DHEA si imbatranirea creierului : aruncarea unei monede in “Fantana tineretii”

Marco Racchi, Carla Balduzzi and Emanuela Corsini

Cuvinte cheie: Imbatranire-Creier-Dehidroepiandrosteron-DHEA-semnal transducţie REZUMAT Rolul fiziologic al DHEA si esterul say sulfa tat DHEA(S) a fost studiat aproximativ 2 decade si inca necesita o clarificare finala. Interesul major in DHEA deriva din pattern-ul sau unic al activitatii. Nivelurile sale prezinta un dramatic declin legat de varsta care sustin implicarea semnificativa a DHEA(S) in procesul imbatranirii. In mod particular relevant pentru procesul imbatranirii este declinul functional care implica memoria si abilitatile cognitive. DHEA este derivat in principal din sinteza glandelor adrenale si gonadelor. Poate fi de asemenea detectat in creier unde este derivat din sinteza care este independenta de sursa de steroizi periferica. Din acest motiv DHEA si alte molecule de steroizi au fost numite “neurosteroizi”. Studii farmacologice pe animale ofera dovezi ca neurosteroizii pot fi implicati in procesele de invatare si memorie deoarece pot afisa proprietatile de crestere a memoriei la rozatoarele in varsta. Totusi, studiile umane au raportat rezultate contradictorii care pana acum nu sprijina in mod direct utilizarea DHEA in conditii relationate imbatranirii. Ca atare, este important de amintit ca nivelurile plasmatice de DHEA(S) pot sa nu reflecteze nivelurile in SNC, datorita abilitatii intrinseci a creierului de a produce neurosteroizi. Astfel, importanta neurosteroizilor in procesul memoriei si in tulburarile cognitive legate de varsta nu ar trebui sa fie respinsa. In plus, faptul ca, componentul este vandut in cele mai multe tari ca si supliment alimentar sanatos este impiedicata de evaluarea stiintifica riguroasa a potentialului sau. Vom descrie efectele neurosteroizilor, in particular DHEA, a mecanismelor neurochimice implicate in memorie si invatare. Ne vom axa pe un efect de roman, pe un semnal de transductie, mecanism implicand o “kinaza cognitiva” clasica cum ar fi protein-kinaza C. Obiectivul final este a furniza instrumentele aditionale pentru a intelege rolul fiziologic si potentialul terapeutic al neurosteroizilor in imbatranirea normala si/sau patologica, cum ar fi boala Alzheimer. INTRODUCERE DHEA-ul si esterul sau sulfatat [DHEA(S)] este cel mai abundent hormon circulant la oameni. Aceste molecule sunt sintetizate in principal in glandele adrenale si gonade. Totusi, pot fi produse in creier si in nervii periferici, fie prin metabolizarea hormonilor circulanti sau prin sinteza de novo din colesterol ( 11, 12, 14, 133, 134 ). Datorita ultimelor date, au fost numiti “neurosteroizi” (13). In sistemul nervos central, neurosteroizii actioneaza via mecanismele receptor-mediate intracelular clasic care regleaza transcriptia genelor specifice. In plus fata de actiunile clasice genomice steroidiene, neurosteroizii pot modula functii cerebrale, comportandu-se ca modulatori alosterici a canalelor ionice si altor receptori neurotransmitatori (122), cum ar fi glutamatul (42) si receptorii GABA (84, 85). In plus, au aratat efecte presupuse ca si agenti neuroprotectori (66,67). Prin aceste actiuni DHEA(S) poate afecta functii centrale

precum memoria si invatarea. imunomodulatoare si antitumorale au fost atribuite acestor steroizi. CHIMIE SI CAI DE BIOSINTEZA DHEA este un hormon steroidian format din 19 atomi de carbon clasificat ca si androgen adrenal. Nivelurile de varf ale DHEA apar a fi diferite la barbati fata de femei. variate alte proprietati incluzand metabolice. In plus faţă de activităţile de la nivelul creierului. la care sunt niveluri circulatorii hormonale mai scazute.135). nivelurile DHEA scad in proportie de 95% pe parcursul vietii. protectia neuronilor impotriva excitatiei neurotoxice indusa de aminoacizi si reducerea riscului tulburarilor neurodegenerative legate de varsta (163). Productia de glucocorticoizi are loc in zona fasciculata. Este produs la nivele inalte de catre glandele adrenal la fetus si apoi nivelurile sale scad brusc dupa nastere la nivele care sunt virtual nedetectabile (40). DHEA este bine cunoscut pentru modelul sau specific de dezvoltare a producţiei sale. exista un interes in crestere in terapia substitutiva cu DHEA la vârstnici (65). gonadele (113. la fel ca si corelatia intre nivelurile DHEA şi starea generală de sănătate bună.20-liazei cunoscuta ca si citocrom P450c17.115). asa cum la unii oameni. Alterari . Datorita acestor anumite caracteristici ale DHEA. Interesul in crestere pentru DHEA deriva din faptul ca nivelul sau urmeaza un anume pattern legat de varsta. care converteste pregnenolonul ( a 21 carbon steroid ) in DHEA (Fig. DHEA(S) este metabolic neconvertibila la DHEA prin hidroliza de catre sulfataza. Modelul scaderii legate de varsta al DHEA(S) este marcat in constast cu modelul glucocorticoizilor adenali (GCs). 187) de asemenea produc DHEA in mici cantitati (10 pana la 20% din hormonii circulanti). combinate cu efectele sale pleiotrope asupra multor functii celulare si tisulare. Este derivat din transformarea colesterolului in pregnenolon printr-o reacţie în lanţ de clivaj a partii oxidative catalizata printr-o enzima specifica localizata la interiorul membranei mitocondriale. 118).1). care este histologic impartit in 3 zone distincte producatoare de clase diferite de hormoni steroidieni. Androgenii adrenali cum ar fi DHEA(S) sunt produsi in zona reticularis. Aceasta clivare in lant citocrom P450 ( citocrom P450scc ) inlatura partea lantului din 6 atomi de carbon de la molecula colesterolului. zona glomerulosa (1. nivelurile DHEA sunt foarte ridicate la adultii tineri si scad semnificativ cu varsta (55. nivelurile lor raman neschimbate sau usor crescute pe toata durata vietii (83. 59. In final. Urmand varful la tinerii adulti nivelurilor sale scad in mod constant cu aproximativ 2% pe an. Nivelurile DHEA arata o crestere semnificativa in anii înainte de pubertate (“adrenarha”). si ajung la un varf in a 3-a decada de viata (1. 118). In afara de adrenale. conversia DHEA in derivatul sau sulfatat DHEA(S) este catalizata de fosfo-adenozil-fosfosulfat-dependenta hidroxisteroid sulfotransferaza. Ulterior. in timp ce corticoizii minerali sunt derivati din stratul exterior. Diferentele bazate pe sex in nivelurile DHEA indica ca nivelurile hormonale la femeile tinere sunt cu 10 pana la 30% mai scazute decat la barbatii tineri si sunt progresiv in scadere cu imbatranirea (154). caile de biosinteza implica activitatea citocromului P450 microzomal cu 17αhidroxilaza: activitatea c17. In particular. Astfel de cerere este o exagerare şi faptul că DHEA este vandut in cele mai multe tari ca si supliment alimentar sanatos împiedică evaluarile stiintifice riguroase a potentialului sau. In media uneori DHEA a fost numit “fantana tineretii”. PATTERNUL BIOSINTEZEI DHEA(S) SI PRODUCTIA IN TIMPUL IMBATRANIRII Locul principal de producer al DHEA circulanta la oameni este cortexul adrenal.

100). Pentru o revizuire cuprinzătoare a complexitatii cailor de biosinteza implicate in sinteza tuturor neurosteroizilor facem referire cititorului la comentariile recente mai cuprinzătoare (99. Enzimele neurosteroidogenice includ citocrom P450 si enzime non-P450. CAILE DE BIOSINTEZA SI ENZIMELE IN SISTEMUL NERVOS CENTRAL De la observaţiile pivot ale lui Baulieu şi colegilor acestuia in anii 1980. in sistemul nervos central. Aici vom discuta rezultatele legate de enzimele majore implicate in sinteza DHEA si DHEA(S). eforturi intense ulterioare de cercetare s-au stabilit fără echivoc in expresia şi localizarea enzimelor sintetice steroidiene in sistemul nervos al mamiferelor si altor specii animale (138). pot exprima diferentiat unele din aceste enzime. precum pregnenolonul si DHEA. In plus. Chiar mai mult. Urmand aceasta fundamentala descoperire. Nivelurile de DHEA sunt foarte scazute la şobolani şi şoareci (158). la concentratii depasind nivelurile lor plasmatice. dovezi convingatoare s-au acumulat în biosinteza şi activitatea steroizilor în SNC. Localizarea imunohistochimica a clivajului lantului partii citocrom P450 (scc) in oligodendrocitele şobolanilor si observatia ca enzimele au fost biologic active au fost primele demonstratii ca steroizii pot fi sintetizati în SNC (74). precum DHEA. Cu toate acestea. Acum este clar faptul ca steroizii pot fi sintetizati de novo in sistemul nervos central sau periferic si se poate acumula in aceste structure independent de sursele adrenale sau gonadale. numite enzime citocrom P450: P450scc si P450c17 la fel de bine si sulfataze si sulfotransferaze. prin urmare. multiple tipuri de celule gliale. precum astrocitele si oligodendrocitele. Sistemul nervos central nu este nici o exceptie deoarece enzimele steroidogene sunt produse atat in glii cat si in neuroni. aceste nivele raman in SNC pentru o perioada de timp semnificativa (36. 37. 87) chiar dupa indepartarea sursei steroidiene periferice ce urmeaza castrarii sau adrenalectomiei. sa fie dependente de schimbarile selective afectand celulele functionale in zona reticularis. Este important sa consideram aceste diferente cand aducem in discutie rezultatele contradictorii raportate pentru efectele DHEA la rozătoare si oameni. O scadere selectiva in expresia si activitatea CYP450c17 poate de asemenea sa aiba loc (82). au fost prezente in tesuturile din sistemul nervos al rozatoarelor ( incluzand creier si nervi periferici ). Este interesant in mod particular de observat ca numai oamenii si primatele arata un model specific legat de varsta al productiei de DHEA(S). rozatoarele au fost un model de studiu valoros al sintezei steroizilor. Constatarea originala demostreaza ca steroizii. Formarea se gaseste in principal in mitocondrii sau microzomi.in producerea DHEA in timpul imbatranirii pot. Fie numarul de celule functionale este redus (45) sau alterari functionale mai complexe iau locul (118). datorita absentei sau expresiei foarte scazute al enzimei adrenale responsabila de conversia pregnenolonului in DHEA (CYP450c17). Termenul “neurosteroizi” a fost utilizat pentru a desemna steroizi direct sintetizati din cholesterol in sistemul nervos (13). Sinteza steroizilor si a neurosteroizilor depinde mai ales de sinteza tisulara specifica si celulara specifica a unei game speciale de enzime steroidogene. CITOCROM P450scc Clivajul lanţului lateral de colesterol ce duce la formarea de prgnenolon este catalizata de un complex enzimatic compus din citocrom P450scc (P450scc sau CYP11A1 conform nomenclaturii CYP) care poseda .

studiile menite demonstrarii directe a prezentei enzimei in creier raman fara success pentru o perioada lunga de timp (16. In plus. Watzka si colaboratorii demonstreaza ca in creierul uman nivelurile de expresie ale P450scc ARNm sunt aproximativ de 200 de ori mai scazute in lobul temporal. 98). totusi. si neuroni ( 54.activitate α-hidroxilaza. Aceasta observatie ofera prima dovada a prezentei P-450c17 in SNC.171). citocrom P-450c17.20 liaza (citocrom P-450c17) este responsabil de formarea steroizilor C-19 (DHEA) din steroizii C-21 (precum pregnenolon). 75. 146 ) si pasari ( 145. creierul sobolanilor contine niveluri crescute de DHEA (36). In anii urmatori. Existenta activitatii P-450c17 in SNC la mamifere a fost dedusa din observatii precoce ca. P450scc a fost detectata in cele mai multe tipuri de celule ale sistemului nervos precum astrocite de tipul I (98). totusi. a fost aratat ca procesul neurosteroidogenezei active a fost stimulat de agonisti NMDA glutamate sugerand ca in neuronii hipocampici sinteza neurosteroida poate fi stimulate si reglata de comunicarea sinaptica glutamatemediata (68). lobul frontal si hipocamp decat in tesutul adrenal (156). activitatea enzimei steroidiene 17α-hidroxilaza a fost demonstrata la probe hipotalamice de broasca (101). cu cateva rezultate contradictorii. CITOCROM P450c17 Sistemul enzimatic 17α-hidroxilaza/17. Aceasta enzima poseda activitati de 17α-hidroxilaza si 17. In mod remarcabil. ei au observat ca in timpul copilariei nivelurile P450scc ARNm cresc marcat in lobul temporal ajungand la niveluri adulte la pubertate. Distributia P450scc ARNm pare a fi similara in creierul femelelor si al masculilor sobolani (31. Urmand demonstratia initiala a prezentei P450scc in creierul uman ( 75. 148 ). In plus. Ei de asemenea au observat colocalizarea P450scc cu hidroxisteroid sulfotransferaza. in timp ce munca ce a urmat a lui Compagnone si colaboratorilor sai (32) demonstreaza prezenta P-450c17 in embrionii sobolanilor. localizata in interiorul membranei mitocondriale. Aceste celule nu exprima citocrom P450c17 dupa adaugarea FeSO4 in mediul de cultura (25). adrenodoxin sau feredoxin. 98). Aceasta observatie a .20 liaza. datele recente sugereaza ca astrocitele si neuronii exprima P450c17 si sinteza DHEA din pregnenolon dar ca formarea sa este inhibata in prezenta microgliei (170). P450scc ARNm este semnificativ crescut in cortexul temporal si cortexul lobului frontal al femeilor comparativ cu barbatii sugerand o expresie dependenta de varsta si sex a CYP11A1 ARNm in creierul uman (19). 149 ). 76 ). Compagnone si colaboratorilor sai (32) au sugerat ca P-450c17 este exprimata numai in sistemul nervos periferic in timp ce alte studii au indicat prezenta sa in creierul adult al rozatoarelor (138). In plus. In 1994. Aceasta ipoteza este bazata pe observatia ca DHEA este format de celulele C6 ale gliei sobolanilor. Kimoto si colaboratorii au raportat localizarea citocrom P450scc in neuronii piramidali si granulele neuronale din hipocampusul sobolanilor (68). indicand ca gena nu numai ca este exprimata in celulele gliale ci si in neuroni (149). si adrenodoxin reductaza. La embrionii de rozatoare in dezvoltare P450scc este exprimata in mod specific in linii celulare derivate din creasta neurala si in structuri senzoriale ale sistemului nervos periferic (PNS) (31). oligodendrocite (64). prezenta enzimei a fost demonstrate in alte vertebrate incluzand amfibieni ( 101. In plus. Astrocitele au de asemenea capacitatea de a metaboliza DHEA in hormoni sexuali steroidieni (170. Ukena si colaboratorii au aratat prezenta P450scc in celulele Purkinje ale sobolanilor nou-nascuti si adulti. Aceasta reactie este catalizata de catre o singura enzima microzomala cuplata la o citocrom reductaza. S-a propus ca DHEA poate fi produs in sistemul nervos de cartre o reactie chimica care nu necesita prezenta enzimei P450c17 si care implica formarea de hidroperoxizi. enzima de asemenea a fost detectata in creierul adult de sobolan.

detectarea sulfotransferazei in creierul mamiferelor a fost problematica. P450c17 este gasit atat in corpul celulei dar si in fibre (axoni sau dendrite) extinzandu-se de la corpul celular (32). Totusi. DHEA si DHEA(S) exercita diferite efecte asupra cresterii neuronale in culturile neuronilor corticali cerebrali de soarece (33). exista o posibilitate ca neurosteroizii sa fie sintetizati si eliberati in arii la distanta de corpul celulei. Neuronii exprima P450scc. In final. Enzima responsabila de hidroliza steroizilor sulfatati conducand la formarea steroizilor neconjugati este o sulfataza. oligodendrocitelelor si neuronilor la neurosteroidogeneza (69). rezultatele lor au condus la propunerea ca in diferenţierea intre oligodendrocitele şi astrocitele din creierul de sobolan. Clonarea sulfotransferazei steroide umane a relevant existenta a multiple izoforme exprimate intr-o maniera tesut-specifica cu diferite afinitati pentru substante steroide variate. In ciuda dovezilor pentru activitatea sa (116). si in neuronii mari din mezencefal. gena pentru sulfataza steroidiana a fost localizata in cromozomul X (5). Kohchi si colaboratorii sai au investigat contributiile relative ale astrocitelor. Ei arata ca astrocitele exprima scindarea lantului citocrom P450 (P450scc) si 17α-hidroxilaza / C17-20-liaza (P450c17) printre alte enzime neurosteroidogenice.fost mai departe extinsa de unii autori (26) folosind culturi primare de diferentiere a celulelor gliale de sobolani. DHEA este format via P450c17-independent si calea alternativa dependenta de stresul oxidativ. proteina a fost detectata in hipocamp si girusul dintat. 157). lipsa enzimei cheie (17β-HSD) nu permite productia de testosteron. SULFATAZE SI SULFOTRANSFERAZE Efectul pregnenolon si al DHEA difera conform conjugarii lor cu sulfat. Mai recent activitatea sa a fost direct demonstrate in creierul sobolanilor homogenate (124). Sulfataza . Conjugarea sulfatata a steroizilor este catalizata de sulfotransferaze sau sulfokinaze. Sulfotransferaza steroida majora implicata in conjugarea DHEA este un membru al familiei de sulfotransferaze hidroxisteroide (HST) care actioneaza pe alcoolii primari si secundari ai hidroxisteroizilor precum colesterol si DHEA (140. prezenta si localizarea sulfotransferazei dehidroepiandrosteronului a fost demonstrata in creierul de sobolan adult (2). dar au demonstrate prezenta lor in oligodendrocite. Steroizii liberi pot pot trece cu usurinta bariera de sange a creierului in timp ce sulfoconjugatii steroizi nu pot. Au esuat in a detecta proteine P450c17 in astrocite. Totusi. De exemplu. prin urmare. Devine evident ca neurosteroidogeneza poate fi indeplinita prin contributia coordonata a diferitelor tipuri celulare in creier. Deoarece aceste fibre pot face conexiuni cu alti neuroni departe de corpul celulei. De exemplu. P450c17 si pot produce DHEA. Folosind imunohistochimie enzima a fost localizata in creierul de broasca (18). de aceea sulfatarea steroizilor este mai probabil sa ii ia locul in creier. expresia acestor enzimenu numai variaza printre tipurile celulare dar de asemenea poate fi gasita in multiple locatii in interiorul neuronilor. La oameni. incapabile de a produce DHEA. si sunt capabile de a produce pregnenolon. DHEA si alti androgeni si estrogeni. a fost detectat in diferite regiuni in creierul de sobolan embrionar prin hibridizare in situ (35). In plus. In particular. o familie de enzime citosolice care transfera partea de sulfat de pe molecula donorului universal 3’-fosfoadenozina 5’-fosfosulfat (PAPS) la o grupare hidroxil a substantelor steroide. enzima care converteste steroizii sulfatati in steroizi liberi. ARNm ce codeaza sulfataza steroidiana. Oligodendrocitele nu par sa exprime P450c17 si sunt.

DHEA(S) afecteaza de asemenea receptorii sigma.sobolanului (81) si sulfataza soarecelui ADNc (132) au fost de asemenea clonate. subunitatile α si γ nu sunt implicate in nici o neuromodulare pozitiva sau negativa de catre steroizi. Situsurile de expresie sunt similare cu acelea ale P450c17. ACTIUNI NEUROCHIMICE ALE DHEA SI NEUROSTEROIZI INRUDITI Modul clasic al actiunii endocrine implica secretia hormonului in fluxul de sange cu actiunea care se petrece in celulele tinta de la distanta. toate incluse in definitia “actiuni membranare” sau “actiuni non-genomice”. eliberarea de neuropeptide si neurotransmitatori si modularea receptorilor neurotransmitatorilor si canalelor ionice (15. De exemplu. Este probabil ca. 16. 34). barbiturice si convulsivante. Mai multe detalii cu privire la modularea receptorilor GABAA de catre neurosteroizi pot fi gasite în altă parte (73. A fost prezentat initial (84) ca DHEA si DHEA(S) ( cu DHEA(S) fiind de 3-4 ori mai potent decat DHEA) sunt modulatori negativi ai receptorilor GABAA din moment ce ei inhiba non-competitiv curentii GABA-indusi in culturile neuronale de sobolani (61. in dezacord cu interactiunile receptorilor GABAA. Prezenta sulfatazei mARNs a fost descrisa in cortex. 121). Receptorul GABAA este un membru al familiei de canale ionice ligand-dependente. Este important de notat ca acest mechanism poate fi operativ la niveluri hormonale care sunt mai inalte decat concentratiile “fiziologice” ale hormonilor steroidieni circulanti. Steroizii influenteaza functiile celulare traditional prin asa numitele “actiuni genomice” care implica interactiuni ale steroizilor cu receptorii lor intracelulari si reglarea transcriptiei a genelor hormonsensibile. unul din cele mai bine documentate efecte ale DHEA(S) in SNC este legata de modularea complexului de receptori GABAA. Numeroase efecte membranare ale steroizilor in sistemul nervos au fost raportate in decadele trecute. pregnenolonul si esterii lor sulfatati se considera a fi modulatori alosterici pozitivi ai receptorilor NMDA. 84). Totusi. creierul mic. si talamusul fetusului de soarece in timpul ultimei saptamani de gestatie (35). De fapt. pregnenolonul sulfat (117) actioneaza ca un modulator negativ. si contine diferite subunitati cu subtipurile α. β. 143). 85) si in modularea desensibilizarii kinetice a receptorului (169). Acestea include schimbari in excitabilitatea neuronala. in timp ce DHEA. primul raport al rolului modulator al DHEA(S) pe receptorii sigma demonstreaza ca eliberarea norepinefrinei indusa de HMDA in hippocampus a fost semnificativ . DHEA(S) si pregnenolonul sulfat au de asemenea activitate modulatoare asupra receptorilor Nmetil-D-aspartat (NMDA) (33. Totusi. Mecanismul modularii GABAergic in functie de neurosteroizi pare a fi in legatura cu afectarea in frecventa si durata deschiderii receptorului (56. benzodiazepine. neurosteroizii sunt cunoscuti a actiona in SNC printr-o serie de interactiuni cu receptori neurostransmitatori si alte cai neurochimice. desi absolut nici o specificitate nu a fost determinate. 141. In plus la actiunile genomice clasice. 133). 142. DHEA. steroizii care sunt produsi in SNC pot actiona local printrun mecanis autocrin/paracrin. γ si δ fiecare incluzand situsuri diferite de legare pentru GABA. 57. sugerand ca aceste 2 enzime pot avea actiuni comune in procese functionale similare. In paricular. interactiunea neurosteroizilor cu receptorii NMDA nu a fost concludent documentata (131). Acesti receptori sunt prezenti in densitate mare in SNC (155) si se considera a fi importanti modulatori functionali ai activitatii glutamatergica in hippocampus (41. 43.

atat la nivelele proteinelor cat si ARNm (123). 51. Aceste descoperiri au fost replicate (20. Rezultatele obtinute de la investigatia acestui subiect au aratat ca translocatia PKC afectata asociata cu afectarea cognitiva dependenta de varsta pot fi corelate cu o expresie redusa a proteinei de ancorare RACK-1 (9. 94. Mecanismele activarii sale necesita translocatia PKC de la citosol la diferite situsuri intracelulare (70) unde are loc fosforilarea substantelor specific (147). poate fi observata in creierul pacientilor afectati o conditie neurovegetativa semnificativa ce afecteaza cognitia si memoria. in ciuda diferentelor legate de tulpina in creier. efectele paralele asupra . 63. si posibil al altor neurosteroizi. Cateva studii la rozatoare arata ca agonistii GABAA deterioreaza invatarea si memoria. 114). receptorul NMDA este implicat in dezvoltarea potentarii pe termen lung (63. 90. asupra cognitiei si memoriei in imbatranire este exercitata prin restaurarea masinariei de transductie a semnalului PKC defectiv. 8. In final. Studii recente (105. Corsini si colaboratorii au demonstrat (38) ca schimbarile imunologice asociate varstei rezulta . De fapt. un nivel scazut al proteinei RACK-1.crescuta de adaugarea DHEA(S) la 30nM sau concentratii mai mari (108). tratate cu DHEA pentru 2 saptamani. In lumina observatiilor subliniate mai sus este interesant in mod particular de a observa ca DHEA(S) poate afecta aceste mecanisme de transductie a semnalului. Aceste observatii documenteaza abilitatea DHEA(S) de a modula receptorii neurotransmitatori in SNC care sunt implicati in principal in invatare si memorie. 120. activitatea PKC bazala. 106. In plus. 127). 106. 70). Aceste date globale indica ca efectul DHEA. important este ca. EFECTUL DHEA(S) ASUPRA MECANISMULUI DE TRANSDUCTIE A SEMNALULUI “COGNITIV” La toate animalele procesele implicate in memorie si invatare includ mecanisme celulare fundamentale ale fosforilarii proteinelor (103). 97. 62). PKC este o familie de multigene de enzime cu cel putin 12 diferite izoforme (44. 92-94. 51. 136). poate fi observat in creierul pacientilor afectati (10). Prin acest mechanism excitabilitatea neuronala NMDA-indusa este mai probabil a fi potentate (42). Si mai interesant. activitatea PKC-de fosforilare pare a fi afectata in creierul rozatoarelor senescente (7. in timp ce antagonistii GABAA cresc memoria (29. in complementarizarea PKC. 93. am aratat ca la rozatoarele in varsta. 130). Pe de alta parte. Suplimentarea DHEA poate aduce nivelurile RACK-1 la acelea observate la animalele tinere si poate de asemenea functional salva functia imunologica dependenta de macrofage la sobolanii in varsta. 108) in variate sisteme si datele globale sunt consistente cu activitatea DHEA(S) ca si agonist de receptor σ1. 105. agonistii receptorilor σ cresc performantele memoriei la tinerele rozatoare si in tulburarile cognitive la modelele de rozatoare (89. 123). 86). Merita notat ca acelasi efect al proteinei RACK-1 a fost observat in macrofagele alveolare a sobolanilor varstnici (39). in parte de la o scadere in capacitatea functionala a macrofagelor care este data de afectarea translocatiei PKC corelata cu reducerea expresiei RACK-1. Totusi. de asemenea in boala Alzheimer. 71. Cateva studii au demonstrat implicarea pritein-kinazei C (PKC) calciufosfolipid-dependenta in schimbarile pe termen lung care reflecta afectarea persistenta biochimica si morfologica ce caracterizeaza mecanismele de invatare si memorie (21. procesul de translocatie pare a fi componentul comun al masinariei functionale defective in imbatranirea creierului (8. folosind pompe osmotice implantate subcutanat. efectul tratamentului a fost o restaurare completa a nivelelor RACK-1 la acelea gasite la sobolanii tineri. 9. In final. 119). Este de asemenea cunoscut ca la oameni benzodiazepinele pot afecta cunoasterea (46. 129) au accentuat rolul receptorilor proteici intracelulari pentru activarea C kinazei (RACKs).

) folosind o minipompa osmotica. In alte serii de experimente administrarea DHEAS. in timp ce administrarea subcutanata de scopolamina dependenta de doza afecteaza invatarea in timpul unei sarcini de discriminare vizuala apetit consolidata. prin administrarea pregnenolonului sulfat i. informatia cheie despre efectele cognitive ale acestor molecule provine din studiile animale. cercetatorii au demonstrat ca infuzia cronica de pregnenolon sulfat are efecte de imbunatatire a memoriei (72). inainte sau direct dupa antrenament. si corelate cu deficite de memorie testate in labirintul de apa Morris si labirintul Y. evaluate cu labirintul T rezultat in observatiile ca atat DHEA si DHEA(S). Studiile initiale ale lui Flood si colaboratorilor sai au fost extinse la o paradigma de memorie diferita de catre Melchior (96). Niveluri ale pregnenolonului sulfat sunt reduse selectiv in hipocampusul sobolanilor cu varsta de 2 ani (151). Deficitele de memorie ale sobolanilor varstnici afectati cognitiv pot fi temporar corectate dupa injectii cu pregnenolon sulfat fie intraperitoneale sau bilateral intrahipocampice. 88). Aceste rezultate sugereaza ca DHEA(S) creste stocajul si / sau consolidarea materialului de invatat. dependent de doza blocand deficitele de invatare induse de scopolamina si a avut un efect aditiv de imbunatatire a memoriei (102). desi acelasi efect nu a fost vazut daca drogul a fost dat inainte de testarea retentiei. . si neurosteroizii au fost prezentati a reduce efectul tratamentelor amnezice. STUDII PRECLINICE LA ANIMALELE IN VARSTA Pe langa demonstrarea clara a activitatilor biochimice si neurochimice ale DHEA(S) si alti neurosteroizi. creste memoria. Folosind sarcini de memorie spatiala non-stresanta la soarece. Efectul de imbunatatire a memoriei a fost replicat in paradigma memoriei de scurta durata.p. Acestea au fost efectuate in mare parte pe rozatoare si cheia interpretarii corecte a rezultatelor este identificarea testului comportamental aplicat.v. Primii care au atat ca DHEA si DHEA(S) au efecte de imbunatatire a memoriei au fost Flood si colaboratorii sai. confirmand rolul acestui steroid in memorie (151). Efectele de ameliorare ale DHEA(S) la soarecii tratati cu scopolamine pot fi blocate de antagonistii selectivi D1 NE-100 (150). Utilizarea antagonistilor NMDA dizocilpina la rozatoare induce un deficit cognitiv amnezic care este antagonizat de pregnenolon si metabolitii sai (30. care au demonstrat ca efectul DHEA asupra paradigmei pe baza de evitare la soareci fie tineri sau varstnici (47. In plus fata de DHEA(S). 48. aceasta abordare s-a asteptat sa aproximeze mai apropiat conditiile fiziologice.sistemului imun pot acoperi efectul pleiotropic al neurosteroizilor la diferite deficite legate de varsta (Fig. si teste de memorie spatiala implicand diferite tipuri de labirinturi. 49. Efectul de imbuatatire al memoriei al DHEA(S) a fost de asemenea confirmat la sobolani folosind teste comportamentale: labirintul de apa Morris si labirintul Y (52). Acestea include paradigme pe baza de evitare.c. cresc memoria (96). Administrarea cronica de pregnenolon sulfat la sobolanii adulti masculi a fost obtinuta prin infuzie intracerebroventriculara (i. In plus. in care animalele invata un comportament de evitare a stimulilor nocivi. administrate i.c. Efectele benefice ale pregnenolonului si DHEA(S) la soarecii tratati cu proteina b-amiloid . 2). Din moment ce un nivel “bazal” de steroizi este present continuu in sistemul nervos.v. Efectul administrarii steroidului a fost apoi studiat asupra performantelor memoriei pe un brat al testului de discriminare labirint-Y. 128). pregnenolonul si esterul sau sulfatat au fost testate intr-o serie de sarcini cognitive la rozatoare. de exemplu labirintul Y si labirintul de apa Morris (95). dar nu imbunatateste regasirea (128).

memoria verbal (amintiri immediate si intarziate). potentiaza efectul DHEA(S) privind pastrarea memoriei asa cum doze scazute de DHEA(S) au fost suficiente pentru a obtine efecte semnificative. de la 0. Unele studii au raportat asocierea deficitelor cognitive cu niveluri DHEA(S) fie scazute (168) sau ridicate (104. De fapt. De fapt. cateva studii incercand sa coreleze nivelurile plasmatice DHEA si DHEA(S) si functiile cognitive la oamenii varstnici produc rezultate conflictuale. Variate cai de administrare au fost utilizate.) variaza considerabil. EMATE. 28. 125). administrat periferic. Administrarea inhibitorilor de sulfataza steroida p-O(sulfamoil)-N-tetradecanoiltriamina (DU14) produce inhibitia activitatii sulfatazei steroide si creste inversarea amneziei DHEA(S) (80). estron-3-O-sulfamat (EMATE). Inhibitorii sulfatazei steroide s-au dezvoltat recent. 78.v. sugerand un rol semnificativ a receptorilor δ in activitatile cognitive ale acestor steroizi. Ar trebui notat ca doza de substitutie comun utilizata la oamenii varstnici variaza de la 0. Este de asemenea de interes faptul ca toate studiile despre raspunsurile dozelor au aratat un pattern in forma de U inversat pentru curba raspunsurilor dozelor. De vreme ce interconversia intre formele nesulfatate si cele sulfatate ale DHEA si pregnenolon este un proces reversibil. sau s. Rezumand studiile mentionate mai sus. au fost mai degraba scazute adesea. 107. sortarea semnificatiei sulfatarii in procesul pro-amnezic a fost dificila. dozele efective i. dar nu al pregnenolonului sulfat. Doza necesara pentru a observa imbunatatirea memoriei variaza considerabil intre diferite studii ceea ce face dificil de a decide fara echivoc cu privire la doza optimă pentru acest steroid. multi cercetatori au adus in discutie ipoteza existentei unei corelatii directe intre schimbarile degenerative asociate cu imbatranirea umana si deficitul progresiv in DHEA si DHEA(S) circulant. Ar trebui oferita consideratie dependentei de doza a efectelor steroizilor precum DHEA(S).pot fi prevenite prin haloperidol (91). in timp ce dozele administrate pe cale periferica (i.5 la 1 mg/kg. STUDII CLINICE LA OAMENI De vreme ce multe studii animale convingatoare demonstreaza efectul benefic al DHEA si DHEA(S) in prevenirea deficitelor de memorie legate de varsta. in timp ce alte studii nu au gasit nici o corelatie (6. Cea mai dificila sarcina este acum de a demonstra rezultate similare la oameni si transferul probelor preclinice in eficacitate clinica. Riscul declinului cognitiv la subiectii varstnici sanatosi nu a fost corelat cu nivelurile DHEA(S) masurate cu . Memoria si performantele cognitive la varstnicii sanatosi au fost evaluate prin teste neuropsihologice evaluand memoria vizuala (memoria pe termen scurt si lung). Dat fiind ca cele mai multe studii experimentale preclinice au fost efectuate la rozatoare. potenteaza efectul administrarii central DHEA(S). memoria spatiala si testul atentiei/concentratiei.c. 22.05 la 24 mg/kg.p. De la aceste speculatii ideea unei “fantani a tineretii” s-a formulat si DHEA si-a asumat un rol oarecum supraevaluat de “drog miraculos” pentru varsta inaintata (12). exista o dovada importanta in literatura despre rolul neurosteroizilor in mentinerea functiilor cognitive si posibil in restaurarea acestor functii la animalele in varsta.c. 110. 110. 27. asupra pastrarii memoriei (50). De aceea extrapolarea datelor de la rozatoare la oameni nu este pe deplin corecta. este necesar de amintit ca sobolanii si soarecii au intradevar foarte putin DHEA circulant. 111). Alt inhibitor al sulfatazei steroide.

Rezultatele acestui studiu demonstreaza clar ca nivelurile DHEA(S) plasmatice au fost semnificativ mai scazute la pacientii cu Alzheimer comparativ cu subiectii de control. cum as fi visual. un efect benefic nu poate fi masurat folosind teste cognitive conform unui factor de stres psiho-social standard de laborator (Trier Social Stress Test. datele descrise sugereaza ca la varstnicii sanatosi nivelurile DHEA(S) nu par sa fie corelate cu performantele cognitive. controlat placebo implicand 40 barbati si femei sanatosi varstnici (media varstei. Tratamentul DHEA cronic a dus la normalizarea nivelurilor plasmatice ale DHEA si DHEA(S) si a dus la recuperarea a unor functii de memorie (24). este important de a considera in detaliu rezultatele obtinute pana acum in trialuri clinice ale terapiei de substitutie (vezi table I). Intr-un trial mare dublu-orb.multi ani inaintea testelor cognitive (6). 168). Aceste observatii au fost confirmate intr-un studio longitudinal pe 3 ani condus pe o populatie varstnica de la 70 la 104 ani (58).Un studiu transversal (27) la fel ca si studiile longitudinale pe termen lung (107) si pe termen scurt (28) la barbatii si femeile sanatoase varstnice nu au raportat nici o asociere intre nivelurile plasmatice DHEA(S) si performantele cognitive. 69 ani) intr-o stare de bine psihologica si fizica la fel ca si performantele cognitive au fost evaluate folosind cateva chestionare si teste neuropsihologice. 137. Pe neasteptate. verbal sau memoria declarative la indivizii tineri sanatosi (cu varsta de 25 ani) (160). rezultate interesante au fost raportate in ceea ce priveste modelul declinului DHEA si forma sa sulfatata. Substitutia de DHEA (50 mg zilnic timp de 2 saptamani) nu a avut nici un effect benefic important si nici unul din parametrii cognitive masurati cu tendinta nesemnificativa pentru femei spre o performanta mai buna in unul din sase teste cognitive (159). masurate la barbate si la femei cu boala Alzheimer usoara pana la moderata. cu accent special pe cunoastere. Acelasi grup nu poate demonstra un efect benefic al substitutiei DHEA in indicia electrofiziologici ai stimularii sistemului nervos central (161). aceste nivele nu au fost predictive asupra ratei declinului cognitiv in timp. Primul studiu de caz singular a fost la o femeie in varsta de 47 de ani aratand o dizabilitate de invatare specifica cu o durata de termen lung si deficit in nivelurile DHEA si DHEA(S) circulante. Pe scurt. nivelurile DHEA(S) sunt mai scazute comparative cu subiectii varstnici de control individual corespunzator varstei si genului (77. 144. TSST) (162). O singura doza orala de DHEA (300mg) nu a avut nici un efect asupra performantelor in cateva teste acoperind diferite aspecte ale memoriei. Totusi. Trialuri clinice mai recente conduse de Wolf si colaboratorii sai nu au aratat imbunatatiri semnificative. De vreme ce asa multa atentie medicala si media a fost afisata la beneficiile presupuse ale substitutiei DHEA(S) in imbatranire. Nici rata declinului in concentratiile serice DHEA(S) la barbati si nici media concentratiilor DHEA(S) in cadrul indivizilor nu au fost legate de statusul memoriei sau declinul memoriei. Performantele cognitive ale pacientilor cu boala Alzheimer sunt adesea evaluate folosind testul de Examinare Minim al Starii Mintale. se coreleaza cu performante mai bune de memorie la inceputul studiului (104). In plus. 112. . In legatura cu posibila actiune antiglucocorticoida a DHEA. un studiu longitudinal pe 6 luni a gasit ca nivelurile plasmatice DHEA scazute. schimbari longitudinale in performantele cognitive studiate in populatia femeilor varstnice (la varsta de 65 la 80 de ani) nu a fost corelata cu schimbari in nivelurile plasmatice DHEA(S) (167). Aceste descoperiri sugereaza ca nivelurile plasmatice DHEA(S) scazute pot fi vazute ca si un factor de risc pentru boala Alzheimer. Cu toate acestea. In ceea ce priveste subiectii varstnici sanatosi corelatia intre nivelurile DHEA(S) si performantele cognitive sunt minime. Un numar de studii au indicat ca la pacientii cu boala Alzheimer.

mai putin decat in studiile animale. analiza efectului tratamentului nu arata nici un efect semnificativ al DHEA si oricare din rezultatele studiului (152). Tratamentul cu DHEA a fost asociat cu o imbunatatire semnificativa in evaluarile scalei de depresie. REGIMURI DE DOZAJ LA OAMENI SI STUDII FARMACOCINETICE Cateva studii farmacocinetice au stabilit intervalul de doze optime pentru substitutia DHEA in imbatranire. parametrii libidoului si statusul pielii. Autorii observa o imbunatatire semnificativa in ceea ce priveste depresia. Datele prezentate includ imbunatatiri semnificative in aspectele privitoare la turnoverul osos la femei. au fost subiectul unui tratament cu DHEA (pana la 90 mg/zi) timp de 6 saptamani. Trialuri clinice variate (indicate mai sus) au utilizat adesea o doza variabila de DHEA. tristete. Arlt si . controlat placebo desemnat sa evalueze efectele posibile antidepresive ale DHEA. la fel ca si in anumite aspect ale performantelor memoriei. este posibil ca orice efect neuroprotector al DHEA(S) poate fi evident numai in trialurile pe termen lung. Cu toate acestea. inabilitatea de a face fata. Dozarile hormonale variaza. Nivelurile DHEA la voluntari a fost sub 1500 ng/ml. daca ele exista. 165) sase de varsta mijlocie si pacienti varstnici cu depresie majora si niveluri plasmatice DHEA(S) scazute bazal au fost deschisi administrarii DHEA ( de la 30 la 90 mg/zi timp de 4 saptamani ). perturbari ale starii generale si performantele memoriei. Asadar este necesar a intreprinde trialuri pe termen lung cu un numar de participanti sufficient pentru a permite detectarea efectelor DHEA. Unul din cele mai mari trialuri completate recent (17) a studiat efectul substitutiei timp de un an al DHEA la 280 de indivizi sanatosi (cu varsta intre 60 si 79 ani) intr-un studio dublu-orb controlat placebo. Aceeasi autori (166) ulterior au efectuat un studiu dublu-orb. 50 mg DHEA cresc DHEA(S) seric la valorile medii ale barbatilor tineri-adulti. Intr-un studiu al lui Wolkowitz si colaboratorilor sai (164. Mai recent van Niekerk si colaboratorii au condus un trial clinic intr-o proba non-clinica de 46 de barbati cu varsta intre 62 si 76 de ani unde subiectii au fost tratati intr-un model de trial ramdomizat dublu-orb cu 50 mg DHEA zilnic pentru 13 saptamani. pierderea energiei. Totusi. Arlt si colaboratorii sai (3) au studiat farmacocinetica si biotransformarea administrarii orale DHEA la 14 barbati voluntari sanatosi pentru a defini o doza convenabila pentru substitutia DHEA la barbatii varstnici. un efect robust al DHEA in dispozitie (anhedonie. O analiza coreland datele comportamentale de baza cu datele hormonale arata o corelatie complexa semnificativa intre DHEA circadian si nivelurile de cortizol (inclusiv raportul) si confuzie. cu valori intre 25 – 450 mg/zi. Aceasta este probabil datorita optiunii universale al administrarii oralevin trialuri umane. in timp ce dupa 100 mg DHEA nivelurile au fost suprafiziologice. lipsa motivatiei. totusi. Aceste rezultate au fost incluse intr-o revizuire sistematica de catre Huppert si Van Niekerk pentru baza de date Cochrane (60). si tendinta la ingrijorare) a fost observata la pacientii cu varsta intre 45 si 63 de ani cu distimie instalata la jumatatea vietii cand au fost tratati timp de 3 saptamani cu 90 mg/zi cu DHEA (23). Tratamentul restaureaza niveluri plasmatice circulante adecvate observate la indivizii tineri sanatosi.Pacientii deprimati au fost de asemenea tratati cu DHEA. Similar. luand antidepresive sau netratati. “amorteala” emotionala. anxietate. Aceste imbunatatiri au fost direct inrudite cu cresterea nivelurilor plasmatice ale DHEA(S) si cu cresterea raporturilor cu nivelurile cortisolului plasmatic. Concluzia revizuirii indica ca datele nu ofera nici un sprijin pentru o imbunatatire a memoriei sau alte aspecte ale functiei cognitive urmand tratamentului cu DHEA la oamenii varstnici normali. 22 de pacienti cu depresie majora. sugerand ca ar putea avea efecte antidepresive semnificative la unii pacienti cu depresie majora. Nici o data nu a fost inca prezentata pentru parametrii cognitivi.

in plus. printre alti neurosteroizi. DHEA este vandut in mod curent in magazinele de alimentatie sanatoasa. Interesant. totusi. Mai multa atentie ar trebui oferita in studiile viitoare prepararii farmaceutice si farmacocinetice ale formulelor DHEA. . 109. La acest nivel al cercetarii. avem nevoie de mai multe cercetari la indivizii dementi. In final. 53.colaboratorii sai de asemenea au demosntrat ca nivelurile sanguine ale androgenilor raman neschimbate dupa administrarea DHEA. va fi important sa evaluam dozajul efectiv. aceasta doza nu a fost aprobata de nici o agentie guvernamentala. Printre cateva efecte potentiale ale DHEA sunt acelea care implica modularea performantelor cognitive. In cercetare am putea detecta fie o imbunatatire a performantelor sau o reducere in rata declinului cognitiv. Cercetarile preclinice si clinice demonstreaza o dihotomie intre rezultate semnificative masurabile obtinute la animale. Desi aceste studii nu sustin ideea ca DHEA este un potentator cognitiv la varstnicii sanatosi. exista o limitare a dovezilor din trialurile controlate in care DHEA imbunatateste functia cognitive la oamenii normali de varsta medie sau varstnici la fel ca si la indivizii cu dementa. calea de administrare acceptabila si durata administrarii. Tablete de DHEA de 50 si 25 mg au fost administrate oral zilnic la 24 barbati sanatosi si femei in imbatranire timp de 8 zile. Datele obtinute demonstreaza restabilirea nivelurilor DHEA “ale tinerilor” cu ambele doze. Legrain si colaboratorii sai (79) au folosit studii farmacocinetice pentru a alege regimul de dozaj ulterior folosirii in trialurile lor clinice (17). este modelul studiilor perfecte si complete fata de o clarificare finala a potentialului DHEA in declinul cognitiv legat de varsta si dementa. 153) confirma substantial aceste date si concluzioneaza ca doza umana optima pentru terapia de substitutie a DHEA este 50 mg/zi sau mai scazuta. in mare parte rozatoare. si vag si adesea rezultate nesemnificative obtinute la oameni. mai ales in USA. timpul de injumatatire aparent al DHEA a fost mai lung de 20 de ore sugerand o hidroliza de rezerva semnificativa a unor cantitati mari de DHEA(S) in vivo. Un esantion de suficient de mare dimensiune este necesar pentru a detecta schimbari daca acestea sunt prezente si. utilizarea tratamentelor pe termen lung (mai mult de 12 luni) este in mod particular importanta pentru a stabili daca exista consecinte adverse pe termen lung ale tratamentului. dar inca in limitele normale superioare pentru barbate. Efecte adverse pe termen scurt nu au fost evidentiate in trialuri clinice pana acum. Cheia de baza. au efecte semnificative asupra sistemului nervos central. Desi cele mai multe trialuri au indicat un regim oral cu doza optima de 50 mg/zi. Alte studii (4. in timp ce nivelul estrogenilor cresc semnificativ intr-o maniera dependenta de doza. Cu toate acestea. tratament pe termen lung este necesar. CONCLUZII Datele din literature revazute aici ofera dovada ca DHEA. Motivele teoretice pentru un efect benefic al DHEA asupra functiilor cognitive la persoanele varstnice sau oamenii care sufera de dementa sunt persuasive. Testosteronul circulant si estrogenii cresc in limitele nivelurilor tinerilor adulti normali cum a fost indicat anterior n studiul lui Arlt si colaboratorilor sai.