HISTAMIN & ANTIHISTAMIN

Histamin
 Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh ( sel mast

& basofil ).  Berperan thd berbagai proses fisiologis penting yaitu mediator kimia yang dikeluarkan pada fenomena alergi seperti rhinitis, asma, urtikaria, pruritis dan anafilaksis.  Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang mengalami dekarboksilasi .
CH2CHCOOH HN N NH2 HN N CH2CH2NH2

+ CO2

Histamin

CH2CH2NH2 HN N

 Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi

oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi.  Penderita yang sensitif thd histamin atau mudah terkena alergi karena jumlah enzim yang dapat merusak histamin di tubuh (histaminase & diamino oksidase) lebih rendah dari normal.

REAKSI ALERGI

.

.

yaitu basofil.Mediator reaksi hipersensitivitas : antibodi IgE terikat pd sel sasaran. platelet. dan sel mast melepaskan mediator kimia seperti histamin eosinofil kemostatik faktor slow reacting substance (SRS) serotonin bradikinin asetilkolin .

RESEPTOR HISTAMIN H1 Receptor: Endothelial and smooth muscle cells. H1 receptor is the target of Antihistamines H2 Receptor: Gastric mucosa cells. H4 Receptor: Found in immune active cells and involved in their chemotaxis. histamine induces gastric acid released. may somehow regulate histamine release. brain. histamine increases Ca2+ intake. . H3 Receptor: CNS neurotransmitter properties as a neural presynaptic receptor. adrenal medulla.

dermatitis.Efek Histamin + reseptor H1  Kontraksi otot polos usus & bronki  Meningkatkan permeabilitas vaskular  Meningkatkan sekresi mukus peningkatan cGMP dl sel. pruritik. & urtikaria.  Vasodilatasi arteri permeabel thd cairan & plasma protein sembab.  Efek ini diblok oleh antagonis-H1 .

Decreases venous return .

Efek Histamin + reseptor H2  Meningkatkan kecepatan kerja jantung  Meningkatkan sekresi asam lambung penurunan cGMP dl sel & peningkatan cAMP dl sel tukak lambung  Efek ini diblok oleh antagonis-H2  R histamin.exe .

Efek Histamin + reseptor H3  Mengontrol sintesis & pelepasan histamin. mediator alergi lain & keradangan.  Efek ini diblok oleh antagonis-H3 .

DIAGNOSIS .

DIAGNOSIS OF SPECIFIC CAUSE OF ANAPHYLAXIS Skin tests .

 Betazol. garam fosfatnya digunakan u :  Mengetahui ber (-)nya sekresi asam lambung  Diagnosis karsinoma lambung  Kontrol + pd uji alergi kulit. tapi ES-nya lebih CH CH NH rendah.2 HCl : isomer histamin yg b’sifat sbg agonis histamin.  Penggunaannya = histamin fosfat.CH2CH2NH2 HN N  Histamin tidak digunakan dl p’obatan. 2 2 2 N N H .

ANTIHISTAMIN  Obat yang dapat mengurangi a/ menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme p’hambatan bersaing pada sisi reseptor H1 dan H2  Antagonis-H1  u p’obatan gejala 2x akibat rx alergi.  Antagonis-H2  u mengurangi sekresi asam lambung pd p’obatan tukak lambung .

Cardiovascular (small blood vessels) Histamine effects: •Dilation •Increased permeability (allowing substances to leak into tissues) Antihistamine effects: •Prevent dilation of blood vessels •Prevent increased permeability .

gastric and bronchial secretions. Antihistamine effects: Prevent salivery. Antihistamine effects: Bind to histamine receptors.Immune System Histamine effects: Mast cells release histamine and other substances. resulting in allergic reaction. . gastric and bronchial secretions. preventing histamine from causing the allergic response. Smooth Muscle Histamine effects: Stimulate salivary.

tearing. salivary.Antihistamines effects… Skin: Block capillary permeability itching Anticholinergic: Drying effect that reduces nasal. and lacrimal gland secretions (runny nose. and itching eyes) Sedative: Some antihistamines cause drowsiness (1st generation antihistamines) .

dust. etc.Antagonis-H1 Management of: Seasonal allergic rhinitis (Hay fever) •Nasal allergies •Allergic reactions to food. microbes. •Motion sickness •Sinus congestions •Sleep disorders .

tetapi juga lebih toksik.gugus amina tertier . adl tur.gugus etil amin . aminoalkil eter. etilendiamin. m’timbulkan efek sedasi yg besar.mengikat 2 cincin aromatik X = CO. . X = N. tetapi toksisitasnya lebih rendah. adl tur. kurang aktif. alkilamin. lebih aktif. X = C. adl tur.Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-H1:  Struktur umum : mengandung .

 Potensi max : 2cincin aromatik tidak terletak pada bidang yg sama  Monosubstitusi ggs yg mpy efek induktif (-).seperti Cl atau Br.nya hilang.  Cincin aromatik mbentuk ikatan hidrofob dg reseptor H1.pada posisi para cincin aromatik : mningkatkan aktivitas  Disubstitusi pada posisi para : mnurunkan aktivitas  Substitusi pada posisi orto atau meta : mnurunkan aktivitas . Atom X kiral : mningkatkan potensi & selektivitas pd reseptor H1  Bila pusat asimetrik terletak pada atom C dimana terikat ggs dimetilamino. aktiv.

.  Kuarternerisasi dr N rantai samping tdk selalu m’hasilkan senyawa yang kurang aktif  Aktivitas optimal:  atom X dan N dipisahkan oleh 2 atom C & jarak antara pusat cincin aromatik dan N alifatik =5.6 oA karena serupa jarak rantai samping molekul histamin  Perpanjangan  atom C atau adanya percabangan pd rantai samping : aktiv turun  Bila gugus2 pd X dan N mbentuk konformasi trans : lebih aktif dibanding konformasi cis. dimana bermuatan (+) pd pH fisiologi yang mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion. dari struktur heterosiklik :aktivitas tinggi. Aktivitas optimal:  atom N ujung brp amin tersier.  N-dimetil : aktivitas tinggi & perpanjangan atom C : mnurunkan aktivitas  Atom N mrp bag.

 Struktur senyawa antagonis-H1 & senyawa pemblok kolinergik     mpy persamaan yg menarik shg antagonis-H1 dapat menunjukkan aktiv. Digunakan dalam bentuk garamnya untuk meningkatkan kelarutan dalam air. antikolinergik dan sebaliknya. Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 6 kelompok:  Turunan amino alkil eter/ etanolamin  Turunan etilen diamin  Turunan alkil amin  Turunan piperazin  Turunan fenotiazin  Turunan piperidin Mberikan aktivitas antikolinergik&sedatif Turunan fenotiazin & etanolamin mberikan efek antiemetik .

• 1st Generation or Traditional antihistamines •2nd Generation or Non-sedative antihistamines .

chlorpheniramine (Chlor-Trimeton) . and in some cases more effective than nonsedating agents • Examples: diphenhydramine (Benadryl).•Older drugs •Work both peripherally and centrally •Have anticholinergic effects.

Ethylenediamines 4. Ethanolamines . Piperidines .Different Classes: 1. Phenothiazines .Promethazine HCl (Phenergan®) 6.Diphenhydramine HCl (Benadryl®) 3.(Chlor Trimeton®) 2.Azatadine (Optimine®) . Alkylamines . Piperazines – Hydroxyzine HCl (Atarax®) 5.

k’ strukturnya mirip dg aminoalkohol eter. R=H : Difenhidramin R=Cl : Klordifenhidramin R=Br : Bromodifenhidramin R=CH3 : Metildifenhidramin R=OCH3 : Medrilamin R=H.  Mpy aktiv antikolinergik yg cukup bermaknA. antikolinergik. mningkat. antagonis-H1 hilang & mningkatkan aktiv.Turunan Amino Alkil Eter CHOCH2CH2N(CH3)2  Struktur umum : R Ar(Ar’)CH-O–CH2–CH2-N(CH3)  Hubungan struktur dan aktivitas :  Substitusi ggs Cl.garam 8kloroteofilinat : dimenhidrinat . suatu pemblok kolinergik. tapi substitusi pd posisi orto : aktiv.  Substitusi ggs CH3 pd posisi para cc Ar : aktiv. Br. dan OCH3 pd posisi para cc Ar : aktiv mningkat & ES turun.

 Studi yg dilakukan o Kutter & Hansch m’tunjukkan bahwa sifat lipofil dan sterik m’pengaruhi aktiv. cerna relatif rendah. klemastin fumarat (Tavegyl) . klorfenoksamin HCl (Systral). karbinoksamin maleat (Clistin).  Contoh : difenhidramin HCl (Benadryl). dimenhidrinat (Dramamin. ES :mengantuk. antihistamin & pengaruh sifat sterik lebih dominan dibanding sifat lipofil. ES pada sal. Antimo).

mis. . toksisitas turun.Turunan Etilen diamin  Struktur umum : Ar(Ar’-CH2)N-CH2-CH2-N(CH3)2  Mrp antagonis-H1 dg keefektifan yg cukup tinggi.  Substitusi ggs metoksi pada posisi para ggs benzil tripelenamin. pada antazolin : aktivitas tinggi. meskipun efek depresan SSP & iritasi lambung cukup besar.  Hubungan struktur dan aktivitas :  Substitusi isosterik ggs fenil dg gugus 2-piridil. dari struktur heterosiklik. seperti pd tripelenamin : aktivitas meningkat.  Atom N mrp bag. seperti pada pirilamin : aktivitas meningkat & masa kerja obat lebih panjang.

antazolin HCl (Antistine). Tripel). mebhidrolin nafadisilat (Incidal.N N NCH2 CH2 N NCH2CH2N(CH3)2 CH2 R R Antazolin N R=H : Tripelenamin R=OCH3 : Pirilamin N NCH3 CH2 R Mebhidrolin  Contoh : tripelenamin HCl (Azaron. Histapan). . dan bamipin HCl (Soventol).

klorfeniramin maleat (Chlor-Trimeton = CTM. deksklorfeniramin maleat (Polaramine. tripolidin HCl. Bentuk isomer dekstro lebih aktiv dibanding levo. Pehachlor). dimentinden maleat (Fenistil). bromfeniramin maleat. klorfeniramin dan karbinoksamin mpy stereoselektivitas thd reseptor H1. Cohistan.  Feniramin. isomer d : deksklorfeniramin  Contoh : feniramin maleat (Avil). .  Aktiv antikolinergik minimal X=H : Feniramin X=Cl : klorfeniramin X=Br : bromfeniramin X=Cl.N Turunan Alkil amin  Struktur umum : Ar(Ar’)CH- CHCH2CH2N(CH3)2 CH2-CH2-N(CH3)2  Merupakan antihistamin dg indeks terapi (batas keamanan) cukup besar dg ES dan toksisitas relatif rendah. Polamec).

muntah. hidroksizin HCl (Iterax). .  Terutama digunakan u mencegah & mengobati mual. oksatomid (Tinzet). & pusing serta u me(-) gejala alergi. dg awal kerja lambat & masa kerja panjang 9-24 jam.N Turunan Piperazin R1 CH N NCH2R2  Mempunyai efek antihistamin sedang. seperti urtikaria  Contoh : homoklorsiklizin (Homoclamin).

Isotipendil HCl (Andatol). serta mengadakan potensiasi dg analgetik dan sedatif. misal etil menjadi propil.S Turunan Fenotiazin N CH2CH(CH3)N(CH3)2 prometazin  Turunan ini selain mempunyai efek antihistamin juga S mempunyai aktivitas transquilizer & antiemetik. Phenergan. siproheptadin HCl (Pronicy). 2 3 32 . Prome).  Contoh : prometazin HCl (Camergan. akan meningkatkan aktivitas transquilizer & menurunkan efek antihistamin. N  Secara umum substitusi ggs halogen atau pada posisi 2 & CH CH(CH )N()CH perpanjangan atom C rantai samping.

 Astemizol (Hismanal. mrp antagonis H1 yg selektif. yg relatif tidak menimbulkan efek sedasi & antikolinergik .Turunan Lain-lain  Contoh :  Terfenadin (Hiblorex. Scantihis). . Nadane). adalah antagonis H1 selektif yg kuat & relatif tidak menimbulkan efek penekan SSP (sedasi) k’ tidak mampu menembus sawar darah otak.  Masa kerja panjang dan tidak menimbulkan efek antikolinergik.

(sedation) •Bulky and not as lipophilic and thus does not readily cross BBB. fewer CNS side effects •Longer duration of action (increases compliance) •Better specificity for H1 and/or H2 receptor to block histamines effects •Examples: fexofenadine (Allegra) loratadine (Claritin) .•Nonsedating antihistamines •Developed to eliminate side effects.

•Appetite loss. . •nausea and vomiting.•CNS depression (mainly in first generation agents). •Insomnia •Tachycardia •dry mouth •blurred vision •Urinary retention •Secreted in breast milk and can cross the placenta. •constipation or diarrhea.

nyeri otot dan kegelisahan .Antagonis H2  Senyawa yg m’hambat secara bersaing interaksi histamin dg reseptor H2  M’hambat sekresi asam lambung  P’obatan tukak lambung dan usus  ES :Diare.

 M’hambat kerja potensiasi histamin pada sekresi asam.Mekanisme kerja  M’hambat secara langsung kerja histamin pada sekresi asam (efikasi intrinsik). yg dirangsang o gastrin a/ asetilkolin(efikasi potensiasi) .

R CH2CH2NH2 4 HN 3 2 N1 .  Rantai samping yg tak bermuatan dg ikatan hidrofob & van der Waals pada sisi tidak khas reseptor.Ikatan obat dg reseptor H2 :  Cincin imidazol atau bioisoteriknya dg ikatan dipol pada sisi khas reseptor.

.  Substitusi CH3 pada C4 cincin imidazol: bersifat selektif H2 agonis dg efek H1 agonis lemah.Hubungan struktur dan aktivitas  Modifikasi pada cincin  R CH2CH2NH2 4 HN 3 2 N1 Substitusi CH3 pada C2 cincin imidazol: merangsang reseptor H1 secara selektif.  Modifikasi yg lain tidak m’hasilkan efek H2 agonis yg lebih kuat.

. Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis H2. Penambahan panjang ggs metilen pada rantai samping turunan guanidin akan meningkatkan kekuatan H2antagonis.R CH2CH2NH2 4 HN 3 2 N1  Modifikasi pada rantai samping     Aktivitas optimal : cincin terpisah dari ggs N oleh 4 atom C atau ekivalennya. Substitusi 1 ggs metilen pada rantai samping dg isosterik tioeter (-S-) meningkatkan aktivitas antagonis. tp senyawa masih mpy efek parsial-agonis yg tidak diinginkan.

Substitusi ggs tiourea dg ggs N-sianoguanidin. aktivitasnya lebih besar dan ES agranulasitosis lebih rendah. cerna menjadi lebih besar. Substitusi ggs guanidin yg bermuatan (+) dg ggs tiourea. seperti pada simetidin. . seperti pada burinamid. serta penyerapan pada sal.CH2CH2NHC(NH2)2 (CH2)4NHC(S)NHCH3 CH2SCH2CH2NHC(NCN)NHCH3 guanidin HN N HN N tiourea sinoguanidin HN N Burimamid Simetidin  Modifikasi pada gugus N    Substitusi ggs amino rantai samping dg ggs guanidin yg b’sifat basa kuat m’hasilkan efek H2-antagonis lemah. akan m’hilangkan efek agonis & m’berikan efek H2-antagonis yg kuat.

 Proton pump inhibitors : omeprazol . Ranitidin HCL (Ranin. Roksatidin Asetat HCl (Roxan). Contoh : Simetidin (Cimet). Famotidin (Facid). Rantin).

Tebarkan iman dengan cinta Gubahlah dunia dengan prestasi Jadikan hidupmu penuh arti SELAMAT BELAJAR. SEMOGA SUKSES ! .