta < del 5%. i dati preliminari di questi studi non sembrerebbero suggerire una sostanziale differenza tra i due livelli di dose ( Verweij 2003. La Chemioterapia impiegata solitamente nei sarcomi dei tessuti molli è del tutto inattiva sui GIST. Nello studio americano. Non si sa se l'Imatinib mesilato possa guarire la malattia avanzata. Un tasso di risposte obbiettive maggiore del 50% è stato riportato in entrambi gli studi. La scelta era motivata dall'evidenza di risposta a dosi più elevate del farmaco in pazienti che non avevano risposto a dosi inferiori. In caso di non responsività o resistenza acquisita. sempre con un livello di evidenza di tipo R. considerando che gli studi non controllati sopra menzionati hanno ottenuto risultati decisamente migliori rispetto ad ogni tipo di chemioterapia ( Plaat 2000) o altro trattamento. van Oosterom 2001. Benjamin 2003). ipermotilità intestinale. o Gleevec. Attualmente l'Imatinib mesilato è la migliore terapia disponibile nei GIST in fase avanzata. L'attività di Imatinib mesilato venne dimostrata in studi preclinici (Heinrich 2000). è attualmente giustificato un tentativo di aumento della dose. e di circa il 50% nei pazienti con il gene "wild type". L'utilizzo di questa nuova terapie è attualmente sperimentale.

torna all'indice 7. La capacità di ridurre il rischio di successive emorragie andrebbe confrontata con il rischio di complicanze immediate dovute allintervento e con lo svantaggio di ritardare l'nizio del trattamento medico. Durante l'assunzione cronica di Imatinib per la leucemia mieloide cronica è stata descritta la comparsa di ginecomastia (Gambacorti-Passerini) in rapporto con una riduzione del livello di testosterone ematico ed a volte nei pazienti maschi sono state riportate alterazioni della funzione sessuale.1 Sequele tardive della terapia 7. specie in soggetti Giuseppe Siracusa 46 .tossicità epatica. per emorragie causate dalla rapida risposta all'Imatinib. deve essere ancora valutato in studi prospettici. Infine. da effettuare prima dell'inizio della terapia con Imatinib mesilato. più frequentemente. ma non solo. il cui scopo è l'asportazione di un grosso residuo. Così. La condotta terapeutica nella leucemia mieloide cronica è stata recentemente sottoposta a revisione ( Deininger 2003). che talvolta possono compromettere la corretta somministrazione della terapia. dovuti a rapida risposta delle lesioni tumorali. ma naturalmente potrebbero non esservi ancora dati sufficienti sull'argomento. Al contrario. a volte tali da comportare seri rischi per il paziente (ad es. sebbene siano segnalate riprese di malattia a lunga distanza. SEQUELE TARDIVE 7. Allo stesso modo.2. l'impiego di una chirurgia profilattica su grosse lesioni a notevole rischio di sanguinare. FOLLOW-UP 8.2 Terapia medica Non sono attualmente noti effetti collaterali tardivi specifici dell'Imatinib mesilato. esse dovrebbero alternarsi con l'ecografia. A volte può invece essere necessaria una chirurgia d'urgenza. un aspetto similcistico della lesione è indicativo di risposta tumorale anche in presenza di un certo aumento del volume. Se possibile. Per questo motivo. La gastrectomia totale può essere necessaria nei GIST dello stomaco. 7.1 Principi e obiettivi 8. la valutazione della risposta con la TC o la RM può essere in alcuni casi resa difficile dai sanguinamenti intralesionali. Queste modificazioni tumorali studiate in pazienti successivamente sottoposti a chirurgia. La risposta tumorale può essere notevolmente rapida anche dal punto di vista molecolare e questo può essere evidenziato dalla PET.2 Chirurgia In caso vi si debba ricorrere.1. i pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati per rilevare emorragie occulte nelle fasi precoci del trattamento. sono risultate dovute a degenerazione mixo-ialina.1. oppure. all'inizio del trattamento. In casi eccezionali potrebbe essere necessario un intervento chirurgico. specie. 6.1 Chirurgia Le complicanze tardive della chirurgia dei GIST sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli della chirurgia dei tumori gastrointestinali. possono verificarsi episodi di sanguinamento importanti. il 95% delle recidive coinvolge selettivamente uno o più delle tipiche sedi di ripresa di questa patologia: peritoneo e fegato. torna all'indice 8. che può negativizzarsi molto precocemente. La TC o la RM dell'addome sono quindi gli esami di scelta per rilevare le più frequenti recidive da GIST. una chirurgia di debulking in un paziente non responsivo all'Imatinib dovrebbe avere un significato palliativo. da alterazioni delle caratteristiche densitometriche del tumore in assenza di riduzione del volume lesionale per lunghi periodi o addirittura con momentanei incrementi volumetrici. con una presenza di cellule tumorali residue variabile da poche sparse figure apoptotiche a cellule apparentemente ancora vitali ( Hohenberger 2003).1.1 Malattia localizzata Circa l'80% delle recidive da GIST si verificano entro 2 anni dalla chirurgia per malattia locale. all'inizio del trattamento. la chirurgia della malattia residua dopo terapia medica con Imatinib dovrebbe essere considerata come una chirurgia di debulking. In meno del 5% dei pazienti. emorragie gastroenteriche ed anemizzazione improvvisa). Inoltre. A volte non è possibile effettuare una chirurgia con conservazione dello sfintere nei relativamente infrequenti GIST rettali.

2. poi annualmente.1 Malattia localizzata Viene raccomandato. se necessario. almeno per i primi anni e specialmente nei pazienti ad alto rischio. Un protocollo ragionevole potrebbe includere una TC o RM addominale ogni 3 mesi per 2 anni. Successivamente gli intervalli possono allungarsi. deterioramento del performance status. tutti i pazienti con GIST attualmente in terapia con Imatinib meritano un controllo stretto sia per l'efficacia che per la tossicità del trattamento.1. con un livello di evidenza di tipo R. in mancanza di dati ulteriori.2. I pazienti a basso rischio possono essere sottoposti ad un follow-up un po' meno intenso. La disponibilità di una terapia a bersaglio molecolare nei GIST rende importante la diagnosi di recidiva che. 8. Sembra quindi opportuno monitorare accuratamente i pazienti ad alto rischio specie per quanto riguarda le recidive addominali. può essere trattata in modo appropriato con Imatinib mesilato per via orale. poi ogni 4 mesi per 1 anno. con un livello di evidenza di tipo R. dalle dimensioni. almeno per i primi anni dopo la chirurgia. un regolare follow-up con TC o RM. 8.magri. torna all'indice Giuseppe Siracusa 47 .2 malattia disseminata Si raccomanda. ad intervalli frequenti. ma in realtà non sappiamo ancora bene come classificare queste due categorie. possibilmente alternate con Ecografia nei pazienti magri. insieme all'assenza di dati relativi al suo impatto a medio-lungo termine. il problema è che la recidiva può crescere così rapidamente in alcuni pazienti da creare difficoltà all'inizio del trattamento (dovute a ostruzione addominale od urinaria.2 Protocolli suggeriti 8. ecc.). sebbene sia consigliabile un controllo a lungo termine. rendono praticamente impossibile definire principi per il follow up nella malattia avanzata. e addirittura l'intervallo di tempo a rischio di recidiva per il cosiddetto gruppo a basso rischio potrebbe essere maggiore. Quindi. Il rischio di recidiva è essenzialmente predetto dalla conta mitotica. and dalla sede di originesite of origin.2 Malattia disseminata I sorprendenti risultati a breve termine della terapia a bersaglio molecolare. le strategie di follow-up dopo chirurgia per malattia localizzata meriterebbero probabilmente di essere così frequenti da non perdere alcun paziente potenzialmente candidato a terapia medica di salvataggio. possibilmente all'interno di studi clinici. Mentre non pare infatti che l'attività di Imatinib vari a seconda di quanto la malattia sia avanzata. che i pazienti in terapia con Imatinib siano strettamente monitorati. ma il follow-up dovrebbe essere protratto per diversi anni. Successivamente gli intervalli del follow up possono allungarsi. In effetti. poi ogni 6 mesi per ulteriori 2 anni. 8.

vivendo più a lungo. mentre la trasformazione in senso di carcinoma fibrolamellare è solo un’ipotesi. che quasi sempre si associa a cirrosi epatica.4:1. HMG sintomatici e sicuramente cresciuti rappresentano una indicazione chirurgica. L’iperplasia focale nodulare (FNH) è caratterizzata dall’iperplasia dei duttuli biliari con spessi setti fibrosi centrali. in associazione all’aumento della trasmissione di HBV e HCV. o seguire la formazione per 2-3 anni per assicurarsi che non si evolva. Un HMG peduncolato dovrebbe rappresentare una precisa indicazione chirurgica di fronte alla possibilità di torsione sul suo asse contro un minimo rischio. costituisce la quarta causa di morte per cancro. EPIDEMIOLOGIA: L’epatocarcinoma. anche se una rottura in fase di crescita non è mai stata dimostrata. ma non il DISIDA. presenti dal 7 all’8% della popolazione. Non presenta un particolare pericolo e molto raramente si presenta con una sintomatologia dolorosa. La mortalità è in aumento in molti Paesi. la RM e l’angiografia addominale (immagini a cotton wood. ma è necessario comunque confermare la diagnosi. Gli emangiomi epatici (HMG) sono formazioni benigne del fegato abbastanza comuni. quelle più comuni sono l’emangioma epatico (HMG). insieme all’alta tendenza al sanguinamento spontaneo. La presenza di elevati livelli recettoriali in popolazioni cellulari già alterate da un flusso vascolare anomalo potrebbe essere alla base dell’FNH. Il rischio emorragico è molto basso. I Paesi più colpiti sono quelli in cui si registra un più alto tasso di infezione cronica da HBV: Sud Est asiatico e Africa. La scintigrafia con addizionato DISIDA (acido secreto con la bile) permette di riconoscere il ristagno biliare dei tubuli iperplastici. e all’angiografia si appalesa l’ipervascolarizzazione. avrò maggiore rischio di sviluppare l’epatocarcinoma. l’iperplasia focale nodulare (FNH) e l’adenoma epatocellulare (HCA). Per escludere la malignità si ricorre alla fine needle aspiration. con un rapporto M:F di 2. Vi è una chiara prevalenza maschile. Giuseppe Siracusa 48 . L’adenoma epatocellulare (HCA) è raramente distinguibile da un HCC ben differenziato. del miglioramento delle tecniche diagnostiche e della terapia del PZ cirrotico che. l’HMG è facilmente riconoscibile all’ecografia. anche se i livelli sierici degli ormoni sono solitamente nella norma. la scintigrafia con blood pool (marcatura in vivo degli eritrociti). che è alla base anche dell’aumento della fosfatasi alcalina e della gammaglutamiltransferasi. albero innevato. La seconda malattia neoplastica del fegato più rappresentata è il colangiocarcinoma. L’evoluzione dell’HMG sarebbe verso l’involuzione in senso sclerotico della lesione. specie quando la lesione non ha l’aspetto tipico o è di maggiori dimensioni. L’alterazione è correlabile all’assunzione di estro-progestinici. non omogenea per presenza di foci emorragici e necrotici. Le forme diffuse non costituiscono indicazione al trapianto. costituisce una delle principali indicazioni alla chirurgia. L’involuzione maligna è esclusa e il rischio di falsa diagnosi è veramente basso ed evitabile con gli esami complementari all’ecografia. COLECISTI E VIE BILIARI TUMORI BENIGNI DEL FEGATO: Tra le lesioni benigne del fegato. cielo stellato). La citodiagnostica non fornisce ulteriori informazioni utili. Aspetto ecografico: Lesione iperecogena Regolarmente rotonda Ben circoscritta Omogenea Senza alone iperecogeno Con effetto mirror sul diaframma di rifrazione al versante polmonare del diaframma Esami di conferma sono la TC. Crescita in gravidanza o successiva a somministrazione di estrogeni costituiscono eccezioni.FEGATO. a meno di un’insufficienza epatica conseguente. Alla scintigrafia concentra irregolarmente il tracciante. per cui l’adenomatosi multipla può rappresentare un’indicazione ad una procedura di trapianto. l’epatocarcinoma è sicuramente il più frequente. TUMORI PRIMITIVI MALIGNI DEL FEGATO: tra i tumori epatici primitivi. Ciò. Quando di estensione di 3cm. Il dubbio diagnostico con HCC può persistere anche in seguito ad asportazione ed esame AP. All’US e alla TC appare come massa grossolanamente rotonda.

Nonostante le differenze di geni cellulari bersaglio dell’integrazione di WHV ed HBV. il 12 da HBV e il restante 16% ha una cirrosi dovuta ad altre cause. mediante down-regolazione della proteina p53. La proteina core dell'HCV può anche svolgere un importante ruolo biologico nella promozione del tumore. S/MARs sono state anche riportate in alcuni siti d’inserzione di HBV ed altri virus oncogeni. Numerosi studi hanno dimostrato HCV-RNA e specifiche proteine del virus C in cellule neoplastiche. Per esempio. sia perché induce cirrosi. specie alcolica. inducendo HCC in virtualmente il 100% di animali in 1-3 anni di infezione cronica. causando HCC nel topo maschio immunodeficiente. Il genotipo più coinvolto è l’1b. è possibile che alcuni meccanismi molecolari alla base dell’attivazione di geni cellulari siano condivisi dalle integrazioni di WHV ed HBV. steatosi. Ciò dimostra che l’infezione cronica da HBV o da HCV sia un fattore di rischio per l’epatocarcinoma. poiché il virus è privo di transcriptasi inversa. l’inserzione di DNA virale causa frequente attivazione di protooncogèni della famiglia myc. altre regioni del genoma HCV possono avere potenziale oncogenico. Giuseppe Siracusa 49 . tra cui HPV e MMLV. sia nei loci distali b3n e win. L'HCV può determinare HCC anche determinando un accumulo di radicali liberi nelle cellule epatiche. una proteasi troncata NS3 della regione non strutturale (cioè diverse dal core) trasforma i fibroblasti murini. HCC si associa a cirrosi nel 93% dei casi.In un PZ cirrotico (in seguito ad infezione cronica da HBV o HCV). inibendo la morte cellulare per apoptosi che è un importante meccanismo di difesa contro il tumore in genere. suggerendo l'esistenza nella proteina core di una sequenza capace di legarsi ai nuclei cellulari (35). faciliti infezione cronica e contribuisca alla patogenesi del tumore umano. con delezione carbossi-terminale a livello dei nuclei degli epatociti. FATTORI DI RISCHIO:  L’infezione da HCV è attualmente riconosciuta come il maggiore fattore di rischio per lo sviluppo di HCV in tutto il mondo. La localizzazione nucleare della proteina core potrebbe essere fondamentale per la biologia del virus ma contemporaneamente può anche avere funzioni transregolatrici sui geni cellulari e virali ed avere così un ruolo nella carcinogenesi. L’attivazione di N-myc2 può essere causata da integrazione WHV sia presso il gene. il rischio annuale di sviluppare HCC è dell’1-4%. sia perché attiva meccanismi diretti di oncogenesi. suggeriscono che l’integrazione di DNA di WHV e di HBV abbia un ruolo importante nella cancerogenesi epatica. In Italia il 72% dei cirrotici ha infezione cronica da HCV. E' dunque possibile che il core dell'HCV faciliti il danno immunomediato delle cellule epatiche attraendo la risposta immunitaria dell'ospite. La presenza di integrazioni clonali sia di WHV sia di HBV nella quasi totalità degli HCCs da soggetti con infezione cronica ed il fatto che l’inserzione di DNA nel genoma cellulare sia un evento di per sé mutagenico. Un'altra possibile azione favorente la carcinogenesi epatica da HCV è la capacità della proteina core di inibire l'apoptosi. il 20% svilupperà HCC entro 10aa. è altamente oncogenico nel suo ospite naturale Marmota monax. capaci di danneggiare il DNA cellulare. sono stati identificati in tali loci distali in vicinanza dei siti d’inserzione suggerendo che possano essere coinvolti nel meccanismo di attivazione “a distanza” di Nmyc2 causato dall’inserzione di WHV-DNA nei loci distali. La transfezione di cellule COS e Hep G2 con sequenze RNA che codificano per regioni strutturali dell'HCV. indebolendo così le attività cellulari che sopprimono il tumore. ma non sono mai state dimostrate sequenze di virus integrate nel DNA cellulare. Infatti diverse proteine del virus sono coinvolte nella regolazione della proliferazione delle cellule epatiche e la proliferazione degli epatociti è una tappa fondamentale della carcinogenesi. è stata dimostrata la possibilità di una mutagenesi inserzionale con transattivazione genica. Nell’80% dei restanti rari casi alla base vi è comunque una epatopatia cronica (epatite. Il virus dell’epatite B della marmotta (WHV). strettamente correlato all’HBV e utilizzato come modello di studio. Dei PZ con epatite cronica da HCV. e nell’HCC insorto su fegato non cirrotico il rapporto M:F è di 1:1. L’associazione HCC-cirrosi è meno stretta in PZ giovani. in forma di noduli epatici rilevabili mediante monitoraggio ecografico. L'esistenza di pazienti con infezione cronica HCV che hanno sviluppato tumore ancor prima di sviluppare cirrosi ed alcuni dati di infezione sperimentale suggeriscono che l'HCV può essere direttamente carcinogenetico attraverso meccanismi diretti sul DNA cellulare. in particolare N-myc2. elementi noti per il ruolo nell’organizzazione strutturale e nella regolazione dell’espressione di interi domini cromosomali. fibrosi) nel tessuto peritumorale. Infine. Elementi S/MAR (Scaffold/Matrix Attachment Region).  Per quanto riguarda HBV. Nel modello WHV/Marmota monax. In opportuni modelli sperimentali la proteina del core HCV può trasformare i fibroblasti embrionali murini in fenotipo neoplastico. determina l'accumulo di varianti HCV nella regione core. ma i meccanismi carcinogenetici dell'HCV sono ancora poco conosciuti. suggerendo un ruolo generale per l’integrazione virale presso le S/MARs nello sviluppo di tumori.

avendo nell’epatopatia di base l’eziologia. è da considerarsi una lesione multifocale ab inizio.5). Il raddoppio del volume tumorale avviene in un ampio range. L’HCC insorto in fegato cirrotico. solventi organici. DIAGNOSI: alfa-fetoproteina (AF): è una proteina fetale di sintesi umana. Nei casi non associati a cirrosi. pesticidi. nitrosamine. amine aromatiche.        Un altro meccanismo patogenetico di epatocarcinogenesi da HBV può essere un deficit dell’attività della glutatione-S transferasi. come lo è invece lo stadio di Child-Pugh. la componente plasmatica più rappresentata. durante il III trimestre. Nei rari casi in cui HCC insorga su fegato non cirrotico. cloruro di vinile. Per quanto riguarda l’alcol non è ancora chiaro se questo costituisca un fattore di rischio indipendente.  derivati dalla combustione del tabacco: benzopirene. hanno  indice istologico di proliferazione cellulare e si associano talvolta ad  livelli sierici di alfafetoproteina. ma un’attiva Giuseppe Siracusa 50 . comune in Africa e in Asia. che indica la compromissione funzionale del fegato. la diagnosi è quasi sempre tardiva. arsenico.  contaminanti ambientali di origine industriale: azocoloranti.  composti radioattivi Uso prolungato di contraccettivi orali Dosi elevati di steroidi a scopo anabolizzante STORIA NATURALE: si distinguono 2 forme cliniche: la neoplasia che si sviluppa in PZ a fegato sano e quella che si sviluppa in PZ con cirrosi. anche se ciò non è spesso rilevabile strumentalmente. Il reperto di nodulazioni di più piccole dimensioni in vicinanza depone per satellitosi spesso legata ad invasione vascolare portale. Di solito alla diagnosi si presenta in forma di massa unica di notevoli dimensioni. raramente muoiono per HCC. perché il soggetto non è sottoposto allo screening periodico cui vengono sottoposti i PZ cirrotici. che permette una diagnosi più precoce e uno studio più approfondito della storia naturale della neoplasia. L’HCC insorto in fegato non cirrotico è di norma originariamente unifocale e solo secondariamente nel suo sviluppo presenta multifocalità che più spesso ha le caratteristiche di una satellitosi. e la castrazione è infatti protettiva. importante è il ruolo di alcune tossine quali:  micotossine contaminanti i cibi (aflatossine). Nel feto rappresenta. Anche il fumo è un fattore di rischio importante (RR: 2. ma durante le ultime settimane di vita intrauterina la sua sintesi viene progressivamente sostituita con quella dell’albumina. L’HCC in PZ con cirrosi alcolica si sviluppa più tardivamente rispetto ai PZ con cirrosi virale. da 1 a 20 mesi. Non tutti i tipi di cirrosi evolvono in HCC con la stessa frequenza: l’emocromatosi più probabilmente conduce a morte per cirrosi. Nell’adulto l’AF non dovrebbe superare i 20ng/dl. e i PZ con cirrosi biliare primitiva o epatite cronica autoimmune con cirrosi. per cui il volume tumorale non è prognosticamente indicativo per la sopravvivenza. Il sesso maschile risulta un fattore di rischio di per sè. I tumori clinicamente più aggressivi non hanno una pseudocapsula fibrosa. La coinfezione HBV-HCV raddoppia l’incidenza annuale di HCC in PZ cirrotici.

Il reperto di valori superiori a 200ng/dl è quasi sempre legato alla presenza di HCC. traggono beneficio da uno screening più serrato. mentre la forma fibrolamellare è quasi esclusiva delle neoplasie non associate a cirrosi. Cirrotici con AF persistentemente alta. ogni 3 mesi. Il 33-60% dei tumori sfugge al controllo con la sola AF. conseguente a necrosi epatocellulare. L’intervallo di sorveglianza più vantaggioso è di 6 mesi. più frequente nei PZ con cirrosi). a neoplasie di tessuti germinali.rigenerazione epatica. Alcuni sottogruppi hanno un rischio maggiore di altri di sviluppare HCC: Portatori di HBsAg con malattia epatica. Il tipo istologico non ha comunque alcun riscontro sulla prognosi. È inoltre utile al riconoscimento di noduli satelliti e di fenomeni di trombosi vascolare sfuggiti nel pre-operatorio.  Ecografia: ha elevata sensibilità e discreta specificità. nelle quali in limite tumore-parenchima non è ben distinto. i portatori cronici di HBaAg e i PZ con rare malattie epatiche metaboliche..  TC:ha sensibilità pari all’ecografia. avendo un rischio maggiore. Microscopicamente si distinguono: Neoplasie trabecolari Pseudoghiandolari Compatte Sierose Fibrolamellari (giovani non cirrotici) Queste forme. SCREENING: I PZ cirrotici sono abitualmente sottoposti a programmi di sorveglianza ecografica e biochimica (AF) ogni 6 mesi. L’aspetto interno è spesso iperecogeno. in cui il rischio di HCC è più alto. Cirrotici da più eziologie. nonché alla termoablazione mediante radiofrequenza intraoperatoria. porfiria. I PZ con AF persistentemente elevata. può dare transitoriamente valori superiori a 200ng/dl. ma non può discriminare tra macronoduli rigenerativi ed HCC.  La RM con MdC paramagnetico ha un ruolo ancora da definire  La biopsia eco o TC guidata rimane il parametro di riferimento su cui confermare la diagnosi di HCC. a crescita sferica. L’ecogenicità interna di una massa può variare da caso in caso. forme di tipo infiltrativo. Invece. utile in quanto le modificazioni indotte dalla cirrosi sul parenchima epatico possono rendere difficile la palpazione del nodulo. deficit di alfa1antitripsina. ANATOMIA PATOLOGICA: macroscopicamente si riconoscono neoplasie di tipo espansivo. o. la forma trabecolare è quella più comune. Dal punto di vista istologico. I programmi con molte persone da valutare e relativamente basso rischio di tumore. L’identificazione mediante tecniche d’immagine di un piccolo epatocarcinoma può talvolta risultare difficoltosa per la presenza delle alterazioni della trama epatica legate alla cirrosi e per la possibilità di macronoduli rigenerativi. per cui nei casi dubbio è necessaria biopsia ecoguidata. in alcuni momenti istogenetici della cirrosi. Cirrotici con elevati indici di mitosi epatocitaria (alla biopsia). Le strategie di screening devono adattarsi alla situazione epidemiologica locale e alle risorse disponibili. La lesione neoplastica viene riconosciuta come lesione rotondeggiante con aspetto ecografico differente dal parenchima omogeneo che la circonda. di natura non neoplastica. oltre ai cirrotici. Giuseppe Siracusa 51 . L’ecografia permette di rilevare la presenza di fenomeni trombotici dovuti all’estensione intravascolare della lesione. I programmi di screening devono rivolgersi ad una popolazione con alcuni fattori di rischio. l’AF sierica sappresenta il test di screening più conveniente. il quale viene concentrato e trattenuto dal tessuto neoplastico. più raramente. seguita dalla multinodulare (43%. nello screening di PZ con cirrosi. Macroscopicamente la forma più diffusa è quella mononodulare (45%). che possono coesistere nella stessa neoplasia. quali emocromatosi. che comprende. delimitata da pseudocapsula. crrispondente al tempo medio di raddoppio del tumore. In caso di intervento chirurgico:  Ecografia intraoperatoria. e forme multinodulari. nelle quali la neoplasia è fin dall’inizio multifocale. ma sensibilità di poco superiore se si utilizza un MdC liposolubile. l’ecografia è il metodo più conveniente. non modificano la prognosi. misto o ipoecogeno e i segni di cirrosi orientano la diagnosi. poi da quella diffusa (9%) o massiva (3%).

l'etoposide. Tuttavia. Inoltre.6 settimane per il braccio con doxorubicina. la presenza di recettori nell’epatocita. Altri due studi hanno dimostrato che rispetto al placebo.  Chemioterapia sistemica: L'EC viene generalmente considerato una neoplasia chemio-resistente. l'interferone-alfa (IFN-α). 1998). ad oggi. la farmorubicina.. il tasso di risposta ai regimi chemioterapici con agenti singoli o con associazioni di farmaci è inferiore al 20-30% e spesso uguale a zero.5 settimane per il braccio di controllo a 10. al 5-FU sono stati aggiunti diversi farmaci quali il leucovorin. Pertanto. raddoppiando (3 mesi 6 mesi) la sopravvivenza media. La tossicità dose limitante della doxorubicina è principalmente cardiaca e midollare. è stato osservato un aumento della sopravvivenza da 7. e molto spesso si utilizzano iniezione percutanea intratumorale di etanolo o chemioembolizzazione intra-arteriosa. Terapia medica:  Ormonoterapia con Tamoxifene (antiestrogeno): il suo uso presuppone l’ormonodipendenza della proliferazione. i tassi di risposta risultano inferiori e le remissioni durevoli non molto frequenti. questi dati non sono stati confermati da una revisione sistematica di altri 5 studi randomizzati con la doxorubicina. i tassi di risposta globale bassi (≈10%) ed il breve tempo della sopravvivenza mediana (da 3 a 5 mesi) hanno scoraggiato l'ulteriore utilizzo del 5-FU come agente singolo. l'IFN-β. Secondo il CNR: l'utilizzo del tamoxifene ha dimostrato un'assenza di risposta obiettiva in uno studio di fase II. Ciò sembra essere dovuto alla sovraespressione del gene della multiple drug resistance (MDR) e del suo prodotto. la doxorubicina. In PZ con HCC avanzato. schemi e durate di trattamento utilizzati nei vari studi. la pirazoloacridina (PZA) ed il cisplatino. Riestra et al. Pertanto. Quando utilizzato in PZ in cui i trattamenti chirurgico e locoregionale non sono indicati aumenta la sopravvivenza a 1 anno dal 5% al 10% rispetto alla sola terapia di supporto. Sono state anche descritte alcune remissioni complete. Nonostante le diverse dosi. con durata di malattia stabile da 5 a 13 mesi ed un tempo di sopravvivenza mediana di 6 mesi dall'inizio della terapia (Engstrom et al. Tuttavia.TERAPIA: il trattamento del PZ con HCC è influenzato dal grado di malattia epatica associata e dalle dimensioni del tumore. l'ifosfamide. la risposta obiettiva è in genere parziale (>50% di regressione nel prodotto dei diametri del Giuseppe Siracusa 52 . che sono stati usati da soli o in varie combinazioni. L’associazione con la cirrosi limita fortemente l’approccio chirurgico tradizionale. la p-glicoproteina nell'HCC. La doxorubicina è il farmaco più ampiamente utilizzato sia come agente singolo che in combinazione. Inoltre. le remissioni di lunga durata ed il miglioramento in termini di sopravvivenza restano scarsi. l'amsacrina. Infatti. anche in pazienti ben selezionati. Uno studio prospettico condotto ad Hong Kong. Per entrambi. il mitoxantrone. Tra tutti questi farmaci. la doxorubicina (inibitore delle isomerasi – antraciclina) sembra essere l'agente singolo più attivo con un tasso di risposta del 25% ed un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto all'assenza di trattamento. 1990). il trattamento con la doxorubicina è controindicato nei pazienti con concomitante malattia cardiaca e ridotta riserva midollare. questo farmaco viene oggi considerato inefficace e dunque non indicato nel trattamento di questa neoplasia. Il sorafenib è un inibitore delle tirosinchinasi e costituisce l’unica terapia sistemica ritenuta efficace dell’HCC. da una revisione di 13 studi pubblicati in letteratura. gli analoghi della doxorubicina come la farmorubicina e gli antrachinoni come il mitoxantrone consentono di ottenere tassi di risposta attorno al 20%. in cui 60 pazienti sono stati randomizzati a ricevere o la doxorubicina o un trattamento palliativo. il tasso di risposta globale è risultato di circa il 20% con una sopravvivenza media di soli 4 mesi. dati che dimostrino la superiorità della combinazioni di farmaci rispetto al farmaco singolo. ma queste sono raramente di lunga durata. perché considerato il più attivo. Polichemioterapia: Nonostante il trattamento polichemioterapico abbia dimostrato un più alto tasso di risposta. Pertanto. con la maggior parte dei regimi mono e polichemioterapici. La maggior parte dei regimi polichemioterapici utilizzati comprendono la combinazione di doxorubicina e cisplatino e non esistono. la sopravvivenza mediana e il tempo prima della progressione radiologica sono stati di 3 mesi superiori nei PZ trattati con SOrafenib rispetto a quelli trattati con placebo. il dosaggio delle antracicline (doxorubicina e farmorubicina) dovrebbe essere ridotto in presenza di una precaria funzionalità epatica (bilirubina totale superiore di due volte i valori normali). nel trattamento di questa neoplasia. Dati gli scarsi effetti collaterali viene ampiamente utilizzato nella patologia non trattabile. In tempi successivi. il tamoxifene non prolunga la sopravvivenza dei pazienti con cirrosi ed EC avanzato (CLIP 1998. cioè la segmentectomia o la subsegmentectomia. un’attività specifica su fattori di crescita non mediata dal recettore per gli estrogeni.  Monochemioterapia : L'antimetabolita 5-fluorouracile (5-FU) è stato il primo agente chemioterapico ad essere utilizzato nel trattamento dell'EC.

Capecitabina : La capecitabina. ma senza amifostine hanno ottenuto una risposta parziale nel 25% ed una stazionarietà di malattia nel 58% dei casi. La Giuseppe Siracusa 53 . con la stessa combinazione . 2000).. interferone ricombinante-α 2b. Gli autori di questa revisione hanno. 1999. una leucopenia di grado 3 o maggiore è stata riscontrata nel 34% dei pazienti ed una trombocitopenia nel 22%. hanno riportato una buona risposta clinica e di laboratorio in 6 dei 7 pazienti con HCC che avevano già splenomegalia e varici esofagee (Capizzi et al.. anche per i pazienti ben selezionati. per quanto basso.05 e =. in farmaco attivo 5-FU. specialmente in quelli con titolo sierico HBV più elevato. Pertanto.. doxorubicina (A) e 5-fluorouracile (5-FU) (F)]. ha riportato la risoluzione di una metastasi polmonare ed una risposta maggiore nel tumore locale.. In quest'ultimo caso. La timidina fosforilasi (dThdPase) è l'enzima che metabolizza la doxifluridina (5'-deoxi-5-fluorouridina). è probabile che il tasso di risposta alla maggior parte dei trattamenti con farmaci singoli o con combinazioni di farmaci. P=. 2001). In definitiva. Tra i fattori prognostici è stato segnalato che l'assenza di trombosi venosa della vena porta ed un'età inferiore a 60 anni sarebbero entrambi predittori di risposta del tumore. dunque. Inoltre.  tumore) e la durata della remissione è breve.01. rispettivamente). L'impatto sulla sopravvivenza del regime PIAF è ancora sconosciuto. Inoltre. mentre la diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è un enzima che catabolizza il 5-FU in molecole inattive. Questi risultati suggeriscono che l'associazione di farmaci comprendente il cisplatino HIA in infusione ed IFN-α sistemico può essere utilizzato come trattamento palliativo in pazienti affetti da epatocarcinoma che presentano un coinvolgimento vascolare o metastasi extraepatiche (Chung et al. Ciononostante. utilizzando una combinazione di gemcitabina. che ha utilizzato la stessa combinazione di farmaci lievemente modificata. La risposta maggiore dopo la combinazione PIAF [cisplatino (P). Nonostante questa nuova combinazione sia risultata efficace in pazienti selezionati.. In una revisione della letteratura di studi controllati e randomizzati. Infatti. Tuttavia. un case report ed uno studio di fase II nel 1999 hanno descritto una remissione patologica completa dopo trattamento con due combinazioni simili. Altri autori. questo regime è considerato abbastanza tossico. è un profarmaco sviluppato per convertirsi metabolicamente in 5-FU all'interno delle cellule del tumore. la scarsa chemiosensibilità dell'HCC è dimostrata dal fatto che. 2000). il gruppo II cisplatino HIA ed il gruppo III soltanto una terapia di supporto. hanno riportato risposte di scarso rilievo e di breve durata. Il tempo di sopravvivenza mediana del gruppo I (19 settimane) era significativamente più lungo di quello del gruppo II (11 settimane) o del gruppo III (5 settimane) (P=.05). una fluoropirimidina orale. la chemioterapia sistemica non dovrebbe essere raccomandata come terapia standard per l'HCC al di fuori di studi controllati. Lo studio di fase II. interferone a -2b ricombinante (rIFNa -2b) (I). ma la differenza tra i due trattamenti si riduceva drasticamente a due anni. inefficace. ha riportato una risposta obiettiva del 26% (tutte le risposte erano parziali) ed una durata mediana della sopravvivenza di 8. P=. costituite da cisplatino. sei studi che prevedevano la doxorubicina contro regimi non contenenti doxorubicina hanno dimostrato l'esistenza di un tasso di sopravvivenza ad un anno più alto per i regimi contenenti la doxorubicina. 2000). il tasso di risposta obiettivo atteso per i vari regimi di mono o polichemioterapia. l'utilizzo della chemioterapia di associazione per l'epatocarcinoma inoperabile non è ancora raccomandato al di fuori di studi clinici. Tuttavia. dunque. doxorubicina e 5-FU (Patt et al. rispettivamente). condotto su 50 pazienti con HCC inoperabile. La maggior parte degli studi con farmaci singoli o associazioni nel trattamento sistemico dell'HCC. caratteristica comune di questi studi è stata l'assenza di remissioni complete. Capizzi et al.9 mesi (Patt et al. Questo regime. concluso che la terapia sistemica nel trattamento dell'EC risulta. Infine. In uno studio recente su tre gruppi di pazienti. amifostine e cisplatino. antiangiogenica ed antitumorale ed è stato dimostrato che è in grado di ridurre l'incidenza dell'HCC nei pazienti con pregressa epatite virale. possa avere ugualmente un impatto significativo sulla sopravvivenza dei pazienti responsivi. denominato PIAF. in generale. si sono verificate due morti per sepsi neutropenica tra 50 pazienti trattati con regime PIAF. anche in pazienti con buon performance status e buona funzionalità del fegato (bilirubina totale inferiore di due volte i limiti superiori). risulta approssimativamente del 15%-20%. il paziente è stato successivamente operato per rimuovere la lesione residua al fegato ed è stata dimostrata istologicamente una remissione patologica completa. Il tasso di sopravvivenza ad 1 anno del gruppo I (27%) era più alto di quello del gruppo II (9%) o del gruppo III (0%. un metabolita intermedio della capecitabina. Leung et al. Interferone ed associazioni con interferone: L'interferone-α ha un'attività antivirale. in cui il gruppo I riceveva un'associazione di cisplatino intrarterioso (HIA) ed IFN-α sistemico. il tasso di risposta parziale del gruppo I è risultato più alto di quello del gruppo II (33% versus 14%. nessun beneficio derivante dalla chemioterapia sembra essere probabile.01.05 e P=.

ed il trattamento è stato ripetuto ogni 35 giorni.   sensibilità dei tumori alla fluoropirimidina si correla coi livelli di questi enzimi presenti nelle cellule neoplastiche (Mori et al. Kin et al. Il 16% dei pazienti ha risposto alla terapia. potenzialmente correlabile ai livelli aumentati del siero di VEGF e bFGF che sono stati anche associati ad una prognosi peggiore in alcuni studi. in pazienti con HCC o carcinoma alla cistifellea. la capecitabina mostra una certa attività.. Octreotide L'octreotide è un analogo della somatostatina con attività antimitotica verso una varietà di tumori neuroendocrini. un 5% di risposte minori ed un 45% di malattia stabile. da 4% al 23%) in 31 pazienti con EC. Tre pazienti hanno presentato malattia stabile durata dai 17 ai 22 mesi dall'inizio di questa terapia e non sono state osservate risposte complete o parziali. Inoltre. con un tasso di sopravvivenza ad 1 anno del 67%. le associazioni di questi agenti antiangiogenici con i trattamenti convenzionali antineoplastici. (1999) hanno testato il farmaco in 16 pazienti con EC avanzato. dell'Università del Texas al M. Nei topi.. inoperabile. con il livello dell'AFP. (2000) hanno condotto uno studio di fase II sulla talidomide nei pazienti con HCC.. La degradazione del 5-FU in metaboliti inattivi viene inibita dall'uracile. 2000). (1999) hanno studiato campioni di tessuto di 59 casi di HCC ed hanno trovato Giuseppe Siracusa 54 . 2000). anche dai pazienti con cirrosi.3 mesi. 1997). la frequenza di apoptosi nelle cellule di HCC nei topi trattati con TNP-470 era più elevata di quella del gruppo di controllo.. 1997. compresi il fattore-α della necrosi del tumore ed il fattore angiogenico VEGF (Eisen et al. da 21% al 79%) in 16 pazienti con colangiocarcinoma ed un tasso di risposta del 50% (95% C. Eisen et al. 2000).I. Gli studiosi hanno quindi concluso che l'espressione di VEGF può caratterizzare la progressione verso una maggiore proliferazione nell'epatocarcinogenesi. Il tegafur viene convertito in 5-FU dai microsomi del fegato. Chow et al. gli HCC trattati con TNP-470 erano più piccoli e meno frequenti rispetto a quelli dei topi non trattati.. 2000) hanno recentemente studiato 55 pazienti con carcinoma epatobiliare inoperabile trattati con capecitabina orale alla dose di 2. in maniera significativa. con un più alto indice proliferativo ed una evidenza ultrasonografica della trombosi della vena porta. Reubi et al. Un'analisi aggiornata dei dati indica un tasso di risposta del 13% (95% C. inibendo l'angiogenesi e suggeriscono che il TNP-470 possa avere un ruolo terapeutico nell'HCC in un futuro non lontano.. La talidomide è un agente antiangiogenico ed immunomodulatore che inibisce il processo di codificazione delle molecole peptidiche codificato dall'mRNA. 1994. l'espressione di VEGF non è stato correlato con il profilo biochimico del fegato. fino a quando studi ulteriori non avranno dimostrato l'effettiva attività di questo farmaco nel trattamento dell'EC se ne sconsiglia l'utilizzo. 1996. un tasso di risposta del 6% (95% C. (1997) hanno mostrato che l'espressione di VEGF è correlato. Anche la vascolarità del tumore nei topi trattati con TNP-470 era significativamente più bassa di quella dei topi non trattati. (2000) hanno recentemente valutato gli effetti degli inibitori dell'angiogenesi come il TNP-470 nell'HCC. Il blocco della neovascolarizzazione dell'HCC è stato utilizzato come target terapeutico in alcuni studi sperimentali (Diaz-Flores et al. Pertanto. Tuttavia. Ahmed et al. Pazdur. UFT (tegafur + uracile): L'UFT è una combinazione del profarmaco 5-FU (tegafur) e l'uracile in un rapporto molare di 1:4. L'UFT ed il leucovorin sono stati somministrati quotidianamente in tre dosi al giorno per 28 giorni. il trattamento è stato generalmente ben tollerato.000 mg/m² somministrata in due dosi quotidianamente per 14 giorni. Dunque. Patt et al. Il tempo medio alla progressione è stato di 6. La tossicità più comune è sembrata essere la sonnolenza. col sesso del paziente o con lo stadio clinico della cirrosi. Inoltre. La stabilità della malattia era associata ad un incremento dell'AFP e ad una sopravvivenza più lunga anche tra i pazienti la cui malattia successivamente progrediva. consentendo più alti livelli del composto attivo all'interno delle cellule tumorali. Recentemente. la radioterapia. 2000). L'HCC è caratterizzato da un'angiogenesi patologica considerevole.I. Dopo che è stata dimostrata l'attività dell'UFT in altre patologie maligne gastrointestinali in studi di fase I (Pazdur. Anderson Cancer Center (Lozano et al. I risultati preliminari indicano un tasso di risposta parziale pari al 5%. come dimostrato in altre neoplasie. Sviluppi futuri: gli agenti anti-angiogenici Il fattore di crescita endoteliale (VEGF) ed il fattore di crescita fibroblastico basale (bFGF) sono i mitogeni più specifici e potenti delle cellule endoteliali. ma sono necessari ulteriori studi per meglio valutare la capecitabina da sola o in associazione nel trattamento dell'EC associato alla cirrosi epatica. Questi risultati indicano che il TNP-470 sopprime la progressione dell'HCC nei topi.. Lozano et al.D. col grado istologico.. Mani et al.I. l'immunoterpia o la chirurgia potrebbero indurre dei benefici. da 21% al 79%) in 8 pazienti affetti da cancro alla cistifellea. Sebbene il 37% dei pazienti presentasse come effetto collaterale la hand-foot syndrome (eritrodisestesia palmo-plantare). come la chemioterapia. Gli autori hanno concluso che la talidomide può essere presa in considerazione in combinazione con altri farmaci anche nel trattamento di pazienti con cirrosi epatica grave (Patt et al.

trombosi potale. causando un effetto necrotico per disidratazione cellulare e denaturazione proteica. Controindicazioni alla PEI: Importanti alterazioni della coagulazione Tumori superficiali  Ipertermia interstiziale (RITA – Radiofrequancy Interstizial Thermal Ablation o RFTA . con diametro inferiore ai 3cm e a sede intraparenchimale. Subentra successivamente fibrosi cellulare e trombosi dei piccoli vasi che favorisce l’effetto necrotizzante. mentre la morbilità è assai bassa.002) ed un migliore tasso di sopravvivenza globale di 6 e 12 mesi (75% versus 37% e 56% versus 13%. e la PEI può essere eventualmente ripetuta su nuove lesioni rinvenibili al follow up. L’etanolo diffonde agevolmente attraverso le membrane fosfolipidiche cellulari. child pugh B. (1998) hanno confrontato gli effetti dell'octreotide subcutaneo (250 μg due volte al giorno) verso nessun trattamento.. Il razionale relativamente all’uso della PEI si basa su alcuni punti: HCC è un tumore multicentrico. L’ago viene indovato nella parte più profonda del tumore e gradualmente ritirato man mano che viene iniettato l’alcol. Una diminuzione dei livelli dell'AFP a 6 mesi era anche associata al trattamento con l'octreotide (Kouroumalis et al. Uno studio in Honk-Kong non ha invece confermato l'efficacia di octeotride a lungo rilascio sulla sopravvivenza dei pazienti con EC (Yuen et al. Indicazioni alla PEI: Lesioni unifocali e capsulate. pregresse emorragie digestive. Terapie locoregionali:  Alcolizzazione percutanea (PEI – Percutaneous Ethanol Injection): l’obiettivo di necrotizzare un focolaio di HCC viene perseguito mediante iniezione intratumorale di alcol etilico al 95%.RadioFrequancy Thermal Ablation): Giuseppe Siracusa 55 . Possibili complicanze della PEI: Dolore (reflusso di alcol in peritoneo) Febbre Intossicazione alcolica Trombosi portale Versamento pleurico Pneumotorace Embolia Ascesso epatico Insemenzamento neoplastico Emoperitoneo Colangite Infarto epatico Shock. ma con fattori prognostici sfavorevoli: età avanzata. rispettivamente). e necrosi nel 90% dei casi restanti. PZ non candidati al trapianto (OLT) PZ non resecabili PZ resecabili. mediante guida ecografica. facilmente riconoscibili all’ecografia. Kouroumalis et al. La procedura viene eseguita senza anestesia locale e per ottenere una necosi completa sono solitamente necessarie più sessioni. I pazienti trattati avevano una sopravvivenza mediana più lunga (13 mesi versus 4 mesi. Nei tumori fino a 4-5cm si è osservata necrosi completa nel 73-75% dei casi. sede difficile. Il costo è contenuto La procedura è semplice La sopravvivenza è sovrapponibile a quella della chirurgia. In uno studio randomizzato su 58 pazienti con EC avanzato. segmentectomia non effettuabile. multinodularità. può essere eseguita con metodica tradizionale (multiple session) o in un’unica sessione (one shot) in anestesia generale. La sopravvivenza a 3 anni dei PZ con HCC multiplo trattati con Pei è sovrapponibile a quella dei PZ trattati con TACE. 1998). 2002).che il 41% esprimeva i recettori della somatostatina e che questi mostravano un'elevata affinità con la somatostatina e l'octreotide. P=0. Non comporta la perdita di tessuto non neoplastico La mortalità dovuta alla procedura è praticamente inesistente.

determinando urti molecolari da cui si genera calore a causa dell’attrito. e in assenza di trombosi dei rami portali principali. nonché calo della piastrinemia. dato che questa ha maggiori indicazioni essendo le forme multifocali di HCC le più comuni. prima dell’iniezione. con l’effetto ischemico determinato dall’embolizzazione arteriosa.oppure limitato a un singolo segmento o subsegmento epatico. Conseguenze dell’RFTA sono la comparsa di una sintomatologia dolorosa iperpiressia nelle ore successive al trattamento. È suddiviso in due tempi: prima si inietta il l’emulsione lipidolchemiotarapico (TACI – transcatheter chemo-infusion). all’assenza del sistema linfatico a livello della neoplasia. Attualmente si utilizza come antiblastico l’apirubicina e come agente embolizzante particelle di gelatina. Si basa sulla combinazione dell’azione antineoplastica di un chemioterapico. che ha la caratteristica di venire ritenuto selettivamente e per lungo tempo al’interno delle nodularità neoplastiche.000 La vicinanza della lesione alla via biliare o alla colecisti rappresenta una controindicazione. del flusso. L’ago-elettrodo è isolato da materiale plastico eccetto gli ultimi cm. Indicazioni: Rischio chirurgico elevato Rifiuto dell’intervento Recidiva dopo chirurgia Epatocarcinoma singolo di diametro >3cm ma < a 4cm. Per la presenza di setti fibrosi. il lipidol. e successivamente. Aghi dalla cui punta fuoriescono 4 uncini sono utili ad una più costante somministrazione di energia al nodulo. si procede alla tromboembolizzazione arteriosa con sostanze embolizzanti. a differenza del parenchima epatico. che può diffondere il calore. Il trattamento è effettuato in anestesia locale. Tale effetto ischemico ha una certa selettività per la neoplasia perché questa. al loro interno.iniettando farmaco e agente embolizzante in corrispondenza del ramo dell’arteria epatica corrispondente . sino all’arresto della colonna ematica con dimostrazione angiografica dell’assenza di perfusione degli stessi (TAE – Transcatheter arterior embolization). Altre controindicazioni sono l’insufficienza epatica. circoscrivendo la necrosi (effetto forno). attraverso lo stesso catetere. Più frequentemente si ricorre alla convenzionale estensione a tutto il parenchima. ha di solito un apporto ematico di tipo esclusivamente arterioso. iniettato direttamente nell’arteria epatica. In ogni caso la tecnica è possibile solo se il coinvolgimento epatico non supera il 40% del volume dell’organo.  degli indici di epatocitolici e della bilirubinemia. a sede intraparenchimale PZ con cirrosi Child Pugh A e selezionati casi di cirrosi Child Pugh B Assenza di trombosi portale e/o diffusione intraepatica Attività protrombinica >50% Piastrine >70. viene emulsionata con un MdC. tuttavia. dai quali vengono emanate onde elettromagnetiche prodotte da un generatore. Complicanze possibili: Raccolte addominali Emoperitoneo Versamento pleurico Embolia Perforazione accidentale dei visceri Chemioembolizzazione arteriosa transcatetere (TACI – transcatheter chemo-infusion): rappresenta la terapia locoregionale intra-arteriosa più frequentemente utilizzata nel trattamento dell’HCC. così come la vicinanza a un vaso. La tecnica può essere estesa a tutto il parenchima epatico o ad un intero lobo . per via percutanea ecoguidata. perseguita utilizzando sia le onde a radiofrequenza. L’epirubicina. con conseguente necrosi coagulativa. da cui l’ulteriore vantaggio di rendere l’HCC meglio individuabile alla TC. L’emissione di radiofrequenze dall’ago-elettrodo genera all’interno del tessuto un campo elettrico alternato all’interno del quale le molecole di acqua vengono polarizzate alternativamente nelle 2 posizioni opposte. Per spiegare l’incapacità dell’HCC di eliminare il lipidol si fa appello all’inefficace attività delle cellule di Kupffer. incannulando l’arteria femorale con tecnica di Seldinger ed eseguendo arteriografia diagnostica. Chiude il circuito una piastra dispersiva posta sulla cute. la diffusione di calore può essere impedita in alcuni nidi. all’aumentata permeabilità dei neovasi tumorali e al rallentamento. dotato di pseudocapsula. che le microonde o il laser. attraverso cateterismo superselettivo della diramazione arteriosa afferente alla neoplasia. La presenza attorno al nodulo di fibrosi indotta dalla cirrosi esplica un’azione isolante che concentra il calore all’interno del nodulo. Giuseppe Siracusa 56 .

Anche nelle grosse lesioni la tecnica difficilmente riesce a eradicare completamente l’intero volume tumorale. riducendo così le ripercussioni sulla funzionalità epatica.6% e 47. dal polmone. ma un aumento del tessuto epatico istologicamente organizzato. La chemioembolizzazione segmentaria o subsegmentaria permetterebbe sia di incrementare l’efficacia terapeutica della procedura. ma la maggior parte dei PZ recidiva con un interessamento multiorgano. che di risparmiare quanto più possibile in parenchima circostante. VII. per la ridotta capacità rigenerativa del fegato e per l’alterazione della sua riserva funzionale. Questo perché il tumore tende a diffondere entro i rami portali dando delle trombosi neoplastiche che interessano dapprima i peduncoli segmentari intraepatici. tra cui il test alla lidocaina. che può comunque essere pericoloso se non si è valutata prima la funzionalità epatica del PZ. La sede della recidiva è rappresentata dal fegato trapiantato. Conoscere la segmentazione epatica è quindi fondamentale per la chirurgia epatica: Emifefato SN: I. IV segmento Emifegato DX: V. pur garantendo una maggiore prognosi rispetto ai trattamenti locoregionali. N&E e iperpiressia. grazie alla concentrazione più elevata di farmaco che viene raggiunta. Un importante progresso nelle resezioni su fegato cirrotico è stato segnato dall’ecografia intraoperatoria che permette di individuare il tumore. perché in questi casi le porzioni extracapsulari della neoplasia ricevono un apporto ematico anche dalla vena Porta. dall’osso. ma macroscopicamente differente. Terapia chirurgica: La resezione epatica rappresenta la migliore opzione terapeutica per gli epatocarcinomi insorti su fegato non cirrotico. ed è migliore nei PZ sottoposti a segmentectomie piuttosto che a semplici enucleazioni. II. VI. Secondo i criteri di Barcellona.4%.4%. possono essere sottoposti a chirurgia curativa i PZ con un massimo di 3 noduli di diametro massimo 3 cm e con cirrosi in Child Pugh A. con  degli indici di epatocitolisi. Restano una complicazione alla chirurgia la presenza di metastasi extraepatiche e/o la diffusione intraepatica a noduli multipli. La recidiva neoplastica è più frequente nei primi 2 anni dall’intervento e si manifesta in media dopo circa 8 mesi. VIII segmento La ricrescita del fegato dopo asportazione di uno o più segmenti non ripropone l’anatomia macroscopica classica.l’ipertensione portale e la presenza di derivazione bilio-digestiva. Inoltre si manifestano dolore. Dopo chemioembolizzazione si verifica spesso un peggioramento transitorio della funzione epatica. La sopravvivenza globale dopo trapianto insorto su cirrosi è del 40% circa a 5aa dall’intervento e il rispetto dei criteri di selezione di Milano permette di portare la sopravvivenza post-trapianto a valori analoghi a quelli dei PZ trapiantati per la sola cirrosi. In seguito a chirurgia. e di evidenziare i rapporti con i peduncoli vascolari intraepatici consentendo in tal modo di eseguire una chirurgia segmentaria corretta. Trapianto ortopico di fegato (OLT): indicazioni: HCC primitivo non resecabile su epatopatie croniche e cirrosi Noduli neoplastici singoli fino a 5cm di diametro Noduli neoplastici multipli. Giuseppe Siracusa 57 . la sopravvivenza a 1. 72. III. Inoltre. 3 e 5 anni è del 92. non capsulati o con capsula invasa. La chemioembolizzazione non è indicata nei piccoli noduli ben differenziati. La sopravvivenza dei PA trattati maggiore di quella dei PZ non trattati. Nei PZ più giovani l’alto rischio di recidiva deve far propendere verso il trapianto. L’intervento resettivo. L’associazione TACE-PEI sembra garantire risultati migliori rispetto alle 2 tecniche separatamente. fino a 3 noduli con non più di 3 cm di diametro Assenza di malattia extraepatica Assenza di adenopatie metastatiche e/o trombosi portale neoplastica e/o di invasione tumorale dei tronchi venosi sovraepatici o della vena cava. e in buono stato nutrizionale. malessere generale. La cirrosi associata a HCC costituisce importante limite alla chirurgia resettiva. Assicura una completa necrosi del nodulo tumorale in circa 1/3 dei casi al primo trattamento. è indicato nei PZ cirrotici con buona riserva funzionale che non hanno mai avuto episodi di scompenso ascitico. per lo più non palpabile all’interno del parenchima cirrotico. e dipende da fattori legati alla gravità del quadro cirrotico concomitante e dalle caratteristiche della neoplasia. per la valutazione quantitativa della funzionalità epatica preoperatoria sono stati messi a punto alcuni test.

Nell’85% dei casi viene diagnosticata solo in fase avanzaata. Anche la colecisti a porcellana si associa a un rischio più elevato di neoplaisa. Anatomia patologica: la maggior parte dei tumori della colecisti sono adenocarcinomi (80-90%). i linfomi e i leiomiosarcomi. Microscopicamente gli adenocarcinomi sono tumori mucosecernenti. Successivamente verranno interessati quelli retropancreatici superiori. con pareti calcifiche evidenti all’Rx addome diretto. differenziati nel 905 dei casi. che appare pertanto diffusamente ispessita e indurita. Diagnosi strumentale: ecotomografia e angioTC addominale possono evidenziare un ispessimento irregolare della parete colecistica. Più raramente il tumore è diagnosticato accidentalmente all’esame istologico di PZ colecistectomizzati per calcolosi.5-1%. L’associazione con la litiasi potrebbe essere spiegata dalle lesioni parietali che si osservano nelle colecistiti croniche. senza cono d’ombra posteriore. e in questi casi la sopravvivenza è dell’80-100%. Eccezionali sono i melanomi. Il tumore si associa nella quasi totalità dei casi a colelitiasi e aumenta in particolare per calcoli di diametro superiore a 3cm. Il picco di incidenza si ha tra 65-75aa e le femmine sono 3 volte più colpite dei maschi. quando la sopravvivenza a 5aa non supera il 5%. quelli del lato DX del tripode celiaco e quelli all’origine dell’arteria mesenterica superiore. a quellipericoledocici e a quelli retroportali. Sintomi: massa palpabile e dolente in ipocondrio DX. deve sempre far sospettare la presenza di un tumore colecistico. le quali potrebbero favorire un cambiamento displastico dell’epitelio. Giuseppe Siracusa 58 . Stadiazione e metastatizzazione: La metastatizzazione può avvenire per via linfatica dapprima ai LN del dotto cistico. e in Europa è dello 0. Macroscopicamente la lesione si presenta con una infiltrazione della parete colecistica. Nel 60% dei casi la neoplasia è diffusa a tutto l’organo. ittero secondario ad invasione del coledoco o disfagia importante per invasione duodenale da parte della neoplasia.TUMORI DELLA COLECISTI: Rappresenta la neoplasia delle vie biliari più frequente. L’incidenza varia in funzione all’origine etnica del PZ. poiché le 2 patologie si associano nel 20% dei casi. ed è tra i tumori a prognosi più infausta. perché dà segni di sé solo tardivamente. oppure la presenza di un’immagine protrudente nel lume. Solitamente insorgono quando le neoplasia è già avanzata. i LN periduodenali. La diagnosi di colecisti a porcellana.

retroportali.. Indagini complementari: colangiografia percutanea transepatica. La stasi biliare in presenza di cisti del coledoco ed il reflusso di succo pancreatico nelle vie biliari in caso di anomalie di giunzione tra coledoco e Wirsung possono aumentare il rischio di colangiocarcinoma. Probabilmente gli adenomi. Da qui l’importanza di una diagnosi il più precoce possibile. Data la presenza di lesioni che si associano con maggiore probabilità al tumore della colecisti. A tale procedura si è sostituita una resezione epatica del I segmento e della porzione anteriore del IV. del lato DX del tripode celiaco. Trattamento: l’estensione locoregionale è favorita dalla struttura anatomica dell’organo. dell’origine dell’arteria mesenterica superiore). Possono associarsi segni tipici di ittero ostruttivo: dilatazione delle vie biliari intraepatiche e  degli indici di citolisi e colestasi (coinvolgimento di coledoco e ilo epatico). che ha pareti sottili. Anatomia patologica: la quasi totalità dei tumori sono di origine epiteliale. comuni sono anche le fistole. Sono rari e costituiscono il 2% delle neoplasie maligne. In caso di ostruzione duodenale è necessaria gastroenteroanastomosi. invadente parzialmente il parenchima epatico o gli organi adiacenti. e quindi al grado di estensione locoregionale. pericoledocici. Macroscopicamente si distinguono 3 tipi principali: Giuseppe Siracusa 59 . il mucoepidermoide e il cistoadenocarcinoma.9 e CEA. costituiscono una forma pre-maligna. Sia i tumori delle vie biliari intraepatiche che quelli delle vie biliari extraepatiche vengono definiti colangiocarcinomi. con incidenza maggiore tra i 50 e i 70aa e netta prevalenza del sesso maschile. Molto rari i carcinomi a cellule squamose. che al tipo istologico. manca di muscolaris mucosae e ha un unico strato muscolare. per definizione. la colangio RM permette di evidenziare le vie biliari senza la necessità di iniettare in sede il MdC. Colite ulcerosa e colangite sclerosante possono essere un ulteriore fattore di rischio. dati gli stretti rapporti col peduncolo e l’ilo epatico. specie se diffusi. I trattamenti chemioterapici funzionano poco. specie se associata a litiasi intraepatica causata da episodi recidivanti di angiocolite. ERCP (che consente inoltre il trattamento palliativo dell’ittero). quei tumori che interessano la via biliare principale dalla convergenza della via biliare primitiva fino alla papilla del Vater. La RM non è vantaggiosa rispetto alla TC. data la vicinanza ad organi cavi. Per i tumori T2 e T3 è necessaria l’asportazione del letto colecistico. retropancreatici superiori. sono cioè adenocarcinomi più o mano differenziati e formati da strutture acinose e trabecolari. TUMORI MALIGNI DELLE VIE BILIARI EXTRAEPATICHE: Sono. Altri fattori associati sono l’infiammazione cronica delle vie biliari. ma molto spesso l’invasività impedisce qualsiasi intervento chirurgico. l’exeresi di tutto il dotto cistico e la linfadenectomia radicale (LN del dotto cistico. è prevista colecistectomia profilattica in caso di: Colecisti a porcellana Ispessimento parietale Presenza di adenomi con diametro superiore al cm Per il tumori in situ limitati alla mucosa basta la colecistectomia. e vengono usati in terapia adiuvante e nei casi inoperabili. la possibilità di invasione mediata dai vasi linfatici. altri per lo stesso trattamento riservato ai T2-T3. associata a linfadenectomia e resezione in toto del dotto cistico. più raramente attraversodeviazioni bilio-digestive intraepatiche.Nei casi avantazi ecografia e TC rilevano la presenza di una massa in sede colecistica a pareti inspessite e irregolari. Per i tumori T1B alcuni autori depongono per la sola colecistectomia. Markers tumorali: CA 19. con l’asportazione di 3cm di parenchima epatico attorno al letto colecistico. Per i tumori più estesi possono associarsi duodenocefalopancreatectomie e/o epatectomie destre o sinistre. Inoltre. Interventi palliativi: l’ittero è correggibile con inserimento percutaneo di drenaggi o protesi transepatiche. La sua posizione spiega la frequenza dell’invasione epatica e. La prognosi di questi tumori è quindi legata più allo stadio.

che ha sostituito l’Rx colangiografia percutanea transepatica (PTC) e la ERCP. che ha il pregio di identificare il limite superiore della neoplasia. Il primo esame strumentale da eseguire è l’ecografia dell’addome superiore. L’angioTC completa il quadro ecografico e permette di identificare anche la presenza di atrofia lobare e di ipertrofia controlaterale.Papillare: invade il lume del canale biliare e nel 7% dei casi si hanno lesioni multiple. Dal punto di vista della localizzazione: Tumori dei grossi rami biliari intraepatici. La  del tempo di Quik è segno di ipovitaminosi K. Negli stati avanzati è possibile palpare una massa dura in epigastrio-epicondrio DX. nelle forme estremamente avanzate può essere presente ascite. PTC ed ERCP rimangono insostituibili nel caso in cui si debba ricorrere ad un trattamento palliativo (drenaggi e/o protesi biliari). Diagnosi: all’ittero con  della bilirubinemia totale e diretta si associa colestasi con  della fosfatasi alcalina e della gammaGT. l’eventuale presenza di trombi portali o la presenza di un cavernoma portale. Con tale esame è anche possibile escludere la sindrome di MIrizzi (ostruzione del coledoco da parte di un calcolo a livello del colletto della colecisti o nel cistico. Solamente nelle forme avanzate subentrano dolori abbominali. che renderebbe impossibile la radicalità chirurgica. A seguito dell’ostruzione può svilupparsi insufficienza epatocellulare. insieme a peritoneo. Si localizza per lo più nel terzo superiore e medio della VBP. Nelle forme “a salto” in cui le zone stenotiche si alternano a zone sane è necessaria la dd con colangite sclerosante. L’indagine successiva è la colangio-RMN. anche se questi possono esserci in caso al tumore si accompagni angiocolite. Diffuso: invasione diffusa della aVB con infiltrazione e stenosi del canale biliare. che nel 90% dei casi permette di diagnosticare la natura ostruttiva dell’ittero e di determinare il livello dell’ostruzione biliare. dotti linfatici e LN che avvolgono il peduncolo. dimagrimento. Trattamento: trattamenti radicali: per i tumori dell’ilo. indispensabile per decidere la strategia terapautica. Tra regione ilare e bordo supariore della I porzione duodenale Tumori del terzo distale: nel coledoco retroduodenale ed intrapancreatico Tumori diffusi Sintomi: il sintomo principale di esordio è l’ittero. Tumori dell’ilo epatico e del terzo superiore: Tipo I: almeno ad 1 cm dalla convergenza biliare. Solitamente localizzato a livello dell’Oddi. Il drenaggio viene ripristinato con l’anastomosi dei dotti su anza digiunale defunzionalizzata. L’ittero è accompagnato da prurito intenso. associato a urine ipercromiche e feci acoliche. per escludere l’invasione tumorale dell’arteria epatica e del tronco portale o della vena mesenterica superiore. Per completare le indagini è utile l’rx-arteriografia del tripode celiaco e dell’arteria mesenterica superiore. - - Tumori del terzo medio: distano almeno 1 cm dalla convergenza biliare. che viene occluso così come viene occlusa la convergenza biliare per invasione secondaria Tipo IV: invasione della convergenza secondaria sia DX che SN. anoressia e decadimento dello stato generale. raramente ipertensione portale secondaria ad invasione del vaso. Nodulare: masserella nodulare o sclerotica che invade il lume biliare. I canali DX e SN sono comunicanti Tipo II: invasione della convergenza con mancata comunicazione tra i 2 canali Tipo III: estensione in un ramo biliare. Giuseppe Siracusa 60 . nel tipo I si esegue resezione della via biliare dalla convergenza dei dotti al margine superiore del pancreas. L’ittero è in genere progressivo. All’esame obiettivo è presente in genere epatomegalia e segno di Courvoisier.. non accompagnato da dolore né da febbre.

ma alcuni protocolli anoverano 5FU e cisplatino). Giuseppe Siracusa 61 . Nel caso in cui non sia possibile posizionare una protesi si ricorre a drenaggi esterni introdotti per via percutanea transepatica. Possono essere necessarie anche derivazioni del transito gastrico per la precoce invasione della parete del duodeno. comprendente il dotto di Spigelio. Nei tumori del terzo distale è indicata duodenocefalopancreasectomia. per via percutanea o endoscopica. che è precocemente invaso. Alternativa alla chirurgia è il posizionamento di protesi in poliuretano all’interno della VB. ma per le quali sussiste il riscio di invasione tumorale attraverso le loro maglie. Esistono anche protesi metalliche espansibili che non vanno sostituite.Nel tipo II e II a tale exeresi si associa resezione più o meno completa del parenchima epatico. in funzione dell’estensione del tumore. Nei tumori del terzo medio l’intervendo di scelta è l’exeresi in monoblocco del coledoco. Vanno periodicamente sostituite. Trattamenti palliativi: deviazione del flusso biliare attraverso il confezionamento di un’anastomosi tra la via biliare a monte della neoplasia e un’ansa digiunale. associata a linfadenectomia del peduncolo epatico e celiaco e alla colecistectomia. Tra i trattamenti palliativi si hanno anche radioterapia e chemioterapia (i colangiocarcinomi sono solitamente poco sensibili ai chemioterapici. A seconda della sede si utilizzano i dotti biliari intraepatici o la via biliare extraepatica. A volte è necessario ricorrere a duodenocefalopancreasectomia. Invasione vascolare e linfonodale costituiscono controindicazioni agli interventi resettivi.

Istogeneticamente i tumori del pancreas si distinguono in: Duttale: Cistoadenoma sieroso Tumore intraduttale papillare producente mucina Tumore mucinoso cistico Adenocarcinoma duttale Carcinoma mucoso. varietà non cistica Carcinoma adenosquamoso Carcinoma anaplastico Acinare: Carcinoma acinare Cistoadenocarcinoma acinare pancreatoblastoma Endocrino: tumori endocrini Misto: tumori misti esocrino-endocrini Indefinito: tumore papillare solido (cistico) carcinoma a piccole cellule. Varianti macroscopiche: Giuseppe Siracusa 62 . Può presentarsi in forma sporadica o eccezionalmente come una lesione dela sindrome di Von Hippel-Lindau.PANCREAS E AMPOLLA sulle diverse forme di tumore pancreatico descritte primeggia per frequenza e severità prognostica l’adenocarcinoma duttale. In base al comportamento biologico si distinguono: Tumori benigni: cistoadenoma sieroso teratoma maturo Tumori a comportamento incerto: tumori intraduttali o tumore papillare intraduttale o tumore intraduttale con ipersecrezione di mucina tumore mucinoso cistico tumore papillare solido (cistico) Tumori maligni: adenocarcinoma duttale: o carcinoma mucinoso o varietà non cistica o carcinoma adenosquamoso o carcinoma anaplastico cistoadenocarcinoma mucinoso carcinoma acinare cistoadenocarcinoma acinare pancreatoblastoma adenocarcinoma sieroso carcinoma a piccole cellule carcinoma misto acinare-endocrino miscellanea TUMORI BENIGNI: Cistoadenoma sieroso: colpisce prevalentemente il sesso femminile (ruolo di ormoni sessuali?) e l’età media di presentazione è di 60aa. che costituisce circa l’80-90% di tutti i tumori esocrini.

La diagnosi avviene per mezzo di ecografia e TC/RM. Internamente può presentare formazioni papillari ed aree solide. associati al dolore. Nelle donne è presente connettivo denso simil ovarico. Tumori intraduttali papillari producenti mucina (IPMN): neoplasia abbastanza rara. Tali neoplasie NON DEGENERANO. L’ittero da ostruzione delle vie biliari è raro. Di solito non sono in comunicazione col dotto pancreatico. La terapia è chirurgica TUMORI A COMPORTAMENTO INCERTO: Tumori Cistici Mucinosi: colpisce quasi esclusivamente il sesso femminile intorno ai 50aa. Altri sintomi sono il calo ponderale e il diabete. La capsula fibrosa è di solito spessa e può contenere minute cisti e calcificazioni. e la lesione è ben demarcata. pancreatectomia SN o pancreatectomia centrale. Istologicamente le cisti sono rivestite da unico strato di epitelio ciliato o squamoso stratificato. Può manifestarsi con dolore addominale. Le forme che assumono configurazione cistica e presentano predominanza della componente ectodemica vengono denominate cisti dermoidi. Può evolvere in:  Cistoadenoma  Forme borderline  Carcinoma in situ  Cistoadenocarcinoma Clinicamente una certa percentuale di questi PZ sono asintomatici. Solitamente raggiunge grosse dimensioni (6-10cm) e la sede più frequente è il corpo-coda. Il teratoma maturo può essere riconosciuto all’eco e alla TC. Presenti una o più cisti con diametor sopra i 2cm. che ne ostruiscono il lume. quando presenta aree solide associate ad aree grassose o a grosse calcificazioni. Il trattamento di scelta è resettivo. DM e neoplasie extraepancreatiche. Microscopicamente può essere uni.Microcistica: con cisti di diametro minore di 2 cm. ed è costituito da una singola fila di cellule epiteliali cubiche. vomito e calo ponderale. Per lo più si localizza alla testa e nel 10% dei casi coinvolge tutta la ghiandola. Nelle forme asintomatiche basta il follow up. L’epitelio di rivestimento della cisti è colonnare secernente. Forme pseudosolide: con cisti microscopiche Forme miste Microscopicamente l’epitelio di rivestimento delle cisti è analogo in tutte le forme.9 fanno sosteppare la trasformazione in cistoadenocarcinoma mucinoso. e prevede la resezione mediante duodenocefalopancreatectomia. specie del processo uncinato. Il diametro del dotto del Wirsung può allargarsi fino a 1-8cm e contenere al suo interno una o più neoformazioni polipoidi. Clinicamente si osserva una massa palpabile che può anche determinare dolore. All’immunoistochimica sono positive alla cheratina e all’antigene epiteliale di membrana. che pone problemi di DD con le pseudocisti infiammatorie e gli altri tumori cistici del pancreas.o multiloculare e contenere setti e materiale mucoide. Alti valori di CEA e di CA 19. a contenuto sieroso. e presenta aree di metaplasia intestinale e cellule neuroendocrine. Si associa spesso a litiasi della colecisti. Apprezzabili anche i setti e le papille. Teratoma maturo: neoplasia germinale extragonadica benigna derivante dalle 3 linee germinali. con nucleo rotondeggiante e citoplasma chiaro e ricco in glicogeno. La puntura eco o TC guidata permette il prelievo di materiale per l’esame fisico. Macrocisica: meno frequente. Il trattamento è indicato solo nelle forme sintomatiche. bioumorale e citologico. accompagnato o meno da nausea. che conferiscono alla lesione aspetto a nido d’ape. In un terzo dei casi è sintomatico. vista la potenzialità maligna di queste lesioni. con capsula spessa. I sintomi eventualmente presenti sono dovuti ad effetti compressivi della massa tumorale. o - Giuseppe Siracusa 63 . La diagnosi si raggiunge attraverso ecografia e TC. ipodensa. che colpisce per lo più il sesso maschile. Spesso si manifesta con massa palpabile. Nella maggior parte dei casi interessa una parte del dotto pancreatico principale e/o i dotti di secondo ordine. Può presentare aree di degenerazione e infiltrazione stromale ed aeree di disepitelializzazione che possono far pensare a pseudocisti. Possibili calcificazioni e cicatrice centrale fibrotica. in età media di 65aa.

Il tasso di sopravvivenza a 5aa è inferiore al 5%. Le aree solide sono costituite da strati di cellule monomorfe orientate a formare papille. che permette inoltre il prelievo istologico e la contrastografia.000 abitanti. provocata dalle emorragie intratumorali. È una malattia dell’età avanzata. La microscopia elettronica ha evidenziato una ricca varietà di popolazioni cellulari: Cellule di tipo oncocitoide Cellule chiare Cellule ti tipo esocrino acinare Cellule endocrine di tipo insulare Cellule epiteliali con microfilamenti Caratteristica peculiare di queste neoplasie sono le lamelle anulari. L’8% dei PZ è comunque asintomatico. può dare una definizione diagnostica più precisa rispetto alla TC. Si caratterizza per la proliferazione intraduttale dell’epitelio colonnare con modificazioni variabili dall’iperplasia alla displasia di variogrado. Istologicamente la neoplasia presenta aree solide. con steatorrea e DM. dei quali si è riscontrata la presenza di recettori sulle cellule tumorali. DD da porre con pancreatite cronica e tumore cistico mucinoso. Ecografia e TC sono fondamentali per identificare la massa. anche la presenza delle formazioni papillari nel loro contesto. Tumore papillare solido (cistico): rara. che provoca dolore o disturbi digestivi. se non per mettere in evidenzia deviazioni del Wirsung. solido-cistico o cistico. si aspetto cistico. Raramente può presentarsi ittero. Ecografia e TC possono identificare la dilatazione del dotto principale e/o dei dotti di secondo ordine e. L’aspetto macroscopico è quello di una massa sferica od ovoidale di grosse dimensioni. a volte. ai recettori per il progesterone. richiede exeresi. L’RM. secondaria all’ostruzione.materiale mucinoso molto denso. ben demarcata. mitomicina C e cisplatino. preceduto solo da polmone. permettendo di identificare aree emorragiche. è spesso demolitiva. Quanto non è possibile intervenire chirurgicamente si utilizza radio e chemioterapia con 5FU. date le dimensioni spesso cospicue del tumore. con picco massimo di incidenza tra i 56 e i 75aa. Potrebbe avere un ruolo l’azione degli ormoni sessuali. colon e mammella. Altra metodica che non necessita dell’inserimento del MdC direttamente nel Wirsung è la colangiowirsungrafia mediante RMN. Ecoendoscopia ed endoscopia intraluminare sono utili. che può anch’esso determinare l’ostruzione e la dilatazione del dotto o dei dotti di secondo ordine. Possibile evoluzione:  Adenoma  Tumore borderline  Carcinoma intraduttale  Carcinoma invasivo Clinicamente il tumore si presenta nel 20% dei casi con attacchi ripetuti di pancreatite. Il tumore solitamente non comunica con il sistema duttale pancreatico. colpisce prevalentemente il sesso femminile e la giovane età. La terapia è chirurgica e. Essendo una lesione potenzialmente maligna. che appare capsulata. cistiche. e le aree cistiche sono ripiene di fluido emorragico e detriti necrotici. Giuseppe Siracusa 64 . Altro sintomo frequente è l’ittero. al carcinoma in situ al carcinoma infiltrante. Il tumore è positivo all’A1AT. È la 4° principale causa di morte per cancro negli USA. con asse vascolare circondato da 2-5 strati cellulari. quindi l’ERCP non è molto utile. L’esame principe per la diagnosi è l’ERCP. a causa dell’effetto massa. alla citocheratina. e rapporto M:F di 1. Macroscopicamente ha aspetto solido. alla vimentina. TUMORI MALIGNI: ADENOCARCINOMA DUTTALE Costituisce il tumore nettamente più frequente del pancreas e nello stesso tempo uno dei più gravi e insoluti problemi clinici. Istogeneticamente la derivazione duttale è la più probabile. solido o misto. prodotto dalle cellule mucipare patologiche. Le aree cistiche sono dovute a degenerazione cistica del tessuto neoplastico. L’ostruzione cronica determina pancreatite cronica ostruttiva. delimitata da una capsula spesso calcifica. dovuto a ostruzione della papilla del Water. pseudopapillari. organelli a funzione sconosciuta.5:1. Il tumore dà segno di sé solo tardivamente. È circondata da una capsula fibrosa. Indispensabile alla formulazione diagnostica è l’esame citologico su agoaspirato. È uno dei tumori a più alto tasso di mortalità in assoluto. che evidenzia le strutture papillari. L’incidenza oscilla tra 6 e 9 nuovi casi/anno/100.

Fattori dietetici: diete ricche di grassi animali. milza. Sono considerate varianti: Carcinoma mucinoso non cistico Carcinoma adenosquamoso Carcinoma anaplastico Carcinoma a cellule giganti STORIA NATURALE: alta la tendenza all’infiltrazione del tessuto connettivo peripancreatico retroperitoneale. ANATOMIA PATOLOGICA: dal 60 al 70% dei casi il tumore è localizzato alla testa. con focolai necrotici. e in tal sede la diagnosi è più precoce. Le sostanze cancerogene inalate raggiungerebbero le cellule duttali tramite il circolo. Giuseppe Siracusa 65 . Protettiva una dieta ricca di vegetali e frutta. colon. con maggiore incidenza negli USA. Altra ipotesi considera l’effetto del fumo indiretto e mediato dall’ dei lipidi e dei cancerogeni nel plasma. Il carcinoma del corpo e della coda invade invece stomaco. La componente epiteliale è immersa in una marcata componente fibrotica (reazione desmoplastica) che in alcuni casi conferisce alla neoplasia una consistenza lignea.Sono note differenze in rapporto ad aree geografiche e razze. CA 19. in scandinavia e in svizzera. Fattori ereditari Sindromi genetiche: Linch II. radice dei mesi. Aspetto istologico: struttura ghiandolare tappezzata da epitelio che. In PZ con pancreatite cronica il rischio è di 16 volte maggiore. Rischio professionale per lavoratori esposto a naftilamina. colesterolo e proteine. surrene sinistro. atassia teleangectasica I risultati degli studi epidemiologici non consentono di identificare categorie di popolazioni al elevato rischio sui quali poter esercitare uno screening. alla diffusione ai plessi nervosi peripancreatici. ai canali linfatici e ai LN locoregionali. L’aspetto macroscopico: forma scirrosa massa solida.9. lavoratori nelle miniere di cave di petra. ricalca le caratteristiche di epitelio colonnare dei dotti pancreatici. oppure potrebbero essere secrete con la bile e refluire nel dotto epatico. ossa. Le cellule presentano positività all’indagine immunoistochimica per CEA. G3: struttura ghiandolare scarsamente differenziata. Il grading è basato su criteri citoarchitettonici: G1: struttura tubulare ben differenziata G2: struttura tubulare moderatamente differenziata. benzidina o componenti del petrolio. pur esprimendo gradi diversi di atipia. cute. rene. Il rischio sarebbe maggiore nei gastroresecati e nei colecistectomizzati. DDT o derivati. friabile. fabbriche di cemento e tessili. VHL. Il ruolo di alcol e caffè non è univocamente dimostrato. Il rischio è maggiore nei PZ con DM. A seguire polmone. cervello. DM e cancro al pancreas potrebbero condividere gli stessi fattori metabolici e nutrizionali oncogenici. Dupan2. nel primo caso per la produzione di componenti N-nitrosi nel moncone gastrico acloridrico. nel secondo per l’iperincrezione di CCK e conseguente iperstimolo sull’epitelio duttale. Il carcinoma della testa tende ad infiltrare il duodeno ed i vasi mesenterici superiori. lardacea. in inghilterra. Fegato e peritoneo sono le più frequenti sedi di metastasi a distanza. Tra i fattori di rischio riconosciuti: Fumo: il rischio è di 3 volte superiore nel PZ che fumano più di 25 sigarette al giorno. specie non insulinodipendente e diagnosticato prima dei 40aa. di consistenza dura e a margini sfumati. Forma encefaloide massa molle.

La sintomatologia diventa fortemente sospetta quando compaiono: Dolore persistente Grave dimagrimento Ascite Ittero Il carcinoma della testa spesso si rileva con ittero. che per il T prende in considerazione anche le sedi di infiltrazione: sierosa. II e III). e distingue l’N in base al livello dei linfonodi infiltrati (I. Diminuzione dell’appetito Modesto calo ponderale Facile affaticamento Tali sintomi vengono facilmente ricondotti ad una gastroduodenite. colecistopatia. Un’altra stadiazione in uso. più complessa. CLINICA: l’impossibilità di impostare screening efficaci e il carattere subdolo e aspecifico dei sintomi iniziali fanno sì che la diagnosi precoce sia un evento raro. retroperitoneo. riferibile ad eventuale pancreatite satellite. vasi arteriosi.STADIAZIONE: La stadiazione clinica preoperatoria presenta delle gravi lacune per la difficoltà di valutare esattamente lo stato dei LN e delle metastasi mediante i comuni mezzi di imaging. ma più precisa nello stabilire la prognosi. con valori di bilirubinemia che possono raggiungere livelli di 25-30mg/dL ed oltre. colon irritabile. inizialmente in epigastrio e/o agli ipocondri. Il dolore è presente nell’80-90% dei casi. è quella della Japan Pancreas Society. I primi sintomi consistono in: Vaga dolenzia all’epigastrio. Giuseppe Siracusa 66 . alla distensione dei dotti ed all’infiltrazione del plessi nervosi intra e peripancreatici. Quando grave può associarsi a prurito. e questo ritarda la diagnosi. artrosi dorsolombare. vena porta. Più tardivamente il dolore diventa fisso posteriormente alla regione dorsolombare. coledoco. a dispepsia. duodeno. agli ipocondri o al dorso. Tale ittero è progressivo. GERD. per compressione o infiltrazione del coledoco retropancreatico). con conseguenti implicazioni funzionali epatiche.

nei quali conoscere l’istotipo della formazione è indispensabile per stabilire il programma terapeutico. Le cellule tumorali elaborerebbero un fattore diabetogeno che determinerebbe un  della resistenza all’insulina. DIAGNOSI: i markers (CA 19. espressione di malattia avanzata. ma la colangiopancreatografia-RMN e l’angio-RMN possono rendere questa tecnica diagnostica utilissima. Altri test predittivi possono essere mediati da rilievi di biologia molecolare relativi a mutazioni a carico di protooncogeni o geni oncosoppressori. La RM non offre significativi vantaggi rispetto alla TC. la scintigrafia con anticorpi monoclonali marcati. La morte interviene per ittero. mediante sonde in grado di imboccare e percorrere il Wirsung La TC spirale con MdC ev costituisce il gold standard diagnostico per il carcinoma pancreatico e ne definisce la diffusione locale. CA 50. che è comunque irrinunciabile in caso di: Ittero senza evidenzia di masse all’imaging e con sospetto tumore ampollare o pancreatico minimo. Diabete recente (di comparsa inferiore all’anno) si riscontra nel 10-15% dei PZ. La laparoscopia ha lo scopo di colpare el carenze della TC nel rivelare metastasi peritoneali e piccole metastasi epatiche superficiali. I successi della TC tendono a limitare l’esecuzione di ERCP. Per lo più si ricercano mutazioni a carico di Ki-ras su materiale bioptico.9. e il meccanismo patogenetico non è ben chiaro. Altra applicazione degli ultrasuoni sono: ecografia endoscopica. Nei soggetti itterici può precisare la natura ostruttiva dell’ittero documentando la dilatazione dei dotti intra ed extraepatici. All’eco il tumore appare come una massa ipo. proponendosi come mezzo più rapido e meno costoso per arrivare alla diagnosi. anche perché l’edema occulta i rilievi radiologici e la possibile formazione di esiti complica ulteriormente il quadro clinico e radiologico. utile soprattutto nella definizione dei rapporti del tumore della testa con l’asse venoso mesentericoportale. viene riservata a PZ ad elevato rischio o non resecabili. disseminazione della neoplasia. Giuseppe Siracusa 67 . talora escavata e cistica per necrosi. che risulterà stenotico e dilatato a monte. La metodica. CA 242. e nell’identificare lesioni di piccole dimensioni. CEA) non possono essere adottati come strumenti diagnostici isolati. Secondo altre ipotesi tale fattore agirebbe stimolando la liberazione del vero principio diabetogeno: una proteina prodotta dalle cellule delle insule. Nel sospetto di compromissione dell’asse venoso mesenterico portale. generalmente iso/ipodensa. L’indagine ritenuta di primo livello in caso di sospetto tumore pancreatico è l’ecografia transaddominale. l’anoressia e il calo ponderale marcatissimi. Compare l’ascite.Il dimagrimento è sintomo frequente. ecografia intraduttale. non essendo scevra da rischi quali fistole. La flebite migrante è una manifestazione d’esordio rara. e può così evitare un intervento che risulterebbe non curativo. ascessi. Il tumore appare come un’area focale a margini irregolari.o anaecogena in prossimità della quale si arrestano sia il coledoco che il Wirsung dilatati. Il contemporaneo reperto di dilatazione dell’epatocolegoco con stenosi della porzione retropancreatica costituisce il segno del doppio canale. Il dolore è ingravescente e raggiunge intensità gravissima quando il tumore infiltra il plesso celiaco e i muscoli della parete posteriore. lo studio vascolare può essere completato con ecodoppler. Forte sospetto di tumore pancreatico Accertamento della natura di una stenosi del Wirsung L’indagine patologica è condotta mediante biopsia percutanea TC o ECO guidata. ma la loro associazione con ECO o TC può contribuite alla diagnosi nel 90% dei casi. In fase avanzata il dolore è continuo e incontrollabile. che suggeriscono l’inoperabilità del tumore. Attualmente i mezzi diagnostici raggiungono alti livelli di sensibilità e di specificità. ma ciò è favorito dallo stato avanzato al quale si presenta il tumore al momento della diagnosi. in PZ itterico. che rileva alterazioni del flusso. Tra i segni obiettivi si ha la distensione della colecisti. nonché alla maldigestione conseguente al blocco del Wirsung. Un possibile esordio inconsueto può essere quello con sintomi riferibili alla pancreatite acuta. È raro che un carcinoma della testa dia una massa palpabile. più spesso si apprezza come massa palpabile. È una metodica altamente specifica. ragionale e a distanza. e in tal caso la corretta diagnosi viene ulteriormente ritardata. Nel carcinoma del corpo-coda i sintomi più frequenti sono dolore e dimagramento. Altre metodiche diagnostiche sono la PET. ed è in grado di rilevare eventuali metastasi epatiche e ascite. e che recede dopo exeresi del tumore. frequente nausea e vomito attribuibili a stenosi o a infiltrazione dei plessi nervosi autonomi peripancreatici e del plesso celiaco. L’ERCP è l’indagine più sensibile nel rilevare lesioni che originano dal dotto pancreatico. Dupan 2. cachessia neoplastica. emorragie. Span-1. biliare e duodenale. metastatizzazione diffusa. ma con una sensibilità del 60-79%. Dato che il tumore in tali sedi è solitamente diagnosticato più tardivamente. dovuto ad anoressia e all’effetto tossico del tumore. ma anche su succo pancreatico.

con strutture vascolari quali l’asse venoso mesentericoportale. In presenza di ittero si procede o a drenaggio non chirurgico mediante stent endoscopico o. TERAPIA: l’exeresi chirurgica offre le uniche. con mediana di sopravvivenza di 12-20 mesi. anche se modeste. Considerando l’alta mortalità degli interventi exeretici sul pancreas e che l’exeresi non radicale non aumenta la sopravvivenza rispetto alle sole terapie palliative. per tumore del duodeno e talvolta per pancreatite cronica. l’arteria mesenterica superiore e l’arteria epatica. che può identificare un tumore cefalopancreatico di piccole dimensioni o un tumore periampollare. Se il tumore appare resecabile la prospettiva di un intervento curativo è ancora possibile. L’evidenza di una massa senza metastasi impone il ricorso alla TC spirale. Dopo chirurgia palliativa la mediana di sopravvivenza globale è di 4 mesi. Resezione di istmo: per tumori tra 20 e 40mm non maligni. di un tratto della via digestiva (duodeno e Giuseppe Siracusa 68 . interventi exeretici risultano spesso complessi e gravati da alta mortalità e morbilità. si esegue ERCP. che devono escludere malattia extraepatica e/o infiltrazione dei grossi tronchi vascolari. altrimenti si procede con la biopsia e la terapia palliativa. prospettive di cura.e/o radioterapia. Dopo splenopancreatectomia. Dopo duodenocefalopancreattectomia sono riportate sopravvivenze globali a 5aa tra 5 e 15%. Nel caso in cui il PZ sia itterico. Prevede la demolizione della testa del pancreas. Chirurgia pancreatica: essendo il pancreas un organo profondo e in stretto rapporto con le vie alimentare e biliari. mediante drenaggio percutaneo o chirurgico. all’intervento vanno avviati solo: I PZ nei quali è ragionevolmente previsto un intervento curativo sulla base degli esami preoperatori.Iter diagnostico: quando sussiste il sospetto di tumore pancreatico. utile alla conferma della natura colestatica dell’ittero e/o per la documentazione di una massa pancreatica e di eventuali metastasi epatiche. negativo ad Eco e TC. sulla base di alcuni segni e sintomi clinici più o meno specifici. la sopravvivenza a 5aa varia tra lo 0 e l’8%. in caso di impraticabilità della via digestiva. Se sono presenti metastasi si procede con la biopsia. per carcinoma ampollare e periampollare. si procede all’ecografia. Duodenocefalopancreatectomia: per tumore maligno della testa. Gli interventi possono essere distinti in:  Demolizioni minori: o Enucleazioni o Amputazioni di coda o Resezioni segmentarie o Mesopancreatectomie  Demolizioni maggiori o Duodenocefalopancreatectomie o Splenopancreatectomie SN o Pancreatectomie subtotali e totali Enucleazione: solo in caso di tumori piccoli e benigni Amputazione di coda: piccoli tumori limitati alla coda Pancreatectomia SN: per tumori che coinvolgono corpo e coda. ma fortemente in dubbio di tumore. La difficoltà di dissesione dei vasi splenici dalla faccia posteriore del corpo e la necessità di rimuovere anche i LN dell’ilo splenico inducono a demolire in blocco anche la milza (splenopancreatectomia SN). invece. impiantati al passaggio tra testa e corpo del pancreas. I PZ comunque candidati a intervento di bypass chirurgici. perché l’esame citoistologico è utile per impostare la chemio. Tuttavia solo il 20-25% dei PZ è ritenuto resecabile e di questi solo 1/3 beneficerà effettivamente dell’intervento di exeresi radicale.

Prevede radioterapia e 5FU. della funzione renale. vincristina. in particolare di lipasi. nell’ordine. per via percutanea sotto controllo radiologico. Nei PZ con malattia metastatizzata un trattamento radiochemioterapico peggiorerebbe ulteriormente la clinica con un vantaggio in termini di sopravvivenza non sempre convenente. eosinofilia. La detensione dell’ittero può avvenire anche attraverso tecniche non chirurgiche: per via endoscopica. ostruzione duodenale e dolore. migliora la sopravvivenza a 5aa.stomaco distale) e della via biliare extraepatica. del dotto biliare comune e dello stomaco avverrà nel digiuno. Lo scarico del Wirsung. Nei PZ con scarso performance status chemio e radioterapia non sono consigliabili. Alcune variabili prevedono: Allargamento a sn. La messa in circolo di enzimi. Interventi palliativi possono essere utili a correggere ittero. La correzione dell’ittero corregge prurito e astenia. Neurectomia (asportazione del ganglio celiaco) e neurolisi chimica possono essere utili a sopprimere il dolore. Solitamente i tumori che coinvolgono il pancreas in toto non sono resecabili. Costituito da cellule a differenziazione acinare con capacità enzimosecretiva. preceduta da DCP. e nell’adenocarcinoma duttale excidere l’intero pancreas non aumenta la radicalità oncologica rispetto a interventi che prevedono il risparmio di una parte del parenchima. Il cemioterapico più comunemente usato è il 5FU. Risultati a lungo termina mancano per la neoadiuvante. da somministrare comunque a PZ con buon performance status. La radioterapia intraoperatoria è utile alla fine della fase demolitiva. che nelle fasi iniziali è da trattare con analgesici oppioidi e non. al moncone pancreatico. doxorubicina e cisplatino. determina steatonecrosi sottocutanea. ALTRI ISTOTIPI DI TUMORI PANCREATICI MALIGNI: Cistoadenocarcinoma mucinoso: cistoadenoma mucinosocistoadenocarcinoma mucinoso. È poco frequente e colpisce per lo più donne di 60aa. Alternativa al 5FU è la gemcitabina. Un compenso alle molteplici alterazioni digestive e metaboliche si raggiunge entro 6-12 mesi dall’intervento. dell’assetto soagulativo. Nei PZ con tumore non operabile localmente avanzato la chemio-radioterapia ha lo scopo di rallentare la crescita. Trattamento ormonale con tamoxifene o un trattamento immunoterapico sono talora prescritti. mediante anastomosi. previene la compromissione della funzione epatica. per ridurre le recidive locali. Carcinoma a cellule acinari: raro. al coledoco o dotto epatico e al moncone gastrico o alla prima porzione del bulbo duodenale. metotrexate. per cui deve essere attentamente valutato ed eventualmente riservato a PZ con migliore performance status. e gli interventi più comuni sono la coledoco-duodenostomia e l’epatico(coledoco-digiunostomia. È possibile che una estesa disepitelializzazione induca all’errore di considerare la lesione una pseudocisti. Per quanto riguarda la chemio-radioterapia adiuvante questa. poliartralgie. Giuseppe Siracusa 69 . posizionando attraverso la papilla di Water un breve tubo protesico nel coledoco stenosato. Le derivazioni esterne sono del tutto abbandonate. che assicura comunque un miglior controllo locale. La diagnosi di certezza può essere posta solo mediante esame istologico di uno strato di parete che documenti l’epitelio mnostratificato con elementi mucosecernenti. mitomicina. Altri chemioterapici utilizzati sono: ciclofosfamide. CHEMIO A RADIOTERAPIA: da riservare a: PZ con tumore resecato o potenzialmente resecabile PZ con tumore irresecabile perché localmente avanzato PZ con tumore metastatizzato Nel primo gruppo di PZ la terapia può essere adiuvante o neoadiuvante. sul corpo pancreatico Realizzazione di una linfectomia estesa Pancreatectomia totale: poco praticato. localizzandosi per lo più nel corpo-coda.

Pancreatoblastoma: raro. Colpisce l’età infantile (1-8aa). Il tumore è costituito da componenti acinari frammisti a cellule squamoidi ed endocrine. Presenta spesso grandi dimensioni, è ben demarcato, molle, senza predilezione di sede. Nel bambino, se ben capsulato può essere exciso completamente con prognosi favorevole nel 50% dei casi. Nell’adulto la prognosi è quasi sempre infausta.

TUMORI DELL’AMPOLLA DI VATER: comprendono quei tumori che hanno origine: Dalla porzione sfinterica di coledoco e Wirsung Dal canale comune bilio-pancreatico Dall’epitelio del duodeno, sul versante intralumunale della papilla. Per la particolare sede anatomica, determinano una comune espressione clinica e un comune iter diagnostico e terapeutico, e vengono per tali motivi raggruppati. Rispetto alle neoplasie della regione, hanno crescita lenta, manifestazioni cliniche precosi, metastatizzazione tardiva e più frequente resecabilità. Ne consegue una prognosi migliore dopo resezione radicale. Sono tumori poco frequenti, con incidenza tra l’1 e il 2% rispetto alle altre neoplasie. Colpiscono per lo più 6°e 7° decade. Il rischio è maggiore nei PL con FAP, con sindrome di Gardner e nelle famiglie con poliposi familiare ocngenita. Alla comparsa dei sintomi clinici, il 95% dei tumori ampollari è maligno, e quasi sempre si tratta di un adenocarcinoma più o meno differenziato, il quale si svilupperebbe a partire da lesioni benigne (adenomi, displasia epiteliale). Tutte le neoformazioni papillari devono quindi essere considerate potenzialmente maligne. La diffusione avviene per lo più per via linfatica alle stazioni peri e retroduodeno-pancreatiche, al peduncolo epatico e a quello del tripode celiaco. La metastatizzazione a distanza per via ematica è rara ed interessa quasi esclusivamente il fegato. TNM: T – Tumore primario Tx – il tumore primordiale non può essere classificato T0 – Nessun segno del tumour primitivo Tis - Carcinoma in situ T1 - Tumore limitato all’ ampulla o allo sfintere di Oddi T2 - Tumore che invade la parete del duodeno T3 – Tumore che invade il pancreas per 2 cm o di meno T4 – Invasione del pancreas per più di 2 cm o un altro organo adiacente N– Linfonodi Regionali NX – I linfonodi regionali non possono essere valutati N0 – Non esistono metastasi nei linfonodi regionali N1 – Metastasi ai linfonodi regionali La sottoclassificazione di categoria N1 in N1a (solo un linfonodo metastatizzato) e N1b (2 o più linfonodi sono interessati da metastasi) è raccomandata, poiché la prognosi è differente. M – Metastasi a distanza MX – Non è possible valutare metastasi a distanza M0 - Nessuna metastasi a distanza M1 – Metastasi a distanza Nello stabilire la prognosi, ai parametri del TNM si aggiunge la ploidia e i markers immunoistochimici. La neoplasia, anche quando di piccole dimensioni, determina l’interruzione del flusso biliare e pancreatico, mentre l’ostruzione del duodeno è rara e comunque tardiva. Il sintomo di esordio clinico più frequente è l’ittero ingravescente di tipo ostruttivo. In circa 1/3 dei casi l’ittero è invece fluttuante o intermittente, per la necrosi parziale del tessuto neoformato. L’ittero è raramente presente da
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solo, essendo spesso preceduto da manifestazioni cliniche quali astenia, dolore addominale, anoressia, febbre. Trattandosi di tumori che all’esordio clinico sono di piccole dimensioni, tali sintomi non sono da attribuire alla massa neoplastica, ma all’alterato flusso bilio-pancreatico, e precedono anche di varie settimane l’insorgenza dell’ittero. L’iter diagnostico solitamente si attiva alla comparsa dell’ittero, e, almeno nelle fasi iniziali, ricalca quello delle colestasi extraepatiche: l’ecografia consente di rilevare la dilatazione della via biliare, confermando la natura istruttiva dell’ittero e identificando nel coledoco terminale la sede dell’orstruzione. Tuttavia, se non si associa dilatazione del Wirsung, rimane da escludere una possibile litiasi delle vie biliari. Si esegue dunque una TC o RM, che offre una migliore definizione dell’estensione locale della malattia e del coinvolgimento linfatico e vascolare. L’endoscopia digestiva è in grado di visualizzare la lesione quando questa è intraluminale, circostanza che si verifica nella maggior parte dei casi, e ne consente la biopsia. Nelle forme a prevalente sviluppo intra-ampollare occorre l’ERCP, che, previa sfinterotomia, può consentire prelievi endoscopici. Nel 1897 fu Halsted ad eseguire il primo intervento per tumore ampollare: un’ampillectomie con asportazione di una porzione di duodeno e del complesso sfinteriale e successiva rianastomosi. L’intervento però non ebbe buon esito. 37 anni dopo Whipple descrisse l’intervento di duodenocefalopancreatectomia (DCP) in 2 tempi, codificando l’intervento che tuttora costituisce lo standard per i tumori periampollari. L’intervento prevede una fase demolitiva con asportazione in blocco di testa e istmo del pancreas, porzione distale dello stomaco, duodeno, prima ansa digiunale, vie biliari fino al dotto epatico comune, colecisti compresa; e una ricostruttiva: pancreatico-digiunostomia, epaticodigiunostomia, gastrodigiunostomia. Oggi l’intervento viene eseguito in un solo tempo e, accompagnato da linfoadenectomia estesa a peduncolo epatico, tripode celiaco, a mesenterica superiore, stasioni peri pancreatico duodenali inferiori, costituisce il trattamento standard. Una variante meno demolitiva è quella secondo Traverso-Longmire, che prevede la conservazione dello stomaco e di un breve moncone duodenale. Interventi palliativi di bypass sono previsti per l’ostruzione biliare: Coledoco-duodenostomia Epatico-digiunostomia Inserimento per via endoscopica transpapillare di un’endoprotesi biliare Per l’ostruzione duodenale: Gastroenteroanastomosi L’utilità di chemio e radioterapia neoadiuvante e/o adiuvante è da valutare. Il controllo delle recidive locali avviene per mezzo di ecografia e TC. La sopravvivenza varia dall’80% del I stadio al 10% del IV.

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MAMMELLA
LESIONI EPITELIALI BENIGNE DELLA MAMMELLA Si riconoscono: Lesioni non proliferative della mammella (mastopatia fibrocistica): alterazioni molto comuni che clinicamente corrispondono ad una mammella irregolarmente nodulare, mentre radiologicamente ad una mammella densa, con cisti. Sono caratterizzate da fibrsi e presenza di cisti/microcisti. Nel passato venivano correlate strettamente a tumore, tanto che negli USA in loro presenza si interveniva con mastectomia bilaterale preventiva. Presentano 3 tipi principali di alterazioni morfologiche: o Cisti: dala dilatazione e distensione dei lobuli o Fibrosi: dall’infiammazione successiva alla rottura delle cisti o Adenosi:  del numero di acini per lobulo, senza distorsione degli stessi. È fisiologica durante allattamento. Malattia proliferativa della mammella senza atipia: solitamente rilevate alla mammografia come addensamenti o calcificazioni. Sono caratterizzate dalla proliferazione dell’epitelio duttale e/o dello stroma senza anomalie citologiche o architetturali suggestive di neoplasia maligna in situ. Morfologicamente si osservano: o Iperplasia epiteliale: più di 2 strati cellulari a livello dei dotti; o Adenosi sclerosante: il numero di acini per dotto terminale è aumentato almeno del doppio. Ciò determina la compressione degli stessi o Lesione sclerosante complessa: con componenti di adenosi sclerosante, di papillomi e di iperplasia epiteliale; o Papillomi: assi fibrovascolari con ramificazioni multiple rivestiti da cellule luminali e aggettanti nel lume Malattia proliferativa della mammella con atipia: o Iperplasia lobulare atipica o Iperplasia duttale atipica Le varie forme di displasia mammaria vanno valutate, specie sotto l’aspetto biologico, con l’ausilio degli strumenti metodologici, onde riconoscerne – se esiste – il loro specifico potenziale di malignizzazione o addirittura di malignità attuale, anche se non ancora appalesatasi attraverso epifenomeni morfologici. Ad influire sul rischio di evoluzione maligna della displasia, si annoverano fattori genetici, patterns citoarchitettonici peculiari (che la sola biologia molecolare può mettere in evidenza), aspetti istopatologici, anamnesi familiare positiva per carcinoma mammario (che a volte si associa ad anomalie su BRCA-1 e 2). Dal punti di vista istopatologico, è nelle forme proliferative della displasia che più frequentemente si innesta il processo, per trasformazione o associazione, l’evento “carcinoma”. La proliferazione può riguardare tanto l’epitelio lobulare che quello duttale, e può assumere caratteristiche citologiche e citoarchitettoniche differenti, esprimibili tramite un grading che prevede 4 classi di progressione ingravescente da lieve a severa. Data dunque l’esistenza di un continuum tra le forme benigne e quelle maligne - tanto che tutte le displasie possono essere accomunate sotto l’unico acronimo di MIN (Mammary Intraepithelial Neoplasia) – l’obiettivo del medico diventa quello di identificare quelle forme di iperplasia epiteliale atipica (sia duttale che lobulare), che correla a un rischio da 3 a 4 volte più elevato di trasformazione neoplastica rispetto alle altre forme di iperplasia comune. I correlati morfologici per riconoscere tali forma sono sostanzialmente il pattern citoarchitettonico spaziale e, all’interno di esso, i caratteri citologici e la composizione dei citotipi specializzati. IPERPLASIA LOBULARE ATIPICA (ILA): condizione proliferativa esuberante (con riempimento del lumi di varia entità) dell’epitelio lobulare, i cui caratteri citologici, pur sulla base di un certo monomorfismo, denunciano alterazioni nucleari coi irregolare distribuzione della cromatina. Tale definizione non si discosta da quella di carcinoma lobulare in situ (CLIS), per cui la distinzione tra le due entità è riconosciuta da alcuni autori in criteri qualitativi, in altri in criteri qualitativi. Il criterio qualitativo prevede che per parlare di carcinoma lobulare in situ sia necessario che la popolazione esuberante distenda e riempia almeno la metà degli acini ci almeno una unità lobulare; Il criterio qualitativo mira alla ricerca delle differenze tra le 2 popolazioni cellulari, attraverso metodiche di immunoistochimica e di biologia molecolare. Nei casi in cui, nonostante il completo studio della lesione, rimanga impossibile una distinzione tra ILA e CLIS, sarà lecito parlare di “neoplasia lobulare”.

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Le morfologie più frequenti tra i casi con conferma istologica sono il carcinoma duttale infiltrante (65%). la prima causa di morte in generale nelle donne in età premenopausale e la seconda (dopo le malattia CV) in quelle in età postmenopausale.1% del totale dei decessi oncologici).9% del totale delle diagnosi tumorali) e la prima causa di morte per tumore (17. istologia con gradi di IDA severa. Il criterio qualitativo ricerca differenze morfologiche tra le 2 entità attraverso integrate valutazioni morfo-biomolecolari.IPERPLASIA DUTTALE ATIPICA (IDA): questa definizione accomuna quadri propri sia dell’iperplasia comune che del carcinoma intraduttale. ma quelli più bassi si osservano nelle aree del Sud Italia. le stime indicano un totale di oltre 36 mila nuovi casi diagnosticati nel nostro Paese. Inoltre. il 91% dei tumori della mammella sono stati individuati con esame istologico. si ricorre a criteri di ordine quantitativo o qualitativo: Il criterio qualitativo prevede che per la definizione di IDA le alterazioni qualitative debbano rimanere limitate a un singolo dotto. sono stati diagnosticati in media 152 casi all'anno di tumore della mammella ogni 100 mila donne. la mortalità per tumore della mammella è in diminuzione. i tassi di sopravvivenza più elevati si registrano nelle città del Centro-Nord (84-86%). Altre informazioi pervengono dalla biologia: Indice di proliferazione cellulare Valori della fase S del ciclo cellulare Contenuto cellulare di DNA Anomalie genetiche. Giuseppe Siracusa 73 . In questi casi Rosen propone un approccio completo si linfadenectomia ascellare e di asportazione della mammella controlaterale per l’alto rischio dovuto al fatto che “l’epitelio memmario è in questi casi interamente compromesso”. il 4% con esame citologico e il 4% con esame clinico. Da sottoporre a mastectomia profilattica saranno quindi tutti quei casi a rischio particolarmente severo (familiarità. o. Le differenze geografiche sono in parte riconducibili alla diversa diffusione dei programmi di screening mammografico. I tassi di incidenza sono abbastanza omogenei tra le varie aree italiane. il tasso di sopravvivenza relativa è del 95% per gli uomini e del 97% per le donne. a un anno dalla diagnosi. È in questi casi che si parla di MIN. In particolare. nonostante si osservi una tendenza in aumento dell’incidenza. il carcinoma lobulare (13%) e il tumore maligno (7%). Per quanto riguarda la modalità di diagnosi. Morfologicamente . Il rischio di avere una diagnosi di tumore della mammella nel corso della vita (fra 0 e 74 anni) è di 1 caso ogni 11 donne. Questo valore decresce col passare del tempo e a distanza di 5 anni la probabilità di sopravvivere a un tumore alla mammella è dell’85% per entrambi i sessi. Tuttavia. per distinguere i 2 quadri. sfuggono da una precisa categorizzazione. I dati del 2003 mostrano che. nel 2002 sono state 11. Per quanto riguarda la mortalità. La fine needle aspiration biopsy e la mammografia.251 le donne morte a causa di un tumore della mammella. per quanto riguarda le donne. sono caratteristiche proprie dei quadri a rischio: Margini nucleari irregolari Ipercromia dei nuclei Alterato rapporto N/C a favore del nucleo Discoesività della proliferazione cellulare Tendenza dei nuclei a sovrapporsi Presenza di voluminosi nucleoli. non risultano sufficienti alla valutazione. pur se di indubbia utilità. mentre il rischio di morire è pari a 1 decesso ogni 50 donne. limitate a 2mm di estensione. Si calcola che 1 donna su 13 sviluppa il tumore. CARATTERISTICHE DELLE LESIONI PROLIFERATIVE A RISCHIO: per la valutazione delle lesioni proliferative mammarie risulta irrinunciabile la biopsia chirurgica finalizzata all’esame istologico. secondo altri autori. Tuttavia non pochi casi. In alternativa a questo approccio radicale è opportuno che la PZ con MIN venga incoraggiata a scrupoloso follow-up. profilo bio-molecolare probante per un processo di trasformazione. pur se compiutamente studiati. Nell’area coperta dai registri tumori di popolazione. indipendentemente dai connotati morfologici. TUMORI DELLA MAMMELLA INCIDENZA E MORTALITÀ Tra il 1998 e il 2002 il tumore della mammella è stato il tumore più diffuso tra le donne (24. Anche in questo caso.

con un secondo picco di incidenza ai 65-70aa. FATTORI DI RISCHIO: Sesso: solo l’1% dei carcinomi al seno si presenta negli uomini. Parenti di primo grado con carcinoma alla mammella: la familiarità positiva fa raddoppiare il rischio. è obbligatoria mammografia per slatentizzare eventuali problemi. Il presenza di più casi nella stessa famiglia il rischio è quadruplicato. Rischio relativo: Madre affetta 1. tuttavia i benefici sul sistema CV e scheletrico sembrano predominanti.5% Madre e sorella affette 5.2-1. Il rischio sembra  se la terapia viene instaurata dopo la menopausa (deve essere iniziata alle prime avvisaglie di menopausa) e comunque dopo 5aa di terapia. popolazione ad altissima incidenza di tumore al seno. Teoria estroprogestinica: menarca precoce/menopausa tardiva cicli mestruali brevi e irregolari più prolungata esposizione della mammella al progesterone proliferazione.7 volte e l’aggiunta di progesterone lo aumenta ulteriormente. e questo  il numero di cellule suscettibili a degenerazione maligna. Un del rischio sembra indotto dalle interruzioni di gravidanza. Prima di iniziare la terapia sostitutiva. L’età in cui si registra una più alta incidenza è quella compresa tra i 45 e i 50aa. Sono suggestivi di mutazione su BRCA1: > BC <40aa > BC+OC > BC bilaterale <50aa > BC maschile > OC o tubarico. si ha aumento del rischio Teoria della finestra estrogenica: perimenarca/perimenopausacicli mestruali anovulatori più frequenti alterato equilibrio estroprogestinico maggiore suscettibilità dell’epitelio ghiandolare mammario a cancerogeni esogeni.Il rapporto uomo-donna è di 1-100. - - - - - Giuseppe Siracusa 74 . Il rischio appare sensibilmente ridotto in donne con più di 4 parti a termine. Età: l’incidenza aumenta nel corso della vita e il carcinoma è molto raro prima del 25aa.6% Alterazioni di BRCA: Funzioni di BRCA: > Mantenimento dellastabilità genomica > Check poit ciclo cellulare > Rimodellamento della cromatina > Riparazione dei danni del DNA > Responsività agli estrogeni > coattivatore di p53 Tale mutazione è diffusissima tra gli Ebrei Ashkenazi. La gravidanzadeterminerebbe un forte stimolo differenziativo per mezzo del particolare assetto ormonale. Età della menopausa: se tardiva. che è da evitare se la PZ ha anamnesi positiva per tumore al seno. Il rischio percentuale a 20-40aa è dello 0.48 tra i 65 e gli 85aa.8% Sorella affetta 2. <45aa > Storia familiare di BC <50aa Malattie ereditarie: Sindrome di Lynch II: K mammella + k ovarico o tumori GI Sindrome di Cowden: k mammella + tumori surrenalici Sindrome di Li-Fraumeni: k mammella + sarcomi dei tessuti molli Iperplasia atipica Razza: le donne bianche non ispaniche hanno una maggiore incidenza. Storia riproduttiva: donne con primo parto a termine prima dei 20aa hanno rischio dimezzato rispetto alle nullipare o alle donne con primo parto a termine dopo i 35aa.49% e sale a 5. Età del menarca: le donne che presentano menarca prima degli 11aa hanno un aumento del rischio del 20% rispetto alle donne con menarca dopo i 14aa. Esposizione a estrogeni: la terapia sostitutiva ormonale postmenopausale aumenta il rischio di carcinoma della mammella di 1.

incidenti nucleari. quello di caffè lo . Influenze geografiche: nei Paesi industrializzati l’incidenza è maggiore. Si correla. TUMORI NON INVASIVI Carcinoma duttale in situ Carcinoma papillare intraduttale cistico o solido Carcinoma lobulare in situ Carcinoma cribriforme Rari: Malattia di Paget del capezzolo TUMORI INVASIVI Carcinoma duttale infiltrante Carcinola duttale infiltrante con prevalente componente intradutale Carcinoma lobulare infiltrante Carcinoma infiammatorio Carcinoma midollare Carcinoma tubulare ben differenziato Carcinoma papillare cistico e solido Carcinoma secretorio Carcinoma apocrino Carcinoma con metaplasma Carcinoma a cellule lipidiche Carcinoma a cellule con anello con castone Carcinoma a piccole cellule Carcinoma a cellule chiare Giuseppe Siracusa 75 . e vengono classificati dall’OMS come carcinomi in situ (non invasivi – intraepiteliali) e carcinomi invasivi (infiltranti). La correlazione al carcinoma dell’endometrio è data dalla comunanza di diversi fattori di rischio. Tossine ambientali: pesticidi organoclorati potrebbero avere effetti estrogenici nella specie umana. Può essere legata all’involuzione più o meno completa dei lobuli al termine del ciclo mestruale. che deriverebbero dal coinvolgimento delle strutture del lobulo mammario.- - - - - Non è ancora dimostrato in modo convincente che i contraccettivi orali influiscano sul rischio di sviluppare un carcinoma alla mammella. Attività fisica:  il rischio Allattamento al seno: quanto più le donne allattano al seno tanto maggiore è la riduzione del rischio (blocco dell’ovulazione e differenziazione terminale delle cellule luminali). La  degli estrogeni endogeni (ovariectomia/tamoxifene/inibitori dell’aromatasi)  il rischio di sviluppare carcinoma alla mammella. Obesità: nelle obese sotto i 40aa il rischio è  perché i cicli anovulatori sono più frequenti e i livelli di progesterone alla fine del ciclo sono più bassi. Il rischio è + alto in donne con alterazioni di BRCA-1 o 2. L’aumento del rischio è maggiore se l’esposizione avviene in giovane età. Carcinoma della mammella controlaterale o dell’endometrio: circa l’1% l’anno delle donne affette da carcinoma alla mammella ne sviluppa uno controlaterale. all’esposizione ormonale e mostra un acerta familiarità. e le forme lobulari. ed  così il rischio Fumo: non è associato al tumore alla mammella. Gli screening mammografici attuali usano una dose di radiazione talmente bassa che è improbabile influenzi il rischio. L’aumento del rischio di tumore al seno si avrebbe dopo 8aa di somministrazione. L’ rischio associato all’alto consumo di grassi animali sembra essere determinato dall’obesità. ma lo è alle mastiti periduttali. Ulteriore importante distinzione morfologica è quella tra le forme duttali. che prendono origine dalle cellule di rivestimento dei dotti. In menopausa invece il rischio nelle donne obese aumenta a causa della maggiore sintesi di estrogeni ad opera del tessuto adiposo. Dieta: il consumo di alcol  il rischio. Esposizione a radiazioni: radioterapia (ad esempio per LH). in giovane età. Densità della mammella:  radiodensità corrisponde a un rischio maggiore. IPOTESI EZIOPATOLOGICHE: Ipotesi virale Pesticidi Fitoestrogeni Radiazioni ionizzanti ANATOMIA PATOLOGICA: i carcinomi mammari rappresentano circa il 95-98% dei tumori maligni della mammella. ma è dimostrato che diminuiscono quello di sviluppare carcinomi endometriali e ovarici.

Nella maggior parte dei casi vengono riscontrati quando non ancora palpabili e costituiscono il 50% delle lesioni non palpabili sottoposte a biopsia chirurgica. Il presenza di LCIS il rischio di sviluppare un carcinoma infiltrante è di 10 volte superiore rispetto alla popolazione sana. Le forme pure hanno un comportamento biologico più maligno ed una prognosi peggiore. CARCINOMA LOBULARE INFILTRANTE: per frequenza è al secondo posto delle neoplasie maligne della mammella. Nel 3-5% dei casi è multifocale. nel 10% pluricentrico. CARCINOMA MIDOLLARE: quasi sempre presente in forma pura. perchè sono più spesso associate all’invasione dei linfatici peritumorali e all’interessamento dei LN ascellari. In Europa invece si tende ad eseguire sulla mammella controlaterale uno screening più serrato che puà comprendere anche la RM. Morfologicamente il nodulo tumorale è ben circoscritto. Secondo una corrente di pensiero il carcinoma in situ sarebbe la prima fase di un tumore infiltrante. spesso è multifocale (10-50%) ed è bilaterale nella metà dei casi. È spesso multifocale e pluricentrico. In America si tende a sottoporre i PZ a mastectomia bilaterale per prevenire i casi di tumore anche nella mammella controlaterale. Racchiude tutte le forme di carcinoma infiltrante che non mostrano caratteristiche morfologiche peculiari tali da meritare una denominazione specifica.      Giuseppe Siracusa 76 . Non raramente si associa a carcinoma duttale in situ. La DD con Iiperplasia lobulare atipica è difficile. con abbondante stroma linfoide e anaplasia citologica CARCINOMA GELATINOSO O MUCIPARO O COLLOIDE: caratterizzato dalla notevole presenza di muco e dalla scarsa componente cellulare. La distinzione con la forma duttale non è sempre univoca. Morfologicamente è distinguibile in più varianti: o Tipo comedonico: Comedocarcinoma o Tipo non comedonico: Micropapillare Papillare Cribriforme Solido Forma clinging L’EORTC basa la classificazione esclusivamente sul grading: o G1: ben differenziato o G2: moderatamente differenziato o G3: scarsamente differenziato CARCINOMA DUTTALE INFILTRANTE NAS: rappresenta circa il 60-65% dei carcinomi mammari. si sviluppa principalmente in donne giovani. ma più frequentemente diffonde alle superfici sierose e meningee. L’aggressività non è correlata alle dimensioni. e quando la componente in situ è > del 75% si parla di carcinoma duttale infiltrante ad estesa componente intraduttale. Può presentarsi in associazione a foci di carcinoma duttale in situ e presentarsi in forma mista col carcinoma duttale infiltrante. ma secondo altri autori invece il carcinoma in situ resterebbe tale. ma al grado di cellularità della neoplasia. Ha una crescita molto lenta e può raggiungere dimensioni anche notevoli. CARCINOMA LOBULARE IN SITU (LCIS): spesso rappresenta un reperto occasionale associato ad altre lesioni mammarie ed è maggiormente presente in età postmenopausale.NB: multifocale: più noduli nello stesso quadrante pluricentrico: più noduli in quadranti diversi  CARCINOMA DUTTALE IN SITU (DCIS): gli screening mammografici ne hanno  l’incidenza. Come la forma duttale ha alta tendenza alla diffusione ascellare a alla progressione metastatica a distanza.

 CARCINOMA PAPILLARE INVASIVO (CISTICO O SOLIDO): la componente infiltrante del tumore è costituita da papille dotate di asse fibrovascolare e rivestite di cellule epiteliali.    MASTITE CARCINOMATOSA O CARCINOMA INFIAMMATORIO: si manifesta come un’importante manifestazione flogistica. CARCINOMA TUBULARE INFILTRANTE BEN DIFFERENZIATO: tubuli ben differenziati.  Dimensioni del tumore: l’aumento delle dimensioni del tumore sembra correlato ad un più frequente coinvolgimento linfonodale. tanto che vengono definite 4 categorie prognostiche: 0 LN. Il grading si basa su parametri citomorfologici quali: Formazione di tubuli Variabilità delle dimensioni nucleari Indice mitotico Esiste anche un grading nucleare. che tiene conto delle sole alterazioni del nucleo. Le cellule tumorali interrompono la normale barriera epiteliale. TUMORI DI ORIGINE CONNETTIVALE: o TUMORE FILLOIDE: distinguibili 3 varianti patologiche in base al grado di atipia cellulare. da 4 a 10 LN. valutazione delle atipie presenti nella cellula tumorale.  Invasione dei linfatici peritumorali  Invasione dei vasi sanguigni peritumorali Giuseppe Siracusa 77 . è una particolare forma non invasiva caratterizzata dalla presenza di grosse cellule epiteliali maligne contenenti caseina e sostanze mucoidi che. Il carcinoma infiammatorio non costituisce tuttavia un vero e proprio tipo istologico. più di 10 LN. MALATTIA DI PAGET DEL CAPEZZOLO: Descritta per la prima volta nel 1874 da James Paget come una lesione erostosa o ulcerativa del capezzolo che può associarsi a tumore sottostante. provocando una fuoriuscita di fluido extracellulare dal capezzolo. Il prurito è sintomo comune. La sua incidenza è compresa tra l’1% ed il 4% circa dei casi ed è molto spesso associato ad altre forme di carcinoma mammario. Si presenza come una reazione eritematosa unilaterale del capezzolo. con una crosta scura. contraddistinta dalla presenza di numerosi emboli tumorali nei vasi linfatici mammari e dermici. ma è da considerare invece un’entità clinica particolarmente aggressiva del carcinoma mammario.5cm all’82% delle PZ con T>5cm. con bordo erisipelatoide. così per fare DD occorre somministrare la terapia locale per l’apparente malattia benigna: se la PZ migliora allora la diagnosi è di malattia benigna. si insediano a livello dell’epidermide e del complesso areola-capezzolo. Può essere confusa con altre lesioni tipiche. di cui la più frequente è la variante benigna. da 1 a 3 LN. Clinicamente si caratterizza per l’indurimento infiammatorio della cute. le cui cellule di rivestimento hanno caratteri di atipia molto blandi. Buona prognosi. La prognosi varia in base al numero di LN interessati.  Grading: ovvero. Nei PZ N0 la correlazione tra T e prognosi è più chiara: la sopravvivenza a 5 anni passa dal 99% delle PZ con T<0. di solito senza una massa palpabile sottostante. o SARCOMA o ANGIOSARCOMA LINFOMA NON HODGKIN   FATTORI PROGNOSTICI:  Coinvolgimento dei linfonodi ascellari: è senza dubbio il più importante fattore prognostico. altrimenti occorre fare mammografia e striscio per esame AP. I LN ascellari possono essere suddivisi anatomicamente in 3 livelli: I livello: lateralmente al margine del muscolo piccolo pettorale II livello: posteriormente al muscolo piccolo pettorale III livello: tra il muscolo piccolo pettorale e lo sterno. discendendo lungo i dotti mammari. Spesso è pluricentrico e metastatizza raramente (prognosi favorevole).

Nelle donne N0 tuttavia il dato sembra non attendibile se valutato da solo.I. Anomalie del contenuto in DNA Indicatori di invasività: o Numero di LN coinvolti o Invasione vascolare o Invasione peritumorale o Angiogenesi tumorale Indicatori di aggressività: o Dimesione del tumore o Espressione ed amplificazione dell’oncogene p53 Indicatori di proliferazione: o Numero di mitosi o Indice di marcatura (labeling index) o Frazione di cellule in fase S PREVENZIONE DEL CARCINOMA MAMMARIO: Essendo difficile contenere gli innumerevoli fattori di rischio della malattia. soprattutto.   Espressione dei recettori per estrogeni e per progesterone: Il dosaggio dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone fa ormai parte delle procedure standard per la valutazione del PZ con k mammella.P. Il rapporto costo/beneficio degli screening mammografici è assolutamente positivo. assume ruolo fondamentale lo screening. Al di sotto dei 50 anni i vantaggi dello screening risultano essere inferiori per la minore sensibilità della mammografia a causa della maggiore densità ghiandolare. L’esame va ripetuto ogni 24 mesi perché in tal modo la potenziale perdita in termini di efficacia è abbondantemente ripagata dalla possibilità di estendere lo screening ad una popolazione 2-3 volte superiore a parità di costi. e deve essere considerato insieme agli altri fattori prognostici. che è quella delle donne tra 49 e 70aa. ed è utile per predire la risposta alle terapia ormonali e. Inoltre le donne che trassero un maggiore vantaggio dal trial furono quelle sopra i 50aa (le più a rischio). Di solito i tumori mammari a più elevata espressione di recettori per gli estrogeni e per il progesterone sono presenti in donne postmenopausa. anche la prognosi: l’abbondante espressione di tali recettori è prognosticamente favorevole. Attività proliferativa: valutabile quantizzando l’incorporazione di precursori specifici del DNA. quindi. A 7 anni dall’inizio del trial nel gruppo sottoposto a screening la mortalità per carcinoma alla mammella era inferiore del 30% rispetto al gruppo di controllo. in termini di vite umane. oppure quantizzando il contenuto in DNA nucleare per valutare la percentuale di cellule in fase S del ciclo. marcati.) all’interno di un trial randomizzato in cui 70000 donne vennero suddivise in 2 gruppi. L’idea di arginare la mortalità grazie alla prevenzione secondaria risale agli anni ’60 quando. sia in termini economici che. Gli screening mammografici attuali diminuiscono la mortalità del 25-30% e sono rivolti alla fetta della popolazione a più alto rischio. nella città di New York. L’esame mammografico va ripetuto ogni 24 mesi circa. L’anticipazione della prognosi con lo screening permette:  della mortalità del 25-30% Terapie chirurgiche conservative Terapie mediche meno aggressive Miglioramento della prognosi  dei costi complessivi delle terapie Svantaggi dello screening: Sovradiagnosi Sovratrattamento Falsa rassicurazione dei falsi-negativi Rischio di radiazioni trascurabile Costo medio per donna in europa: dai 25 ai 75€ Costo medio per cancro diagnosticato in età preclinica: 21000€ Giuseppe Siracusa 78 . per identificare il carcinoma quanto più precocemente possibile. venne organizzato il primo programma di screening mammografico (H. di cui solo 1 sottoposto a screening.

nonché le stazioni linfoghiandolari sovraclaveari e laterocervicali. Solitamente le secrezioni bilaterali e pluriorifiziali sono benigne. Giuseppe Siracusa 79 . Il carcinoma mammario solitamente di presenta come un nodulo di consistenza duro lignea. La comparsa di un nodulo mammario è il sintomo iniziale che più frequentemente viene riferito dalle PZ affette da carcinoma mammario. specie se monolaterali o monorifizioali. a margini irregolari e mal delimitabili nel contesto del parenchima circostante. Segni clinici: Nodulo mammario di consistenza duro-lignea Retrazione della cute sovrastante il nodulo Retrazione del capezzolo Secrezione ematica o sieroematica del capezzolo Linfoadenopatia ascellare In fasi più avanzate: Cute a buccia d’arancia Ulcerazione della cure sovrastante il nodulo Ulcerazione dell’areola e del capezzolo Fissità dell’intera ghiandola mammaria al piano muscolare pettorale Arrossamento ed ispessimento cutaneo dell’intera mammella (mastite carcinomatosa) Linfonodi sovraclaveari e/o laterocervicali palpabili. L’aspetto ecografico del carcinoma mammario comprende: Disomogeneità ecostrutturale Irregolarità del margini Assorbimento acustico posteriore Iperecogenità dell’adipe sottocutaneo (è un segno prognostico negativo dovuto all’infiltrazione dei vasi linfatici) L’ecodoppler è di aiuto alla DD tra lesioni benigne e maligne perché permette lo studio della vascolarizzazione neoplastica (il carcinoma è ipervascolarizzato. o se associate alla presenza di un nodulo sospetto. Nel caso di lesioni ecosolide l’ecografia non può essere specifica di carcinoma. sieroso limpido.DIAGNOSI: prima dell’esame clinico è importante raccogliere una dettagliata anamnesi che indaghi la presenza di fattori di rischio. Sintomi più frequenti: Noduli 61. Può essere adeso alla cute sovrastante o determinare dimpling (retrazione ottenuta stringendo tra 2 dita la cute sovrastante). L’ecografia mammaria è l’esame strumentale che solitamente segue l’EO. Le forme di secrezione più di frequente associate a carcinoma mammario sono le secrezioni ematiche o sieroematiche. Più raramente il sintomo iniziale è rappresentato da secrezione mammaria. e solitamente non si accompagna a dolore. verdastre o purulente. Invitando la PZ a portare le mani in alto o a spingerle dietro i fianchi è possibile valutare l’aderenza della ghiandola mammaria ai muscoli pettorali. Al termine della palpazione è sempre opportuno strizzare il capezzolo per mettere in evidenza eventuali secrezioni. La presenza di secrezione mammaria come unico indizio è da considerarci campanello di allarme per carcinoma solo in PZ ultrasessantenni. retrazioni). eventuali deformazioni del profilo mammario. Nei casi più gravi l’interessamento dei linfatici cutanei determina l’effetto della buccia d’arancia o addirittura l’infiltrazione stessa della cute. con distribuzione anarchica e flusso ). Pone DD tra noduli ecosolidi e cisti mammarie con un’attendibilità vicina al 100%. lesioni del capezzolo o comparsa di linfonodi ascellari. alterazioni della cute e del capezzolo (ulcerazioni. allorché venga riscontrato un nodulo mammario.7% Nodulo + retrazione cutanea Nodulo + secrezione Retrazione cutanea Lesione del capezzolo Secrezione ematica Adenopatia ascellare L’EO può avvenire a PZ in posizione eretta o supina. così come quelle a carattere lattescente. La palpazione va effettuata facendo porre alla PZ le mani dietro la nuca ed esplorando tutti i quadranti ed il cavo ascellare. All’ispezione si valutano simmetria delle mammelle.

la microbiopsia ha dei vantaggi: Consente di effettuare l’esame istologico In caso di carcinoma consente la tipizzazione bio-morfologica del tumore Evita il ricorso all’esame istologico estemporaneo. il posizionamento di un repere metallico o l’iniezione di un tracciante colorato per la successiva biopsia chirurgica. zone non raggiungibili dall’ecografo). Il Mammotest costituisce uno strumento di ultima generazione costituito da un mammografo capace di raggiungere la lesione con un procedimento stereotassico. dopo la menopausa. Meno frequentemente si osservano distorsioni del parenchima. va in atrofia. L’ABBI (Advanced Breast Biopsy instrumentation) consente di realizzare biopsie chirurgiche stereotassiche di lesioni non palpabili con il sacrificio di una piccolissima quota di tessuto circostante la lesione. La biopsia chirurgica (a cielo aperto) si effettua nei rari casi in cui è impossibile effettuare la microscopia (noduli periferici e vicini alla cassa toracica. Altro ruolo della citologia si ha nella diagnostica delle recidive dopo chirurgia conservativa. La pneumocistomammografia è ormai in disuso. Questo perché la componente ghiandolare della mammella. Rispetto alla sola citologia. La citologia ha un ruolo nella conferma di un dubbio diagnostico.La mammografia riveste un ruolo insostituibile nella diagnosi delle lesioni precliniche. perché la radioterapia rende difficile la diagnosi per mezzo di mammografia o ecografia. Si tende ad abusare di questo esame quando gli altri esami non danno risposte certe. Può essere eseguita su: Secrezioni del capezzolo Liquido cistico Agoaspirato da nodulo solido Materiale di apposizione/abrasione di lesioni erosive del capezzolo Lesioni mammarie non palpabili. ma se negativa non può mettere in dubbio la necessità di una biopsia per l’alto numero di falsi negativi. Giuseppe Siracusa 80 . In tal modo si evidenziano eventuali vegetazioni endocistiche. in forma di piccolo cluster isolato o di cluster contigui nello stesso quadrante (multifocalità). Il ruolo della RM è ancora poco chiaro. nel caso in cui la citologia è positiva ciò rende non necessario il tempo della biopsia chirurgica per l’esame istologico. così che qualsiasi struttura di ecogenicità differente a quella dell’adipe è facilmente individuabile. le quali vengono svuotate e insufflate di aria per poi essere sottoposte ad esame radiologico. I segni mammografici di carcinoma mammario sono: Opacità con aspetto stellato Opacità circoscritte a margini irregolari Microcalcificazioni granulari o a stampo (comedocarcinoma) Distorsioni parenchimali Aree asimmetriche a densità aumentata. Consente così di realizzare l’agoaspirato per l’esame citologico. L’accuratezza diagnostica dell’esame è molto elevata (90-95%) nelle donne sopra i 45aa. ma anche in questo caso la negatività dell’esame non esclude il dubbio si tratti di una formazione maligna. Si inietta attraverso il dotto galattoforo del MdC idrosolubile che rende l’albero duttale visualizzabile radiologicamente. Per il carcinoma duttale in situ il segno più frequente è costituito da microcalcificazioni. Le lesioni non palpabili più frequenti alla mammografia sono le microcalcificazioni. L’impiego della citologia mammaria è utile non solo nello studio dei noduli. opacità nodulari di piccolissime dimensioni o associazione di 2 o più aspetti morfologici. un’incisione di 1-2mm e l’inseriment dell’agocannula guidato dall’ecografo. La procedura con ago tracciante prevede un’anestesia locale. Nei tumori più differenziati l’opacità è però spesso caratterizzata da margini regolari e da una densità di poco superiore a quella del parenchima circostante. invece la RM per la mammella ha indicazioni ben precise al di fuori delle quali non deve essere richiesto: Valutazione prechirurgica PZ con rischio genetico (BRCA-1 e 2) Monitoraggio della chemioterapia neoadiuvante (alla mammografie la opacità possono rappresentare strie fibrotiche lasciate dall’involuzione del tumore) Follow up postoperatorio (la mammella dopo chirurgia diventa fibrotica e difficilmente esplorabile alla mammografia Tumore primitivo non visibile. Uno stop della progressione dei MdC è indice di occlusione e merita l’approfondimento citologico o la galattoforectomia. Utile nello studio delle cisti. ma anche in quello delle lesioni mammarie precliniche. Può essere effettuata in 2 modi: o con normale siringa o con ago trassiante 14G (pistola BARD). L’utilizzo della galattografia si limita allo studio delle secrezioni ematiche o sieroematiche.

In fase postoperatoria l’istologia del tumore e dei LN fornirà una stadiazione più certa. STADIAZIONE: il T è definito tramite esame clinico. La diafanoscopia si fonda invece su un fascio di luce che attraversando la mammella mostra l’ombra del nodulo. così come per i LN mediastinici e paraortocavali. La stadiazione postoperatoria guida invece la scelta di un’eventuale terapia adiuvante. Le metastasi del cavo ascellare sono rare. nelle fasi iniziali della sua storia naturale. Per lo studio di M in fase preoperatoria èsono previsti: Rx torace. per stabilire l’operabilità del tumore ed eventuali terapie combinate. alla palpazione dell’ascella.Avendo l’esame un alto valore predittivo negativo. L’interessamento dei LN sovraclaveari o laterocervicali è solitamente successiva e viene considerata diffusione metastatica. Solitamente l’invasione dei 3 livelli linfonodali avviene in maniera ordinata. Complicanza frequente delle metastasi ascellari e sovraclaveari è il linfedema dell’arto superiore. Si basa sulla maggiore temperatura del tumore dovuta all’ipervascolarizzazione. Altra complicanza è rappresentata dall’ulcerazione del pacchetto linfonodale. scintigrafia scheletrica total body. mammografia ed eco. I quadranti inferiori della mammella drenano al LN prepericardico sopra il diaframma. che vengono maggiormente coinvolti nel caso in cui il tumore primitivo abbia sede nei quadranti interni della mammella. dietro lo sterno. Altre tecniche ormai in disuso sono la termografia e la diafanoscopia: la termoscopia venne proposta agli inizi degli anni ’70 come indagine di massa. Anche se il carcinoma mammario non metastatizza seguendo un rigido schema anatomico – come ipotizzato da Halsted – nella maggior parte dei casi i LN ascellari omolaterali rappresentano la prima e più importante sede di diffusione della malattia. spiegando in questi casi la maggiore incidenza di metastasi epatiche per via diretta. dosaggio dei markers tumorali. La stadiazione preoperatoria è necessaria alla scelta del trattamento primario( chiurgico o medico). che mette in comunicazione i linfatici della mammella con quelli del fegato. Stadio clinico Stadio I Stadio II Stadio III Stadio IV Sopravvivenza 82-95% 47-74% 27-50% <10% STORIA NATURALE Il carcinoma mammario metastatizza attraverso microemboli neoplastici che si diffondono per via linfatica e per via ematica. Il parametro N in fase preoperatoria è definito solo clinicamente. ecografia epatica. di linfonodi retromanubriali che mettono in comunicazione la linea mammaria interna destra con la linea mammaria interna sinistra. e questo permette una terapia più conservativa. Si può quindi avere l’invasione di un LN senza avere l’invasione del dotto linfatico. è utile quando abbiamo il sospetto che una lesione non sia neoplastica e vogliamo confermarlo. Questa forma di metastatizzazione è una priorità del carcinoma mammario. anche se in una piccola percentuale dei casi (2-3%) si osserva un salto di livello dovuto appunto alla diffusione microembolica. Meno frequente l’interessamento dei LN della catena mammaria interna. fondamentale nella scelta di eventuali terapie adiuvanti. ma da tempo è stata definitivamente abbandonata perché scarsamente sensibile e specifica. Giuseppe Siracusa 81 . anche quando questo ha dimensioni ridotte. ma possibili a causa della presenza.

ed intraorbitaria con conseguente deficit visivo. Metastasi polmonari: più frequentemente di tipo nodulare. Metastasi cerebrali: quasi sempre multiple. e vennero perciò abbandonati.Linfonodi mammari: LN mammari esterni LN scapolari LN centrali LN intrapettorali LN lungo la vena ascellare LN sottoclaveari LN mammari esterni Il carcinoma della mammella ha un notevole potenziale di diffusione a distanza che interessa soprattutto scheletro e polmone: Metastasi scheletriche: prevalentemente interessano corpi vertebrali. La dispnea e la tosse secca si manifestano come sintomi di insufficienza respiratoria quando sono presenti metastasi di tipo linfagitico o versamento pleurico. L’ittero è per lo più causato da compressione ad opera di metastasi a livello dei LN dell’ilo epatico. Più raramente sono causa di anemia iporigenerativa e ipercalcemia. vennero proposti interventi ancora più demolitivi che aggiungevano all’exeresi della mastectomia radicale di Halsted l’asportazione dei LN della catena mammaria (mastectomia radicale allargata) e talvolta anche dei LN sovraclaveari (mastectomia superallargata). mirate ad ottenere radicalità con interventi meno demolitivi. decorrono in maniera asintomatica fino all’insorgenza di sindromi neurologiche da compressione intracranica. Ciò pose le basi allo sviluppo dei trattamenti adiuvanti. I due interventi di mastectomie radicali modificate più in uso furono la mastectomia secondo Patey (risparmia il m grande pettorale) e quella secondo Madden (risparmia entrambi i mm pettorali). Tra gli anni 60-70 lo studio della biologia delle modalità di diffusione del tumore portò alla conclusione che il carcinoma della mammella diffonde metastaticamente fin dalle prime fasi della malattia. che hanno migliorato la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale. Sono quasi sempre lesioni di tipo osteolitico. Numerosi studi. con l’obiettivo di una maggiore radicabilità. che spesso fa rientrare nei margini di operabilità tumori che in partenza non lo sono e che permette interventi meno demolitivi. Metastasi epatiche: asintomatiche nella maggior parte dei casi. costituendo quindi una mutilazione evitabile. Ciò spiegò gli scarsi risultati dei trattamenti più aggressivi e permise di considerare l’invasione del LN ascellari non un semplice punto di partenza per metastasi a distanza. più raramente di tipo osteoaddensante. TERAPIA: nel 1894 il chirurgo americano Halsted pubblicò la tecnica della mastectomia radicale e ne descrisse i risultati. possono anche avere aspetto linfagitico o misto. i LN ascellari e irradiando la mammella residua si ottengono sia in termini di controllo locale che di sopravvivenza globale. Giuseppe Siracusa 82 . tra cui quello dell’istituto nazionale tumori di Milano. Con Halsted nasce dunque anche il concetto di eradicabilità e si osservarono i primi interventi effettivamente curativi per il cancro alla mammella. che per quell’epoca erano strabilianti. Sulle stesse basi teoriche si fonda la chemioterapia neoadiuvante. i muscoli grande e piccolo pettorale e i LN ascellari fosse possibile arginare il propagarsi della malattia. ma un importante indicatore prognostico. Egli basava il suo lavoro sulla convinzione che il tumore diffondesse in maniera ordinata. perché questa manca di farmaci che attraversano la BBB. soprattutto per via ematica. Si localizzano preferenzialmente in sede retro. Sono spesso asintomatiche. Sempre negli anni ’70 gli studi di Skipper evidenziarono che le micrometastasi sono più sensibili ai chemioterapici rispetto al tumore primitivo. Ciò pose le basi della chirurgia conservativa. seguendo le vie linfatiche presenti nei muscoli pettorali e nella cute mammaria. confermarono che nei tumori di piccole dimensioni. Si dimostrò infatti che l’asportazione dei muscoli pettorali non migliorava il controllo della malattia. e che quindi asportando in blocco l’intera mammella. coste. Intorno alla metà degli anni ’50 si iniziarono ad affermare le mastectomia radicali modificate. Negli anni ’60. asportando la neoplasia con un ragionevole margine di tessuto circostante sano. Non sono arginate dalla polichemioterapia adiuvante. risultati del tutto sovrapponibili a quelli ottenuti dalle mastectomie radicali. Tuttavia tali interventi non migliorarono il controllo della malattia né la sopravvivenza. Il sintomo principale è il dolore e possono determinare fratture patologiche. ossa pelviche e teca cranica (plessi venosi vertebrali di Batson).

A. Mastectomia radicale secondo Madden Mastectomia radicale allargata Mastectomia radicale superallargata Mastectomia semplice: prevede l’asportazione della mammella e della cute sovrastante senza dissezione dell’ascella.A. che ha un ruolo fondamentale nella sterilizzazione degli eventuali focolai neoplastici. Chirurgia conservativa: asportazione del tumore con una piccola porzione di tessuto sano circostante e dissezione dell’ascella. perché la cicatrice sarà così più facile da nascondere e perché il risultato estetico nel caso si ricostruzione protesica è migliore. Mastectomia sottocutanea: asportazione dell’intera ghiandola preservando la cute sovrastante: SOLO per tumori connettivali. La recidiva dopo intervento conservativo è più frequente: In presenza di alta componente intraduttale. Non si associa linfadenectomia. Giuseppe Siracusa 83 LN sovraclaveari LN ascellari Mammella . ma orizzontalmente. Per i tumori di tipo connettivale il trattamento di scelta è rappresentato dalla sola tumorectomia o dalla mastectomia semplice.RT.  l’incidenza delle recidive locali. comunque associate a linfadenectomia ascellare). malattia di Paget del capezzolo. Mastectomia radicale secondo Halsted: non più eseguita a meno di casi in cui sono invasi i muscoli pettorali. Per quanto riguarda il trattamento dei carcinomi in situ: Carcinoma lobulare in situ tumorectomia e follow up mammografico Carcinoma duttale in situ interventi di tipo radicale. o Tumorectomia: asportazione del tumore circondato da tessuto macroscopicamente sano + linfoadenectomia. NON è radicale per il carcinoma alla mammella. (quadrantectomia + dissezione ascellare + radioterapia postoperatoria) e T. piuttosto che di QU. Indicazioni: carcinomi non invasivi o multifocali. Mastectomia radicale secondo Patey (l’incisione cutanea è orizzontale e i 2 lembi possono essere facilmente accostabili). o Quadrantectomia: asportazione del’intero quadrante sede del tumore + linfoadenectomia. tumori connettivali di grosse dimensioni e senza interessamento clinico dell’ascella. Contemporaneamente un trial dell’istituto nazionale tumori di Milano e uno Statunitense (NSAB 04) confermarono l’eguale efficacia di mastectomia radicale.RT.RT. Lo studio statunitense inoltre evidenziò che l’approccio al trattamento conservativo del carcinoma mammario non può assolutamente prescindere dall’esecuzione della radioterapia postoperatoria. I fattori predittivi di recidiva locale sono sia legati al tumore che alla PZ. QU. In ogni caso l’incisione non si fa più obliquamente. In PZ con meno di 45aa In caso ti T.A. Nei casi in cui esiste l’indicazione per interventi di tipo demolitivo si preferiscono le mastectomie radicali modificate. (tumorectomia + dissezione ascellare + radioterapia postoperatoria). carcinomi invasivi in donne anziane in cui un intervento esteso è controindicato. In tumori di maggiore dimensione.LN catena mammaria   piccolo pettorale grande pettorale Mastectomia radicale Mastectomia radicale allargata Mastectomia radicale superallargata Mastectomia radicale modificata secondo Patey Mastectomia radicale modificata secondo Madden                   TERAPIA CHIRURGICA: la moderna chirurgia del carcinoma alla mammella prevede sia interventi di tipo demolitivo (mastectomia) che interventi di tipo conservativo (quadrantectomia e tumorectomia.A.RT.

Endocrinoterapia: Sottrattiva: ovariectomia. ipofisectomia Additiva: antiestrogeni. perdite vaginali. In caso di mastite carcinomatosa. vampate di calore. oggi è rivolta ai tumori che esprimono recettori ormonali. L’endocrinoterapia sottrattiva è oggi in disuso grazie all’introduzione di farmaci che realizzano gli stessi effetti e che risultano meno invasivi. come terapia adiuvante e come terapia della malattia metastatica. il LN sentinella viene inviato all’anatomopatologo per l’esame. La tecnica si fonda sulla teoria secondo la quale l’interessamento linfonodale avverrebbe ordinatamente dal linfonodo che per primo riceve la linfa dall’area interessata dal tumore (LN sentinella) ai successivi. Capostipite di questa famiglia è l’aminogluteride. Il tamoxifene agisce come inibitore competitivo per gli estrogeni. per cui è necessaria l’excisione dell’intera catena. riportano una percentuale ri rilevazione del LN del 98% e una concordanza tra lo stato del LN sentinella e quello dei LN successivi pari al 97. al contrario. In atto non esiste alcuna indagine non invasiva in grado di definire preoperatoriamente il coinvolgimento dei PN ascellari. ma va a discapito delle PZ con LN negativi. Il salto linfonodale è un’evenienza rara (2% dei casi). Onde evitare la linfadenectomia nelle PZ senza interessamento linfonodale si è utilizzata la tecnica del linfonodo sentinella (sviluppata nel 1992 da Morton e coll. inibitori delle aromatasi. o Gli inibitori delle aromatasi ad esempio provocano una surrenectomia chimica.  Radioterapia primaria: nei T4. che nei casi avanzati produce il 30-40% delle risposte complete. surrenectomia. se il LN sentinella presenta metastasi allora anche gli altri LN saranno probabilmente invasi. Avviene mediante 2 campi tangenziali alla parete toracica. Una volta rintracciato ed asportato. controllo di metastasi encefaliche e retrobulbari) e nel controllo di sindromi compressive sovraclaveari o mediastiniche. corticosteroidi. prima dell’intervento di exeresi radicale. bloccando la sintesi degli estrogeni nei tessuti extraghiandolari. quali linfedema dell’arto superiore e parestesie a carico della parete toracica. legandosi ai recettori presenti nella cellula bersaglio. La linfadenectomia radicale costituisce una metodica efficace per lo studio dei LN ascellari. Di conseguenza se il LN sentinella è indenne lo saranno anche i successivi e la linfadenectomie è evitabile.  Radioterapia palliativa: per il trattamento della malattia in fase avanzata per il controllo delle metastasi (effetto antalgico sulle metastasi scheletriche. TERAPIA MEDICA: comprende endocrinoterapia e chemioterapia. L’utilizzo prolungato del farmaco può stimolare le cellule della mucosa uterina favorendo o Giuseppe Siracusa 84 . correndo inutilmente in rischio si sviluppare le complicanze della stessa. turbe digestive. Veronesi e coll.5%. soprattutto in relazione alla scelta delle terapia adiuvanti. Un tempo unica terapia medica. Il LN sentinella può essere rintracciato iniettando a livello della lesione un colorante vitale o un marcatore radioattivo. che avviene in estemporanea. perché le dimensioni del linfonodo non correlano adeguatamente al loro interessamento metastatico.LA LINFOADENECTOMIA ASCELLARE: L’interessamento dei LN ascellari rappresenta il più importante tra i fattori prognostici. che sono sempre + frequenti grazie allo screening e che non trarrebbero giovamento da tale exeresi. Oggi è impensabile operare una donna affetta da carcinoma alla mammella senza l’analisi del LN sentinella. in associazione o prima della radioterapia. un antiestrogeno utilizzato: nel trattamento adiuvante delle PZ in postmenopausa nelle PZ in premenopausa dopo chemioterapia adiuvante in fase avanzata nelle PZ in postmenopausa con  livelli di recettori ormonali. per l’applicazione sui melanomi). Gli effetti collaterali sono modesti e di entità limitata: nausea. Può essere impiegata come terapia primaria. RADIOTERAPIA:  Radioterapia postoperatoria: dopo interventi di tipo conservativo. androgeni. che andranno poi ricercati in sede ascellare pochi minuti dopo. progesterone. Tra gli ormonoterapici più utilizzati vi è il tamoxifene. È oggi stata sostituita da farmaci più maneggevoli quali 4idrossiandrostenedione e l’examesone.

se non si ha risposta al tamoxifene come terapia di supporto (migliorano l’appetito e  dolore e astenia). Inoltre. fini tremori. e solo raramente ne prolunga la vita. TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA: la terapia medica in questo caso deve avere come fine principale il miglioramento della qualità della vita della PZ. (segue polichemioterapia in caso di fallimento) Nelle PZ in postmenopausa in prima linea si utilizza il tamoxifene e. per cui le monoterapia vengono utilizzate solo in caso di trattamento palliativo. Hanno azione anticellulare diretta e  l’indice mitotico e la sintesi di DNA. Trattamenti di prima linea: schemi contenenti antracicline. Al fallimento dei trattamenti di seconda linea le percentuali di risposte obiettive si riducono drasticamente e si opta per una terapia di salvataggio. Questo perchè l’ormonoterapia tende a “mettere a riposo” il tumore. seguita da una polichemioterapia di II linea con farmaci non Giuseppe Siracusa 85 .alcaloide della vinca) Taxano (antimitotico) Ciclofosfamide (mostarda azotata) Ciclofosfamide (mostarda azotata) Ciclofosfamide (mostarda azotata) 5-FU (analogo pirimidinico) FAC e FEC trovano ampio impiego nel trattamento adiuvante e anche in fase avanzata. i più utilizzati sono il Medrossiprogesterone acetato (MPA) e il Megesterolo acetato (MA). il toremifene forma un complesso recettoriale più stabile. progestinici o inibitori delle aromatasi. e conseguente blocco della produzione di estrogeni ovarici. agendo sull’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. a seguito di fallimento. iperglicemia. L’endocrinoterapia prevede: Progestinici Analoghi LH-H nelle donne in premenopausa di età superiore a 35aa e fino a 2 anni dopo la cessazione delle mestruazioni. cui può essere associato tamoxifene nelle PZ ad  contenuto di recettori ormonali. Utili in fase avanzata come trattamento di II linea. Tra i farmaci di più recente utilizzo: vinorelbina e Taxani. Al momento della progressione si interviene con trattamenti di seconda linea. e in questo caso  l’azione del chemioterapico.il trattamento è uguale in pre. nelle donne ER.  la produzione estrogenica. Tra i nuovi antiestrogeni. Le associazioni polichamioterapiche pià utilizzate sono quelle contenenti antracicline (inibitori della topoisomerasi): FAC FEC FNC CMF 5-FU (Analogo pirimidinico) 5-FU (Analogo pirimidinico) 5-FU (Analogo pirimidinico) Ciclofosfamide (mostarda azotata) Adriamicina (Antraciclina) Adriamicina (Antraciclina) Adriamicina (Antraciclina) Epidoxorubicina (Antraciclina) Novantrone (derivato antrachinonico) Metotrexato (analogo dell’acido folico) Vinorelbina (antimitotico . con associazione di farmaci non cross resistenti. con monochemioterapia o endocrinoterapia. Nessun beneficio deriva dalla somministrazione contemporanea di chemio e ormonoterapia. Vengono utilizzati: nel trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata. perdite vaginali. sempre in associazione ad antracicline. (segue polichemioterapia in caso di fallimento) RIASSUMENDO: nel trattamento della malattia metastatica. Viene impiegato alla dose di 20mg/die per 3-5aa e il suo effetto nelle donne ER+ è additivo a quello della chamioterapia. solo  tossicità. Effetti collaterali: crampi. Vengono utilizzati nel trattamento del carcinoma avanzato nelle PZ in premenopausa.l’insorgenza del carcinoma dell’endometrio. Agonisti dell’LH-RH: la somministrazione continua e ad alte dosi induce l’inibizione del rilascio di gonadotropine mediante downregulation dei recettori specifici a livello ipofisario. ipertensione. con percentuali di risposte del 30%.e in post menopausa e prevede una polichamioterapia di I linea. o Tra i progestinici di sintesi. o Chemioterapia: le associazioni polichemioterapiche migliorano l’efficacia e prolungano la risposta. in II linea. CNF ha oggi un impiego più limitato nel trattamento adiuvante in caso di coinvolgimento linfonodale limitato. quali vinorelvina e taxani (anche in monoterapia).

Quando la terapia ormonale fallisce si comincia lo stesso iter polichemioterapico delle donne ER-. Va somministrato dopo chemioterapia e non contemporaneamente alle antracicline perchè ne  la cardiotossicità. Nel le donne ER+ invece si interviene conendocrinoterapia. Oggi la terapia adiuvante è estesa anche alle PZ N0 con fattori prognostici negativi quali la negatività ad ER. quando questo è infiltrato. La terapia adiuvante dopo intervento radicale è impiegata in PZ ad alto rischio di recidiva. chirurgia conservativa + radioterapia). Biopsia del LN sentinella e. ma associati a maggiore tossicità. di edema della cute e di noduli satelliti. Il trastuzumab. prevalenza di numerose quote cellulari aneupliodi nel contesto della neoplasia. oltre a  le dimensioni del tumore o a renderlo operabile. per poi proseguire con l’introduzione del tamoxifene e. che non è necessaria in caso di chirurgia radicale a meno di lesioni di diametro maggiore di 5cm. Quando è possibile l’approccio conservativo la chirurgia si affianca a radioterapia. Importantissimo lo studio della mammella residua e della controlaterale per mezzo di mammografia. si interviene con una strategia terapeutica integrata che consiste in una chemioterapia neoadiuvante seguita da chirurgia o radioterapia. Le metastasi loco-regionali e quelle che interessano le parti molli vengono principalmente diagnosticate mediante attento esame clinico. raramente. Inizialmente si utilizzano combinazioni contenenti antracicline. anticorpo monoclonale diretto contro HER2. mentre nelle donne il post menopausa di salta il primo passaggio della castrazione. nelle donne in premenopausa comincia con la castrazione medica. possa migliorare l’intervallo libero da malattia. supportato eventualmente da eco. Nei casi dubbi si esegue TC. Se questi sono 4 o più si associa polichemioterapia. Nelle PZ in menopausa con ER+ e con meno di 3 LN coinvolti viene utilizzato il tamoxifene. Gli inibitori dell’aromatasi di III generazione si sono rilevati essere più efficaci del tamoxifene. Questa. citologia o biopsia chirurgica. somministrato per un anno  il rischio nei tumori HER2+.o comunque per quelli non rispondenti. Utilizza endocrinoterapia per i tumori ER+ e chemioterapia per quelli ER. ma dà falsi positivi nelle donne anziane (osteoporosi.cross resistenti. Metastasi polmonari. prevede una serie di esami che indagano la possibile ripresa della malattia nelle sedi in cui essa è più frequente. Si fonda sul razionale che circa la metà dei carcinomi mammari presenta micrometastasi a distanza non evidenziabili già al momento della diagnosi. Un ciclo di trattamento con trastuzumab costa 70-80 milla euro! [I regimi polichemioterapici contenenti antracicline sono più efficaci dei regimi di tipo CMF. Oggi è possibile anche una terapia a bersaglio molecolare specifico (trastuzumab).  indice di replicazione cellulare. e successimamente si sottopone a terapia adiuvante polichemioterapica. con CMF nelle PZ N0 e associazioni con antracicline negli altri casi. di margini di resezione infiltrati. con più di 4 LN infiltrati. pleuriche e mediastiniche vengono ricercate con Rx torace in 2 proiezioni. Le metastasi epatiche vengono ricercate per mezzo di ecografia addominali. flogosi articolare). Terapia della malattia localmente avanzata (III stadio): essendo l’intervento chirurgico di prima istanza controindicato. Nel caso in cui la malattia rimanga inoperabile si pratica radioterapia per ottenere un controllo locale. di progestinici. Sembra che il trattamento neoadiuvante. Se invece la malattia rientra nei limiti di operabilità si pratica mastectomia (o. TERAPIA ADIUVANTE: migliora sia la sopravvivenza libera da malattia che la sopravvivenza globale delle PZ operate. FOLLOW UP DELLE PZ OPERATE: Ha lo scopo di anticipare la diagnosi di ricaduta di malattia rispetto all’esordio sintomatico. Giuseppe Siracusa 86 . TERAPIA NEOADIUVANTE: rappresenta anche un efficace test di chemiosensibilità in vivo del tumore mammario. e che queste sono particolarmente sensibili alla polichemioterapia. La scintigrafia scheletrica totalbody è utile ad identificare metastasi scheletriche. Nelle PZ in premenopausa con ER+ è indicata come trattamento adiuvante la polichemioterapia. Oltre all’esame clinico della PZ. ma può essere urato anche lo schema CMF. Terapia della malattia iniziale: Chirurgia. e vanno adoperati in sostituzione o in successione ad esso. a fallimento. linfadenectomia. La ricerca di metastasi cerebrali non avviene mai di routine in PZ asintomatiche. per migliorare la sopravvivenza. La castrazione farmacologica riduce ulteriormente il rischio.

come ulcerazione o come secrezione ematica dal capezzolo.IL CARCINOMA DELLA MAMMELLA MASCHILE: sembrano influenzarne l’insorgenza: La ginecomastia Un alterato metabolismo estrogenico L’assunzione di estrogeni L’esposizione a sorgenti radioattive L’età più colpita è quella tra 55 e 65aa. Può manifestarsi come nodulo palpabile. Giuseppe Siracusa 87 .

Sono tutte lesioni di consistenza molle. Un’infezione persistente aumenta il rischio di sviluppare una lesione cervicale precancerosa e successivamente un carcinoma. come l’esposizione ad HPV.000 nuovi casi l’anno. oltre la metà dei quali fatale. Il virus non è in grado di infettare le cellule squamose mature che rivestono l’esocervice. Una lesione in tali siti può soltanto insediarsi in seguito a penetrazione del virus attraverso una lesione dello strato squamoso maturo. Le lesioni insorgono per lo più nel canale endocervicale e le dimensioni possono variare da piccole masse a formazioni sessili che protrudono dalla cervice. il carcinoma della cervice è il secondo tipo di cancro più frequente nelle donne. Questi fattori includono: Molteplici partner sessuali Un partner sessuale maschile con molti partner sessuali precedenti o attuali Giovane età al primo rapporto sessuale Parietà elevata Infezione persistente da HPV ad alto rischio oncogeno Immunosoppressione Alcuni sottotipi HLA Uso di contraccettivi orali Uso di nicotina La prevalenza dell’infezione da HPV è alta. Gli HPV ad alto rischio oncogeno sono attualmente considerati il più importante fattore di rischio implicato nell’oncogenesi cervicale. Il potenziale pericolo di evoluzione tumorale è il concetto centrale alla base del test di Papanucolau (Pap test) nei programmi si screening e nell’interpretazione istologica dei campioni bioptici da parte del patologo. o le cellule squamose metaplastiche immature presenti alla giunzione squamocolonnare. Essi sono stati identificati anche nei carcinomi squamocellulari della vagina e in un sottogruppo di carcinomi vulvari. spesso accompagnate anche da flogosi. la vagina o la vulva. che consiste in un’atipia nucleare e in un alone perinucleare citoplasmatico. Il virus riattiva le cellule squamose in via di maturazione. abbassandola di 2/3. le quali: Legano Rb Up regolano la ciclina E Legano p53. per lo più mucoide. Neoplasie precancerose e maligne: lo screening per il carcinoma alla cervice ha letteralmente abbattuto la mortalità per questo tumore. interferendo con Rb e p53 attraverso due proteine implicate nell’oncogenesi: E6 ed E7. arrestando l’apoptosi Inducono la replicazione del centrosoma Inducono instabilità genomica Prevengono la senescenza replicativa up regolando la telomerasi Giuseppe Siracusa 88 . Gli HPV ad alto rischio oncogeno oggi riconosciuti sono 15. Il semplice raschiamento o la resezione chirurgica determinano la guarigione. Ciò è merito dell’efficacia del Pap test nell’identificare lesioni precancerose cervicali e all’accessibilità dell’organo per la colposcopia e la biopsia. penieni. di cui i più importanti sono HPV 16 e 18. Determinano sanguinamento vaginale o spotting irregolare che fa sorgere il sospetto di lesioni più gravi. La maggior parte delle infezioni è transitoria e viene eliminata dalla risposta immunitaria nel corso di mesi. La replicazione del virus avviene nelle cellule squamose in maturazione e determina un effetto citopatico detto “atipia coilocitica”. con 493. la presenza di co-carcinogeni. composte da uno stroma lasso fibromixoide e da ghiandole endocervicali mucosecernenti dilatate e talora ramificate.APPARATO GENITALE FEMINILE TUMORI DEL COLLO UTERINO: a livello mondiale. altrimenti non proliferanti. l’inefficienza della risposta immunitaria. ma questa è solitamente asintomatica. l’oncogenicità virale. Gli HPV infettano le cellule basali immature dell’epitelio squamoso in corrispondenza di aree di interruzione epiteliale. Polipi endocervicali: sono neoformazioni esofitiche benigne che si riscontrano nel 2-5% delle donne adulte. tonsillari e orofaringei. I fattori di rischio sono correlati a caratteristiche sia dell’ospite che del virus. anali.

Se ne distinguono 3 varietà: Cancro epidermoide cheratinizzante Cancro epidermoide a grandi cellule Cancro epidermoide a piccole cellule Il secondo tipo di tumore più comune è l’adenocarcinoma. Il grading si basa sull’espansione dello strato di cellule immature dalla loro normale posizione basale: Cellule squamose immature atipiche confinate al terzo inferiore: LSIL Cellule squamose immature atipiche che si espandono fino ad occupare i 2/3 dello spessore epiteliale: HSIL Le colorazioni Ki-67 e p16 sono altamente correlate all’infezione da HPV e sono utili per confermare i casi equivoci di SIL. tali lesioni sono associate ad infezione produttiva da HPV. coincidente con CIN I. variazioni di dimensione e forma del nucleo. Clinica e fattori di rischio sono gli stessi per ciascun istotipo. ma non mostrano alterazioni nel ciclo cellulare della cellula ospite. intensa reazione acidofila con aspetto di sbocchi ghiandolari chiusi. Il Pap test è meno efficace nell’identificare tumori diversi da quello a cellule squamose. a spese della mucosa cilindrica endocervicale. Giuseppe Siracusa 89 . All’istologia i carcinomi a cellule squamose sono costituiti da nidi e prolungamenti di epitelio squamoso maligno. CARCINOMA CERVICALE: Il carcinoma a cellule squamose è il tipo istologico più frequente di cancro cervicale e rappresenta circa l’80% dei casi. HPV deregola il ciclo cellulare determinando un aumento della proliferazione e un arresto della maturazione. ed hanno quindi prognosi peggiore. polmoni. Non è sintomatico e viene scoperto tramite striscio e colposcopia (congestione stromale. Non evolvono mai direttamente in carcinoma invasivo. ingrossamento nucleare. La biopsia conferma la diagnosi. che infiltra il sottostante stroma cervicale. Poichè la gestione del PZ con CIN è biopzionale (osservazione vs chirurgia). La maggior parte delle HSIL si sviluppa da LSIL. ipercromasia. cheratinizzante o non cheratinizzante. MO e altre strutture. Si possono osservare aloni citoplasmatici determinati dallo scompaginamento del citoscleletro che precede la liberazione del virus. Il cancro cervicale avanzato si estende fino a interessare ogni tessuto contiguo. Carcinomi adenosquamosi e neuroendocrini sono tumori cervicali rari. puntati e msaici). HSIL: High Grade Squamous Intraepiteliel Lesion. Gli altri tumori quindi tendono a slatentizzarsi in fase più avanzata. Le metastasi a distanza possono interessare fegato.NEOPLASIA INTRAEPITELIALE CERVICALE: Le lesioni precancerose. granuli di cromatina grossolani. Morfologia: la diagnosi di SIL si basa sull’osservazione di atipia nucleare. Il carcinoma cervicale invasivo può manifestarsi sotto forma di cancro fungoide (esofitico) o infiltrativo. Regrediscono spontaneamente e solo in piccola parte evolvono in HSIL. che si sviluppa a partire da una lesione precancerosa chiamata carcinoma in situ. dette neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN). Si sviluppa a spese dell’epitelio pavimentoso dell’esocervice e l’HSIL ne è precursore immediato. la nel 205 dei casi rappresentano lesioni de novo. che racchiude CIN IIE III. di recente si preferisce un sistema classificativo che distingue: LSIL: Low Grade Squamous Intraepiteliel Lesion. venivano suddivise in base al gradi di displasia in: CIN I: displasia lieve CIN II: displasia moderata CIN III: displasia grave. I LN locali e a distanza sono particolarmente coinvolti.

provocate da traumatismi locali anche minimi. Rettoscopia Lingofrafia TC RM: molto valida per la valutazione dell’infiltrazione dei parametri e del coinvolgimento linfonodale. Urografia ev: per valutare funzionalità renale e integrità ureterale. Se l’invasione va da 3 a 5mm sembra necessaria la valutazione linfatica. multinucleazioni e nucleoli numerosi. talvolta associate a leucorrea. non alla parete pelvica o al 1/3 inf. La diagnosi si avvale di: Valutazione locoregionale attraverso l’esame ginecologico. Giuseppe Siracusa 90 . Se l’infiltrazione va da 1 a 3mm si può proporre conizzazione o isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale. capricciose. La tappa successiva è il carcinoma microinvasino (T1a2). In tale fase le metastasi sono ancora rare e la conizzazione è spesso sufficiente.Stadiazione del Carcinoma della Cervice Uterina FIGO CERVICE 0 Carcinoma in situ (preinvasivo) I Ia Ia1 Ia2 Ib II IIa IIb III IIIa IIIb IVa IVb Limitato all'utero Diagnosi solo microscopia Minima invasione stromale Profondità < 5mm. Da questa rottura si insinuano alcune cellule che passano al connettivo. diffusione orizzontale < 7 mm Lesione superiore a T1a2 Esteso oltre l’utero. indolori. che valuta dimensioni della lesione e infiltrazione degli organi viciniori (vescica. In tale fare il riscontro di metastasi linfonodali è praticamente nullo. in cui veri e propri cuniculi epiteliali atipici penetrano profondamente il connettivo stromale. Quando l’invasione stromale supera i 5mm si tratta di cancro invasivo vero e proprio (T1b). La citologia non permette di porre con certezza diagnosi di invasione. ipercromatismo nucleare. Si tratta di un cancro senza segni clinici. della vagina Assenza di evidente coinvolgimento parametriale Evidente coinvolgimento parametriale Esteso fino alla parete pelvica e/o al 1/3 inferiore della vagina Invasione del 1/3 inferiore della vagina senza estensione alla parete pelvica Estensione alla parete pelvica e/o idronefrosi o rene escluso Invasione della mucosa della vescica o del retto e/o estensione fuori della piccola pelvi Metastasi a distanza TNM TisN0 T1 T1a T1a1 T1a2 T1b T2 T2a T2b T3 T3a T3b T4 M1 Storia naturale: l’invasione del connettivo stromale a partire da un CIN di alto grado avviene progressivamente iniziando dalla rottura della MB. perché i vasi linfatici e sanguigni sono assenti nell’ambito della MB (stadio T1a1 della FIGO). La colposcopia mostra immagini di trasformazione atipica. senza mai approfondarsi per più di 5mm. penetrandono per 1-2mm. retto). Solitamente la donna lamenta metrorragie a sangue rosso. Cistoscopia: valuta l’interessamento del settovescicolo-vaginale e del trigono. che compaiono in periodo inframestruale. anche se l’intervento è da valutare di caso in caso: Se l’invasione stromale è iniziale la conizzazione risulta sufficiente. ma sugli strisci vaginali sono spesso rilevabili alcuni segni di sospetta infiltrazione: anosocitosi. In assenza di patologia linfonodale si propone isterectomia totale con ovarosalpingectomia bilaterale. dapprima occulto. poi sintomatico. Un trattamento di cavizzazione guarisce la PZ.

del tessuto cellulare pelvico e del parametrio. È definita come un’aumentata produzione di ghiandole endometriali rispetto allo stroma. dell’arteria vescicale superiore e di ¾ della vagina Classe V: isterectomia con rimozione della porzione distale dell’uretere e del tratto vescicale corrispondente. Possono presentarsi in associazione a ipertrofia endometriale generalizzata e sono responsivi agli effetti proliferativi degli estrogeni. Giuseppe Siracusa 91 . anche se occasionalmente possono essere grandi e peduncolati. Per i tumori non più operabili è prevista la radioterapia. L’iperplasia endometriale. Attualmente è trattata mediante isterectomia o. Sono state identificate 5 classi di radicalità: Classe I: isterectomia extrafasciale. presenti per lo più in menopausa. Possono essere asintomatici o provocare sanguinamento anomalo se ulcerati o in necrosi. IPERPLASIA ENDOMETRIALE: Rappresenta un’importante causa di sanguinamento anomalo. Raramente nei polipi iperplastici possono svilupparsi adenocarcinomi. Iperplasia complessa con atipia: presenta considerevole sovrapposizione morfologica con l’adenocarcinoma endometriale ben differenziato e un’accurata distinzione tra le due entità non è possibile senza isterectomia. sia transcutanea che endocavitaria.5 e 3cm. si associa ad una prolungata stimolazione estrogenica dell’endometrio. Fino allo stadio T2a la neoplasia è operabile. cone del resto il carcinoma endometriale. Classe II: isterectomia con rimozione della porzione mediale dei legamenti cardinali ed uterosacrali e del III superiore della vagina. che è l’inattivazione del gene oncosoppressore PTEN. con reimpianto dell’uretere. con una ridotta quantità di stroma interposto e abbondanti figure mitotiche. Casse IV: isterectomia con rimozione completa di tutto il tessuto periureterale. che codifica per una proteina che defosforilando PIP3 e bloccando la via di PI3K. che culminano in alcuni casi in carcinoma.La sede più frequente è l’esocervice e le lesioni hanno per lo più aspetto bottonuto. con un protocollo di terapia progestinica e stretto follow up. NB: esocervice – epitelio pavimentoso Endocervice – epitelio cilindrico mucoso TUMORI DELL’ENDOMETRIO: POLIPI ENDOMETRIALI: Sono masse esofitiche di dimensioni variabili che protrudono nella cavità endometriale. La diffusione a distanza avviene per via linfatica ed ematica. pur presentando una risposta minima o nulla al progesterone. I polipi atrofici. stipate in posizione back to back. Quando le sede è l’endocervice la lesione è per lo più ulcerata e più frequente in menopausa. Possono essere singoli o multipli e presentano un diametro compreso tra 0. con un conseguente aumento del rapporto ghiandole/stroma in confronto al normale endometrio proliferativo. ma occasionalmente possono mostrare modifiche di tipo secretivo. rappresentano l’evoluzione di un polipo iperplastico. e la chirurgia può essere integrata alla radioterapia. L’estensione avviene: Localmente: verso il connettivo stromale A livello regionale: in direzione della cupola vaginale. Morfologicamente l’iperplasia endometriale si classifica in: Iperplasia semplice senza atipia Iperplasia semplice con atipia Iperplasia complessa senza atipia: complessa significa che le ghiandole sono sovraffollate e ramificate. Merita una speciale attenzione in ragione della sua relazione con il carcinoma endometriale: vi è infatti un continuum delle lesioni ghiandolari proliferative. Classe III: isterectomia con rimozione completa dei legamenti cardinali e uterosacrali e della metà superiore della vagina. In un numero significativo di displasie e di carcinomi endometriali correlati è stata riscontrata un’alterazione genetica comune. Più comunemente le ghiandole all’interno dei polipi sono iperplastiche o atrofiche. nelle giovani donne.

iliaci comuni. In profondità si estende verso il miometrio. e i LN più colpiti sono gli ipogastrici. nutrizionali e dismetabolici (dieta ipercalorica. e in tal caso si parla di carcinomi di tipo II. contenendo progesterone. Più tardiva la mutazione su p53. Iperestrogenismo menopausale: per conversione dei precursori androgenici in estrogeni a livello del tessuto adiposo (da cui la frequente comparsa in donne obese). Diagnosi di certezza viene posta con la biopsia endometriale con cannula di Novak. La prognosi è peggiore. dopo mammella. Morfologicamente si presenta come tumore polipoide localizzato o come tumore diffuso con interessamento della superficie endometriale. costituendo il più comune cancro invasivo del tratto genitale femminile. Nella donne è il quarto dei tumori maligni. Aumento della popolazione femminile rispetto a quella maschile. Miglioramento diagnostico e accresciuta precocità della diagnosi. la vagina e la vascica. Le metastasi viscerali sono più freqeunti qualco vi è coinvolgimento vaginale.CARCINOMA ENDOMETRIALE: comprende tutti i tumori che si sviluppano a livello della cavità uterina ed il cui punto di partenza è situato nella mucosa endometriale. tali tumori sono caratterizzati da mutazioni su PTEN. iliaci esterni. Ha incidenza doppia rispetto al carcinoma della cervice. e tripla rispetto al carcinoma epiteliale dell’ovaio. In superficie il cancro di estende all’interno della cavità ed in direzione dell’istmo uterino. perché l’invasione al miometrio e. Tali tumori sono per definizione scarsamente differenziati e l’istotipo più comune è il carcinoma sieroso. menopausa tardiva. associato a precedenti di cicli brevi e irregolari. parasacrali e paraaortici. L’aumento dell’incidenza di questo tumore è stata messa in correlazione con: Aumento della vita media delle donne. Riduzione della procreazione. L’estensione avviene nelle zone limitrofe coinvolgendo i parametri. Il 75-80% delle donne colpite è in menopausa. pubertà precoce. Nel 15% dei casi si sviluppa in media un decennio più tardi su endometrio atrofico. Uso di estrogenoterapia sostitutiva in postmenopausa Fattori ambientali. Istologicamente si osservano adenocarcinomi endometrioidi caratterizzati da quadri ghiandolari che rassomigliano al normale epitelio endometriale. e l’età media delle PZ è tra i 55 e i 65aa. il cui grado di invasione è proporzionale al rischio di metastasi linfonodali. indotto da trattamento estrogenico non compensato da progestinici o per trattamento con antiestrogeni (tamoxifene). soprattutto l’invasione del peritoneo. È una malattia dei Paesi ricchi. STORIA NATURALE: nell’80% dei casi il tumore si sviluppa su endometrio iperplastico e con atipie cellulari. I contraccettivi orali. KRAS e beta-catenina e a instabilità microsatellitare costituzionale (PZ con HNPCC) o acquisita a causa del silenziamento epigenetico di geni riparatori del mismatch del DNA. L’invasione linfatica è meno frequente di quella dei tumori alla cervice. sterilità anovulatoria o disovulatoria. polmone e colon. eccessivo consumo di carne e grassi animali). sono protettivi sul tumore all’endometrio. Fattori di rischio: il carcinoma dell’endometrio è una neoplasia estrogeno dipendente. In tal caso si parla di carcinomi di tipo I. L’isteroscopia permette di precisare i caratteri e l’estensione della lesione e di fare un prelievo bioptico mirato. e in tal caso la prognosi risulta essere peggiore. distrofie ovariche. Per lo più sono epatiche e polmonari. Talvolta il cancro non compare su un quadro di iperestrogenismo. Il precursore del carcinoma sieroso è riconosciuto nel carcinoma intraepiteliale endometriale (EIC) e la mutazione su p53 sembra essere un evento precoce. sono più precoci e la diagnosi più tardiva. e l’incidenza è maggiore nella razza bianca. DIAGNOSI: L’ecografia transvaginale evidenza modificazioni dello spessore endometriale. Se il prelievo è inadeguato si esegue raschiamento sotto guita isteroscopica. In postmenopausa si ha iperplasia quando lo spessore supera i 4mm. infatti spesso si sviluppa in donne con: iperestrogenismo relativo (da insufficiente secrezione progestinica). Giuseppe Siracusa 92 . sindrome premestruale. iperestrogenismo assoluto: da tecoma ovarico. La diagnosi precoce è favorita da situazioni di allarme come le iperplasie adenomatose atipiche dell’endometrio.

cistoscopia. con rischio di degenerazione tra il 25 e l’80%. GRADO III: cancro indifferenziato. Classificazione FIGO (1988) E TNM (1992) Ia Ib Ic IIa IIb IIIa IIIb IIIc IVa IVb Tumore limitato all’endometrio Tumore con invasione del miometrio= ½ Tumore con invasione del miometrio >½ Tumore con interessamento ghiandolare endocervicale Tumore con interessamento dello stroma cervicale T1A T1B T1C T2A T2B Tumore con interessamento della sierosa. è un precursore del cancro all’endometrio. urografia ev. L’iperplasia atipica. e può essere realizzata mediante rettoscopia. ANATOMIA PATOLOGICA: di solito il cancro si presenta sotto forma di una massa vegetante assai friabile. che invade la cavità uterina. la consistenza e la mobilità dell’utero e lo stato degli annessi. la cui prognosi dipende dal grado di differenziazione cellulare: GRADI I: cancro ortoplastico. La valutazione dell’estensione locoregionale deve essere sempre realizzata. a prognosi cattiva. L’anamnesi deve essere completa dei precedenti ginecologici ed ostetrici e della eventuale recente assunzione di farmaci contenenti estrogeni. Più raramente può insorgere su endometrio iperplastico o atrofico e la diagnosi può essere posta solo attraverso esame istologico. L’esame ginecologico può valutare il volume. Presentano segni di iperattività molto modesti. linfografia. inclusive delle metastasi endo-addominali e/o dei linfonodi T indifferente N inguinali indifferente M1 Fattori prognostici del cancro endometriale: Invasione del miometrio Estensione in superficie Giuseppe Siracusa 93 .Le iperplasie dell’endometrio semplici. di aspetto polipoide. segni tardivi di invasione pelvica. polipoidi. a buona prognosi. non devono essere considerare precursori. al contrario. La RM è utile per valutare l’invasione miometriale e lo stato linfonodale. L’ecografia endovaginale consente di valutare l’invasione del miometrio. GRADO II: cancro moderatamente differenziato. Varietà istologiche: Adenocarcinoma (90%) Adenoacantoma Adenocarcinoma a cellule chiare Cancro epidermoide (su zona metaplastica) 10% Carcinoma misto Il cancro all’endometrio è un cancro ghiandolare. Ogni metrorraggia postmenopausale impone una corretta valutazione. un adenocarcinoma. In alcuni casi si possono avere segni di infezione o dolori pelvici. che è comunque difficile nelle donne obese o con atrofia vaginale. CLINICA: il 90% delle donne con carcinoma endometriale presenta un sanguinamento rosso vivo o nerastro o una secrezione vaginale come unico disturbo. granulo-cistiche ed adenomatose. e/o degli annessi e/o con citologia T3A peritoneale positiva per cellule tumorali maligne Metastasi vaginali Metastasi ai linfonodi pelvici e/o paraaortici Tumore con invasione della vescica e/o del retto T2B T indifferente T4 Metastasi a distanza.

Nello stadio Ib si esegue anche irradiazione della cupola vaginale. Sedentarietà Abuso di antidepressivi e droghe psicotrope Cause genetiche Il coinvolgimento genetico entra in gioco in una discreta percentuale di casi di neoplasia epiteliale. Allo stadio III deve essere aggiunta l’irradiazione anche dei LN lomboaortici e iliaci comuni. Possono avere un ruolo nella terapia palliativa. Lo stadio IV. CARCINOMA DELL’OVAIO: le neoplasie dell’ovaio si collocano al 7° posto per frequenza tra le neoplasie della donna. non più operabile. Allattamento al seno Giuseppe Siracusa 94 . e negli stadi Ic e II e l’isterectomia radicale deve essere seguita da irradiazione pelvica oltre che vaginale. senza invasione miometriale: isterectomia totale con annessiectomia bilaterale e rimozione di un orletto vaginale. adriamicina. coclofosfamide. Le neoplasie maligne epiteliali sono rare nell’infanzia e nell’adolescenza e l’incidenza raddoppia dopo i 50aa. TRATTAMENTO: la chirurgia primaria seguita dalla radioterapia è il trattamento più approvato. Sono stati individuati anche fattori protettivi: Prima gravidanza in età giovanile Pluriparietà: la protezione espletata dalla gravidanza è correlata all’effetto di “stasi morfofunzionale” espletato dall’unità feto-placentare.Coinvolgimento dell’istmo Volume uterino Grado istoprognostico Stato dei recettori ormonali DNA ploidia/indice proliferativo Amplificazione/espressione degli oncogeni. è trattato con radio e chemioterapia. Trattamento chirurgico: Isterectomia totale con annessiectomia bilaterale e rimozione di un orletto vaginale. La curieterapia viene realizzata con l’introduzione ad opera di un colpostato o di un applicatore. G1 o G2. a incidenza spesso familiare. doxorubicina. Prevede l’uso di 5FU. Isterectomia allargata con linfoadenectomia dei LN iliaci esterni ed otturatori e rimozione di un orletto vaginale Isterectomia per via vaginale (non sempre permette l’asportazione delle ovaie e delle strutture linfatiche. con l’eccezione del Giappone. Può essere applicata in fase preoperatoria o in fase postoperatoria. per prevenire la comparsa di metastasi della cupola vaginale. Al contrario i tumori maligni delle cellule germinali sono più frequenti nelle adolescenti. per poi raggiungere il picco tra i 65 e gli 85aa. di carni rosse e carente di frutta e verdura. La chemioterapia è poco efficace e viene riservata ai casi non operabili. Nel carcinoma in stadio Ia. Ormonoterapia: progestinici a forti dosi sono stati utilizzati in rapporto allo studio dei recettori ormonali. La loro efficacia sembrerebbe discussa. cisplatino. Fattori di rischio: Uso di talco Contaminazione di asbesto Benzene Metalli pesanti Radiazioni ionizzanti Alimentazione ricca di grassi animali. Il tumore può essere rientrare in varie sindromi: Sindrome eredofamiliare di tumore ovarico Sindrome di tumore maligno mammario ed ovarico Sindrome di Lynch tipo II In questi casi è da valutare l’ovariectomia profilattica. con incidenza maggiore nei Paesi più sviluppati. dovuta a un gene autosomico dominante.

capsula integra. Al contrario. Opportuno il prelievo e l’esame citologico sul liquido peritoneale eventualmente presente. perché solo così sarà possibile esplorare l’area sottodiaframmatica alla ricerca di metastasi altrimenti non documentabili. Classificazione FIGO: Stadio I IA IB IC Definizione Tumore limitato alle ovaie Tumore limitato ad un ovaio. assenza di ascite. riduce il rischio. Versamento pleurico con citologia positiva. La riduzione dei microtraumi ovulatori. assenza di ascite. che è spesso sede elettiva. di aspitari epatici o splenici. citologia su aspirato della cavità peritoneale. tumore limitato alla pelvi ma con dimostrazione istologica di metastasi all’omento e/o al piccolo intestino IIIA Tumore limitato alla piccola pelvi. su versamenti pleurici e/o pericardici. che rimaneggiano l’epitelio di rivestimento dell’ovaio. citologia dei LN. capsula integra. assenza di tumore sulla superficie Tumore allo stadio IA o IB. Tutte le strutture addominali vanno palpate alla ricerca di metastasi. AFP. ma con tumore sulla superficie di una o entrambe le ovaie o con capsula rotta o con citologia del liquido ascitico positiva o con washig peritoneale positivo III Tumore interessante una o entrambe le ovaie con metastasi peritoneali extrapelviche e/o linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi. fattori che accelerano questo rimaneggiamento. linfonodi negativi. Giuseppe Siracusa 95 . Se questo è assente vanno effettuali 4 lavaggi della cavità addominale con 50-60cc di soluzione fisiologica per il lavaggio. specie l’omento. Linfografia per lo studio linfonodale Laparoscopia Valutazione cistoscopica e/o urografica Studio dell’endometrio (isteroscopia o esame della cavità uterina) Studio dei marcatori tumorali: CA 125. metastasi sulla superficie epatica. beta-HCG Agocentesi e/o agobiopsia (biopsia ovarica. Il rischio è riminuito nei 10aa successivi a sospensione. ma con tumore sulla superficie di una o entrambe le ovaie o con capsula rotta o con citologia del liquido ascitico positiva o con washig peritoneale positivo II IIA IIB IIC Tumore che interessa una o entrambe le ovaie con estensione pelvica Estensione e/o metastasi all’utero e/o alle tube Estensione ad altri tessuti pelvici Tumore allo stadio IIA o IIB.- Uso di anticontraccettivi estro-progestinici orali. Metastasi epatiche parenchimali ITER DIAGNOSTICO: valutazioni preoperatorie: Ecografia pelvica ed epatica TC/RM per la valutazione retroperitoneale dei LN. se usati per almeno 2aa. lo aumentano! STADIAZIONE: per ottenere un’ottimale stadiazione è opportuna una laparotomia mediana ombelico-pubica eventualmente trasformabile in xifo-ombelico-pubica. assenza di tumore sulla superficie Tumore limitato alle due ovaie. diffusione microscopica istologicamente confermata alla superficie peritoneale addominale IIIB IIIC IV Tumore allo stadio IIIA con disseminazione alla superficie peritoneale addominale non eccedente i 2 cm Metastasi addominali di diametro > 2 cm e/o linfonodi retroperitoneali o inguinali positivi Metastasi a distanza. In discussine l’opportunità di eseguire biopsie random anche in casi iniziali. muscolare e/o vascolare. dell’invasione aponeurotica.

al fine di preservare la fertilità. al fegato e al diaframma. ANATOMIA PATOLOGICA: i tumori ovarici possono essere solidi o cistici. Le neoplasie borderline devono soddisfare almeno 2 tra le caratteristiche istologiche: epitelio delle papille stratificato e in attività mitotica. del peritoneo pelvico ipsilaterale. Si tratta di vago senso di malessere o tensione addominale.stadio Ia 60-70% . degli emidiaframmi. acodoppler) Valutazione dei marcatori neoplastici CA 125. linfoadenectomia iliaca esterna e comune. Indirizzano verso la diagnosi di neoplasia i 3 elementi: Donna nullipara di età superiore a 40aa Patologia disfunzionale in età feconda Algie pelviche negative alle indagini radiologiche Per uno screening da effettuare tra 50 e 60aa si consiglia: Visita ginecologica (vaginale e rettale) Ecografia pelvica (transvaginale e transaddominale. Peggiorano la prognosi: positività della citologia del liquido peritoneale rottura della capsula tumorale presenza di proliferazioni papillari sulla capsula o vegetazioni dentro la cavità cistica della neoplasia presenza di ascite Il peritoneo pelvico ed altri organi pelvici sono coinvolti dalla disseminazione per via diretta. assenza di invasione stromale Giuseppe Siracusa 96 . poiché la prognosi è fortemente legata alla precocità della diagnosi. sintomi dispeptici o colitici. alla faccia peritoneale del grande e piccolo intestino. Il fluido peritoneale. defluendo nei dotti linfatici. trasporta le cellule neoplastiche all’omento. che vengono quasi sempre sottovalutati e trattati farmacologicamente senza ricercarne la causa. Solo quando la massa pelvica si estende e comprime gli organi vicini e(o compare ascite. Il coinvolgimento linfatico è per lo più lungo i linfatici che decorrono con i vasi ovarici fino alla regione paraaortica a livello dei vasi renali. nello stadio IA) lavaggio peritoneale previa aspirazione del liquido libero. omentectomia infracolica. maligni o borderline. che nonostante il loro aspetto maligno non invadono lo stroma. si perviene al sospetto di neoplasia ovarica. ispezione di tutto il peritoneo. AFP E beta-HCG TRATTAMENTO: Isterectomia addominale con ovarosalpingectomia bilaterale (annessiectomia monolaterale. biopsia o ablazione di tutte le lesioni peritoneali sospette. delle docce paracoliche destra e SN. ma siamo già ben oltre gli stadi iniziali. Circa l’80% delle lesioni è benigno e colpisce le giovani donne tra 20 e 45aa. benigni. con dolore assente. Il volume della massa non è correlabile con la malignità. del peritoneo di Douglae. bipsia ed asportazione di ogni aderenza nella sede della neoplasia primaria. biopsie random della plica retrouterina. senza indugiare.stadio IA e IIA Importante per la prognosi è la classificazione del grado di differenziazione istologico. del peritoneo periviscerale. Occorre sospettare la neoplasia ovarica in tutte le masse annessiali palpabili dopo la menopausa. PROGNOSI: tassi di cura: 70-80% .CLINICA: La sintomatologia è subdola e sono a posteriori ricollegabile alla patologia neoplastica.stadio IB 50-60% . potendo masse ovariche voluminose spesso essere espressione di neoplasie benigne. pericavale e periaortica e tra l’arteria mesenterica inferiore e la vena renale sinistra.

Le forme meno differenziate presentano abbondante crescita simil-ghiandolare o papillare. Nell’80% dei casi è benigno o borderline. colonnari. stroma ovarico che comprende i cordoni sessuali precursori dell’apparato endocrino dell’ovaio postnatale. cellule germinali che migrano a partenza dal sacco vitellino. È per lo più bilaterale.  Carcinoma mucinoso: I carcinomi mucinosi rappresentano circa il 30% di tutte le neoplasie ovariche. senza stroma fibroso interposto. sulla base delle atipie nucleari. ciliate e non ciliate e riempita di liquido sieroso.o microscopici frequente bilarità Attualmente si ritiene che i tumori dell’ovaio derivino in ultima analisi da una delle 3 componenti ovariche: epitelio di superficie derivato dall’epitelio celomatico. Macroscopicamente può presentarsi sia come una lesione cistica. appiccicoso.atipie cellulari pleomorfismo delle cellule epiteliali addensamenti papillari macro. Occasionalmente presenti strutture ghiandolari. L’OMS classifica i tumori ovarici nel seguente modo:  tumori di superficie o epiteliostromali: o tumori sierosiX o tumori mucinosiX o tumori endometrioidiX o tumori a cellule chiareX o tumori a cellule transizionali (tumore di Brenner) o tumori epiteliostromali  tumori stromali e dei cordoni sessuali: o tumori della granulosaX o fibromi o fibrotecomi o tecomiX o tumori a cellule del SertoliX o tumori a cellule di LeydigX o tumori a cellule dei cordoni sessuali con tubuli annulari o ginandroblastoma o tumori a cellule steroidee  tumori a cellule germinali: o teratoma o disgerminomaX o tumori del sacco vitellino (tumore del seno endodermico) o tumori a cellule germinali miste  maligno NAS  cancro metastatico da tumore primitivo non ovarico: o colon o appendice o stomaco o mammella TUMORI EPITELIALI: costituiscono l’85-90% dei tumori ovarici. ricco di glicoproteine. e tendono a formare grosse masse cistiche. Rappresenta circa il 40% di tutte le neoplasie dell’ovaio ed è il più frequente tumore maligno dell’ovaio.  Carcinoma sieroso: frequente neoplasia cistica delimitata da cellule epiteliali alte. con atipia nucleare e stratificazione e un aspetto sorprendentemente simile agli adenomi tubulari o agli adenomi villosi dell’intestino. e ciò correla alla prognosi del PZ. i quali Giuseppe Siracusa 97 . Riguardo la loro derivazione. la teoria più accettata prevede che essi originino da una trasformazione dell’eppitelio celomatico. oppure come una lesione che protrude la superficie ovarica. Si contraddistinguono per il raro interessamento della superficie e per la bilarità meno frequente. I carcinomi sierosi sono distinguibili in tumori di alto grado e tumori di basso grado. formando cisti mesoteliali da inclusione. in cui l’epitelio papillare è contenuto in una piccola quantità di cisti dalle pareti fibrose. I tumori meglio differenziati hanno pattern papillare con invasione stromale e corpi psammomatosi (sferule calcifiche). Il tumore meno differenziato è composto invece da ammassi cellulari indifferenziate. Macroscopicamente appaiono come tumori multiloculari riempiti con liquido gelatinoso. Questo viene incorporato nella corticale ovarica per invaginazione. Tali tumori sono ritenuti i precursori della maggior parte dei cistoadenocarcinomi.

cartilagineo. Sono simili ai tumori germinali del testicolo. IC. perché aumenta le possibilità di guarigione e migliora la sopravvivenza. L’epitelio è alto e colonnare. All’esame istologico ha aspetto similglomerulare. con aree di necrosi e di emorragia. Carcinoma endometrioide: sono per lo più cisti uniloculari. in particolare estrogeni. o I teratomi maturi (benigni) sono per lo più cistici (cisti dermoidi). TUMORI NON EPITELIALI:  Tumori dello stroma gonadico (della granulosa e della teca): questa definizione comprende neoplasie ovariche composte da quote variabili di cellule che si differenziano nelle cellule della granulare e della teca. Sono costituiti da cisti unilobulari. osso. etoposide. Circa l’1% va incontro a trasformazione maligna. i più comuni dei quali sono gli struma ovarii e i carcinoidi. Il pattern è per lo più tubulare e può rassomigliare all’endometrio proliferativo. infiltrano di frequente la capsula e si diffondono localmente e a distanza. che possono determinare sanguinamenti in postmenopausa in donne anziane o precocità isosessuale in donne prepubere. e altre strutture annessiali. TUMORI A CELLULE GERMINALI: costituiscono il 15-20% di tutti i tumori ovarici e la maggior parte è rappresentata da teratomi cistici benigni. o Teratomi specializzati: rappresentano oun gruppo di tumori. Spesso producono ormoni steroidi. La prognosi è buona e la terapia è il trattamento di scelta. ricoperte da epitelio contenenti peli.  Teratomi: vengono suddivisi in teratomi maturi. Lo struma ovarii è composto solamente da tessuto tiroideo maturo.  Disgerminomi: da considerare come la controparte ovarica del seminoma del testicolo. a superficie interna bozzoluta per aree solide e proiezioni polipoidi. Tali tumori hanno alto indice di guarigione grazie all’alta sensibilità ai chemioterapici. Negli stati II e III. immaturi e altamente specializzati. seguita da chemioterapia (platino. vinblastina). la componente granulosa può assumere aspetti istologici differenti (cordoni. con una sopravvivenza mediana di 19 emesi. aggettanti dalla superficie interna. Colpiscono per lo più giovani donne di età inferiore ai 30aa. oggi riconosciuti come IA G1. il trattamento adiuvante migliora sia la sopravvivenza libera da malattia che la sopravvivenza globale. la chirurgia radicale è auspicabile. denti. I tumori della teca sono tumori solidi e duri. tralci. materiale sebaceo. mentre il carcinoide ovarico deriva dall’epitelio intestinale. polipoidi. cartilagine. Sono per lo più voluminosi. materiale sebaceo. Nei PZ IA G2 o G3. Possono contenere capelli. tali tumori originano da un oocita dopo la prima divisione meiotica. che impiegato come singolo agente dava risposte obiettive nel 60% dei casi. I teratomi immaturi crescono rapidamente. È altamente radio e chemiosensibile ela terapia di scelta è la polichemioterapia PEB (cisplatino – etoposide – bleomicina). e anche la sopravvivenza migliora. Carcinoma a cellule chiare: meno comune. o Teratomi immaturi maligni: la componente tissutale ricorda il tessuto embrionale e fetale immaturo. Hanno buona prognosi.  Tumori a cellule del Sertoli-Leydig: determinano mascolinizzazione. ma il debulking è comunque da effettaure. Per la maggior parte sono uniloculari con cisti a parete spessa contenente liquido scuro o emorragico. le risposte cliniche salgono al 60-80% dei casi. contenenti fluido scuro e torbido. Giuseppe Siracusa 98 . CHEMIOTERAPIA DELLE NEOPLASIE EPITELIALI: negli stati iniziali a basso rischio. a struttura solida. quando possibile. Il pattern microscopico può rilevare piccole cavità che contengono materiale eosinofilo denso o detriti nucleari. Un rischio importante è la successiva diffusione extraovarica. La terapia è chirurgica. i tumori con attività ormonale appaiono di colore giallo alla superficie di taglio. con proiezioni solide. La prima chemioterapia proposta negli anni ’70 fu il cisplatino. follicoli) ed è dotata di potenzialità maligna.  Tumori del seno endodermico o tumore del sacco vitellino: analogamente al sacco vitellino da cui deriva è ricco di alfafetoproteina e alfa1antitripsina. Possono essere scoperti accidentalmente o essere associati a sindromi paraneoplastiche. Può presentarsi sintomatologicamente come un addome acuto per la rottura della capsula a cui segue necrosi ed emorragia.  contengono aree di crescita solida con numerose cellule epiteliali atipiche e cospicua stratificazione. la chirurgia costituisce il solo intervento necessario. Il trattamento è quello dei tumori epiteliali e prevede ovariectomia unilaterale e chemio per le forme avanzate. perdita dell’architettura ghiandolare e necrosi. Usato in schemi polichemioterapici a fianco della ciclofosfamide. lamine. La radioterapia non è efficace. tessuto osseo. calcificazioni. con alto indice nucleo-citoplasmatico. Possono provocare inoltre iperplasia ghiandolare cistica e raramente carcinoma dell’endometrio. IB. considerati ad alto rischio di recidiva.

avrebbe lo scopo di eliminare eventuale malattia residua. La seconda linea va impostata in base al tempo intercorso tra la somministrazione della I linea e la progressione: se la recidiva si verifica dopo un intervallo libero superiore a 6 mesi posso riutilizzare i farmaci della I linea. gemcitabina o etoposide. che è meno tossico e più facilmente somministrabile. Oggi l’associazione utilizzata è ancora questa. perché probabilmente la neoplasia è ancora ad essi sensibile. con la sostituzione del cisplatino col carbaplatino. ovvero un intervento successivo alla chemioterapia. In PZ non operabili la chemioterapia neoadiuvante con la stessa associazione di farmaci è risultata utile. Recentemente è stato pubblicato uno studio che ha evidenziato un vantaggio di sopravvivenza nelle PZ con minimo residuo di malattia dopo chirurgia trattate con chemioterapia intraperitoneale rispetto a quelle trattate con modalità ev. La tossicità secondaria al trattamento chemioterapico non è correlata all’età. così che divenne la terapia di scelta. doxorubicina lisosomiale. Non vi è alcuna indicazione a un ulteriore trattamento di consolidamento dopo aver ottenuto una risposta completa o parziale al trattamento standard di prima linea. ma ciò non si tradurrebbe in un miglioramento della prognosi. Il secondo look chirurgico. Risultati interessanti sono stati ottenuci con l’anticorpo anti VEGF (Bevacizumab) Giuseppe Siracusa 99 . Nel caco in cui la progressione sia più precoce i farmaci da utilizzare sono topotecano. anche se gli effetti tossici locali possono essere gravi. pertanto le PZ anziane affette da neoplasia ovarica dovrebbero essere trattate secondo gli standard terapeutici. trasformando la remissione da parziale a completa.Con l’introduzione dei taxani si scoprì che l’associazione cisplatino-paclitaxel funzionava ancor meglio di quella cisplatino-ciclofosfamide.

a causa della carenza di iodio in tali ambienti. Patogensi: la carenza di iodio fa diminuire la produzione di T3 e T4 stimolando la secrezione di TSH da parte dell’ipofisi. I fenomeni iperplastici determinati dall’aumento del TSH persistono solo in alcune aree. La carenza di apporto dietetico di iodio è valutabile tramite il carico escreto con le urine. ma non visibile. di origine medicamentosa (Sali di Litio) o da processi patologici intrinseci della tiroide (tiroidite di Hashimoto. GOZZO UNINODULARE: i noduli tiroidei solitari possono rappresentare: . cavoli). dato che l’aumento della vascolarizzazione non riesce a far pronte all’’ipertrofia dei tireociti. Il gozzo semplice diffuso rappresenta in genere un fenomeno di adattamento ad una carenza di iodio oppure ad un’altarazione della biosintesi ormonale. organificazione dello iodio. in Italia. Più raramente può essere causato da sostanze gozzigene naturali (verze. GRADO 3 .adenomi. tiroidite subacuta). Altro modello patogenetico prevede la presenza di mutazioni attivanti i recettori del TSH. . GRADO 1b . causata da difetto enzimatico congenito. Clinica: almeno in fase iniziale l’unico segno clinico è l’ingrossamento ghiandolare a cui si può attribuire un grado: GRADO 0 .il gozzo deforma il profilo del collo. Sono definiti distopici quei gozzi che si sviluppano al di fuori della regione normalmente occupata dalla tiroide.Soggetto senza gozzo. Giuseppe Siracusa 100 . tiroide normale. Può essere endemico quando presente in più del 20% della popolazione o sporadico negli altri casi. Si avranno cioè aree atrofiche alternate ad aree iperplastiche e il gozzo da semplice diventa multinodulare.TIROIDE: GOZZO: Per gozzo non tossico si intenda una tumefazione della ghiandola tiroidea che può essere diffusa o nodulare. L’EVOLUZIONE DEL GOZZO NON TRATTATO E’.tiroide palpabile e visibile a collo esteso.cisti. Quando l’ingrossamento è massivo possono essere presenti sintomi di compressione. nelle pianure. . infatti determina anche aumento del flusso ematico. Il gozzo è endemico nelle regioni montane. ma che nel caso di carenza iodica non supera i 50 μg.tiroidite focale. .tiroide palpabile e visibile. si hanno fenomeni necroticoemorragici con sostituzione del tessuto follicolare con tessuto di granulazione ed evoluzione sclerotico-cicatriziale. Per evitare questa involuzione è utile somministrare levotirosina (Eutirox) la mattina a digiuno.Tiroide palpabile. GRADO 1a . per inibire con meccanismo di feedback la secrezione di TSH. mentre in altre. LA FORMAZIONE NODULARE. TSH inoltre ha effetto trofico sulla ghiandola. GRADO 2 . non palpabile. secrezione di T3 e T4. proteolisi. già avviata negli anni ’20 introducendo il sale iodato (sotto forma di ioduro di potassio). che normalmente è compreso tra 100÷150 μg. Col tempo inoltre aumenta la sensibilità dei tireociti al TSH. dell’espressione della pompa concentrante lo iodio. Per limitare il gozzo endemico oggi è in vigore una profilassi iodica di massa. Possono essere ptosici quando l’aumento del volume della ghiandola si accompagna ad una migrazione nel mediastino. che non sia di natura tumorale o flogistica e che non si accompagni ad ipertiroidismo o a ipotiroidismo.carcinomi. aumento in peso della ghiandola. Questo causa un aumento del rapporto T3/T4 che normalmente tampona la carenza mantenendo l’eutiroidismo del PZ. o ectopici quando si sviluppano fin dall’inizio in sede anomala. DI FREQUENTE.

Dopo anni il PZ con gozzo multinodulare può passare dall’eutiroidismo all’ipertiroidismo (gozzo Basedownificato). data la modesta aggressività biologica. tale incidenza risulta aumentata.porzione più evidente di un gozzo nodulare “un nodulo deve essere considerato come canceroso fino a quando non è possibile escludere tale evenienza. L’ecografia distingue le lesioni cistiche da quelle solide o miste. Possibili i versamenti emorragici seguiti da fibrosi. in cui prevalgono le forme papillari. Il gozzo plurinodulare è spesso il substrato su cui si sviluppa il carcinoma. e nell’età compresa tra 40 e 65 anni.. . TUMORI DELLA TIROIDE: il tumore alla tiroide in Italia ha un’incidenza di 40 PZ su milione per anno.000 abitanti l’anno per la donna. e più rari sono le altre varianti istologiche: tumori differenziati Tumori midollari Tumori anaplastici Linfomi Sarcomi e altri tumori rari 90% 5-9% 1-2% 1-3% <1% Il carcinoma tiroideo è riscontrabile in tutte le fasce d’età. . FATTORI DI RISCHIO: Età: sotto i 20 anni e sopra i 50 il rischio è maggiore Anamnesi familiare positiva per K toroideo Presenza di patologie associate: o MEN o Ataxiateleangectasica o Tumori delle paratiroidi o Tumori del glomo carotideo Giuseppe Siracusa 101 . può dislocare la trachea ed estendersi nel mediastino. I livelli di tireoglobulina circolante sono elevati nei PZ con carcinomi differenziati della tiroide.000 abitanti l’anno per l’uomo e 2. in cui sono più frequenti le forme follicolari e indifferenziate. La tiroide multinodulare è molto ingrossata. mentre quelli non captanti (freddi) rimangono potenzialmente maligni.agenesia di un lobo tiroideo con iperplasia compensatoria del lobo presente. necrosi.2 casi su 100. Negli ultimi anni l’incidenza è aumentata come conseguenza dello sviluppo di opportuni programmi di sceening e dell’affinamento di metodiche diagnostiche che permettono la diagnosi di carcinomi non sintomatici di diametro inferiore al cm. con un lieve aumento di incidenza nell’età giovanile (sotto i 20 anni). tuttavia non è in grado di distinguere tumori che interessano la capsula del nodulo (come l’adenoma follicolare). fibrosi e calcificazioni. Nello studio del nodulo riscontrato il primo esame da richiedere è la scintigrafia. Si procede dunque con l’ecografia tiroidea e con l’agoaspirato. nonostante statisticamente è molto più probabile che si tratti semplicemente di un’adenoma” l’adenoma comprime il parenchima ghiandolare circostante e può presentare segni di emorragia. L’incidenza nei due sessi è di 5. Il 90% dei tumori è differenziato. l’agoaspirato è necessario per l’esame citologico. tuttavia neoplasie tiroidee possono avere origine pluricentrica.iperplasia di residuo postchirurgico. e nei rilievi autoptici.4casi su 100. I noduli ipercaptanti (caldi) e autonomi possono costituire un’adenoma tossico (Plummer). La marcata distensione di alcuni follicoli da parte della colliode accumulata porta alla formazione di cisti colloidi rivestite di epitelio piatto. GOZZO MULTINODULARE: Il rischio di malignità è minore rispetto al nodulo solitario.

che vengono costituitivamente attivate. specie nelle donne. che determina incremendo di TSH ed iperplasia ghiandolare. RET-TRK Ca.. Differenziato: 1a. sclerosante diffusa. papillare RAS Ca. Indifferenziato (anaplastico) CARCINOMA ORIGINATO DA CELLULE PARAFOLLICOLARI (CARCINOMA MIDOLLARE) 1a. che libera nei tessuti una quantità di radiazioni nettamente inferiore. Ha per lo più alla base la carenza iodica. piuttosto che sugli aspetti architetturali delle cellule. Le porzioni di tessuto tiroideo più responsive al TSH determinano la formazione di noduli adenoidei. Poco differenziato: 2a. nelle neoplasie. METASTASI. Variante (piccole cellule. In qualche raro caso è stata ritenuta responsabile dell’insorgenza del tumore persino la scintigrafia tiroidea con iodio-121. Largo consumo di crostacei Mutazioni oncogene RET per il carcinoma midollare CLASSIFICAZIONE: la maggior parte dei carcinomi tiroidei (ad eccezione dei midollari) deriva dall’epitelio follicolare tiroideo e. la stragrande maggioranza è costituita da lesioni ben differenziate. Varianti differenziate del carcinoma a cellule di Hurthle 2. ancora oggi in uso. importante ruolo nell’esposizione a sorgenti radianti è rivestito dalle radiazioni ionizzanti emesse da centrali nucleari o dall’imponente quantità di radiazioni che si liberano a causa di incidenti nucleari. Radiazioni: il trattamento radiante della regione cervicale e sul mediastino in giovanissima età rappresenta un importante fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma ben differenziato della toroide. cellule rotonde) 1b. Variante follicolare del papillare 1c. Occulto o incidentale 1d. cellule giganti. anche in assenza del ligando. Carcinoma indifferenziato con aree di differenziazione 2c. e per tali ragioni oggi si preferisce utilizzare il tecnezio. Carcinoma a cellule di Hurtle a basso grado di differenziazione (carcinoma a cellule chiare) 3. Variante solida/trabecolare. Le attuali valutazioni vengono comunque ancora condotte sulla base di classificazione tradizionale. Tipico (cellule fusate. di questi. Papillare tipico 1b. I principali sottotipi di carcinomi tiroidei e la loro relativa frequenza sono: carcinoma papillare Carcinoma follicolare Carcinoma anaplastico Carcinoma midollare >85% 5-15% <5% 5% Nel 1998 è stata proposta una nuova classificazione anatomo-patologica basata su criteri morfologici e di differenziazione cellulare. avendo un’emivita di sole 6h.. Nella patogenesi delle 4 principali varianti istologiche di carcinoma della tiroide sono coinvolti eventi genetici distinti. Obesità. con lo scopo di essere maggiormente rispondente alle esigenze clinico-terapeutiche ed alla formulazione prognostica: CARCINOMA ORIGINATO DALLE CELLULE FOLLICOLARI: 1. follicolare Giuseppe Siracusa 102 . a cellule alte/colonnari del CA differenziato 2b. Le alterazioni genetiche delle neoplasie maligne derivate dalle cellule follicolari sono concentrate lungo 2 vie oncogene: MAP e fosfatidilinositolo-2-chinasi. cellule chiare) CARCINOMA ORIGINATO DALLE CELLULE FOLLICOLARI E PARAFOLLICOLARI (CARCINOMA MISTO O INTERMEDIO) LINFOMI ED ALTRI.- - - o Neoplasie del colon retto Ipotiroidismo di lunga durata Gozzo: il carcinoma si sviluppa nel 17% dei gozzi plurinodulari e nel 224% dei noduli solitari. nei quali è possibile si verifichino alterazioni del DNA con selezione di gruppi cellulari dotati di capacità di crescita autonoma e afinalistica.

senza considerare la presenza o meno di metastasi locoregionali. Le papille hanno asse fibromuscolare denso (a differenza delle papille presenti in processi iperplastici). indifferenziato ADENOCARCINOMA PAPILLARE: rappresenta circa il 40-50% di tutte le neoplasie tiroidee nell’età adulta e circa il 70% di quelle in età pediatrica. e la sopravvivenza a 5aa di PZ operati a 40-45aa è la stessa di PZ operati per patologia benigna.5cm. Può non rendersi manifesto per tutta la vita. Possono coesistere aree a struttura follicolare che conferiscono al tumore aspetto misto. Frequente è il riscontro di metastasi linfonodali (40%). Talvolta le cellule dell’epitelio papillare possono presentare marcati segni di anaplasia. Istologicamente si presenta come nodulo capsulato o infiltrante l’adiacente parenchima a margini mal definiti. non manifesto all’esame clinico o strumentale della ghiandola. L’irradiazione sembra il meccanismo patogenetico preponderante. Istologicamente si distinguono 5 varietà: Non capsulato sclerosante Capsulato senza invasione Giuseppe Siracusa 103 . Possibile il riscontro di corpi psammomatosi: formazioni rotondeggianti a lamine concentriche basofile contenenti Sali di calcio. La crescita tumorale è lenta. a prognosi più severa. rivestito a cellule cubiche. che spesso rappresentano il primo sintomo della malattia. quella sclerosante diffusa. forse per la presenza di popolazioni anaplastiche. Può essere scoperto accidentalmente su esame istologico di tiroidi asportate per altra patologia. CARCINOMA OCCULTO: il carcinoma occulto veniva definito come un focolaio neoplastico di dimensioni inferiore a 1. Sopravvivenza a 10aa in caso di tumore con interessamento extracapsulare: 85%. Oltre a queste forme più comuni sono state descritte varianti istologiche nuove varietà istologiche. costituito da tireociti disposti in proiezioni papillari. La presenza di metastasi linfonodali non influenza la prognosi. quali la variante a cellule alte. i cui nuclei hanno aspetto a vetro smerigliato. Macroscopicamente presenta aree di necrosi. quella colonnare. La prognosi è di solito buona. e ciò fa supporre l’esistenza di una divaricazione tra fattori che determinano negativamente la comparsa della neoplasia e fattori che ne influenzano l’evoluzione. costituire rilievo autoptico o essere ricercato in seguito a rilievo clinico ed ecografico di metastasi linfonodali laterocervicali. variabili a seconda della dimensione. Quando insorge negli anziani la neoplasia è più maligna. per cui l’intervento è più aggressivo.p53 Ca. È frequentemente multifocale e si propaga prevalentemente per diffusione linfatica. e la diffusione metastatica (ossa e polmoni) tardiva.

La prognosi è in genere buona. che sono solitamente abbastanza uniformi. ecosolido. CARCINOMA MIDOLLARE: circa il 5% di tutti i carcinomi tiroidei. una volta che l’ha infiltrata. e tale differenziazione è impossibile al solo esame citologico. Le cellule. per sopprimere TSH. o dalle atipie cellulari (carcinoma follicolare minimamente invasivo). che ricordano la tiroide normale. Nelle forme familiari associate a MEN l’insorgenza è più precoce e il tumore quasi sempre multicentrico e bilaterale. ma è caratterizzata da una crescita invasiva e da una tendenza spiccata alla metastatizzazione sia linfonodale che a distanza. Il tessuto tumorale è di consistenza sostenuta. altrimenti convenzionale. la manifestazione di una MEN. Qualora prevalessero cellule con abbondante citoplasma eosinofilo di parla di variante a cellule di Hurtle. Mancano le alterazioni nucleari presenti nel carcinoma papillare. Il microcarcinoma è ulteriormente suddivisibile in 2 sottogruppi: Minute carcinoma: fino a 5mm Tyny carcinoma: da 5 a 10mm CARCINOMA FOLLICOLARE: circa il 20-40% di tutti i tumori maligni della tiroide. la quale ha lo stesso comportamento. La forma familiare è legata ad alterazioni genetiche e può essere. di meno di 1cm. del carcinoma follicolare. o meno. grigi opallido o scuro e infiltrante Istologicamente si riconoscono alcune varietà di cellule chiare. e possono comparire anche dopo molti anni dall’exeresi chirurgica. È più rappresentato nei Paesi in cui la carenza iodica è endemica. Le lesioni maggiori spesso contengono aree di necrosi ed emorragia. In altri casi la struttura follicolare è sovvertita e possono esservi nidi o lamine di cellule e una colloide scarsa o assente). Oggi si parla piuttosto di microcarcinoma: carcinoma papillare. In una fase successiva il tumore tende ad infiltrare le strutture circostanti assumendo una notevole angiofilia. sono rotondi e con cromatina punteggiata (aspetto a pepe e sale). cordoni e trabecole di cellule fusate. con la comparsa di un nodulo freddo. per quelle invasive è del 33%. Viene trattato con tiroidectomia totale seguita dalla somministrazione di iodio radioattivo . Il sospetto di carcinoma follicolare impone quindi l’asportazione chirurgica con una porzione di tessuto tiroideo circostante. che possono estendersi oltre la capsula della tiroide. confinato alla tiroide. Si associa a mutazioni su RET. cellule papillari. Il citoplasma può contenere sostanza amiloide costituita da un precursore della calcitonina. è questa la sede dove più frequentemente si manifesta il tumore. In genere si appalesano come noduli freddi. Nel caso della forma capsulata. ma inferiore rispetto a quella del papillifero. nonché dei vasi linfatici ed ematici circostanti. La forma sporadica si manifesta solitamente nella V-VI decade. Deriva dalle cellule C parafollicolari a si associa ad elevati livelli sierici di calcitonina. cellule poligonali. sono disposte in piccoli follicoli contenenti colloide. ma talvolta possono essere iperfunzionanti e captare iodio radioattivo. Dato che le cellule C sono presenti per lo più alla giunzione tra il terzo medio e quello superiore della tiroide. Nelle forme capsulate la sopravvivenza a 10aa è del 100%.Capsulato senza invasione Infiltrante con crescita invasiva e possibilità di metastatizzazione Tipo circolare. distruggendole – e ormoni tiroidei. Nei parenti di PZ con carcinoma midollare è possibile che lo screening identifichi lesioni ancora microscopiche. o alterazioni precancerose quali l’iperplasia delle cellule C. Giuseppe Siracusa 104 . I nuclei assomigliano a quelli dei tumori neuroendocrini. Il tumore solitamente è unifocale e più aggressivo del papillifero. quando limitata alla capsula. che può essere uno stimolo proliferativo per eventuale carcinoma residuo. In una prima fase il tumore è circoscritto e la malignità è dimostrata dall’invasione della capsula o dei vasi ematici. Oggi la variante a cellule di Hurtle è una forma a sé stante di carcinoma misto (carcinoma originato dalle cellule follicolari e parafollicolari). Rare le metastasi linfonodali. Vengono distinte 2 forme: una forma sporadica (80%) e una familiare (20%). nella porzione superiore o media della tiroide.il quale può essere captato da eventuali metastasi. Caratteristica peculiare delle forme familiari è la presenza di iperplasia delle cellule C nel circostante parenchima. Istologicamente la neoplasia può essere capsulata o ampiamente infiltrante. all’esame istopatologico può essere difficile la DD con l’adenoma follicolare semplice. Pertanto andranno minuziosamente ricercati i segni di invasione della capsula. Le metastasi per via ematogena interessano per lo più scheletro e polmone.

Raggiunge in breve dimensioni cospicue. quando anche il carcinoma è ancora mobile e a contorni netti. DIAGNOSI: Il segno clinico più caratteristico del carcinoma della tiroide è rappresentato in circa l’80% dei casi dal nodulo singolo. cervello. fegato. radioiodio o protratta stimolazione con TSH. La sintomatologia d’esordio è a volta caratterizzata da insorgenza iperacuta con segni locali e generali di flogosi (tiroidite carcinomatosa). l’irregolarità di forma e margini. Istologicamente si evidenzia profonda disorganizzazione della struttura tiroidea con scomparsa di ogni struttura ghiandolare specifica. per cui l’iter diagnostico dovrà continuare con un’ecografia. di studiare la vascolarizzazione nodulare. si diffonde precocemente ai LN e dà metastasi a distanza a polmone. Data la rapida evoluzione. Indirizzano verso una diagnosi di sospetto: Ecostruttura solida o mista Presenza di calcificazioni e daree colliquative Aspetto irregolare e sfumato dei margini Giuseppe Siracusa 105 . ma anche ACTH e serotonina). di consistenza nettamente aumentata. Più frequentemente da carcinoma polmonare e mammario. con maggiore interessamento della sesta-tessima decade. Il tumore ha una massa voluminosa. quando il tumore presenta già diffusione extraghiandolare con infiltrazione di trachea. A volte si associa ipotiroidismo. tumori del tratto GI. La tumefazione solitamente non è dolente. La prognosi è sfavorevole e la sopravvivenza è di pochi mesi dalla diagnosi. Il carcinoma midollare è piuttosto aggressivo: tende a invadere le strutture del collo. che può far sorgere il dubbio si tratti di tiroidite di Hashimoto. Precoce la metastatizzazione a distanza con interessamento di polmoni. La tireoglobulina è utile nel follow-up di PZ operati. laringeo inferiore. fascio vascolo-nervoso del collo. melanoma. CARCINOMA INDIFFERENZIATO O ANAPLASTICO: tra il 5 e il 10% dei tumori tiroidei. L’età più colpita è quella adulta-senile. Il riscontro di un nodulo caldo rende altamente improbabile si tratti di carcinoma. e nel 20% dei casi si accompagna a linfoadenopatia laterocervicale. la perdita di mobilità. la rapida crescita e l’eventuale comparsa di disfonia. Linfoma a localizzazione tiroidea: l’1% dei linfomi extranodali ha localizzazione tiroidea. esofago. Questa è più frequente nelle donne intorno ai 70aa. Il primo importante esame strumentale è la scintigrafia tiroidea. quali la consistenza durolignea. a seguire da rene. Altro campanello d’allarme è rappresentato dalla mancata inibizione di crescita sotto terapia soppressiva. La chirurgia interviene nel caso in cui quella tiroidea sia l’unica localizzazione. nei quali aumenta alla ripresa di malattia. con disfonia e dispnea. fortemente anaplastiche. sino ad essere duro-lignea. permette di individuare lesioni non palpabili e. Alti livelli di CEA e calcitonina ematica hanno significato prognostico sfavorevole. la diagnosi è quasi sempre tardiva. possono avere morfologia variabile: cellule giganti. Microscopicamente si notano frequenti mitosi e lo stroma fibroso è suggestivo. fegato e scheletro. Nel 5% dei casi prende origina da un processo di sdifferenziamento di un carcinoma differenziato e può essere indotto da somministrazione di radiazioni esterne. miste. che differenzia le forme cistiche dai noduli solidi. La sintomatologia è secondaria all’invasione locale. scheletro. Nessuna forma di terapia allunga la sopravvivenza. Il trattamento primario prevede chemio e radioterapia. La DD con le forme benigne è spesso difficile. dovuta si pensa all’a colonizzazione batterica del tessuto neoplastico da parte dei germi provenienti dalle vie aeree e digestive infiltrate. Gli esami di laboratorio sono dirimenti solo in caso di carcinoma midollare ( calcitonina. anche se il riscontro di un nodulo freddo è un reperto ancora aspecifico. fusiformi.Riscontro di iperplasia delle cellule C su un pezzo operatorio pervenuto per altra patologia impone un controllo familiare per rilevare la presenza di cancro midollare o di MEN. Il trattamento di scelta è la tiroidectomia totale. Tumori secondari: L’1% delle neoplasie della ghiandola. Le cellule. surreni. in ecodoppler. Nei casi in cui il dosaggio dia un valore dubbio si ricorre al test di stimolo con pentagastrina o calcio gluconato. Nelle forme più avanzate il nodulo assume caratteri clinici più peculiari. ma può anche manifestarsi nel contesto di una patologia multinodulare o avere l’aspetto di un rigonfiamento diffuso. infiltrando mediastino e strutture del collo. specie negli stati iniziali.

M0 STADIO II Tx. M0 Tx. M0 Tx. N0. Reperti di benignità alla FNAB: Colloide abbondante Pleiomorfismo cellulare Lamine di epitelio follicolare benigno Cellule giganti multinucleate Macrofagi e linfociti presenti STADIAZIONE: Fornisce elementi prognostici Supporta la pianificazione terapeutica Facilita la valutazione dei risultati terapeutici Preoperatoria: Scelta del trattamento più adeguato Giudizio di operabilità Postoperatoria Prognosi Scelta del trattamento adiuvante Per la definizione di T e di N occorrono esame clinico ed ecografia. ma che comunque talvolta non può distinguere tra un adenoma e un tumore follicolare (distinzione per la quale è necessario analizzare la capsula. MA LIMITATO ALLA TIROIDE ESTESO OLTRE LA CAPSULA TIROIDEA LINFONODI REGIONALI NON DEFINIBILI ASSENZA DI METASTASI NEI LINFONODI REGIONALI LINFONODI CERVICALI OMOLATERALI METASTATICI N1B Mx M0 M1 LINFONODI METASTATICI MEDIANI. CERVICALI OMOLATERALI O BILATERALI. M1 STADIO III STADIO IV > 45 ANNI T1. scintigrafia scheletrica ed eventualmente TC/RM. M1 Giuseppe Siracusa 106 . ecografia epatica. LIMITATO ALLA TIROIDE > 4 CM. MEDIASTINICI METASTASI A DISTANZA NON ACCERTABILI METASTASI A DISTANZA ASSENTI METASTASI A DISTANZA PRESENTI SUDDIVISIONE IN STADI DEI CARCINOMI PAPILLARI E FOLLICOLARI: < 45 ANNI STADIO I Tx. per la definizione di M: Rx torace. N0. N1. M0 T2/3. CLASSIFICAZIONE TNM T0 T1 T2 T3 T4 Nx N0 N1A NON SEGNI DEL TUMORE PRIMITIVO PARI O <1 CM CONFINATO ALLA TIROIDE TRA 1 E 4 CM. che rappresenta la tecnica diagnostica più valida. non il contenuto del nodulo).Presenza di alone ipoecogno periferico parziale o completo Nei noduli sospetti si esegue una fine needle biopsy ecoguidata. Nx. Nx. Nx.

con bleomicina e fluorouracile. Per i tumori in T4. dallo stadio della neoplasia e dall’età dei PZ. N0. M1 Tutti i casi di carcinomi indifferenziati cono ascrivibili allo stadio IV. con o senza linfadenectomia cervicale o cervico-mediastinica. delle ploidia. La tiroidectomia totale non è messa in discussione per gli istotipi diversi dal papillare e per i tumori papillari di dimensione maggiore di 1. trovano al momento opinioni discordi. con percentuali di sopravvivenza a un anno di poco più del 20% e a 5 anni del 10%. M0 Tx. M0 Tx. che in caso di completa exeresi e di tumore confinato alla tiroide consente una sopravvivenza sovrapponibile a quella dei soggetti sani. Giuseppe Siracusa 107 . Per le forme anaplastiche alcune scuole prevedono interventi altamente demolitivi. possibilmente lasciando margini di resezione indenni. M0 T2-3-4. PROGNOSI: fondamentalmente dipende dalle caratteristiche istologiche del tumore.05 x anni di età PZ oltre i 40 anni G 1 Se G2 2 Se G3 o G4 E 1 Se c’è diffusione extratiroidea 3 Se c’è diffusione a distanza S 0. Un intervento conservativo potrebbe essere giustificabile nel carcinoma follicolare capsulato o nel microcarcinoma papillare. quando la diagnosi venga posta a posteriori. purché non coesistano grossi residui tiroidei. N0. La terapia radiometabolica con iodio-131 trova la sua principale applicazione nel trattamento delle metastasi iodocaptanti.99 98% 4-4.99 55% 5-5. Alcune tecniche messe in pratica sono la lobectomia totale con istmectomia e la tiroidectomia subtotale. La linfadenectomia si fa solo se i linfonodi sono infiltrati. N1. Interventi che risparmiano parte del parenchima tiroideo. A 0 PZ sotto i 40 anni 0. altre l’utilizzo di chemio e radioterapia neoadiuvante e adiuvante. senza essere influenzata dall’interessamento linfonodale. la capacità di captazione del radioiodio e il test dell’adenilatociclasi. Tuttavia è sempre necessario in caso di carcinoma midollare. perché le recidive locali sono alte e la sopravvivenza ne risente.99 51% >6 7% TERAPIA: la strategia terapeutica si basa essenzialmente sull’intervento chirurgico. Nei soggetti operati con per carcinoma follicolare la prognosi è di circa il 75% a 5 anni e di circa il 60% a 10 anni.2 x il diametro massimo in cm del nodulo SOPRAVVIVENZA A 25 ANNI: <3. da mettere in pratica in piccoli tumori papillari altamente differenziati. Nel caso di estensione extracapsulare questa scende a 80-85% a 10 anni. Nx. Molto sfavorevole è la prognosi di PZ con carcinoma indifferenziato. Terapia chirurgica: il trattamento di scelta nel tumore della tiroide è la tiroidectomia totale. dopo intervento chirurgico per presunta patologia benigna.5cm.SUDDIVISIONE IN STATI DEL CARCINOMA MIDOLLARE: STADIO I STADIO II STADIO III STADIO IV T1. dopo excisione della neoplasia. Non è mai profilattica perché la possibilità di asportare in seguito LN che manifestano. L’istotipo a prognosi migliore è quello papillare. cui occorre per completezza affiancare la considerazione dell’eventuale presenza di metastasi a distanza. Oltre a garantire la radicalità. La lobectomia subtotale è al bando. la tiroidectomia totale consente di utilizzare nel follow up dei PZ operati la tireoglobulina sierica come marker altamente attendibile. Lo score più utilizzato per predire la prognosi è l’AGES. la demolizione va estesa alle strutture invase. e la scintigrafia per la ricerca di metastasi. interessamento metastatico non ha influenza sulla sopravvivenza.

Nel trattamento di metastasi multiple iodiofissanti si utilizza terapia radiometabolica. ma la durata della risposta è piuttosto breve. data la scarsa radiosensibilità del tumore tiroideo. che potrebbe altrimenti funzionare da fattore di crescita per metastasi e/o residui neoplastici. ma la loro incidenza non è significativa e riguarda i casi di somministrazioni multiple. Risposte si osservano nel 25-30% dei PZ. Giuseppe Siracusa 108 . Gli effetti collaterali sono rappresentati dal danno midollare e dalla fibrosi polmonare. e subito dopo si inizia la somministrazione di ormoni tiroidei a dosi soppressive per TSH. La chemioterapia sistemica trova indicazione nelle forme di carcinoma tiroideo diffuso non suscettibili al altro trattamento. Il trattamento di scelta solitamente è una monochemioterapia con adriamicina o epidoxorubicina. Un altro farmaco attivo è la bleomicina (sono tutte antracicline). La radio terapia è di modesto ausilio. Oltre che a funzione sostitutiva.Dopo chirurgia è prevista una scintigrafia alla ricerca di eventuali metastasi. la terapia con L-tiroxina ha lo scopo di sopprimere la secrezione di TSH. Può essere usata a scopo palliativo o adiuvante nelle forme indifferenziate operate radicalmente.

Il cancro del polmone come incidenza è il più alto. Radon. Predisposizione genetica. Negli ultimi anni la diminuzione delle morti per cancro al polmone nei maschi è stato dovuto alla diminuzione del numero di fumatori.14 Il fumo di sigaretta ha un peso di certo maggiore rispetto all’inquinamento ambientale. grazie alla peculiare vascolarizzazione. bronchiali (fibromi. emangioendoteliomi. Inquinamento atmosferico. e vanno excissi garantendo radicalità chirurgica: Carcinoidi: dalle cellule di Kultschitzky del sistema APUD.24 5 5. Sopravvivenza 5 anni. Attività lavorativa. teratomi. Giuseppe Siracusa 109 . Colpisce per lo più bronchi principali e trachea. quasi a pari merito col tumore al colon. Al contrario nelle donne la percentuale è in ascesa a causa dell’aumento nel dopoguerra delle donne fumatrici. Abitudini alimentari. Dà emottisi. Il fatto che il polmone sia tra le sedi “privilegiate” per lo sviluppo di tumori è in parte determinata dallo stretto rapporto che esso ha con l’esterno e con le sostanze cancerose in esso presenti. wantoma. leiomiomi. un breve cenno ai tumori benigni e a basso gradi di malignità: i tumori benigni sono alla base del 5-15% delle opacità polmonari riscontrate all’Rx. dispnea e sindromi riferibili a polmoniti ostruttive. osteocondromi. Fumo passivo (ETS).POLMONI Prima di parlare dei tumori polmonari maligni. FATTORI DI RISCHIO: Fumo di sigaretta. Rischio relativo: tabacco: maschi femmine fumo passivo asbesto Radon Inquinamento 22 12 1. dove la diagnosi precoce è più spesso salvavita. Senza trattamento: Sopravvivenza 14 mesi circa. esiste in forma più o meno differenziate (carcinoma epidermoide in situ) Tumori misti L’andamento storico della mortalità per tumore polmonare è strettamente legato al consumo di sigarette e all’inquinamento atmosferico. raramente una sindrome da carcinoide. Si distiunguono forme tipiche da forme atipiche. linfangiomi). ma la mortalità al cancro al polmone è molto più alta che nel cancro del colon.5 1. L’incidenza del tumore al polmone in Italia è di 30000casi e nell’80% dei casi la diagnosi è tardiva. Vengo riconosciuti dall’OMS vari istotipi: Tumori epiteliali: papillomi. polipi Tumori mesenchimali: vascolari (emangiomi. tumore amiloide. neurinomi) Ad eziologia sconosciuta o malformativi: amartomi. I tumori a basso grado di malignità sono per lo più centrali. Tumore mucoepidermoide: a derivazione ghiandolare bronchiale. Adenoma adenocistico o cilindroma: a lenta crescita. lipomi. timomi Tumori infiammatori o pseudotumori: istiocitoma. e con l’interno. pseudolinfoma. 8% circa. condromi.

Da tempo è stata individuata una certa predisposizione genetica allo sviluppo del cancro al polmone. individuando alcune famiglie in cui è più elevato il rischio di sviluppare il tumore (e anche una seconda neoplasia polmonare). infatti il rischio di sviluppare la neoplasia è direttamente proporzionale al consumo di sigarette e alla sua durata. Stopping smoking works. e penetra dal sottosuolo nelle abitazioni attraverso giunture tra i muri e fessure. data la sovrabbondanza funzionale di parenchima polmonare. che si manifesta spesso. che sono anche la classe più soggetta allo sviluppo di tumore. E’ generato da alcune rocce terrestri e. ¼ die in the middle age (35-69). inceneritori.30 per incrementi di 30 mg/m3 e indipendente dal fumo di sigarette. graniti. come il tufo e la pozzolana e dall’isolamento della superficie perimetrale nelle zone a contatto con il sottosuolo. Principali agenti inquinanti ambientali: Material particolato (PM) Particelle sia solide che liquide con una composizione chimica che dipende dalla sorgente locale di produzione (auto. L’effetto sugli inquinanti atmosferici venne studiato dall’European Prospective Investigation on Cancer and Nutrition (EPIC). la sua comprimibilità e l’assenza di terminazioni dolorifiche. Il Radon viene eliminato per espirazione. Spesso contengono numerosi microinquinanti molto nocivi per l'uomo. analizzando la correlazione consumo di tabacco/mortalità Il fumo induce mutazioni che possono sommarsi e sfuggire ai sistemi di protezione determinando cambiamenti istologici e mutazione oncogenica. e tra esse vi sono idrocarburi aromatici e nitrosamine. OR di 1. Il Radon è un gas radioattivo inodore. La pericolosità per la salute è dovuta al fatto che queste polveri sottili possono essere inalate e raggiungere il polmone profondo. The main nessages for the individual smokers: Risk is big: half are killed. 1/6 die of lung cancer. da lave. studio conclusosi 2006 che coinvolse 500. può raggiungere dimensioni ragguardevoli prima della diagnosi. Le anomalie genetiche più frequentemente riscontrabili nel carcinoma polmonate sono a carico di: P53 Kras STK11 Giuseppe Siracusa 110 . PM10 e SO2 dalla rete di centraline urbane. come un peggioramento dei sintomi della BPCO. è lineare e parte da concentrazioni di gran lunga inferiori ai 50 microgrammi al metro cubo previsti come valore di riferimento.particolato fine: di diametro inferiore a 2. che interagiscono col DNA delle cellule delle pareti bronchiali. Risultati: Associazione non significativa con la vicinanza ad arterie a traffico pesante. interferendo con l'attività respiratoria dei bronchioli e degli alveoli polmonari. la distanza dalle reti stradali a traffico pesante e la cotinina plasmatica (indicatore del consumo di sigarette). in particolare nelle cantine e nei piani seminterrati. volatile che si forma in seguito al decadimento dell’uranio. La relazione causale è di tipo dose-effetto. che può avvenire anche dopo la metastasizzazione. La neomassa che si sviluppa nel torace.000 volontari sani di età tra 35 e 74 anni reclutati nel 1993-8 nell’Europa occidentale. PM2. Le sostanze chimiche cancerogene contenute nel fumo di sigarette sono innumerevoli. in particolare.14 per NO2 per incrementi di 10 mg/m3 e di 1. Vennero monitorati NO2.5μm. tufi. come metalli pesanti in traccia ed idrocarburi policiclici aromatici. Non esiste un valore soglia di sicurezza per la salute: l'incremento di mortalità a breve termine. infatti. fibrosi e neoplasie.L’effetto del fumo sull’insorgenza del tumore polmonare venne studiato da Doll.5 . infatti. che possono causare infiammazioni. il quale intraprese uno studio epidemiologico lungo 50aa (1951-2001) su una popolazione di medici inglesi. La sua concentrazione nelle case dipende dalla composizione del sottosuolo. dall’uso di materiali a più alto contenuto di Uranio-238. Inoltre i sintomi iniziali essere nascosti dalla BPCO che affligge i fumatori cronici. incolore. Il Radon e i suoi prodotti di decadimento vengono inalati. riscaldamento a carbone ecc) PM10: particelle di diametro inferiore a 10μm. mentre i prodotti di decadimento impattano le pareti bronchiali e liberano particelle alfa.

Le metastasi presentano cellule ad anello con castone. in molti studi. Si distinguono diversi sottotipi istopatologici. senza interessamento stromale. solido con produzione di muco). La distinzione operativa è tra tumori non a piccole cellule e tumori a piccole cellule. più frequentemente. più raramente. Si presenta sotto forma di nodulo singolo o. cellule bronchiolari secernenti mucina e. papillare. anche negli uomini). bronchiolo-alveolare. Presenta cellule cuboidali o colonnari che riproducono gli alveoli con minima distruzione architettonica (crescita lepidica). Giuseppe Siracusa 111 . formando tumori satelliti non adatti al trattamento chirurgico.EGFR Anomalie diverse correlano a diversi istotipitumorali. Crescono più lentamente rispetto ai tumori squamocellulari. come manicotto stanosante un bronco. solo il bronchiolo-alveolare ha caratteri microscopici. La forma bronchiolo-alveolare si sviluppa nelle regioni terminali bronchioloalveolari del parenchima. Le lesioni possono essere uniche o multiple (infrequenti). Mentre le forme non mucipare sono molto circoscritte e sottoponibili ad excisione radicale con ottimi risultati. mentre l’altro presenta mucina citoplasmatica e intra-alveolare e accrescimento lungo i setti alveolari. avere l’aspetto di lesione papillare o di massa solida con poche ghiandole e poche cellule mucosecernenti. Carcinoma a piccole cellule . ANATOMIA PATOLOGICA: Classificazione WHO: Carcinoma epidermoide. Adenocarcinoma: è un tumore epiteliale maligno con differenziazione ghiandolare o produzione di mucina da parte delle cellule tumorali. con evidenti elementi ghiandolari. Ultrastrutturalmente si identificano cellule di Clara. Un possibile fattore è rappresentato dall’aumento del tabagismo nelle donne. Macroscopicamente si distinguono: Forme centrali (70%): la lesione può presentarsi come nodulo infiltrante la parete tracheale o bronchiale. pneumociti di tipo II. Adenocarcinoma. La causa di questo cambiamento non è chiara. Di questi. macroscopici e clinici distinti. Un’interessante ipotesi suggerisce che le variazioni nel tipo di sigaretta (tipi di filtro. Il tumore può essere ben differenziato. Tumore delle ghiandole bronchiali. che originano tutti da cellule epiteliali e ghiandolari e che si differenziano in base alle capacità mucosecernenti (forme acinoso. Nel caso di cancro cicatrice ha uno stroma fibroso e nelle forme mucosecernenti la mucina è rilevabile al PAS. L’incidenza dell’adenocarcinoma è aumentata significativamente negli ultimi 2 decenni e attualmente rappresenta la forma più comune nelle donne (e. Forme periferiche (25-30%): a partenza dai bronchioli terminali. Ne esistono 2 sottotipi: non muciparo e muciparo. a forma di spine o cuboidi. Il primo presenta cellule colonnari. Carcinoma a grandi cellule. Istologicamente il quadro è prettamente bronchioloalveolare. Il carcinoma a piccole cellule è il più invasivo e non è operabile perché al momento della diagnosi è altissima la probabilità che abbia già diffuso metastasi anche se queste non possono essere ancora rilevate. Carcinoide. le forme mucipare tendono a diffondersi per via aerogena. che talvolta confluiscono a provocare un addensamento simile ad una polmonite. Carcinoma adenosquamoso. come massa dura vegetante nel lume bronchiale. Il tumore insorge prevalentemente in sede periferica ed è la varietà di cancro al polmone più frequente tra le donne e nei non fumatori. Spesso insorge nel contesto di zone di parenchima sede di cicatrici. di noduli molteplici diffusi. livelli inferiori di tabacco e di nicotina) abbiano portato i fumatori a inalare più profondamente e quindi a esporre di più le vie aeree periferiche e le cellule agli agenti cancerogeni. come lesione cavitaria e ascessualizzata per necrosi centrale. ma tendono a metastatizzare diffusamente e precocemente. vascolare o pleurico.

FREQUENZA DEI PIÙ COMUNI SINTOMI E SEGNI INIZIALI DEL K. Le cellule crescono in gruppi che non presentano organizzazione ghiandolare.Carcinoma epidermoide (o squamoso o spinocellulare): per lo più riscontrato nei maschi. oppure di bronchiectasie. I carcinomi polmonari determinano alterazioni anatomiche del tessuto polmonare distale al punto di interessamento bronchiale. Tale tumore origina dalle cellule progenitrici neuroendocrine del rivestimento dell’epitelio bronchiale. ovali e fusate. La necrosi è comune e spesso molto estesa. è strettamente correlato a una storia di tabagismo. determinando un ulteriore ritardo diagnostico. I tumori a piccole cellule sono strettamente correlati al fumo di sigaretta e possono insorgere sia nei bronchi principali che alla periferia. tuttavia l’incidenza di carcinomi epidermoidi periferici è aumentata. può secernere ormoni peptidici e presenta marcatori neuroendocrini. La cheratinizzazione può assumere la forma di perle cornee o di cellule individuali con citoplasma denso notevolmente eosinofilo. Carcinoma a grandi cellule: indifferenziato e privo sia delle caratteristiche citologiche del carcinoma a piccole cellule che della differenziazione ghiandolare o squamosa. L’ampia riserva funzionale del polmone e l’assenza di terminazioni dolorifiche spiegano perché la malattia dà segni di sé solo quando allo stato avanzato. CLINICA: la malattia è particolarmente insidiosa e non esistono segni o sintomi patognominici. poi di atipia. E dall’aspetto a palizzata. alla pleura e al polmone controlaterale. Le cellule sono rotonde. In passato per la maggior parte questi tumori originavano centralmente dai bronchi segmentali o subsegmentali. con scarso citoplasma. e in questi casi i suoi sintomi sono nascosti e si confondono con quelli della malattia sottostante. Carcinoma a piccole cellule: le cellule epiteliali sono relativamente piccole. nucleoli prominenti e una quota modesta di citoplasma. Circa il 10% di tutti i carcinomi polmonari ha aspetto istologico combinato. e dà segno di sé solo quando si è accresciuto notevolmente. L’ostruzione parziale può provocare un grave enfisema focale. Queste caratteristiche sono predominanti nei tumori ben differenziati. né squamosa. Talvolta l’ascesso polmonare è riconducibile a un carcinoma silente che ha dato inizio al processo di suppurazione cronica. con importante rimodellamento nucleare. Ha sviluppo lento. L’immunoistochimica mostra elevata espressione di BCL2 e bassa espressione di BAX. con cromatina nucleare finemente granulare e assenza di nucleoli appariscenti. Il drenaggio alterato delle vie aeree è una causa comune di gravi bronchite suppurativa o ulcerativa. Le cellule hanno tipicamente grossi nuclei. quella di RB1 e quella di p16. l’ostruzione totale può provocare atelettasica. che sono generalmente più piccoli dei linfociti quiescenti. Una variante istologica è rappresentata dal carcinoma a grandi cellule neuroendocrine. che include 2 o più istotipi. Ha infatti granuli secretori. a bordi cellulari ben definiti. Sono i tumori polmonari più aggressivi e metastatizzano ampiamente. Sono incurabili chiurgicamente. POLMONE: Tosse 45-75% Perdita di peso 8-68% Dispnea 37-58% Dolore toracico 24-49% Emottisi 27-57% Dolore osseo 25% Clubbing 20% Febbre 15-20% Astenia 10% Sindrome della vena cava 4% superiore Giuseppe Siracusa 112 . Le mutazioni più frequenti in tali tumori sono quella di p53. Inoltre il tumore polmonare si presenta spesso in PZ con BPCO. Non esiste una dimensione assoluta per le cellule tumorali. Istologicamente è caratterizzato da cheratinizzazione e/o dalla presenza di ponti intercellulari. a crescita trabecolare simile a rosette. Probabilmente rappresentano carcinomi squamocellulari o adenocarcinomi tanto differenziati da non essere più riconoscibili al MO. Diffonde tardivamente ai LN ilari. attraverso vari stati prima di displasia.

e comparire anche quando l’interessamento pleurico non è rilevabile. degenerazione cerebbellare) muscoloscheletricha (osteopatia ipertrofizzante pneumica) cutanea (prurito. La sintomatologia dipende dalla sede d’insorgenza.  infiltrazione del ricorrente voce rauca o bitonale  infiltrazione nervo frenico paralisi di un emidiaframma e dispnea  compressione vena cava superiore edema e cianosi del volto e del collo. iperincrezione di ADH) neuromuscolare (polimiosite. Prelevando tale liquido per toracocentesi si riforma in fretta. encefalopatia. policitemia. Dal coinvolgimento delle strutture extrapolmonare possono derivare:  Per i tumori con interessamento dell’apice polmonare (di Pancoast): Dolore toracico da lesioni osteolitiche di vertebre e archi costali Sindrome di Claud-Bernard Horner (miosi. e tende in una seconda fase a diventare produttiva. Il prelevato può anche essere morfologicamente differente da quello fisiologico giallo paglierino e assumere una colorazione rossastra. trombocitosi. tromboflebiti superficiali migranti) Giuseppe Siracusa 113 . dalla dimensione della massa e perfino dal tipo istologico. dispnea ed emoftoe rispetto ad un adenocarcinoma più periferico e meno voluminoso che può manifestarsi solo con modesta pleurodinia. ptosi. scheletro Sede: SNC LN cervicali Ossa Cuore e pericardio Rene GI Pleura Surrene Fegato Frequenza 20-50% 15-60% 25% 25% 10-15% 12% 8-15% 2-22% 1-35% Il tumore polmonare produce dei mediatori che sono causa di sintomi extrapolmonari. disproteinemia) CV (endocarditi. emoftoe (ulcerazione endobronchiale della massa) e dispnea (esclusione funzionale di una quota di parenchima polmonare). che possono avere natura: endocrina (Cushing. galattorrea. iperpigmentazione) ematologica (anemia emolitica e sideropenica. da infiltrazione del simpatico cervicale (ganglio stellato) Ipotrofia muscolare e parestesie per interessamento del plesso brachiale Edema del braccio e fenomeno di Raynaud per compressione della succlavia. Ad esempio un carcinoma spinocellulare a sede centrale si manifesta più frequentemente con tosse produttiva.Disfagia Dirfonia 2% 2-18% La tosse secca è statisticamente il sintomi di esordio più frequente. In fase avanzata di malattia compaiono i segni della metastatizzazione a distanza a encefalo. iperglicemia. fegato. enoftalmo. reni. che tuttavia risultano essere legati al tumore perché diminuiscono con la chemioterapia e scompaiono se il tumore viene exciso. con reticoli venosi superficiali  compressione dell’esofago disfagia  ostruzione linfatica versamento plaurico  interessamento pericardico segni di pericardite o temponamento  interessamento pleurico Il tumore può metastatizzare nella pleura o infiltrarla. acromegalia. miastenia. orticaria. ipercalcemia. surreni. anidrosi monolaterale del viso). Il corteo sintomatologico può completarsi con segni sistemici aspecifici quali febbricola. Si tratta di sindromi paraneoplastiche. Altri sintomi frequenti sono: dolore toracico (interessamento pleurale). determinando un accumulo di liquido pleurico. astenia e calo ponderale.

Tale metodica è utile ad ottenere anche prelievi linfonodali.9% Opacità + versamento pleurico 15.1% Atelectasia polmonare 4. Un tumore visibile. Sotto il controllo visivo si può. è in grado di rilevare la presenza di lesioni periferiche e un ingrandimento dell’ombra mediastinica. con l’aiuto di sonde. pinza bioptica si ottiene materiale per reperti istologici. rimane un approccio appropriato per quei PZ che hanno una massa polmonare senza altre lesioni che controindicano l’intervento. citologici. l’asportazione laser di lesioni vegetanti. elementi sospetti.DIAGNOSI: Principali test diagnostici nel K.5% Nodulo periferico 6. esaminare la consistenza. In mancanza di accertamenti diagnostici meno invasivi. La broncoscopia ha una sensibilità variabile in base alla sede del tumore e permette anche l’esecuzione di prelievi per l’esame AP. Tra le tecniche diagnostiche invasive abbiamo: Agobiopsia polmonare transparietale TC guidata Biopsia polmonare toracoscopica Biopsia polmonare chirurgica La VATS è utile sia in fase diagnostica. transparietale TC-guidato  Biopsie endoscopiche  Tecniche chirurgiche In base alla sede. si richiedono:  tumori centrali broncoscopia + biopsia bronchiale  tumori periferici broncoscopia + biopsia transbronchiale agoaspirato percutaneo transtoracico VATS  Lesioni polmonari diffuse BAL La radiografia standard. La PET. La toracotomia non è usata frequentemente a scopo diagnostico eccetto quando le altre procedure di diagnosi istologica. su versamento pleurico e su agoaspirato percutaneo transtoracico. La RM in fase diagnostica non offre particolari vantaggi rispetto alla TC. la brachiterapia endobronchiale.4% Il riscontro di un reperto sospetto all’Rx impone un approfondimento diagnostico che solitamente avviene mediante TC. brushing e aspitato transbronchiale. la possibilità di migliorare tanto le possibilità diagnostiche quanto quelle stadiative. liquido pleurico. hanno fallito. l’elettrocoagulazione di lesioni emorragiche. similmente all’approccio transcutaneo. specie se affianca a indagini morfologiche. batteriologici. in 3 giorni consecutivi. meno invasive. Altre possibilità diagnostiche e interventistiche possibili per mezzo di broncoscopia sono il BAL. oltre che sul BAL. Giuseppe Siracusa 114 . il brushing della mucosa. per una migliore definizione della lesione. broncoaspirato. dopo gli esami radiografici. cioè pungendo la parete del bronco con un ago. ma intramurale può non essere raggiungibile con delle normali pinze da biopsia superficiale. sia nell’esecuzione dell’intervento exeretico vero e proprio. l’introduzione di stent e protesi. indagine di prima scelta per valutare l’estensione del tumore polmonare e l’interessamento linfonodale (con MdC). mediante puntura. ma può essere utilizzata a diagnosi avvenuta.Polmone:  Esami radiografici:  Rx torace  TC  Esami cito/istologici:  Esame citologico su espettorato.7% Assenza di anomalia 1. di neoplasia. ma non patognominici. ma aggredibile con un’aspirazione transbronchiale.1% Atelectasia lobare 9. occasionalmente eseguita o richiesta su indicazione clinica di un quadro sospetto. può essere eseguito sull’espettorato.3% Atelectasia segmentaria 3. L’esame citologico. La presenzazione radiologica del tumore polmonare può avere i seguenti aspetti: Opacità centrale 59.

Nervo laringeo ricorrente. N3: coinvolgimento linfonodale ilare o mediastinico contro laterale. Nervo vago. e se questa riesce si può avere remissione completa. Giuseppe Siracusa 115 . tumore endobronchiale senza segni endoscopici di invasione prossimale di un bronco lobare.o controlaterale. Carena. N1: coinvolgimento linfonodale ilare omolaterale. coinvolgimento linfonodale sovraclaveare omo. Nel nuovo TMN si suddivide T2a (3-5cm) e T2b (5-7cm) T3 (IIIA) Tumore dal diametro maggiore a 7cm. Cuore. N2: coinvolgimento linfonodale mediastinico omolaterale. è in continua evoluzione man mano che si affinano i dati grazie a statistiche sempre più numerose. tumore con estensione prossimale in un bronco lobare o in un bronco principale a più di 2 cm di distanza dalla carena. Diaframma.CLASSIFICAZIONE CLINICA DEL CARCINOMA BRONCHIALE SISTEMA TNM (TUMORE-LINFONODI-METASTASI)  È il principale parametro prognostico  Indirizza la terapia  Unifica il “linguaggio”  Consente il confronto dei risultati La stadi azione del carcinoma polmonare è stata soggetta a revisione a inizio 2009. Pleura mediastinica. Un versamento pleurico maligno è equivalente ad una metastasi. Fattore N: N0: nessun coinvolgimento linfonodale. È passibile di exeresi completa. Tumore con associata atelectasia o polmonite ostruttiva dell’intero polmone. Pericardio laterale senza coinvolgimento del cuore. T1: tumore fino a 3cm nella sua dimensione massima. Esofago. Trachea. che invade direttamente alcune delle strutture adiacenti: Parete toracica. Corpi vertebrali. Rami più distali dei vasi polmonari. È ancora in uno stadio operabile. Grossi vasi. quando il diametro è ≤2cm. Nel nuovo TMN si riconosce un T1a. circondato da polmone o da pleura viscerale. tumore di ogni dimensione che invade la pleura viscerale. T4 (IIIB) NON PIU’ OPERABILE Tumore di qualunque dimensione che invade direttamente alcune delle seguenti strutture: Mediastino. e un T1b tra 2-3cm T2: tumore superiore a 3 cm nella sua dimensione massima. Tumore del bronco principale a meno di 2cm dalla carena. tumore che provoca atelectasia o polmonite ostruttiva che non interessa tutto il polmone. ma senza interessamento della stessa. Tumore con interessamento del nervo frenico. Tumore del solco superiore.

Surreni. Scintigrafia ad emissione di positroni. PPV: 79% Giuseppe Siracusa 116 . Linfonodi cervicali. Ossa.M . Iperplasia linfonodale reattiva Micrometastasi senza iperplasia Differenza di dimensioni medie normali in diverse stazioni linfonodali Difficoltà di DD tra N1 ed N2. MALATTIA LIMITATA (stadio TNM: IIIIB) Tumore esteso ad un solo emitorace irradiabile con un unico campo di radioterapia. Permette una diagnosi di metastasi (con l’eccezione del SNC) e le immagini ottenute possono essere fuse con quelle della TC. per migliorare la qualità dell’immagine. MALATTIA ESTESA (stadio TNM: IV) Non irradiabile Quando si presenta un PZ tumorale occorre fare l’esame istologico per stabilire il tipo di tumore e la stadi azione TNM. ed è affidabile per i LN pre. come quelle neoplastiche. Il potere predittivo positivo (PPV) della TC è basso (56%) numerosi falsi positivi.presenza di metastasi a distanza: M1a: presenza di metastasi al polmone controlaterale M1b: presenza di metastasi a: SNC. Il potere predittivo negativo (NPV) è alto (83%) falsi negativi poco frequenti PET: È basata sulla captazione di un tracciante radioattivo (fluoro-deossi-glucosio) che sfrutta il fatto che le cellule in attivo metabolismo. Egobiopsie: Transbronchiale Transtoracica Eco-guidata Tecniche chirurgiche: Mediastinoscopia cervicale Mediastinotomia anteriore Toracoscopia La mediastinoscopia ha lo scopo di confermare l’interessamento linfonodale in caso di TC sospetta. Cute. Fegato. captano di più il tracciante. Metodiche di valutazione dell’N: Imaging: Rx torace. Stadiazione anatomo-patologicasuccessiva all’excisione. RNM. Prognosi e sopravvivenza a 5 anni post-chirurgica in base all’N: N060-40% N130-40% N20-20% Limiti della TC nella valutazione di N: Non differenze di densità/segnale tra LN normali e patologici. Solo dopo è possibile decidere sull’operabilità del PZ.e paratracheali e per quelli carenali. TAC.

NPV: 93% L’associazione TC+PET permette una stadiazione corretta nell’88% dei casi. Lobectomia. TC positiva Positiva PET negativa Conferma istologica Chirurgia Altre? negativa Chirurgia Chirurgia Studio di M: scintigrafia ossea: rileva le metastasi ossee. Tipi di intervento chirurgico: Pneumonectomia. ma si colorano anche le aree soggette a recenti fratture ossee. In questa situazione un asemplice lobectomia non garantisce il raggiungimento della radicalità oncologica. Il PZ. La radicalità dell’exeresi è essenziale per la guarigione. si evidenzia nessun beneficio sotto il profilo della funzionalità respiratoria e per di più il rischio di recidive locali aumenta del 10-15%. Si consiglia pertanto di limitare questa tecnica a PZ con riserva polmonare ridotta. la terapia è chirurgica.5L e tale limite è di 2L se si prevede una pneumectomia. a lungo andare. Negli stadi IIA. Relazione tra stadio e terapia: Negli stati precoci. La VEMS deve essere maggiore di 1. in base allo stadio. ovvero una resezione incompleta equivale a un fallimento. fino a IIIA. e viene pertanto sottoposto ad una serie di esami. utile sia in fase di diagnosi che di follow up. infatti. La sopravvivenza a 5aa dall’operazione varia. deve avere delle condizioni fisiche tali da permettere l’operazione. che spesso è anziano. Sleeve resections: per evitare di rimuovere un intero polmone se la neoplasia è centrale ed interessa il bronco principale. dal 70% (IA) al 20% (IIIA). per cui si interviene con radioterapia+chemioterapia Nel IV stadio solo chemioterapia. TC addome Agoaspirato Sternale Lo studio del PZ ci conclude con gli esami sieroematici di routine e la ricerca di alcuni markers tumorali: Ormoni Citocheratine Mucine Enzimi Recettori Più o meno specifici. Resezioni minime: o Wedge resection o resezione a cuneo Conservare una porzione di tessuto polmonare è solo un vantaggio apparente. Con la sleeve resection viene rimosso parte del bronco principale interessato ed il lobo polmonare contiguo. Nello stadio IIIB non è più possibile la terapia chirurgica. Giuseppe Siracusa 117 . IIB e IIIA si può associare terapia chemioterapica adiuvante o neoadiuvante. I due monconi bronchiali residui vengono anastomizzati in modo da garantire la funzionalità respiratoria La neoplasia deve essere totalmente resecata. e i margini di resezione bronchiale devono essere esenti da infiltrazione neoplastica. Senza PET il 41% dei PZ subivano una toracotomia senza resezione. Segmentectomia. Ecografia epatica TC encefalo.

Tuttavia è stato dimostrato che la prima associazione è più efficace sull’adenocarcinoma o carcinoma a grandi cellule. ricerca di squilibri endocrini. Tumori che invadono il mediastino: chirurgia e terapia radio-chemioterapica neoadiuvante. Quando la lesione è localizzabile è opportuna l’asportazione chirurgica. malattie infettive debilitanti e patologie cardiache. Lo standard europeo prevede CISPLATINO+GEMCITABINA (analogo pirimidinico). ADENOCARCINOMA O CARCINOMA A GRANDI CELLULE CISPLATINO+PEMETREXED CARCINOMA SQUAMOSO CISPLATINO+GEMCITABINA Il BEVACIZUMAB. sottotipo istologico e performance status possono determinare una variabilità nell’effetto della chemioterapia. sesso. Tumore di Pancoast: RT>chirurgia>RT (trattamento a sandwich). In alternativa terapia fotodinamica. Stadio IIIB-IV (stadio avanzato): NON OPERABILE Fino agli anni 80 questi PZ avevano solo una terapia sintomatica. Il calcolo tuttavia non è preciso perché i segmenti resecati sono lesi e perché si cerca di  la VEMS prima dell’intervento. perché le metastasi linfonodali sono altamente frequenti. L’associazione CISPLATINO+PEMETREXED (analogo dell’acido folico) ha efficacia sovrapponibile a quella CISPLATINO+GEMCITABINA. elettroliti. sleeve lobectomy) Stadio II: è di scelta la lobectomia con dissezione linfonodale completa. mentre la seconda sull’istotipo squamoso. con metastasi encefaliche. dopo la somministrazione della terapia di I linea. La sopravvivenza è inversamente proporzionale al numero dei LN coinvolti. La somministrazione di marcatori fluorescenti delle cellule mucosali maligne o la fluorescenza laser indotta rendono meglio visibile la lesione. continuare la terapia con la II linea che. Altre indagini da eseguire prima dell’intervento sono: test da sforzo cardiopolmonare. È evenienza rara. Da escludere i PZ con carcinoma squamoso. quando somministrata precocemente. se non vi è coinvolgimento linfonodale. L’incidenza di recidive locali diminuisce con terapia radiante postoperatoria. Quando la neoplasia progredisce. Tumori in prossimità della carena: sleeve resection o pneumectomia o brachiterapia in alternativa. L’associazione di un terzo farmaco non comporta alcun vantaggio. anche quando in sito. è possibile.La VEMS postoperatoria prevista viene calcolata su quella preoperatoria adattando una proporzione in base al numero si segmenti che intendo resecare (VEMS preoperatoria: 19 = VEMS postoperatoria:19-segmenti da resecare). e in caso di interessamento linfonodale la radioterapia adiuvante è consigliata. quello americano CARBAPLATINO+TAXOLO (antimitotico). Stadio IA-IB: se non è sospettato il coinvolgimento dei LN mediastinici i PZ vanno sottoposti quanto prima a trattamento chirurgico (wedge. Stadio I: tumore occulto: il tumore sfugge alla radiografia e viene scovato dal un esame citologico su sputum. e talvolta (quando visibile) alla biopsia broncoscopica positiva. I dati della metanalisi madre dimostrano che la chemioterapia con cisplatino aumenta la sopravvivenza rispetto alla sola terapia sintomatica. BAL o brushing positivo. ma ciò non sembra migliorare la sopravvivenza. Necessario stretto follow up per l’alto numero di recidive. Età. che si verifica in soggetti a rischio sottoposti a programmi di screening o con emottisi ed Rx negativo. esame emocromocitometrico. L’invasione dei LN ilari e mediastinici  la sopravvivenza anche in caso di resezione radicale. e richiede un’attenta selezione dei PZ. valutazione della funzionalità renale ed epatica. Giuseppe Siracusa 118 . ma solo un aumento della tossicità. L’uso di regimi non contenenti platino deve essere considerato solo nei PZ in cui il platino non sia somministrabile. Alcuni PZ vengono sottoposti a radio o/e chemioterapia neoadiuvante. nei PZ più motivati. con emottisi e con aree di colliquazione. proteinemia. Stadio IIIA: Tumori che invadono la gabbia toracica: spesso possono essere resecati. lobectomia. riserva alcalina.  la sopravvivenza rallentando la progressione della malattia. anticorpo monoclonale anti VEGF. ha un alto rischio di effetti collaterali dovuti ad alterazione della coagulazione.

che consiste nell’irradiare il cervello per evitare che eventuali metastasi non ancora rilevabili proliferino. TERAPIA ADIUVANTE: in stadio IA non deve essere somministrata TA. Distruggerebbe le micrometastasi non rilevabili. e a 5 anni la sopravvivenza nelle 2 popolazioni torna sovrapponibile.Nell’anziano. ma ha meno effetti collaterali) ERLOTINIB (inibitore del dominio tirosinchinasico dei recettori dell’EGF) Terapia del microcitoma: CISPLATINO+ETOPOSIDE rappresenta il Gold standard. perché questa  il rischio di morte. dimezza il rischio di metastasi. Nello stadio IIIB si inizia con la terapia neoadiuvante e si riserva la chirurgia in caso di downstaging. meglio se associata al trattamento chemioterapico (terapia sequenziale: chemio+radio in successione). e ha lo scopo di mantenerne i vantaggi. perché diminuisce la sopravvivenza a 5aa. IIIB. Utile nella malattia localmente avanzata IIIA. Il vantaggio è tuttavia limitato nel tempo. Radioterapia: possiamo sottoporre a RT i PZ non operabili. La chemioterapia di mantenimento può essere proposta ai PZ più motivati che hanno risposto alla I linea. La chemioterapia alternante non è vantaggiosa. con un netto vantaggio in termini di sopravvivenza a un anno rispetto ai PZ non trattati. IIIA bulky. dati i minori effetti tossici. La metanalisi dimostra che una terapia profilattica encefalica (PCI). Si utilizza TOPOTECAN. e in alcuni casi il tumore si riduce tanto da permettere di risparmiare parte del parenchima polmonare. La PORT (post operative tadiotherapy) NON è da consigliarsi. si utilizza VINORELBINA. Fa dunque oggi parte del trattamento standard. che tuttavia ha tossicità midollare e provoca piastrinopenia. Il rapporto della sopravvivenza a un anno dei PZ non operabili sottoposti a radioterapia su quella dei PZ non trattati è di 21/14 al I stadio e 14/9 al II. Intraprendere una terapia di II linea una volta avutasi la progressione è vantaggioso rispetto alla sola terapia di supporto. CHEMIOTERAPIA NEADIUVANTE: somministrata prima dell’intervento chirurgico di PZ marginalmente operabili. Se l’effetto non è soddisfacente si parra alla radioterapia. È equivalente al Docetaxel. Aggiungere un III farmaco non migliora la sopravvivenza. Farmaci indicati in Europa per l’uso in II linea: DOCETAXEL PEMETREXED (lo standard. D: Giuseppe Siracusa 119 .

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